Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben

Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben

Doktori (PhD) értekezés

Dr. Ujhelyi Enikő

Doktori Iskola vezetője: Prof. dr. Bódis József Programvezető: Prof. dr. Sulyok Endre Témavezető: Prof. dr. Sulyok Endre

Pécsi Tudományegyetem Egészségtudományi Kar

Pécs, 2009

Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben

2

TARTALOMJEGYZÉK

1. 2.

3. 4.

5.

Tartalomjegyzék Táblázatok, ábrák és mellékletek jegyzéke Rövidítések Bevezetés Irodalmi áttekintés 2.1. A szepszis fogalma 2.2. Patomechanizmus 2.3. Diagnózis 2.4. A szeptikus gyermekek hemodinamikai sajátosságai 2.5. Terápia 2.5.1. Antimikróbás terápia 2.5.2. Lázcsillapítás 2.5.3. A szeptikus sokk ellátása 2.5.4. Szteroid kezelés 2.5.5. Az aktivált drotrecogin-alfa gyermekkori alkalmazása 2.5.6. Trombózis profilaxis szeptikus gyermekeknél 2.5.7. Gastrointestinalis vérzés 2.5.8. Vesepótló kezelés 2.5.9. Inzulin terápia 2.5.10. Szedálás, fájdalomcsillapítás 2.5.11. Anémia kezelése 2.5.12. Immunglobulinok adása 2.5.13. ECMO kezelés Célkitűzések Betegek és módszerek 4.1. Betegek 4.2. Módszerek 4.2.1. Általános jellemzők meghatározása 4.2.2. Procalcitonin meghatározás 4.2.3. C-reaktív protein meghatározás 4.2.4. Prealbumin meghatározás 4.2.5. Interleukin-6 meghatározás 4.2.6. Mikrobiológiai vizsgálatok 4.2.7. Statisztikai elemzés Eredmények 5.1. A szeptikus gyermekek epidemiológiai adatai 5.1.1. Nem és életkor 5.1.2. A szepszis kimenetele 5.1.3. A PRISM prediktív szerepe 5.1.4. A szepszis keletkezési helye és forrása 5.1.5. Szepszis súlyossága 5.1.6. A szeptikus betegeknél végzett beavatkozások 5.1.7. PIRO szerinti elemzés 5.1.8. Varicellás betegek szepszise 5.2. Mikrobiológiai eredmények

2 4 6 9 10 10 10 13 16 18 18 18 18 20 21 21 21 21 21 22 22 23 23 24 25 25 25 25 27 29 29 30 30 30 32 32 32 33 34 38 40 41 42 45 45


6. 7. 8. 9. 10.

5.2.1.. Kórokozók megoszlása 5.2.2. „Probléma” kórokozók 5.2.2.1 Gomba fertőzések 5.2.2.2 Pneumococcus fertőzések 5.2.2.3. Meningococcus fertőzések 5.2.2.4 Salmonella fertőzések 5.2.2.5. Toxikus sokk szindróma 5.3. Sokszervi működészavar 5.4. Laboratóriumi eredmények 5.4.1. Általános laboratóriumi eredmények 5.4.2. Laboratóriumi eredmények összefüggése a szepszis súlyosságával 5.4.2.1. Laboratóriumi és klinikai paraméterek a szepszis súlyossága szerint 5.4.2.2. Procalcitonin koncentráció és a laboratóriumi és klinikai paraméterek vizsgálata 5.4.3. Laboratóriumi eredmények összefüggése a szepszis kimenetele szerint 5.4.4. Prealbumin meghatározás eredményei. CRP/PA hányados meghatározása 5.4.5. Interleukin -6 (IL-6) meghatározás 5.4.6. Szepszis markerek prediktív értékének összefoglaló elemzése 5.5. A vizsgált időszak eredményei 1993-2000 és 2001-2009 évi bontásban Megbeszélés A dolgozatban tárgyalt legfontosabb eredmények és újdonságok összefoglalása, gyakorlati jelentősége Köszönetnyilvánítás Összefoglalás Summary Irodalomjegyzék Irodalmi hivatkozások jegyzéke (1-273) Az értekezés alapját képező saját közlemények (I-XXX) Az értekezésben nem szereplő egyéb közlemények (XXXI-LVIII) Könyvfejezetek (1-29) Published abstracts (1-7) Idézhető absztraktok (8-30) Felkért előadások (1-19) Nemzetközi előadások jegyzéke (1-20) Mellékletek (1-7)

3

45 47 47 47 48 48 48 49 50 50 51 51 53

57 59 61 62 65 66 70 74 75 77 79 79 94 96 98 99 99 100 102 104


4

TÁBLÁZATOK, ÁBRÁK ÉS MELLÉKLETEK JEGYZÉKE TÁBLÁZATOK JEGYZÉKE 1. táblázat 2. táblázat 3. táblázat 4. táblázat 5. táblázat 6. táblázat 7. táblázat 8. táblázat 9. táblázat 10. táblázat 11. táblázat 12. táblázat 13. táblázat 14. táblázat 15. táblázat 16. táblázat. 17. táblázat 18. táblázat. 19. táblázat 20. táblázat

21. táblázat. 22. táblázat 23. táblázat 24. táblázat 25. táblázat 26. táblázat 27. táblázat 28. táblázat 29. táblázat 30. táblázat 31. táblázat 32. táblázat

A szepszis diagnosztikus kritériumai a Konszenzus Konferencia állásfoglalása alapján A PIRO koncepció A szeptikus gyermekek adatai a PIRO rendszer szerint A szeptikus betegek főbb adatai A szeptikus gyermekek kor és nem szerinti megoszlása A fiúk és a lányok főbb adatai A szeptikus gyermekek halálozása a felvételi PRISM pontszám kategóriák szerint (n=423) A halálozás esélyének növekedése a PRISM pontszámok szerint A halálozás esélyének növekedése a TISSmax pontszámok szerint Szepszis jellemzői keletkezési hely szerint A halálozás esélyének növekedése a szepszis súlyossága szerint (N=496) A szeptikus gyermekeknél végzett legfontosabb beavatkozások (N= 496) PIRO rendszer szerinti mortalitási adatok szeptikus gyermekeknél (N=496) A halálozási rizikót szignifikánsan növelő tényezők Szeptikus gyermekek adatainak többváltozós elemzése Legfontosabb kórokozók megoszlása a gyermekkori szepszis keletkezési helye szerint A szeptikus gyermekek laboratóriumi eredményei Laboratóriumi és klinikai paraméterek a szepszis súlyossága szerint A szepszis különböző súlyossági csoportjaiban mért klinikai és laboratóriumi jellemzők összehasonlítása A klinikai és laboratóriumi paraméterek összefüggése a maximális procalcitonin (PCTmax) értékek emelkedésével szeptikus betegeknél (n=293) A halálozás és a lélegeztetés különbségei A laboratóriumi paraméterek különbségei a PCTmax csoportok szerint A PCT1 és a PCTmax összefüggése a vizsgált klinikai és laboratóriumi paraméterekkel A halálozás esélyének változása a procalcitonin koncentráció szerint Klinikai és laboratóriumi paraméterek a szepszis kimenetele szerint (n=293) Szeptikus gyermekek CRP és CRP/PA értékei (n = 86) IL-6 meghatározás értékei szepszis gyanúval kezelt gyermekeknél A maximális CRP érték prediktív értéke szepszisben (N = 450) A maximális PCT érték prediktív értéke szepszisben (N = 293) CRP és PCT értékek prediktív értéke gyermekkori szepszisben Szeptikus gyermekek adatai a vizsgálat első és második periódusában (Szt. László Kórház Gyermekintenzív Osztály, 1993-2009) Infekciós markerek szenzitivitása és specificitása


5

ÁBRÁK JEGYZÉKE 1. ábra 2. ábra 3. ábra 4. ábra 5. ábra 6. ábra. 7. ábra 8. ábra 9. ábra 10. ábra 11. ábra 12. ábra 13. ábra 14. ábra

15. ábra 16. ábra. 17. ábra

18. ábra

A szepszis patomechanizmusa A szisztémás gyulladásos válaszreakció (SIRS) hatása a koagulációra A szeptikus gyermekek halálozása az intenzív osztályos ápolási idő szerint A szepszis kimenetele korcsoportok szerint A szepszis prognózisa a PRISM és TISSmax pontszámok emelkedése szerint A felvételi PRISM és TISSmax értékek elemzése Kaplan-Meier görbével Szepszis megoszlása az infekció keletkezési helye szerint (N=496) A betegek megoszlása a szepszis forrása szerint (N=496) A szeptikus gyermekek súlyosság szerinti megoszlása A szepszis halálozása súlyosság szerint 1993-2000 és 2001-2009 időszakban Kórokozók megoszlása szeptikus gyermekeknél A szervi érintettségek megoszlása sepsisben (N=496) Gyermekkori szepszis halálozása a szervelégtelenségek száma szerint Kaplan-Meier túlélési görbe a szepszis különböző súlyossági besorolású csoportjaiban a procalcitonin meghatározással bíró esetek alapján (n=293) Különböző procalcitonin koncentrációk vizsgálata Kaplan-Meier túlélési görbével Az indulási rutin laboratóriumi paraméterek (fvs, thr, prothrombin és BE) prognosztikus szerepe gyermekkori szepszisben A szervkárosodásokat tükröző legrosszabb laboratóriumi paraméterek (Se-kreatininmax, UNmax, se-bilirubinmax, LDHmax) prognosztikus szerepe gyermekkori szepszisben IL-6 értéke a különböző betegcsoportokban

MELLÉKLETEK JEGYZÉKE 1. melléklet. Gyermekkori sepsis 2002-ben elfogadott terminológiája104 2. melléklet. Gyermekkori sokszervi elégtelenség diagnosztikus kritériumai104 3. melléklet. PRISM score113 4. melléklet. PELOD score115 5. melléklet. „Sepsis Bundles”129 6. melléklet. A szeptikus sokk ellátása gyermekeknél86 7. melléklet. TISS score220


RÖVIDÍTÉSEK ABG ACTH ALT ANOVA APACHE APTI ARDS AUC AVE BAL BE CA CI CI CNS CO CPAP CPR CRP CRP/PA CRRT CT CVP DIC DVT E.coli ECMO EKG ET FESS FVS GG+ GBS GCS GI-trakt GYSZ HA HD HF HFO Hgb HGMB1 HP

artériás vérgáz (arterial blood gases) adrenocorticotrop hormon alanin aminotransferase varianciaanalízis Acute Physiology and Chronic Health Evalution aktivált partialis thromboplastin idő akut respirációs distressz szindróma görbealatti terület (area under the curve) akut veseelégtelenség bronchoalveolaris lavage base excess otthon (közösségben) szerzett (community acquired) konfidencia intervallum szívindex Coagulase neg. Staphyloccus perctérfogat (cardiac output) folyamatos pozitív légúti nyomás Újraélesztés (cardiopulmonary resuscitation) C-reaktív protein C-reaktív protein/prealbumin arány folyamatos vesepótló kezelés (Continuous Renal Replacement Therapy) computer tomographia centrális vénás nyomás (central venous pressure) disszeminált intravascularis coagulatio mélyvénás trombózis (Deep Vein Thrombosis) Escherichia coli extracorporalis membrán oxigenizáció (Extracorporeal Membrane Oxygenation) elektrokardiogram enterális táplálás endoscopos sinus műtét fehérvérsejt szám gram-negatív gram-pozitív B” csoportú streptococcus (Group B Streptococcus) Glasgow Coma Score gastrointestinalis traktus gyomorszonda kórházi (hospital-acquired) fertőzés hemodialysis hemofiltráció nagyfrekvenciás oszcilláció (High Frequency Oscillation) hemoglobin high-mobility group box 1 hemoperfúzió

6


I ICP IL IL-1 IL-6 IM IMV INR IO IO-tű ITO nap IV IVIG LDH MAP MIF MOF m-pur MSZ NC-Á NC-S NF-kB NIV OR p P PA PCT PD PEEP PELOD PF PICCO PICU-A PIRO postop PRISM PT PT/PTT Q rhPC RLU ROC RR

7

infúzió intracraniális nyomás (Intracranial Pressure) interleukin interleukin-1 interleukin-6 intramuscularis intermittáló kötelező lélegeztetés (Intermittent Mandatory Ventilation) internationális normalizált ratio intraossealis intraossealis tű intenzív osztályos ápolási nap intravénás intravénás immunglobulinok laktát dehidrogenáz átlagnyomás makrofág inhibíciós faktor sokszervi elégtelenség (Multi Organ Failure) gennyes agyhártyagyulladás (meningitis purulenta) mellkasi szívás nozokomiális átvett nozokomiális saját nukleáris-factor kappa B noninvazív esélyhányados (odds ratio) valószínűség (probability) pump prealbumin procalcitonin peritonealis dialysis pozitív végkilégzési nyomás (Positive End Exspiratory Pressure) Paediatric Logistic Organ Dysfunction Score (gyermek szervkárosodási pontrendszer) plazmaferesis pulzus kontúr analízis (Pulse Contour Cardiac Output/Index) gyermekintenzív osztályon szerzett (PICU-aquired) P (prediszpozíció) I (infekció) R (response = válasz) O (organ dysfunction = szervműködési zavar) postoperatív gyermek mortalitási rizikót megítélő pontrendszer (Pediatric Risk of Mortality score) Parenterális táplálás prothrombin idő/parciális thromboplastin idő quartilis aktivált rekombináns human protein C luminieszcencia erőssége receiver operating characteristics vérnyomás


RTG SAPS SD Sebi SIRS SOFA SVR TF thr TISS score TLRs TNF-a UN V VA th vf VIP vje vji vsc

röntgen vizsgálat simplified acute physiology score szórás (standard deviáció) szérum bilirubin szisztémás gyulladásos válasz reakció (Systemic Inflammatory Response Syndrome) Sequential Organ Failure Assessment score szisztémás érellenállás szöveti faktor (tissue factor) thrombocyta Terápiás beavatkozási pontozási rendszer (Therapeutic Intervention Scoring System) Toll-like receptorok tumor-nekrózis faktor urea nitrogén ventiláció vazoaktív terápia (keringéstámogatás) v. femoralis V=ventiláció, I=infúzió, P=vazoaktív szereke adása (pump) v. jugularis externa v. jugularis interna v. subclavia

8


9

1. BEVEZETÉS

Az elmúlt 100 évben gyors és jelentős fejlődés következett be a szepszis diagnózisa, kórélettana, epidemiológiája, monitorizálása és kezelése területén. Ennek ellenére a szepszis halálozása ma is elfogadhatatlanul nagy.1-6 A nyolcvanas évektől nem sikerült érdemi előrelépést elérni a halálozásban. A „Surviving Sepsis” mozgalmat 2002-ben azzal a céllal hozták létre, hogy a szepszis kezelésének jobbításával csökkentsék a halálozást (www.survivingsepsis.org). Ezen tevékenység keretében nemzetközi irányelveket fogalmaztak meg. A „Surviving Sepsis” mozgalomhoz hazánk is csatlakozott. A Magyar Szepszis Fórum 2003. október 25-én jött létre öt Szakmai Kollégium részvételével. A gyermekgyógyászatban a szepszis jelentőségét az adja, hogy a nemzetközi erőfeszítések ellenére, napjainkban is az egyik leggyakoribb halálok.7

Jelen

tanulmány

célkitűzése

az

ország

vezető

infektológiai

kórházának

gyermekintenzív osztályán a szepszis diagnosztikában alkalmazott markerek prediktív értékének vizsgálata. A gyermekeknél vizsgálni kívántam a szepszis incidenciáját, a kimeneteli eredményeket, az intenzív ellátás legfontosabb adatait, a laboratóriumi eredményeket és a vizsgált időszakban bekövetkezett változásokat.

10


2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1. A

SZEPSZIS FOGALMA

A szepszis elnevezés közel kétezer éves. Először Hippocrates írásaiban bukkant fel, a rothadással,

a

sebek

elgennyesedésével

összefüggésbe

hozott,

a

szervezet

megbetegedését, megsemmisülését okozó folyamat megnevezéseként. Később ez a súlyos fertőzés szinonimájává vált. Sokáig elfogadott volt az ún. "schottmülleri" szepszis (1914) fogalom. Új terminológia kialakításához vezetett az a felismerés, hogy szepszis során a szervezet nem passzívan szenvedi el a fertőzést, hanem a gyulladásos válaszreakció révén jelentősen hozzájárul a szepszis kialakulásához. Külön ki kell emelni Bone úttörő munkásságát a modern szepszis fogalom megalkotásában.8 A szepszis az infekció által kiváltott SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome = szisztémás gyulladásos reakció), vagyis tulajdonképpen a gazdaszervezet védekező rendszerének az antigénként működő mikroorganizmusok és termékeik hatására létrejövő szisztémás, nem specifikus, és eltúlzott reakciója. A jelenlegi nevezéktanból is kitűnik, hogy az infekció különböző súlyosságú formákban jelentkezhet, a bakteriaemiától a fulmináns szeptikus sokkig, ill. a sokszervi elégtelenséggel járó szepszisig.

A

szepszis

fogalmának

további

finomítása

számos

szakértő

együttműködésével történt, konszenzus konferenciák összehívásával.9-11 A szepszissel számos hazai és külföldi szerző foglalkozott.12-19

2.2. PATOMECHANIZMUS Az aktiválódó sejtek révén szepszisben komplex folyamat játszódik le, amit a proinflammatorikus mediátorok (pl. citokinek) felszabadulása, a neutrofilek, a monociták és a mikrovaszkuláris endothel sejtek aktiválódása, a neuroendokrin rendszer érintettsége, valamint a komplement, koagulációs és fibrinolitikus rendszer aktiválódása jellemez (1. ábra).20


11

1. ábra A szepszis patomechanizmusa20 A fertőzés során központi szerepe van a makrofágnak, ami reagál a külső vészjelekre és a kórokozók molekuláris mintázatára. A szinergikus folyamatok (vészjelek, mediátorok, sejt-stressz, iatrogén események) felerősítik a válaszreakciót A szepszis folyamata úgy indul be, hogy a mikrobiális komponenseket felismerik a szolubilis, vagy sejthez-kötött minta („pattern”) felismerő molekulák, vagy receptorok, mint pl. a CD14 és a Toll-like receptorok (TLRs). A bekövetkezett aktiváció elindítja a gyulladásos folyamatért és az immunválaszért felelős gének működését, gyakran a nukleáris-factor kappa B (NF-kB) által mediált folyamaton keresztül, számos endogén mediátor felszabadulását eredményezve. A citokinekre - amelyek gyulladáskeltők és gyulladáscsökkentőek is lehetnek - jellemző, hogy ·

azonos hatású citokint többféle sejt is előállít,

·

többféle sejt többféle funkcióját befolyásolják,

·

egymás képzésére serkentőleg és gátlólag is hathatnak,


·

egymás

hatását

befolyásolni.

antagonista,

additív,

ill.

szinergista

módon

12

képesek

21

A tumor-nekrózis faktor (TNF-a) és az interleukin-1 (IL-1) citokineket vizsgálták elsőként.22,23 A citokineket a továbbiakban sokan tanulmányozták.24-27 Jelenleg a citokinek és a proinflammatorikus mediátorok szepszisben betöltött szerepét vizsgálják, köztük a HGMB1 (high-mobility group box 1) fehérjét - a gyulladásos válasz késői mediátora - és a makrofág inhibíciós faktort (MIF).28-30 A szepszis kórélettanában fontos előrelépést jelentett a koagulációs rendszer és az immunválasz szepszissel való kapcsolatának felismerése (2. ábra) amely az aktivált rekombináns human protein C (rhPC) felfedezéséhez vezetett.31,32 Jelenleg ez az egyetlen rendelkezésre álló specifikus szepszisellenes kezelés. A mediátorok szepszisben játszott szerepével sok közlemény foglalkozik (I).33-36 Mononucleáris sejtek

(Mikro)vaszkuláris trombózis

Gyulladáskeltő (proinflammatorikus) citokinek

TF expresszió

Gyulladás modulálása

Antikoaguláns mechanizmus gátlása

Fibrinolízis gátlása

érendothel 2. ábra. A szisztémás gyulladásos válaszreakció (SIRS) hatása a koagulációra34 (I) TF= szöveti faktor (tissue factor) A kutatásokban nagy figyelmet fordítottak az endotoxin és az egyéb bakteriális toxinok szerepének felderítésére. Az endotoxint több mint 100 évvel ezelőtt identifikálták, de arra, hogy szerepe lehet a szeptikus sokk kialakulásában csak 1951-ben gondoltak (Borden és Hall).37 Endotoxinnal a szeptikus sokk számos tünetét állították elő állatkísérletekben. Rolleston már rámutatott arra, hogy az Escherichia coli (E.coli) infekció állatoknál és embereknél különböző tüneteket okozott.38 Az endotoxin


13

patogenetikai szerepét egy laboratóriumi asszisztens balesete - véletlen endotoxin adás – bizonyította.39 Fontos fejlődés volt az endotoxin koncentráció mérése. A magasabb endotoxin szinteknél nagyobb volt a szövődmények aránya.40 Az egyéb bakteriális toxinok - mint pl. a peptidoglikánok, vagy lipoteichosav - grampozitív organizmusokból szabadulnak fel, és szepszis mediátorok termelődését indíthatják el.41 Bár a korábbi tanulmányok megpróbáltak a kórokozó típusa és a szepszis hemodinamikai jellegzetességei között összefüggést találni, nyilvánvalóvá vált, hogy a hemodinamikai válasz nem függ a kórokozó típusától.42,43 Mindenképpen törekedni kell azonban a kórokozók meghatározására, mert a szervezet által adott válasz a különböző kórokozóknál különböző lehet. A kórokozók identifikálása az elérhető számos vizsgálat ellenére sem egyszerű feladat.44 Az immunrendszer által adott válasz a különböző mikroorganizmusoknál hasonló lehet, de ugyanakkor patogén-specifikus adaptív válaszreakciók is felléphetnek.45,46 Ma a szepszis kutatásban a genetikai vizsgálatok is egyre komolyabb szerepet játszanak. 47,48

2.3. DIAGNÓZIS A szepszis diagnózisának felállítása különösen nehéz feladat az intenzív osztályon, mert fertőzés nélküli folyamatok is szepszisre jellemző tüneteket okozhatnak.49-53 A SIRS kritériumok csak a hőmérséklet változást (láz, vagy hipotermia) és a fehérvérsejtszám eltérést (leukocitózis vagy leukopénia) tartalmazzák, de a lehetséges tünetek és jelek listája ennél lényegesen gazdagabb (1. táblázat).54


14

1. táblázat. A szepszis diagnosztikus kritériumai a Konszenzus Konferencia állásfoglalása alapján11 Infekció (dokumentált, vagy gyanús) + az alábbi tünetek Általános tünetek Láz vagy hipotermia Tachycardia Tachypnoe Zavart tudat állapot Más okkal nem magyarázható hyperglikaemia Gyulladásos tünetek Leukocitózis vagy leukopénia CRP > normális érték + 2 SD PCT > normális érték + 2 SD Szöveti perfúzió Más okkal nem magyarázható hyperlactatemia Csökkent kapilláris újratelődés, vagy márványozott bőr Szervfunkciók Más okkal nem magyarázható hypoxaemia Akut oliguria Koagulációs eltérések Ileus Hyperbilirubinaemia Thrombocytopenia CRP = C-reaktív protein; PCT = procalcitonin

A szepszis diagnózisának felállítását különböző laboratóriumi vizsgálatok segítik.55,56 Az endotoxin meghatározásának gyakorlati használhatósága korlátozott. Jelenleg nincs „ideális” szepszis marker. A mindennapi gyakorlatban a C-reaktív protein (CRP) és a procalcitonin (PCT) meghatározás használatos a leggyakrabban.57-59 A CRP meghatározás hasznos és prognosztikus értékkel is bír, különösen, ha ismételt meghatározást végzünk (II).60,61 A procalcitonin meghatározás megbízhatóbb, de ez is megemelkedhet nem-szeptikus állapotokban is, mint pl. kardiopulmonális bypass műtét után, vagy napszúrás esetén.62,63 A PCT vizsgálatnál is a sorozat meghatározás értékesebb, mint az egyszeri meghatározás (III, IV, V).64-84 A koaguláció és a gyulladás közötti kapcsolat felismerése vezetett egy új marker, a módosított aktivált parciális thromboplastin idő hullámforma ajánlásához, mely gyors és specifikus módszer a szepszis felismeréséhez.85 Egyéb vizsgált infekciós markerek közé tartoznak többek között a prealbumin (PA) szint (negatív akut fázis fehérje), a CRP/PA arány, valamint az interleukin (IL-6, IL-1, IL- stb.) meghatározások (VI-VIII).86-99 Bogár és munkacsoportja a granulocyták flow-cytometriás tulajdonságainak megváltozását


15

vizsgálta szepszisben.100,101 Neonatalis szepszisben a CD64 index és az abszolút neutrophil szám kombinációja nagyon hasznos volt a szepszis diagnózisának kizárásában (negatív prediktív érték: 93%) és szenzitíven (95%) jelezte a szepszis.102 Gyermekeknél a szepszis számos tünettel jelentkezhet, melyek életkor szerint jelentősen

különbözhetnek

(IX).103

A

szepszis

gyermekekre

adaptált

kritériumrendszerét az 1. melléklet foglalja össze, míg a szervelégtelenségekét a 2. melléklet.104 A szepszis diagnózisában és kezelésében komoly nehézség a betegség heterogenitása, mivel különböző tényezők játszanak szerepet a szepszis kialakulásában és kimenetelében. Ezen tényezők csoportokba foglalása vezetett az ún. PIRO koncepció megalkotásához (2. táblázat).105 2. táblázat. A PIRO koncepció105 Klinikai jellemző immunszupresszív terápia, varicella, alapbetegség, életkor, alkohol fogyasztás (felnőtteknél)

Egyéb vizsgálat kórelőzmény, immunológiai monitorizálás, genetikai faktorok

I (infekció)

hely-specifikus (pl. pneumonia, peritonitis)

RTG, CT vizsgálat, mikrobiológiai vizsgálat

R (response = válasz)

rossz közérzet, hőmérséklet, szívfrekvencia, légzésszám

FVS, CRP, PCT, módosított APTI

O (organ dysfunction = szervműködési zavar)

szervműködési zavarok száma, súlyossága, sokk, artériás vérnyomás, óradiuresis, GCS

PaO2/FiO2, kreatinin, bilirubin, thrombocyta szám

P (prediszpozíció)

RTG = röntgen vizsgálat; CT = Computer tomographia; FVS = fehérvérsejt szám; CRP = C-reaktív protein; PCT = procalcitonin; APTI = aktivált partialis thromboplastin idő; GCS = Glasgow Coma Score

„P” prediszponáló faktor - Ide tartozik az életkor, ami módosítja a szervezet immunválaszát. Ismert, hogy az újszülöttek, gyerekek, felnőttek infekciói nagyon különbözők lehetnek. Az előzmények, az alapbetegségek (pl. cirrhosis, csökkent immunvédekezés, stb.) is jelentősen befolyásolják a szepszis kialakulását és lefolyását. A genetikai tényezők is befolyásolják azt, hogy kinél alakul ki szepszis, milyen súlyosságú lesz, és hogyan reagál a beteg a kezelésre. „I”: Az infekciót a kórokozó típusa, a fertőzés valószínű forrása jellemzi, de komoly prognosztikus szerepe van a fertőzés helyének is. Új súlyossági rendszert dolgoztak ki a


16

bacteriaemia, meningitis, pneumonia, bőr-lágyrész fertőzések, peritonitis és húgyúti fertőzésekre.106 Súlyosabb volt azon betegek szepszise, akiknél a hipotenzió az intenzív osztályos felvételtől számított 24 órán belül alakult ki, viszont jobb volt a túlélésük azon betegekénél, akiknél az intenzív osztályos kezelés során később alakult ki a hipotenzió.107 „R”: A szervezet által adott „válasz” betegenként változó és változhat a betegeknél a szepszis lefolyása során is. A „válasz” különböző klinikai és laboratóriumi (FVS, CRP, PCT) paraméterekkel vizsgálható. Problémát jelent, hogy ezeket a paramétereket nem csak a szepszis, hanem más betegségek is befolyásolhatják, ill. időbeli eltérés is van a paraméterek megemelkedése és a betegség kezdete között. Az egyéni immunválasz is további kutatás tárgyát képezi. „O”: A szervi működészavarok mértéke és az érintett szervek száma jelentősen befolyásolja a szepsis kimenetelét.108,109 A felnőtt ellátásban több pontozási rendszer használatos, mint pl. a SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score), az APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evalution II), a SAPS (simplified acute physiology score).110-112 A gyermekellátásban a várható mortalitás megítélésre hagyományosan a PRISM (Pediatric Risk of Mortality) pontozási rendszert alkalmazzuk.113 A PRISM-score a gyermekekre adaptált élettani és laboratóriumi paramétereket értékelő pontozási rendszer, mely összesen 14 paramétert vizsgál, 24 választási lehetőséggel (3. melléklet). A számított PRISM érték alapján becsülhető a várható mortalitás, továbbá a beteg állapotának napi követésére is alkalmas. A PRISM és annak új változata, a PRISM-3, a gyermekintenzív ellátásban használt pontozási rendszerek

közül legjobban

szervelégtelenségek

ismert

megítéléséhez

és

legrelevánsabb.113,114

gyermekekre

adaptált

A gyermekkori

rendszert

használata

szükséges (2. melléklet). Újabb szervelégtelenséget minősítő pontozási rendszer, a PELOD (paediatric logistic organ dysfunction) score (4. melléklet) – mely még további tanulmányozást igényel.115

2.4. A SZEPTIKUS GYERMEKEK HEMODINAMIKAI SAJÁTOSSÁGAI A szepszis kutatásban nagy figyelmet fordítottak a hemodinamikai eltérések vizsgálatára. A korai tanulmányok a „hideg” (hypodinámiás) és a „meleg” (hyperdinámiás) sokk elnevezéseket előszeretettel használták. Meggyőző összefüggést


17

nem sikerült kimutatni a különböző hemodinamikai formák és az infekció helye (húgyúti fertőzés, vagy egyéb), valamint a kórokozó típusa (gram-pozitív, vagy gramnegatív) között.42,116-118 A felnőtt betegeknél a szeptikus sokk általában hyperdinámiás. A hypodinámiás sokk inkább a megfelelő folyadékreszuszcitáció előtt, ill. súlyos myocardialis depresszió, pl. meningococcemia esetén fordul elő.119,120 Gyermekeknél szepszisben különféle hemodinamikai állapotok fordulhatnak elő: · alacsony perctérfogat (CO= cardiac output) + magas szisztémás érellenállás (SVR) · magas CO + alacsony SVR, · alacsony CO és SVR. A gyermekeknél a szeptikus sokk általában hypodinámiás – szemben a felnőtteknél gyakori hyperdinámiás formával. Így a felnőttkori vazoplégia helyett, a gyermekeknél inkább az alacsony perctérfogat jellemző. A tünetek megjelenése, a hemodinamikai leletek, és a terápiára adott válasz is eltér a felnőttekétől (IX, X, XI, XII, XIII).121-123 Sok közleményben vizsgálták a vaszkuláris shuntölés, illetve a metabolikus eltérések szerepét a szeptikus sokkban fellépő sejtszintű metabolikus eltérések kialakulásában. Bizonyos tanulmányokban a szeptikus sokk oxigén felhasználási defektusát feltételezték.124 Fink vezette be a „cytopathias hypoxia” fogalmát, ami a sikeresnek tűnő újraélesztés után észlelt abnormális sejt metabolizmusért felel.125 Valószínűleg egyidejűleg hemodinamikai és metabolikus eltérések lépnek fel. A szepszis kezelésének eredményességét a 2002-ben nemzetközi összefogással elindított „Surviving Sepsis” mozgalommal kívánták javítani. A szepszis relatív mortalitását 25%-kal akarták csökkenteni a következő 5 évben (XI).126,127 E munka részeként először 2004-ben jelent meg a szepszis kezelési aspektusait összefoglaló nemzetközi irányelv.128 A gyakorlati felhasználás javítása érdekében a továbbiakban a guideline alapján un. „Sepsis bundle”-ket hoztak létre.129 Ezek a csokorba foglalt, bizonyítékokon alapuló utasítások együttesen végrehajtva bizonyítottan javítják a szepszis kimenetelét. A 6 órán belül elérendő tevékenységeket, ill. célokat az, ún. „Resuscitációs Bundle”, míg a további, 24 órán belüli teendőket az ún. „Sepsis Management Bundle” foglalja össze. Ezen ajánlások (5. melléklet) gyermekkori alkalmazását vizsgálva megállapítható, hogy elsősorban az első 6 óra teendői egyeznek meg a felnőttekével, a „Sepsis Management Bundle” csak korlátozottan alkalmazható


18

(XII, XIII). A következő lépés 2008-ban az új szepszis guideline megjelenése volt, mely jelenleg a szepszis kezelésének elfogadott alapja.130 Mindkét irányelvnek gyermekgyógyászati szempontból rendkívüli értéke, hogy kitér a gyermekkori szepszis ellátás legfontosabb sajátosságaira, így komoly segítséget jelent a mindennapi munkában.

2.5. TERÁPIA 2.5.1. Antimikróbás terápia Az elmúlt évszázadban a szepszis ellátásában jelentős fejlődés következett be. Az infekció kontroll egyre kiterjedtebb lett, és új területekre terjedt ki a képalkotó és a mikrobiológiai vizsgáló módszerek fejlődésével párhuzamosan. Az etiológiai kezelést jelentő antimikróbás kezelésben a penicillin felfedezése óta a repertoár nagyon kibővült. Ezek korrekt alkalmazása széleskörű ismereteket igényel, a helyes választás és a megfelelő időzítés jelentősen befolyásolja a kimenetelt.131-137 Az antibiotikum kezelés indításával történő késlekedés minden órával jelentősen növeli a mortalitást.138

2.5.2. Lázcsillapítás A vitatott kérdések közé tartozik, hogy szükséges-e a lázcsillapítás. Egyes esetekben a láz csökkentése mérsékelheti a tüdőkárosodás súlyosságát.139 Ugyanakkor más kísérleti adatok szerint pedig a lázcsillapítás detrimentális hatású és a láz esetén felszabaduló hősokk fehérjék („heat shock proteins”) fontos védőhatásúak lehetnek.140 A kérdés ellentmondásosságát jelzi az is, hogy multicentrikus tanulmány szerint az ibuprofen nem csökkentette mortalitást (bár a study célkitűzése nem a láz kezelése volt).141

2.5.3. A szeptikus sokk ellátása A szepszis hemodinamikai kezelését 1969-ben Weil és Sabin VIP mnemonic-cal foglalta össze.142 A megfelelő oxigenizáció (V = ventiláció) biztosítása, a folyadék reszuszcitáció (I = infúzió) és vazoaktív szerek adása (P = pump) a szeptikus sokk kezelésének alapkövei maradtak, bár az optimális hemodinamikai stratégia ma sem tisztázott. A terápiás útmutatókban és az elemző közleményekben minden esetre kiemelt helyet kap e kérdések tárgyalása.128,130,143-154


19

A folyadékterápia kivitelezésénél nem tisztázott, hogy milyen folyadékot, mennyit és milyen végpontig adjunk. A korai agresszív folyadékbevitel meghatározó a szeptikus sokk túlélésében. Randomizált, kontrollált tanulmányokban vizsgálták a kolloid vagy krisztalloid reszuszcitációt dengue sokkban, de a mortalitásban nem volt különbség.155157

A gyermekeknél vénabiztosítási nehézség esetén intraossealis kanülálást végzünk

(sokk, vagy reszuszcitáció esetén 3 kísérlet, vagy 90 s eltelte után).158 A gyors, agresszív folyadékbevitel jelentősen javítja a szeptikus sokk túlélését.147,159 A folyadék reszuszcitációt 5-10 perc alatt beadott 20 ml/ttkg izotóniás folyadékkal kezdjük. Gyermekeknél gyakran nagy a folyadékhiány, ezért az első órában a folyadékigény 4060 ml/ttkg lehet, bizonyos esetekben ennél lényegesen nagyobb is. Az első 6 órában a folyadékbevitel elérheti a 120 ml/ttkg mennyiséget is, bizonyos esetekben akár a 200 ml/ttkg-ot is. A folyadékadás üteme csökkentendő, ha a megfelelő szív telődés klinikai jelei mellett nincs hemodinamikai javulás. A gyermekkori szeptikus sokk legújabb ellátási protokollja (4. melléklet) szerint folyadékrefrakter hipotenzió esetén a gyermekeknél elsőként a dopamin adása javasolt. Alacsony perctérfogat és emelkedett szisztémás érellenállás (SVR) esetén dobutamin adás javasolt. A dopamin refrakter sokk

adrenalin

(epinefrin)

vagy

noradrenalin

(norepinefrin)

infúzióval

visszafordítható.143 A folyadék reszuszcitáció és inotrop támogatás ellenére perzisztáló alacsony perctérfogat és magas szisztémás érellenállás esetén mérlegelendő vasodilátor adása.160 Normotenzív gyermeknél, ha adrenalin és vasodilátor adása ellenére alacsony a perctérfogat és magas a SVR, megfontolandó a phosphodiesterase bénító adása.161-163 Sikeres vasopressin adásról számoltak be néhány esetben noradrenalin adása ellenére fennálló, extrém alacsony SVR esetén. Jelenleg még nem tisztázott a vasopressin, és szintetikus származéka - a terlipressin helye - a gyermekgyógyászati szepszis ellátásában.164-166 A terápia eredményességének megítélésében a gyermekeknél a klinikai vizsgálatnak óriási jelentősége van, hiszen az ajánlott terápiás végpontok jó része fizikális vizsgálaton alapul. A területi ellátás során a meghatározott klinikai végpontok elérése, - mint pl. a hipotenzió megszüntetése, a kapilláris újratelődési idő normalizálása - jelentősen javította a szeptikus sokk túlélését.167 A mobil intenzív ellátást nyújtó transzport megszervezése Angliában a meningococcus betegség halálozását jelentősen csökkentette.168 Az időérzékeny ellátás fontosságát mutatja, hogy a mortalitási rizikó óránként 1,4-szeresére nőtt azoknál a betegeknél, akiket nem az


20

útmutató szerint láttak el. A 2009-ben publikált guideline hangsúlyozza, hogy a gyermekek a felnőttekhez képest nagyobb folyadékbevitelt igényelnek. A 2002-es ajánláshoz képest módosították az inotrop/vazodilátor gyógyszerek ajánlásait, a hydrocortisone adást és javasolták az extracorporalis membrán oxigenizáció (ECMO) alkalmazását. A gyógyszerek közé bekerült a calcium-érzékenyítő levosimendan is, amit Carcillo professzor az egyik legígéretesebb szernek tart a gyermekintenzív ellátásban.169 Saját gyakorlatunkban is kedvező kezdeti tapasztalatokat szereztünk a levosimendan alkalmazásával.

2.5.4. Szteroid kezelés Az

elmúlt

évtizedekben

a

szteroid

alkalmazásával

kapcsolatosan

jelentős

szemléletváltozás következett be. Először az 50-es években javasolták a szteroid adását szepszisben.170 Számos hatást írtak le alkalmazásánál.171 Kedvező hemodinamikai hatása is volt, az artériás vérnyomás és a perctérfogat emelkedett, amit részben a „myocardialis deprimáló faktor” felszabadulását gátló hatásnak tulajdonítottak. A 70-es években nagydózisú (30 mg/ttkg metilprednisolon, vagy 6 mg/ttkg dexamethason) adását javasolták.172 Azonban 2 randomizált, prospektív tanulmány nem tudta igazolni a nagydózisú szteroid adás kedvező hatását.173,174 Mindezen eredmények és egy metaanalízis eredménye együttesen úgy tűnt, hogy véget vet a szepszisben történő szteroid adásnak.175 A szteroid minden várakozás ellenére mégis visszakerült a szepszis kezelésébe, csak immár lényegesen alacsonyabb dózissal, napi 200-300 mg hydrocortison adással, melynek indikációja az ún relatív mellékvesekéreg elégtelenség volt. Annane egy multicentrikus francia tanulmányban a szteroiddal kezelt szeptikus betegeknél a mortalitás csökkenését írta le azon betegcsoportnál, ahol az ACTH-ra adott válasz csökkent volt.176 A különbség csak bizonyos faktorokkal történő módosítás után volt szignifikáns. A szteroid alkalmazása szepszisben ma is a figyelem középpontjában áll.177-180 A 2008-as guideline a felnőttek mellett a gyermekeknél is javasolja a hydrocortison adását (50 mg/m2/nap) catecholamin rezisztencia és gyanított, vagy bizonyított adrenalis insufficiencia esetén.130


21

2.5.5. Az aktivált drotrecogin-alfa gyermekkori alkalmazása A felnőtt ellátásban sikeresen alkalmazták aktivált drotrecogin-alfát.181,182 Ezt a szert a gyermekkori súlyos szepszisben is kipróbálták. Az adatok mérlegelése alapján adása jelenleg nem javasolt , a nagyobb vérzési rizikó miatt és a hatékonyság hiányában.130, 183-185

2.5.6. Trombózis profilaxis szeptikus gyermekeknél A mélyvénás trombózis (DVT) gyermekeknél leggyakrabban a kanül használattal kapcsolatban alakul ki. A centrális vénás katéter használata során fellépő DVT kb. 25%-át v.femoralis kanül okozta. A heparinnal bevont katéterek a trombózis rizikóját csökkenthetik, ezért alkalmazásuk súlyos szepszisben mérlegelendő.186 Jelenleg a pubertás utáni gyermekeknél, súlyos szepszisben javasolt a mélyvénás trombózis profilaxis.130

2.5.7. Gastrointestinalis vérzés A klinikailag fontos gastrointestinalis vérzés gyakorisága a gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló.187,188 Itt is fokozott rizikót jelent a coagulopathia és a gépi lélegeztetés. Lélegeztetett gyermekeknél stress ulcus profilaxisra általában H2blokkolókat adunk, bár jelentős klinikai tapasztalat van már a protonpumpa gátlók alkalmazásával is.

2.5.8. Vesepótló kezelés Felnőtteknél nem ritkán szükséges vesepótló kezelés alkalmazása.189 Anuriás, vagy súlyosan oliguriás gyermekeknél a CVVH (folyamatos veno-venosus hemofiltráció), vagy más vesepótló kezelés alkalmazása javasolt, mielőtt jelentős folyadék túltöltés lépne fel.130,190

2.5.9. Inzulin terápia A szeptikus gyermekeknél a szénhidrát anyagcsere követése mindig is fontos volt. Gyermekeknél a hypoglycaemia elkerüléséhez glucose bevitele infúzióban 4-6 mg/ttkg/min dózisban, vagy 10% glucose/NaCl tartalmú oldat adása javasolt. A van de Berghe tanulmány megjelenése óta intenzív figyelem övezi a hyperglycemia


22

jelentőségét.191 A szepszis kezelésében az utóbbi években különösen nagy gondot fordítottak a hyperglycemia kontrollra. Gyermekeknél is összefüggést mutattak ki a hyperglycemia, a nagyobb halálozási rizikó és hosszabb kórházi ápolás között.192-194 Gyermekintenzív osztályos tanulmányban a hyperglycemia, hypoglycemia, a glucose variabilitás, az ápolás hossza és a mortalitás között összefüggést írtak le.195 Gyermekeknél is szóba jön az inzulin alkalmazása a hosszas hyperglycemia elkerülésére, de az optimális vércukor szint nem ismert és követelmény a szoros monitorizálás. 2009-ben jelent meg a nem diabeteses gyermekeknél inzulinnal végzett szoros glycamiás kontroll tanulmány, mely a kontroll csoportban magasabb halálozást mutatott ki.196 Ezt a tanulmányt azonban többen kritizálták a kontroll csoport túl magasan megválasztott 11,9 mmol/l vércukor értéke – ma az elfogadott szint a korszerű konvencionális terápiában 8,6 mmol/l – továbbá a hypoglycemiás epizódok magas száma (25%) miatt.197-199 Hazai szerzők is vizsgálták ezt a területet.200 2.5.10. Szedálás, fájdalomcsillapítás A súlyos szepszisben szenvedő gyermekek ellátásának elengedhetetlen része a megfelelő fájdalomcsillapítás és szedálás. Nincs olyan általánosan elfogadott ajánlás, mely valamelyik szer alkalmazását preferálná. A lélegeztetett szeptikus betegeknél szedálás szükséges,

ilyenkor

szedációs protokollt

kell alkalmazni,

melyben

meghatározzuk az elérendő szedálás fokát. A mindennapi gyakorlatban leggyakrabban a midazolam és opiát (fentanyl/morphin) kombinációt alkalmazzuk. A közölt fatális metabolikus acidózisokra való tekintettel tartós szedálásra gyermekeknél a propofol adása nem javasolt.130,201,202 Ugyanígy ellenjavallt az etomidát alkalmazása is mellékvese működést szupprimáló hatása miatt.130,203 2.5.11. Anémia kezelése A szepszis ellátásának integráns része a vérkészítmények adása. Súlyos szepszisben szenvedő gyermekeknél nem ismert, hogy mi az optimális hemoglobin szint. Egy nemrégiben megjelent multicentrikus tanulmány alapján intenzív ellátást igénylő stabil gyermekeknél a 70 g/L és 95 g/L hemoglobin (Hgb) transzfúziós küszöbértéket tartó csoportok kimenetele hasonló volt.204 Nem tudjuk, hogy a szeptikus sokk kezdeti reszuszcitációs fázisában az alacsonyabb transzfúziós trigger érték biztonságos és megfelelő-e.


23

2.5.12. Immunglobulinok adása Az intravénás immunglobulinok (IVIG) szepszisben történő alkalmazása évtizedek óta vizsgálat tárgya. A polyclonalis IVIG újszülötteknél, szepszisben és szeptikus sokkban csökkentette a mortalitást. Egy nemrégiben megjelent randomizált, kontrollált tanulmány szerint a polyclonalis immunglobulin szepszis szindrómás gyermekeknél (n=100) szignifikánsan csökkentette a mortalitást, az ápolás hosszát és a szövődmények, különösen a DIC kialakulását.205 Gyermekeknél súlyos szepszis esetén az immunglobulin adás mérlegelése javasolt.

2.5.13. ECMO kezelés A terápia refrakter esetekben, szepszisben is szükséges lehet az extracorporalis membrán oxigenizáció (ECMO) alkalmazása.206 Az ECMO regiszter adatai szerint légzési elégtelenség vagy refrakter sokk esetén az ECMO alkalmazásánál a túlélés az újszülötteknél 80%, míg a gyermekeknél 50% volt. A szeptikus gyermekeknél az ECMO túlélés nem volt rosszabb, mint a nem szepszises betegeké.207 Az ECMO konvencionális terápiával nem kezelhető, refrakter szeptikus sokkos és/vagy légzési elégtelenségben szenvedő gyermekek kezelésében javasolt.130

A szepszis fogalma az elmúlt évtizedekben lényeges átalakuláson ment át. Kezelésének eredményességét javítja a korai diagnózis, a jól megszervezett sürgősségi ellátás, a nemzetközileg is elfogadott irányelvek betartása a reszuszcitáció és szeptikus sokk ellátása során. Hazánkban is komoly figyelmet kapott a szepszis ellátása.208-213 Magyarországon is szükséges lenne, hogy a súlyos betegeket időben a gyermekintenzív osztályra helyezzék, és itt az ellátás a nemzetközileg elfogadott irányelvek szerint történjen. A gyermekkori szeptikus sokk kezelésében bekövetkezett fejlődést jól jellemzi az a tény, hogy az Egyesült Államokban a halálozás - közel 4 évtized alatt – az 1960-as évekbeli 90%-ról napjainkra kb. 10%-ra csökkent.214 Értekezésemben az ország legnagyobb infektológiai kórházának gyermekintenzív osztályán ápolt szeptikus gyermekek adatainak vizsgálatával próbálom meg a hazai ellátás problémáit feltárni és így az ellátást javítani.


24

3. CÉLKITŰZÉSEK Célkitűzés: a szepszis diagnosztikában alkalmazott markerek prediktív értékének vizsgálata az ország vezető infektológiai kórházának gyermekintenzív osztályán, 16 éves időszakban (1993-2009) kezelt szeptikus gyermekek adatainak feldolgozásával.

Dolgozatomban az alábbi kérdésekre kerestem a választ: ·

Milyen a gyermekkori szepszis gyakorisága és kimenetele az ország vezető infektológiai kórházának gyermekintenzív osztályán?

·

Milyen volt a szepszis súlyosság szerinti megoszlása és halálozása?

·

Volt e változás a halálozásban a vizsgált 16 éves periódusban?

·

Milyen szervműködési zavarok voltak jellemzők a szeptikus gyermekekre és milyen volt a sokszervi működészavar prediktív értéke?

·

Milyen arányban született mikrobiológiai diagnózis a vizsgált beteganyagban?

·

Milyen volt a kórokozók megoszlása és a kórokozók szerinti halálozás?

·

Volt-e változás a kórokozók előfordulásában a vizsgált időszakban?

·

Milyen volt a szepszis markerek (procalcitonin, C-reaktív protein) prediktív értéke?

·

Milyen volt a prognosztikus pontozási rendszer (PRISM-score) és intenzív beavatkozások (TISS score) összefüggése a szepszis kimenetelével?

·

Milyenek az adataink a nemzetközi eredményekhez viszonyítva?

Összefoglalva: A célkitűzésemnek megfelelően megvizsgáltam az eddigi legnagyobb (n=496) magyar gyermekkorú beteganyagon a szepszis epidemiológiai és klinikai megjelenési formáit, sajátságait, különös figyelmet fordítva a betegség kimenetelét prognosztizáló tényezőkre. A vizsgálat eredményeit a nemzetközi adatokkal összehasonlítva kerestem a továbblépés lehetőségeit a kimenetel javításához.


25

4. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK 4.1. BETEGEK A vizsgálatot a Fővárosi Egyesített Szt. István és Szt László Kórház Gyermekintenzív Osztályán, 1993. február 1. és 2009. július 30. között szepszis diagnózissal ápolt 0-18 éves gyermekek adatainak feldolgozásával végeztem. A betegek epidemiológiai adataira, a kórtörténetre, a fizikális vizsgálati leletekre, az elvégzett diagnosztikus és terápiás beavatkozásokra, konzíliumokra vonatkozó információkat a betegek kórlapjainak feldolgozásával gyűjtöttem ki. Az anamnézis és a klinikai tünetek vonatkozásában mind az alapellátó, mind az esetleges előző kórházi, mind az aktuális kezelés során a kórházunkban dolgozó gyermekorvosok által rögzített adatokat használtam fel. A laboratóriumi vizsgálatok többségét a Szent László Kórház Központi Klinikai Laboratóriumában végezték. A mikrobiológiai vizsgálatok (hemokultúra, punkciós folyadékok, liquor direkt mikroszkópos vizsgálat és tenyésztés, vér és liquor direkt antigén kimutatás agglutinációs gyorsteszttel, antibiotikum rezisztencia vizsgálat) a Szent László Kórház Mikrobiológiai Laboratóriumában készültek. A képalkotó vizsgálatok nagy részét a Heim Pál Kórház CT Laboratóriumában és a SE Neurológiai Klinika MR Kutató Központjában végezték. A fül-orr-gégészeti betegségek diagnózisa részben a Szent László Kórház Fül-OrrGégészeti Osztályán dolgozó szakorvosok klinikai vizsgálatain alapult, részben radiológiai vizsgálatok igazolták őket. A fül-orr-gégészeti műtéteket a Szent László Kórház Fül-Orr-Gégészeti Osztályán végezték, az idegsebészeti beavatkozások az Országos Idegsebészeti Intézetben történtek.

4.2. MÓDSZEREK 4.2.1. Általános jellemzők meghatározása A vizsgálatba a Szt. László Kórház Gyermekintenzív osztályán 1993. február 1. és 2009. július 30. között szepszis diagnózissal ápolt 0-18 éves gyermekeket vontam be. Az adatgyűjtés részben prospektíven, részben retrospektíven történt. Az adatokat a PIRO rendszer szerint gyűjtöttem (3. táblázat)


26

3. táblázat. A szeptikus gyermekek adatai a PIRO rendszer szerint Klinikai jellemző

Egyéb vizsgálat

P (prediszpozíció)

immunszupresszív terápia, varicella, alapbetegség

kórelőzmény

I (infekció)

hely (pl. pneumonia, peritonitis), forrása (CA, H, ITO) kórokozó típusa, sepsis súlyossága

mikrobiológiai vizsgálat

R (válasz)

immunszupresszió, életkor, nem

FVS, CRP, PCT

O (szervműködési zavar)

szervműködési zavarok száma, súlyossága, shock

kreatinin, Se-bilirubin, trombocita szám

A betegeknél az intenzív osztályos ápolás következő adatait regisztráltam. ·

Ápolás adatai betegenként: diagnózisok, PRISM-score, legmagasabb TISS score (Therapeutic Intervention Scoring System) -7. melléklet, életkor (hó), nem (fiú, lány), intenzív osztályos ápolás ideje (ITO nap), kimenetel. A túlélés kategória a Gyermekintenzív osztályról élve kihelyezett, vagy áthelyezett betegeket jelentette. A betegek későbbi sorsát ez a tanulmány nem vizsgálta.

·

Fertőzés keletkezési helye: o „CA” – otthon (közösségben) szerzett infekció, o

„NC-Á” = nozokomiális átvett, kórházi fertőzés (az intenzív osztályos felvételre kórházban szerzett infekció miatt került sor)

o „NC-S” = nozokomiális saját (a gyermekintenzív osztályon kialakult nozokomiális infekció). ·

Szepszis

forrása

(zárójelben

a

használatos

rövidítés):

gennyes

agyhártyagyulladást (továbbiakban: m-pur), hasi, vagy enterális infekciót (GItrakt), légúti, lágyrész, urogenitalis, véráram, kanül, postoperatív (postop) fertőzést különítettem el, illetve amennyiben a szepszis forrását nem lehetett megállapítani „ismeretlen” jelölést alkalmaztam. ·

Szepszis súlyossága: a szepszis súlyosságának megítélése a jelenleg elfogadott gyermekkori kritériumok szerint történt (1. és 2. melléklet)- szepszis, súlyos szepszis és szeptikus sokk kategóriákat használva.


·

27

Az intenzív osztályos beavatkozások között regisztrálásra kerültek az alábbiak: o lélegeztetés: konvencionális, noninvazív (NIV), vagy nagyfrekvenciás oszcilláció (HFO) és időtartama napban o Surfactans adás o Parenterális táplálás (PT), gyomorszonda viselés (GYSZ), enterális táplálás (ET) o Keringéstámogatás (VA th) szükségessége. o Vénabiztosítás módja –v. jugularis externa (vje), v. subclavia (vsc), v. femoralis (vf) és v. jugularis interna (vji) kanülálás. Természetesen általában mindegyik gyermeknél volt perifériás véna kanülálás is. o Egyéb

beavatkozások:

artéria

kanülálás,

újraélesztés

(CPR),

intraossealis kanülálás (IO-tű), mellkasi szívás (MSZ), bronchoscopia, bronchoalveolaris lavage (BAL), műtéti bevatkozások (pl. endoscopos sinus műtét /FESS/, mastoidectomia, stb.). o Vesepótló kezelés: peritonealis dialysis (PD), hemodialysis (HD), hemofiltratio (HF). o Egyéb extracorporalis technikák: hemoperfúzió (HP), plazmaferesis (PF), vércsere. Vizsgáltam a különböző szervek érintettségét és a szervelégtelenségek számát az elfogadott gyermekkori kritériumok szerint (lásd 2. melléklet). Feldolgozásra kerültek a legfontosabb laboratóriumi szepszis markerek, a C-reaktív protein (CRP), procalcitonin (PCT), a prealbumin (PA) és a CRP/PA arány. Vizsgáltam, hogy mennyire korrelálnak a laboratóriumi markerek és a szepszis súlyossága. Adatainkat a nemzetközi eredményekkel vetettem össze.

4.2.2. Procalcitonin meghatározás A procalcitonint (PCT) szérumból a kórház Központi Laboratóriuma határozta meg immunoluminetriás

módszerrel lumineszcens

immunoassay alkalmazásával.

A

vizsgálat 1999 és 2007 között LUMItest-PCT (B R A H M S Diagnostica GmbH, Berlin) (DIALAB GmbH, Wien) és 2007.08-tól VIDAS B R A H M S PCT teszttel történt. A mérés során két antigénspecifikus monoklonális antitestetet használnak


28

feleslegben. Ezek a calcitonin illetve katacalcin részen kapcsolódnak a PCT-hez, mint antigénhez. Az egyik antitest lumineszcenssel jelölt (tracer), a másik a vizsgálati cső falához kötött. Az inkubáció során mindkét antitest molekula reakcióba lép a mintában lévő PCT molekulával, ezzel ún. szendvics komplexet alkot. Ennek során a lumineszcenssel jelzett antitest a cső falához kötődik. A reakció befejeztével a maradék tracert mosással távolítják el. A luminieszcencia erőssége (RLU) egyenes arányban áll az adott minta PCT koncentrációjával. A kitben adott standardok segítségével standard görbét nyernek, amely segítségével a betegek szérumának ismeretlen PCT koncentrációja leolvasható. 2007-től VIDAS B R A H M S PCT teszttel végzi a Laboratórium a PCT meghatározást. A vizsgálat egy egylépéses immunoassay szendvics módszert és egy végső fluoreszcens detektálást (ELFA) ötvöz. A szilárd-fázis pipetta (SPR®) szilárd fázisként és pipettázó eszközként is szolgál. Az assay reagenseit kiadagolva, felhasználásra kész állapotban a reagens csíkok tartalmazzák. Az assay összes lépését a készülék automatikusan végzi el. A minta az alkalikus foszfatázzal jelölt antiprocalcitonin ellenanyagot (conjugatum) tartalmazó küvettákba kerül. A minta/conjugatum keverék ciklikusan többször ki-bepipettázódik az SPR-be. Ez a művelet

lehetővé teszi az antigén hozzákötődését az SPR falához kötött

immunglobulinokhoz és a conjugatumhoz, szendvicset hozva létre. A meg nem kötődött komponenseket mosási lépések távolítják el. A készülék két egymást követő detektálási lépést végez. Mindegyik detektálási lépés során a készülék ciklikusan felszívja a substratot (4-metil-umbelliferil-foszfát) az SPR-be ill. kiengedi onnan. A conjugatum-enzim ennek a substratnak a fluoreszkáló termékké (4-metil-umbelliferon) történő hidrolízisét katalizálja. A fluoreszcencia mérése 450 nm-en történik és intenzitása arányos a mintában levő antigén koncentrációval. A végén a készülék automatikusan kiszámolja az eredményeket, két kalibrációs görbe alapján, melyek a két detektálási lépésnek felelnek meg. Egy fluoreszcencia küszöbérték határozza meg minden egyes minta esetén a használt kalibrációs görbét. Az eredményeket a készülék kinyomtatja. A vizsgálat 200 µL mintából történik. 50-200 µL mennyiségű minta esetén a vizsgálat 1:4 arányú hígítás (1 térfogat minta + 3 térfogat Serum free reagens /ref:66581/) után elvégezhető a hígítást követő 2 órán belül – ilyenkor természetesen az eredményt a hígításnak megfelelően korrigálni kell. Az eredmények értelmezésénél,


29

mivel nincs nemzetközi standard a VIDAS B R A H M S PCT egy belső panellel van kalibrálva, amely ismert PCT koncentrációjú human szérumokból áll.215,216

4.2.3. C-reaktív protein meghatározás A C-reaktív protein (CRP) meghatározásokat vérszérumból a kórház Központi Klinikai Laboratóriuma végezte immunturbidimetriás módszerrel (DIALAB GmbH, Wien, majd 2007-től Olympus analízátorral). A CRP kvantitatív meghatározására a nephelometriás és a legtöbb modern kémiai automatára applikálható immunturbidimetriás módszerek terjedtek el, amelyek az antigén és az antitest oldhatatlan komplexeinek immunprecipitációján alapulnak, melynek kialakulását polimer (PEG) hozzáadásával gyorsítjuk meg. A linearitás felső határa 150 mg/l. A szárazkémiai meghatározás alapja enzimes immunoassay, ahol a CRP-t rögzítő, immobilis réteg a CRP ligandumja, a foszfokolin, az enzim pedig tormaperoxidázt hordoz. A mérés 7-től 110 mg/L-ig lineáris. Az utóbbi időben elterjedt ultraszenzitív CRP-módszerek mérési tartománya kb. 0,25-10 mg/L. A vizsgálat elve, hogy a mintát összekeveri a gép az R1 jelzésű pufferrel és R2 jelzésű antiszérummal, és így a keveredés során a CRP specifikus reakcióba lép az antihuman CRP antitestekkel. Ezáltal oldhatatlan aggregátumok képződnek, melyek abszorbanciája arányos a mintában található CRP koncentrációval. Az Olympus analizátor automatikusan kiszámítja a minták koncentrációját (II).217

4.2.4. Prealbumin meghatározás A

prealbumin

(PA)

(transthyretin)

meghatározás

szérumból

történt,

immunturbidimetriás módszerrel, Olympus automatával. A mintát az R1 jelzésű pufferrel és R2 jelzésű antiszérum oldattal összekeverve a human prealbumin specifikus reakcióba lép a nem human prealbumin- antitestekkel. Ennek révén oldhatatlan aggregátumok képződnek, melyek abszorbanciája arányos a mintában található prealbumin koncentrációval. Az Olympus analizátor automatikusan kiszámítja a minták koncentrációját (VIII). 218

30


4.2.5. Interleukin-6 meghatározás Az interleukin-6 (IL-6) meghatározás betegágy mellett történt, teljes vérből PicoScan denzitometriás

készülékkel

(Milenia

Quickline

GmbH).

A

módszer

immunkromatográfián alapul és szemikvantitatív módon határozza meg az IL-6 szintet. A tesztegység antiliganddal fedett membrán, melyen arannyal konjugált monoklonális egér anti-humán-IL-6 antitest van. A vért (teljes vér) pufferben oszlatjuk szét, melyben anti-humán-IL-6 antitesthez kötött ligand van. A vérminta mennyisége 50 μL, osztályunkon kapilláris vérmintából történt (egyébként használható artériás, vénás vér, de származhat köldökvénából is). A beteg vérmintájában lévő IL-6 kötődik a monoklonális antitesteket tartalmazó pufferhez és a tesztegységben lévõ arannyal konjugált, második monoklonális antitestekhez. A sejtes elemeket membrán szűri ki, így azok nem jutnak az érzékelő ablakba. Az IL-6-tal fedett arany részecskék az analitikus membránban diffundálnak a tesztcsíkra, ahol az anti-ligand bevonat miatt az IL-6-hoz kötött arany részecskék specifikusan kötődnek és piros-kék csíkként láthatóvá válnak. A felesleges számban levő arany részecskék tovább diffundálnak a tesztcsík felett. A kontrollcsíkként felvitt konjugátum specifikus antitestek megkötik az arany konjugátum maradékát, ami az inkubációs idő leteltével jól látható sáv formájában jelenik meg. Az így elkészített mintát PicoScan készülékbe helyezve az eredmény 25 perc múlva leolvasható. Az Il-6 szint egyenesen arányos a tesztcsík színintenzitásával, a PicoScan denzitometriás úton pontosan képes megmérni az IL-6 koncentrációt és megjeleníti azt pg/ml-ben. A készülék mérési tartománya 50-10000 pg/mL.219

4.2.6. Mikrobiológiai vizsgálatok A mikrobiológiai vizsgálatokat a kórház Mikrobiológiai Laboratóriuma végezte. A betegektől a rutin leoltások (orrváladék, torokváladék, sze. széklet, vizelet, trachea) mellett betegségüktől függően a steril helyekről történt mintavétel (hemokultúra, liquor, pleurális folyadék, műtéti területről leoltások).

4.2.7. Statisztikai elemzés A kvalitatív klinikai adatok abszolút és relatív gyakoriságát, a folytonos változók (pl. laboratóriumi adatok) középértékét, standard deviatióját (SD), a non-normális eloszlású változók mediánját és kvartiliseit (Q1,Q3), néhány esetben a szélső értékeit közöljük. A


31

statisztikai összehasonlításokat t-próbával ill. non-normális eloszlás esetén MannWhitney próbával végeztük, a többszörös összehasonlításoknál a szignifikancia szint szigorítása érdekében Bonferroni módszert alkalmaztunk. A kvalitatív adatok összehasonlítása chi-négyzet próbával, valamint z-próbával történtek. Több csoport összehasonlítása esetén varianciaanalízist (ANOVA) alkalmaztunk, a csoportonkénti összehasonlításokat Tukey-teszttel végeztük. A statisztikai összehasonlítások kétoldali próbával, p<0,05 szignifikancia szinten történtek. A vizsgált klinikai jellemzők mortalitásban játszott szerepét egy- ill. többváltozós logisztikus regresszióval vizsgáltuk, az esélyhányadost (odds ratio OR) és a 95%-os konfidencia intervallumot (95%CI) közöljük. Az OR szignifikanciáját Wald-statisztikával vizsgáltuk. A többváltozós logisztikus regresszió esetén stepwise (forward) módszert alkalmaztunk. A különböző klinikai és laboratóriumi jellemzők prognosztikus szerepét ROC analízissel is vizsgáltuk, ahol az egyes tényezők szenzitivitását, specificitását, valamint prediktív értékeit közöljük, továbbá a ROC görbealatti terület értékét és szórását is megadjuk.


32

5. EREDMÉNYEK 5.1. A SZEPTIKUS GYERMEKEK EPIDEMIOLÓGIAI ADATAI A vizsgált időszakban (1993.02.01.-2009.07.30) a Szt. László Kórház Gyermekintenzív Osztályán kezelt 3450 gyermekből összesen 496 beteget kezeltünk szepszis diagnózissal (14,3% gyakoriság). A szeptikus betegek száma évente 12-47 között változott. Az intenzív osztályos ápolási idő átlagosan 16 nap, az átlagéletkor 43,6 hó (median 20 hó), a legfiatalabb gyermek 2 hetes, a legidősebb gyermek 18 éves volt. A szepszis a fiúknál gyakrabban fordult elő (57,5%), de a nem szerinti halálozásban különbség nem volt. A PRISM (Pediatric Risk of Mortality) pontszám összesen a szeptikus betegek 85%-ánál került meghatározásra. A gyermekek általános adatait a 4. táblázat tartalmazza.

4. táblázat A szeptikus betegek főbb adatai Betegszám 496 Nem: fiú n (%) 285 (57,5%) lány n (%) 211 (42,5%) Életkor, medián (min.-max.) 20 hó (2 hét-18 év) ITO ápolási nap, medián (Q1-Q3) 12 (6-20) Halálozás n (%) 96 (19,4%) PRISM (n=423), medián (Q1-Q3) 6 (4-12) TISSmax (n=238), medián (Q1-Q3) 32 (23-42) Alapbetegség 150 (30,2%) Immunkompromittált 77 (15,5%) ITO nap= intenzív osztályos ápolási nap, PRISM = Pediatric Risk of Mortality pont, TISS = Therapeutic Intervention Scoring System -pontérték

5.1.1. Nem és életkor A gyermekek életkor és nemek szerinti megoszlását az 5. táblázat mutatja be. A betegek közel 40%-a volt csecsemőkorú (≤12 hó), és 36%-a 1-7 év között. Mindössze 90 gyermek volt 7 évnél idősebb (18%). A szeptikus gyermekek között magasabb volt a fiúk aránya (57,4%), feltűnő a 0-3 hónapos fiúcsecsemők ill. a 8-14 éves fiúk jelentős morbiditási túlsúlya.

33


5. táblázat A szeptikus gyermekek kor és nem szerinti megoszlása Kormegoszlás Életkor Fiú Lány Összesen % 0-3 hó 57 23 80 16,1 4-12 hó 63 55 118 23,8 13-36 hó (1-3 éves) 69 47 116 23,4 37-84 hó (4-7 éves) 42 50 92 18,5 85-168 hó (8-14 éves) 45 26 71 14,3 169- hó (15-18 éves) 9 10 19 3,8 Összesen 285 211 496 100,0 A nem szerinti halálozásban nem volt különbség. A fiúknál kissé alacsonyabb volt a lélegeztetési arány, azonban a különbség nem érte el szignifikancia szintet. Szignifikánsan magasabb volt a lányoknál a TISSmax értéke. A fiúk és lányok adatait az 6. táblázat foglalja össze. 6. táblázat. A fiúk és a lányok főbb adatai Esetszám Életkor (hó), medián (Q1-Q3) Halálozás PRISM, medián (Q1-Q3) TISSmax, medián (Q1-Q3)

Fiú 285 18 (4,5-50) 19,3% (55 beteg) 6 (4-12) 30 (21-39)

Lány 211 22 (8-65) 19,4% (41 beteg) 7 (4-12) 37 (26-44)

p p=0,056* NS NS p<0,01

* A szignifikancia határán

5.1.2. A szepszis kimenetele A szeptikus betegek halálozása 19,4% volt (96 eset), ami az osztály ugyanezen időszakra vonatkozó átlagos halálozásának (4,3%) közel ötszöröse, a nem szepszis diagnózissal ápoltakénak pedig közel húszszorosa! A halálozás legmagasabb volt a 0-3 nap ápolási idejű csoportban (55,4%), mely után a 15-30 nap intenzív ápolást igénylő gyermekek (17,2%) következtek (3. ábra).

34


100% 80%

29

60%

106

141

68

%

56

túlél exitus

40% 36

20% 0%

0-3nap

9

20

22

9

4-7nap

8-14nap

15-30nap

31- nap

ITO ápolási nap

3. ábra. A szeptikus gyermekek halálozása az intenzív osztályos ápolási idő szerint A gyermekek életkori megoszlását a csecsemők és a kisdedek túlsúlya jellemezte (4. ábra). Legjobb volt a 37-84 hónap életkorú gyermekek túlélése. 100% 80% Kimenetel

60%

62

93

95

79

56

15 túlél exit

40% 20% 18

25

0-3

4-12 hó

0%

21

13

15

4

13-36 37-84 85-168 169hóhó hó hó

4. ábra. A szepszis kimenetele korcsoportok szerint

5.1.3. A PRISM prediktív szerepe A Szt. László Kórház Gyermekintenzív Osztályán 1995.01.01-től meghatározzuk a felvett betegeknél a PRISM (Pediatric Risk of Mortality) értéket.186 A szeptikus gyermekek PRISM értékei 0-50 között voltak. A betegek PRISM pontszám szerinti megoszlását, a várható és az észlelt mortalitást a 7. táblázat tartalmazza.220


35

7. táblázat. A szeptikus gyermekek halálozása a felvételi PRISM pontszám kategóriák szerint (n=423) PRISM pontszám szerinti csoportok PRISM-I. PRISM-II. PRISM-III. PRISM-IV. PRISM-V. 0-3 4-6 7-15 16-30 31 felett Esetszám 70 145 128 54 26 PRISM, medián 0 5 10 21 37 (Q1-Q3) (0-1) (4-5) (8-12) (18-25) (34-43) TISSmax, medián 22 29 35 45 44 (Q1-Q3) (16-34) (20-37) (27-44) (38-48) (38-49) Lélegeztetés 31,4% 55,2% 68,0% 94,4% 100,0% Haláleset 1 10 22 25 15 Várható mortalitás 0-1,3% 1,4-2,4% 2,5-14,0% 14,0-78,2% 78,2% felett Észlelt mortalitás 1,4% 6,9% 17,2% 46,3% 57,6% PRISM= Pediatric Risk of Mortality, TISS=Therapeutic intervention scoring system A PRISM csoportok összehasonlításánál a következő eredményeket kaptuk: ·

TISSmax értékek között szignifikáns eltérés van (Kruskal-Wallis-test, p<0,001). A csoportok páronkénti összehasonlításában az PRISM-I.-II. és a PRISM-IVV. csoport kivételével minden csoport TISSmax értéke szignifikánsan eltér egymástól.

·

A mortalitási arányok összehasonlításánál a TISSmax–hoz hasonlóan a PRISMI.-II. és a PRISM-IV-V. csoport kivételével minden csoport szignifikánsan eltér egymástól.

·

A lélegeztetés gyakoriságában a PRISM-II.-III. csoport között nincs szignifikáns különbség, a többi PRISM csoport szignifikánsan eltér egymástól.

Az észlelt halálozás a 0-15 PRISM pontszám közé eső csoportokban magasabb volt, mint a várható mortalitás, míg a PRISM ≥ 16 pontérték esetén alacsonyabb. A PRISM és TISSmax értékek prognosztikai jelentőségét ROC analízissel (5. ábra), logisztikus regresszióval (8. és 9. táblázat) és Kaplan-Meier görbével (6. ábra) vizsgáltam.


36

ROC Curve 1,0

Sensitivity

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 0,0

0,2

Görbe alatti terület Változók Terület ,799 PRISM (-) ,826 TISSmax (-)

0,4

0,6

0,8

1,0

95% CI ,72 - ,88 ,76 - ,89

5. ábra. A szepszis prognózisa a PRISM és TISSmax pontszámok emelkedése szerint A ROC görbe a szepszis letális kimenetelének (prognózisának) statisztikai becslését tükrözi a PRISM ill. TISSmax pontszámok emelkedése szerint. A ROC görbe a prognózis alábbi paramétereit reprezentálja. A vágópont feletti Szenzitivitás Specificitás esetek száma* % % összes él meghalt PRISM 16 pont 80 40 40 50,0 90,4 TISSmax 32 pont 126 31 95 91,1 97,3 *a vágópont alatti esetek számát itt nem tüntettük fel Cutoff

Pozitív prédiktív érték % 50,0 24,6

Magas volt a PRISM≥16 és TISSmax 32 pont specificitása és a TISSmax 32 pont szenzitivitása. Mindkettőnek alacsony volt a pozitív prediktív értéke a kimenetelre vonatkozóan.


37

A magasabb felvételi PRISM értékek (viszonyítási alap: PRISM<6 érték) szignifikánsan növelték a halálozási rizikót a (8. táblázat) 8. táblázat A halálozás esélyének növekedése a PRISM pontszámok szerint PRISM Egyváltozós logisztikus regresszió N pontszám OR 95% CI p 6 alatt 182 1,0 6-15 161 3,4 1,5-7,5 <0,01 16-25 42 14,4 5,8-35,7 <0,001 26-50 38 26,4 10,4-66,9 <0,001 A TISSmax értékek (viszonyítási alap: TISSmax <32 érték) szignifikánsan növelték a halálozási rizikót a (9. táblázat)

9. táblázat. A halálozás esélyének növekedése a TISSmax pontszámok szerint TISSmax Egyváltozós logisztikus regresszió N pontszám OR 95% CI p 32 alatt 112 1,0 32-39 57 6,8 1,8-26,3 <0,001 40 felett 69 17,0 4,9-59,6 <0,001 A PRISM és TISSmax értékeket Kaplan-Meier görbével elemezve (6. ábra) jelentős különbségek láthatók a különböző súlyossági csoportok között.

6. ábra. A felvételi PRISM és TISSmax értékek elemzése Kaplan-Meier görbével


38

Az értékelésnél figyelembe kell venni, hogy a PRISM és TISSmax számítások nem azonos esetszámok szerint történtek! A PRISM 423 beteg adatai tartalmazza (a mortalitás 17,3%), a TISSmax ezekből a betegből csak 238-at (mortalitás 14,3%). Ezért csak bizonyos fenntartásokkal lehet a 2 prediktív értéket összevetni.

5.1.4. A szepszis keletkezési helye és forrása Vizsgáltam, hogy a fertőzés nosocomiális, vagy közösségben szerzett volt-e. Összességében a betegek közel három-negyedét kezeltük közösségben szerzett (CA) szepszis miatt. Megkülönböztettük az intenzív osztályos ápolás során keletkezett nosocomialis fertőzéseket (NC-S) ill. azokat az eseteket, amikor az intenzív osztályos felvételre más osztályon kialakult, kórházi nosocomialis fertőzés miatt került sor (NCÁ) (7. ábra). 6%

20%

74% CA

NC-Á

NC-S

7. ábra Szepszis megoszlása az infekció keletkezési helye szerint (N=496) CA= közösségben szerzett szepszis, NC-Á= kórházban szerzett szepszis, NC-S= intenzív osztályon szerzett szepszis

A „nosocomialis saját” csoportban volt a leghosszabb az ápolási idő (10. táblázat) és a legmagasabb a lélegeztetési igény. A halálozás a nosocomialis szepszis miatt átvett betegeknél volt a legmagasabb (37,6%), közel háromszorosa a közösségben szerzett szepszisnek.

39


10. táblázat. Szepszis jellemzői keletkezési hely szerint Nosocomialis Nosocomialis átvett (NC-Á) saját (NC-S) Betegszám 101 30 ITO ápolási nap, medián (Q1-Q3) 11 (5-23) 26 (18-37) Halálozás 37,6 % 23,3% PRISM score, medián (Q1-Q3) 8 (5-13) 5 (4-5) PRISM meghatározás* 85 beteg (84%) 18 beteg (60%) Lélegeztetés: betegszám 71 beteg (70,3%) 25 beteg (83%)

Közösségben szerzett (CA) 365 11 (6-17) 14,0% 6 (4-12) 320 beteg (87,6%) 219 beteg (60%)

*A betegek száma, akiknél felvételkor PRISM meghatározás történt

A 3 csoport összehasonlítása során a következő eredményeket kaptuk: ·

A halálozásban az NC-Á és a CA csoport között van szignifikáns különbség (p<0,001).

·

A lélegeztetés gyakoriságában az NC-S és CA csoport között van szignifikáns különbség (p<0,05). Az NC-Á és a CA közti különbség a szignifikancia határán van (p=0,058).

·

Az ITO ápolási nap vonatkozásában a NC-Á és NC-S, valamint NC-S és CA csoport között van szignifikáns eltérés (p<0,001).

·

A PRISM pontszámokban az NC-Á és NC-S csoport értékei térnek el szignifikánsan.

A szepszis forrása anyagunkban leggyakrabban központi idegrendszeri és légúti eredetű

8. ábra. A betegek megoszlása a szepszis forrása szerint (N=496)

n le et er ism

rá ra m

ita en ur og

vé

lis

l nü ka

gy lá

kt ra I-t G

ré

us

r pu m

gú lé

sz

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ti

Betegszám

szepszis volt (8. ábra). Az esetek 7%-ában nem sikerült a szepszis forrását kideríteni.


40

A közösségben szerzett szepszis leggyakrabban központi idegrendszeri vagy légúti eredetű volt. A nosocomialis szepszisek nagy része szintén légúti fertőzés volt. Legmagasabb volt a légúti, a központi idegrendszerből kiinduló és ismeretlen eredetű szepszisek halálozása.

5.1.5. Szepszis súlyossága A szepszis súlyosság szerinti kategórizálása az elfogadott nemzetközi kritériumok szerint történt (1. melléklet)104. A vizsgált beteganyag súlyosság szerinti megoszlását az 9. ábra mutatja be.

28% 38%

szepszis

34% súlyos szepszis

szeptikus sokk

9. ábra. A szeptikus gyermekek súlyosság szerinti megoszlása

A szepszis halálozása 1,6%, súlyos szepszisé 17,8%, míg a szeptikus sokké pedig 46% volt. A halálozás esélye a szepszis súlyosságával szignifikánsan nőtt. Az esélyhányadost a „szepszis” csoporthoz viszonyítottuk, az elemzésbe bevontuk mind a 496 beteget (11. táblázat). 11. táblázat. A halálozás esélyének növekedése a szepszis súlyossága szerint (N=496) Egyváltozós logisztikus regresszió Súlyosság szerinti beosztás OR 95% CI p Szepszis 1,00 Súlyos szepszis 13,4 4,0-44,7 <0,001 Szeptikus sokk 52,9 16,1-173,2 <0,001


41

Vizsgáltam, hogy a vizsgált időszakban történt-e változás a szepszis különböző súlyossági formáinak halálozásában. Az 1993-2000 és 2001-2009-es időszakot összehasonlítva látható, hogy a második időszakban alacsonyabb volt a súlyos szepszis és a szeptikus sokk halálozása (10. ábra). Összehasonlításként Wolfler és mtsai olasz gyermekintenzív osztályokon gyűjtött adatait tüntettem fel.221

60 50 40 Halálozás

30 20 10 0 szepszis-összes

szepszis

Szt. László GYITO 1993-2009 2001-2009 SZT. László GYITO

súlyos szepszis

szeptikus sokk

1993-2000 Szt. László GYITO Wolfler 2008

10. ábra A szepszis halálozása súlyosság szerint 1993-2000 és 2001-2009 időszakban

5.1.6. A szeptikus betegeknél végzett beavatkozások A továbbiakban a szeptikus gyermekeknél végzett nagy költségű beavatkozásokat vizsgáltam (12. táblázat). A szeptikus betegek 63,5%-a igényelt gépi lélegeztetést. E betegcsoport halálozása 30% volt (a lélegeztetést nem igénylőké 1,1%). A lélegeztetés tartama széles határok között mozgott (0,1-57 napig). Újraélesztés 40 gyermeknél történt, ezeknek a betegeknek csak egyharmada maradt életben! A keringéstámogatás fogalma jelen esetben a gyógyszeres kezelést jelentette, dopamin, dobutamin, adrenalin, noradrenalin, milrinon, levosimendan alkalmazását. A vesepótló kezelést a Hemobil Kft munkatársai végezték. A műtéti beavatkozások között mastoidectomia, endoscopos sinus műtétek és necrectomia fordult elő leggyakrabban.


42

12. táblázat. A szeptikus gyermekeknél végzett legfontosabb beavatkozások (N= 496) Beavatkozás Betegszám (összes beteg %-ában) Lélegeztetés 315 beteg (63,5%) 10,6 ± 10,6 nap Keringés támogatás 374 (75,4%) Parenterális táplálás 302 (61%) Mellkasi szívás 36 beteg (7,2%) 15,7 ± 13,4 nap Reanimáció 40 (8%) Intraossealis kanülálás 16 (3,2%) Vesepótló kezelés 19 (3,8%) Egyéb: plasmaferezis: 6, vércsere: 2 Műtétek 48 beteg (9,7%) 5.1.7. PIRO szerinti elemzés A szeptikus betegek adatait a PIRO rendszer szerint elemeztem (13. táblázat). A predisponáló tényezők között kiemelt szerepet játszott az alapbetegség. A gyermekek 30,2%-ának

volt

alapbetegsége.

E

betegcsoport

közel

fele

volt

csökkent

immunvédekezésű (összes beteg 15,4 %-a!). Az alapbetegség szignifikánsan növelte a halálozási rizikót. Magas volt az alapbetegséggel bíró (33,2 %), különösen az immunkompromittált betegek halálozása (40,2%!).

13. táblázat. PIRO rendszer szerinti mortalitási adatok szeptikus gyermekeknél (N=496) PIRO besorolás Esetszám Túlélő Meghalt Mortalitás % P Alapbetegség 152 100 52 34,2 P Immunszuppresszió 77 46 31 40,3 P Varicella 43 38 5 11,6 Nem R Fiú 285 230 55 19,3 R Lány 211 170 41 19,4 Keletkezés helye I Otthoni fertőzés (CA) 365 314 51 14,0 I Kórházi átvett (NC-A) 101 63 38 37,6 I Intenzív osztályos infekció (NC-S) 30 23 7 23,3 Forrás I Meningitis purulenta 124 96 28 22,6 I Gastrointestinalis infekció 88 74 14 15,9 I Légúti infekció 165 126 39 23,6 I Lágyrész infekció 36 35 1 2,8 I Urogenitális infekció 15 14 1 6,7 I Véráram fertőzés 11 9 2 18,2 I Kanül fertőzés 19 15 4 21,1 I Postoperatív fertőzés 2 2 0 0,0


I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I O O O O O

Ismeretlen eredetű fertőzés Súlyosság Szepszis Súlyos szepszis Szeptikus sokk Beavatkozások Lélegeztetés Parenterális táplálás (PT) GLN-t kapó csoport CPR Mastoidectomia Vesepótló th. Kórokozók Gram+ GramGomba Pneumococcus (PN) S. pyogenes S. aureus Coagulase neg. Staphyloccus (CNS) Enterococcus E. coli H. influenzae b (HIB) N. meningitidis (NM) P. aeruginosa Serratia marcescens Salmonella spp Szövődmények ARDS DIC MOF Szervelégtelenségek Cardiovascularis Légzési Neurológiai Hematologiai Renális Máj Szervelégtelenségek száma 1 szerv 2 szerv 3 szerv 4 szerv 5 szerv

43

32

25

7

21,9

190 169 137

187 139 74

3 30 63

1,6 17,8 46,0

315 302 86 40 12 16

221 248 67 13 12 3

94 54 19 27 0 13

29,8 17,9 22,1 67,5 0,0 81,3

132 161 40 58 28 17 12 10 10 23 49 23 10 23

112 126 21 48 25 17 10 8 9 17 40 13 6 22

20 35 19 10 3 0 2 2 1 6 9 10 4 1

15,2 21,7 47,5 17,2 10,7 0,0 16,7 20,0 10,0 26,1 18,4 43,5 40,0 4,3

75 90 65

44 51 26

31 39 39

41,3 43,3 60,0

407 305 135 184 44 19

314 214 88 108 19 10

93 91 47 76 25 9

22,9 29,8 34,8 41,3 56,8 47,4

104 143 115 67 18

103 133 83 28 5

1 10 32 39 13

1,0 7,0 27,8 58,2 72,2

P =prediszpozíció, I =infekció, R = válasz, O = szervműködési zavar, GLN= glutamin, ARDS= akut respirációs distressz szindróma, DIC= disszeminált intravascularis coagulatio, MOF= sokszervi elégtelenség


44

A halálozást szignifikánsan növelő tényezők között a „P” csoportban az alapbetegség, immunszuppresszió szerepeltek. Rosszabb eséllyel járt a kórházi fertőzés, valamint a szeptikus sokk súlyossági besorolás. Az intenzív osztályos beavatkozások között a lélegeztetés, újraélesztés és a vesepótló kezelés igénye jelentősen növelte a rizikót. A kórokozók közül a legrosszabb indulatúak voltak a Pseudomonas, a Serratia és a gombafertőzések. A szövődmények és a többes szervelégtelenségek (≥3) is jelentős rizikónövelő hatásúak voltak (14. táblázat).

14. táblázat. A halálozási rizikót szignifikánsan növelő tényezők Egyváltozós logisztikus regresszió PIRO besorolás OR 95% CI p* P Alapbetegség 3,55 2,24-5,62 <0,001 P Immunsuppress. 3,67 2,16-6,22 <0,001 Keletkezés helye I Kórházi átvett 3,51 2,15-5,72 <0,001 Súlyosság I Szeptikus sokk 8,41 5,15-13,74 <0,001 Beavatkozások I Lélegeztetés 38,61 9,3-156,6 <0,001 I Újraélesztés 11,65 5,73-23,68 <0,001 I Vesepótló kezelés 20,72 5,78-74,35 <0,001 Kórokozók I Gomba 4,45 2,28-8,68 <0,001 I P. aeruginosa 3,46 1,47-8,15 <0,01 Szövődmények I ARDS 3,86 2,27-6,56 <0,001 I DIC 4,68 2,83-7,74 <0,001 I MOF 9,84 5,57-17,39 <0,001 I Sokk 4,64 2,90-7,417 <0,001 I Akut veseelégtelenség (AVE) 6,36 3,04-13,33 <0,001 Szervelégtelenségek I Légzőrendszer 15,81 6,29-39,74 <0,001 I Neurológia 3,40 2,14-5,41 <0,001 I Haematológia 10,27 5,99-17,62 <0,001 I Vese 7,06 3,69-13,50 <0,001 I Máj 4,03 1,59-10,23 <0,01 Szervelégtelenségek száma O 3 szerv 1,91 1,17-3,11 <0,01 O 4 szerv 9,09 5,19-15,91 <0,001 O 5 szerv 12,37 4,29-33,69 <0,001 P =prediszpozíció, I =infekció, R = válasz, O = szervműködési zavar, ARDS= akut respirációs distressz szindróma, DIC= disszeminált intravascularis coagulatio, MOF= sokszervi elégtelenség, AVE= akut veseelégtelenség

45


A többváltozós logisztikus regressziós számításokba csak azokat a változókat vontuk be, melyek az egyváltozós modellben legalább a p<0,05 szintet elérték, ez 21 változót jelentett, melyek közül 8 bizonyult szignifikánsnak. A számítás stepwise forward módszerrel történt, a szignifikanciát a Wald statisztika szerint értékeltük. Az analízis eredményét a 15. táblázat mutatja be. 15. táblázat Szeptikus gyermekek adatainak többváltozós elemzése Többváltozós logisztikus regresszió PIRO besorolás OR 95% CI p I Lélegeztetés 15,46 3,57-67,03 <0,001 I Vesepótló kezelés 9,92 2,18-45,16 <0,01 I Újraélesztés (CPR) 4,70 1,88-11,76 <0,001 I Haematológiai insuff. 4,26 2,21-8,23 <0,001 P Alapbetegség 3,79 1,96-7,33 <0,001 I Gomba fert. 2,54 1,01-6,43 <0,05 I Szeptikus sokk 2,38 1,20-4,73 <0,05 I Neurológiai insuff. 2,20 1,13-4,29 <0,05 5.1.8. Varicellás betegek szepszise Speciális betegcsoportot képeznek a varicellás betegek. Ismert, hogy a varicella szövődményeként súlyos életveszélyes fertőzések léphetnek fel, melyről korábban magunk is beszámoltunk (XIV-XVII). A szeptikus gyermekeknél 43 esetben társult varicellához a fertőzés, a halálozásuk 11,6% volt. Lélegeztetést 22 gyermek igényelt. A varicellás fertőzések vezető kórokozói a Streptococcus spp (14 esetben S. pyogenes) és S. aureus (8) voltak. Ezeken kívül S. pneumoniae, E.coli, Klebsiella spp. és P. aeruginosa játszott kóroki szerepet. Az esetek 2/3-ában lágyrész fertőzés lépett fel a varicella

szövődményeként,

4

esetben

pedig

mellkasi

szívást

is

igénylő

pleuropneumonia.

5.2. MIKROBIOLÓGIAI EREDMÉNYEK 5.2.1. Kórokozók megoszlása Az elvégzett vizsgálatokkal összességében a betegek 75%-ánál, 371 esetben sikerült mikrobiológiai eredményhez jutni. Az identifikálás leggyakrabban a pozitív hemokultúra (161 eset) és a liquor vizsgálat (93 eset) alapján történt. A leggyakoribb kórokozókat a 11. ábra tartalmazza.


3

23

56

10

23

28

49 9

17 10

23

46

S. pneumoniae S. pyogenes GBS S. aureus Enterococcus CNS Str -egyéb E.coli Acinetobacter Klebsiella Hib N. mening. P. aerug. Serratia marc. Salmonella Egyéb G-

12 16

4

10

3

11. ábra Kórokozók megoszlása szeptikus gyermekeknél A vizsgált időszakban 132 gram-pozitív (G+), 161 gram-negatív (G-) és 22 kevert fertőzés fordult elő. Magasabb volt a G- fertőzések halálozása (21,8%), mint a G+ fertőzéseké (15,2%). A G+/G- arány 1993-2009 között 0,82 volt. A kórokozók dominanciája változott a vizsgált 16 év alatt, 2001 és 2009 között gram-pozitív túlsúlyt (G+/G- = 96/66) észleltünk, szemben az 1993-2000-es időszak G- túlsúlyával (G+/G- = 36/95). A közösségben szerzett infekciók vezető kórokozói a S. pneumoniae és a N. meningitidis voltak, melyekhez az első 5 évben még a H. influenzae b is társult (16. táblázat). Kilenc fiatal csecsemőt kezeltünk ”B” csoportú streptococcus (GBS) szepszis miatt. A nosocomialis átvett szepszisekben a Serratia marcescens, a Klebsiella spp. míg a lélegeztetett és immunkompromittált betegeknél P. aeruginosa fordult elő gyakrabban.


47

16. táblázat. Legfontosabb kórokozók megoszlása a gyermekkori szepszis keletkezési helye szerint Keletkezés helye Legfontosabb kórokozók Nc-átvett Nc-saját Közösségben szerzett S. pneumoniae 58 N. meningitidis 49 H. influenzae b. 23 Salmonella spp. 4 19 P. aeruginosa 9 3 11 Streptococcus 1 1 29 Klebsiella 11 4 S. marcescens 8 2 E.coli 9 ”B” csoportú streptococcus 9 A leggyakoribb kórokozó a S. pneumoniae volt. A P.aeruginosa fertőzés 12 esetben nosocomialis, 11 esetben közösségben szerzett infekcióban fordult elő. Legmagasabb volt a halálozás a P. aeruginosa (10/23 exitus) és Serratia marcescens (4/10 exitus) szepszisek esetén. 5.2.2. „Probléma” kórokozók

5.2.2.1. Gomba fertőzések Gomba fertőzést 40 betegnél diagnosztizáltunk, 14 esetben kevert fertőzés részeként. A gomba fertőzések megoszlása a következő volt: Aspergillus spp: 7, C. albicans: 10, non-albicans fertőzés: 13 és nem identifikálták 10 esetben. A gomba fertőzésben szenvedő gyermekekből 28-nak volt súlyos alapbetegsége, közülük 23 volt immunkompromittált. Az őssejttranszplantált, ill. hematológiai betegek számának növekedésével nőtt az Aspergillus és non-albicans fertőzések előfordulása. A gomba szepszises betegek halálozása 48% volt.

5.2.2.2. Pneumococcus fertőzések S. pneumoniae fertőzés 58 esetben igazolódott és 10 gyermek halálát okozta (17,2%). A betegek közül 44 igényelt gépi lélegeztetést (75%) és 11 esetben volt szükség tartós mellkasi szívás alkalmazására.

48


A Pneumococcus fertőzés 32 esetben okozott purulens meningitist, e betegek közül ötnél volt szükség mastoidectomia, 8 esetben ESS műtétre. Ezek a purulens meningitisek jelenleg a leggyakoribb és legrosszabb indulatú fertőzések (XVIII-XXI).

5.2.2.3. Meningococcus fertőzések A betegek között 49 esetben diagnosztizáltunk N. meningitidis fertőzést. A halálozás 18% volt (9 exitus, 40 túlélő). A 49 betegből 39 gyermeknek volt purulens meningitise. A súlyosság szerinti megoszlás 14 szepszis, 16 súlyos szepszis és 19 esetben szeptikus sokk volt. 31 beteg igényelt lélegeztetést, 43 inotrop támogatást. Újraélesztés 4 betegnél történt, közülük csak 1 gyermeket sikerült megmenteni.

5.2.2.4. Salmonella fertőzések A 496 gyermeknél 25 esetben szerepelt Salmonella fertőzés, 1 gyermek halálát okozva. A

Salmonella

fertőzések

súlyos

életveszélyes

fertőzéseket

okoztak,

ill.

szövődményként más kórokozó okozta szepszis lépett fel. A Salmonella fertőzések kórokozó szerinti megoszlása a következő volt: S. enteritidis (9), S.typhimurium (2), S. irumu (1), S. barelly (1), S. bovis morbificans (1) és nem tipizált Salmonella spp (11). Az

egyik

S.typhimurium

fertőzés

szívműtétre

került

gyermeknél

került

diagnosztizálásra, ami ún. „délvidéki” rezisztenciát mutatott (XXII). Salmonella okozta meningitis purulenta 4 esetben fordult elő. Közülük 2 esetben nagyon súlyos idegrendszeri károsodás maradt vissza a túlélő gyermekeknél, 2 eset maradványtünet nélkül gyógyult (XXIII). A Salmonella fertőzés szövődményeként 2 esetben Klebsiella, egy esetben Pseudomonas hemokultúra pozitív szepszis alakult ki.

5.2.2.5. Toxikus sokk szindróma Toxikus sokk szindrómát 6 gyermeknél diagnosztizáltunk. Közülük 2 esetben lehetett etiológiai diagnózist felállítani (S. aureus). Mind a 6 beteg túlélt, de a sokkos állapot miatt noradrenalin (1), adrenalin (1), levosimendan (1), milrinon (1) adására is szükség volt a dopamin+dobutamin támogatás mellett. Egy gyermeknél volt szükség újraélesztés alkalmazására. Egy betegnél többször kellett necrectomiát végezni a kar kiterjedt sérülése miatt.


5.3. SOKSZERVI

49

MŰKÖDÉSZAVAR

A szervelégtelenségek megítélése a 2. melléklet szerint történt. Leggyakoribb volt a cardiovascularis és a pulmonalis rendszer érintettsége (12. ábra). Alacsony volt a

Betegszám

veseelégtelenség és a májműködési zavar előfordulása.

450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 cardiovasc.

resp.

hematol.

idegrendszeri

vese

máj

12. ábra A szervi érintettségek megoszlása sepsisben (N=496) Beteganyagunkban a ≥4 szervelégtelenség a betegek 17%-ánál fordult elő. Ennek a betegcsoportnak

a

halálozása

61%

volt.

A

szervelégtelenségek

számának

160 140 120 100 80 60 40 20 0

143 104

115 67

49 18

0

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Mortalitás %

A betegek száma

növekedésével nőtt a halálozás (13. ábra).

1 2 3 4 5 A szervelégtelenségek száma

13. ábra Gyermekkori szepszis halálozása a szervelégtelenségek száma szerint


50

Betegeinknél a legsúlyosabb gyakori szövődmények az ARDS (akut respirációs distressz szindróma) (15%) és a DIC (disszeminált intravascularis coagulatio) (18%) voltak. A súlyos szervi károsodások előfordulása

magas halálozással járt.

Gyermekeknél viszonylag ritka az akut veseelégtelenség (AVE), a gastrointestinális vérzés és a hepaticus szövődmény fellépte.

5.4. LABORATÓRIUMI EREDMÉNYEK

5.4.1. Általános laboratóriumi eredmények A szeptikus gyermekeknél rutinszerűen vizsgáltuk a gyulladásos paramétereket, a vérképet, a máj- és vesefunkciót, a koagulogramot, a vérgáz értékeket a mikrobiológiai vizsgálatok mellett (17. táblázat). A gyulladásos paraméterekből CRP, PCT első és legmagasabb értékeit vizsgáltam. A vérkép, prothrombin, INR, BE az első napon mért legrosszabb értéket, a szervkárosodás ill. szervi működészavart mutató vizsgálatokból (Se-bilirubin, UN, kreatinin, LDH) az intenzív osztályos kezelés alatt mért legrosszabb értékeket elemeztem.

17. táblázat A szeptikus gyermekek laboratóriumi eredményei Vizsgált paraméter n átlag ± SD median Prothrombin1 (%) 433 62 ± 23 62 INR1 114 1,6 ± 0,6 1,4 D-dimermax (µg/mL) 46 3,7± 3,6 2,2 Hgb1 (g/L) 487 95,3± 21,3 96 Thr1 (G/L) 487 215± 280 180 Fvs1 (G/L) 488 12,7± 10,7 10,6 CRP1 (mg/L) 456 146± 110 134 CRPmax (mg/L) 450 201± 121 199 PCT1 (ng/mL) 297 32,1± 77,5 9,9 PCTmax (ng/mL) 293 43,3 ± 110,5 11,4 Prealbumin1 (mg/L) (PA1) 105 76± 64 53 Prealbumin2 (mg/L) (PA2) 76 159 ± 90 146 Se bilirubinmax (µmol/L) 358 27,0 ± 57,4 17,1 UNmax (mmol/L) 362 7,2 ± 10 4,3 Kreatininmax (µmol/L) 353 71,3±76,9 48 LDHmax (U/L) 274 1380 ± 2151 784 BE1 452 -4,4 ± 7,5 -3,1

Q1-Q3 48-77 1,2-1,7 1,0-6,1 82-109 71-291 4,9-17,5 54-223 113-270 2,3-27,7 3,5-35,5 26-115 90-223 7,3-19,0 2,8-8,6 39-71 587-1340 -8,2-0,2

INR= internationalis normalizált ratio, Hgb= hemoglobin, Thr= thrombocyta, Fvs= fehérvérsejtszám, CRP= C-reaktív protein, PCT= procalcitonin, PA= prealbumin, UN= urea nitrogén, LDH= laktát dehidrogenáz, BE= base excess

51


5.4.2. Laboratóriumi eredmények összefüggése a szepszis súlyosságával A vizsgált időszakban összesen 293 betegnél volt lehetőség az új sepsis markernek tartott procalcitonin meghatározására is. A továbbiakban e betegek adatait elemeztük.

5.4.2.1. Laboratóriumi és klinikai paraméterek a szepszis súlyossága szerint A klinikai és laboratóriumi paramétereket a szepszis súlyossága szerint elemeztük, amit a 18. táblázat foglal össze.

18. táblázat. Laboratóriumi és klinikai paraméterek a szepszis súlyossága szerint Vizsgált paraméterek

Szepszis

Súlyos szepszis

Szeptikus sokk

Betegszám Halálozás % (n) PRISM medián (Q1-Q3) TISSmax medián (Q1-Q3) PCT1 (ng/mL) medián (Q1-Q3) PCTmax (ng/mL) medián (Q1-Q3) CRP1 (mg/L) medián (Q1-Q3) CRPmax (mg/L) medián (Q1-Q3) BE1 átlag±SD Prothrombin1 (%) medián (Q1-Q3) Thr1 (G/L) medián (Q1-Q3) Fvs1 (G/L) medián (Q1-Q3)

116 0,9 (1) 5 (3-7) 24 (16-33) 6,3 (1,7-13,6) 7,2 (2,5-15,2) 169 (65-252) 200 (112-281) -3,1 ± 5,4 66,9 (56,8-7,2) 246 (148-321) 11,8 (7,2-19,8)

102 16,7 (17) 6 (4-11) 38 (27-44) 11,0 (2,3-3,5) 12,9 (3,1-37,2) 185 (64-260) 237 (173-317) -3,7 ± 6,7 64,0 (54,0-79,0) 172 (73-280) 11,7 (4,3-18,4)

75 33,3 (25) 16 (10 - 25) 39 (34 - 45) 18,1 (4,2 - 63,1) 31,4 (6,7 - 85,6) 112 (67 - 182) 211 (120 - 294) -7,6 ± 8,9 49,5 (36,9-62,0) 95 (34-191) 8,2 (2,3-18,8)

A fenti táblázatban szereplő paraméterek összehasonlítását súlyossági csoportok szerint végeztük. A halálozás szepszis súlyossági csoportok szerinti összehasonlítása Szepsis-súlyos szepszis Szepszis-szeptikus sokk Súlyos szepszis-szeptikus sokk

Szignifikancia p<0,001 p<0,001 p<0,001

A laboratóriumi paraméterek különbségeit vizsgáltam a különböző súlyossági szepszis csoportokban (19. táblázat). (Csak a szignifikáns különbségeket tüntettem fel!)


52

19. táblázat. A szepszis különböző súlyossági csoportjaiban mért klinikai és laboratóriumi jellemzők összehasonlítása A vizsgált Szepszis súlyossági csoportok Szignifikancia paraméter összehasonlítása PRISM TISSmax PCT1

PCTmax BE1 Prothrombin1 Thr1 Fvs1

Szepsis-súlyos szepszis Szepszis-szeptikus sokk Súlyos szepszis-szeptikus sokk Szepsis-súlyos szepszis Szepszis-szeptikus sokk Szepsis-súlyos szepszis Szepszis-szeptikus sokk Súlyos szepszis-szeptikus sokk Szepsis-súlyos szepszis Szepszis-szeptikus sokk Súlyos szepszis-szeptikus sokk Szepszis-szeptikus sokk Súlyos szepszis-szeptikus sokk Szepszis-szeptikus sokk Súlyos szepszis-szeptikus sokk Szepsis-súlyos szepszis Szepszis-szeptikus sokk Súlyos szepszis-szeptikus sokk Szepszis-szeptikus sokk

p<0,01 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,05 p<0,001 p<0,05 p<0,05 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,01 p<0,001 p<0,05 p<0,05

PRISM= Pediatric Risk of Mortality, TISS= „Therapeutic Intevention Scoring System” PCT= procalcitonin, CRP= C-reaktív protein, BE= base excess, Thr= thrombocyta szám Fvs= fehérvérsejt szám

Nem volt szignifikáns különbség a szepszis és súlyos szepszis csoportban a BE, prothrombin, fehérvérsejtszám (fvs) értékekben. Az fvs szám csak a szepszis és szeptikus sokk csoportban különbözött szignifikánsan. ·

A klinikai paraméterek közül a PRISM érték szignifikánsan különbözött a különböző súlyossági csoportokban.

·

Nem volt szignifikáns különbség a maximális TISS score-ban a súlyos szepszis és szeptikus sokk csoportban.

·

A szepszis markerek között az indulási (PCT1) és a maximális procalcitonin (PCTmax) szignifikánsan különbözött a különböző súlyossági csoportokban, ezzel szemben a szintén általánosan használatos C-reaktív protein (CRP1 és CRPmax) értékek nem.


53

A szepszis különböző súlyossági csoportjainak eredményeit Kaplan-Meier túlélési görbével is elemeztük, mivel a görbe végpontjai jól tükrözik a túlélési arányokat. (14. ábra).

14. ábra Kaplan-Meier túlélési görbe a szepszis különböző súlyossági besorolású csoportjaiban a procalcitonin meghatározással bíró esetek alapján (n=293)

5.4.2.2. Procalcitonin koncentráció és a laboratóriumi és klinikai paraméterek vizsgálata Vizsgáltam, hogy a legérzékenyebb szepszis markernek tartott procalcitonin érték milyen összefüggést mutat az egyéb klinikai és laboratóriumi paraméterekkel (20. táblázat).


54

20. táblázat. A klinikai és laboratóriumi paraméterek összefüggése a maximális procalcitonin (PCTmax) értékek emelkedésével szeptikus betegeknél (n=293) Vizsgált paraméterek Esetszám Halálozás % (n) Lélegeztetés (%) PRISM medián (Q1-Q3) TISSmax medián (Q1-Q3) PCT1 (ng/mL) medián (Q1-Q3) PCTmax (ng/mL) medián (Q1-Q3) CRP1 (mg/L) medián (Q1-Q3) CRPmax (mg/L) medián (Q1-Q3) BE átlag±SD Fvs (G/L) medián (Q1-Q3) Thr (G/L) medián (Q1-Q3) Prothrombin (%) medián (Q1-Q3)

I. 0,10-2,00 47 2,1 (1) 51,1 4,0 (2,0-6,3) 30,5 (23-41) 1,0 (0,5-1,4) 1,1 (0,7-1,6) 117 (41-199) 167 (74-224) -1,8±5,4 11,3 (7,3±20) 169 (86-305) 69 (54-79)

Procalcitonin max. érték ng/mL II. III. IV. 2,01-10,00 10,01-100,0 100 felett 91 129 26 13,2 (12) 16,3 (21) 34,6 (9) 57,1 72,1 92,3 6,0 7,0 20,0 (4,0-9,8) (4,0-12,0) (11,5-27,3) 29 34 35 (18-39) (21-40) (29-49) 6,0 23,3 136,4 (2,2-6,7) (13,4-37,2) (101,6-210,9) 4,8 27,6 160,9 (3,3-7,1) (15,3-46,3) (130,2-470,8) 152 179 108 (29-236) (79-265) (70-175) 207 248 241 (138-284) (149-321) (175-312) -2,6±6,4 -5,3±6,9 -11,5±8,0 10,1 12,4 10,9 (4,4-17,8) (4,5-18,9) (3,0-18,8) 204 184 93 (57-299) (98-277) (19-209) 69 58 43 (58-83) (47-70) (30-62)

A különböző procalcitonin koncentrációjú csoportok összehasonlítása z-próbával történt. A lélegeztetési igény nem különbözött szignifikánsan az I-es (PCTmax ≤2 ng/mL) és a II-es (PCTmax 2-10 ng/mL) csoportokban. A halálozás nem volt szignifikánsan nagyobb a III. csoportban (PCTmax 10,01-100 ng/mL) a II. (PCTmax 210 ng/mL) csoporthoz képest (21. táblázat). A többi esetben a csoportok értékei szignifikánsan különböztek.


55

21. táblázat. A halálozás és a lélegeztetés különbségei A csoportok összehasonlítása z-próbával Lélegeztetés gyakorisága Halálozás

PCTmax csoportok I. – II. I. – III. I. – IV. II. – III. II. – IV. III. – IV.

p<0,05 p<0,01 p<0,001 NS p<0,05 p<0,05

NS p<0,01 p<0,001 p<0,05 p<0,001 p<0,05

A laboratóriumi paraméterek különbségeit a PCTmax csoportok szerint vizsgálva (a BE kivételével) nonparaméteres Kruskal-Wallis- és Mann-Whitney-testet alkalmaztunk. A csoportok többszörös összehasonlításánál a

szignifikancia

szintet

Bonferroni

korrekcióval határoztuk meg. A BE (normális eloszlású) esetében varianciaanalízist alkalmaztunk, a csoportok összehasonlítása Tukey módszerrel történt (22. táblázat). A TISSmax, fvs, thrombocyta esetén nem volt szignifikáns különbség a PCTmax csoportok között. (A PCT1 és a PCTmax adatokat nem hasonlítottuk össze, mivel a csoportok kialakítása ennek alapján történt, így a különbségek nyilvánvalóak.) 22. táblázat. A laboratóriumi paraméterek különbségei a PCTmax csoportok szerint PCTmax A PCTmax csoportok összehasonlítása csoportok

PRISM

CRP1

CRPmax

BE1

Prothr.1

I. – II.

NS

NS

p<0,05

NS

NS

I. – III.

p<0,01

p<0,05

p<0,001

p<0,01

p<0,05

I. – IV.

p<0,001

NS

p<0,01

p<0,01

p<0,001

II. – III.

NS

NS

NS

p<0,05

p<0,001

II. – IV.

p<0,001

NS

NS

p<0,001

p<0,001

III. – IV.

p<0,001

NS

NS

p<0,001

p<0,01

Vizsgáltam a PCTmax és a PCT1 összefüggését a többi vizsgált paraméterrel. A PCT1 és a PCTmax között igen szoros összefüggés volt, a korrelációs koefficiens r = 0,926; p<0,001. Hasonlóan fontos megjegyezni, hogy a PRISM és TISSmax között is szignifikáns korreláció van, r = 0,438; p<0,001, bár az összefüggés nem olyan szoros,


56

mint a PCT esetében (23. táblázat). A korrelációs koefficiens számítása Spearman nonparaméteres módszerrel történt.

23. táblázat A PCT1 és a PCTmax összefüggése a vizsgált klinikai és laboratóriumi paraméterekkel A vizsgált PCT1 PCTmax paraméter r Szign. r Szign. PRISM 0,285 p<0,001 0,359 p<0,001 TISSmax 0,064 ns 0,059 NS CRP1 0,164 p<0,01 0,089 NS CRPmax 0,235 p<0,001 0,220 p<0,001 BE1 -0,285 p<0,001 -0,316 p<0,001 Thrombocyta1 -0,091 NS -0,094 NS Prothrombin % -0,320 p<0,001 -0,342 p<0,001 A procalcitonin koncentráció jelentőségét a Kaplan-Meier túlélési görbe feltüntetésével illusztrálom (15. ábra). Bár a túlélési időnek (napok) prognosztikai szempontból nincs különösebb jelentősége, de a Kaplan-Meier görbe végpontjai jól tükrözik a túlélési arányokat. Továbbá az is leolvasható a görbékről, hogy a magasabb PCT koncentráció esetén az exitus jóval hamarabb következik be az esetek többségénél.

15. ábra Különböző procalcitonin koncentrációk vizsgálata Kaplan-Meier túlélési görbével I.: PCT 0,2-2,00; II.: PCT 2,01-10,0; III.: PCT 10,01-100,0; IV.: PCT 100 ng/mL felett.

Logisztikus regresszióval vizsgáltam, hogy milyen mértékben növekszik a halálozás esélye a PCT szint emelkedésével, az esélyhányadost az I. PCT csoporthoz (0,10-2,00 ng/ml) viszonyítva. A 24. táblázatból leolvasható, hogy annak a szeptikus betegnek,


57

akinek a PCT szintje 10,01-100,0 ng/ml között van közel 9-szer nagyobb az esélye a letális kimenetelre, mint akinek PCT szintje 0,10-2,00 között van. Ez a kockázat a 100 feletti PCT szint esetén 24-szeres. Az OR 95% CI igen tág, azonban még az alsó határokat tekintve is jelentős a kockázat mértéke. 24. táblázat A halálozás esélyének változása a procalcitonin koncentráció szerint Egyváltozós logisztikus regresszió PCT csoport OR 95% CI p I. 0,10-2,00 1,00 II. 2,0-10,00 6,98 0,88-55,40 =0,066* III. 10,01-100,0 8,94 1,17-68,36 <0,05 IV. 100,0 felett 24,33 2,87-206,5 <0,01 * szignifikáns tendencia 5.4.3. Laboratóriumi eredmények összefüggése a szepszis kimenetele szerint Vizsgáltam, hogy a klinikai és laboratóriumi paraméterekben volt-e különbség a túlélők és meghalt betegek között (25. táblázat). A klinikai paraméterek között a meghalt betegeknél magasabb volt a median PRISM és a TISSmax érték. A szepszis markerek közül az indulási procalcitonin (PCT1) és C-reaktív protein (CRP1) érték nem különbözött szignifikánsan a túlélők és a meghalt betegek között, míg a maximális CRP és PCT érték igen. Prognosztikus jelentőségű volt az indulási magas BE, az alacsony prothrombin érték, a thrombocita szám és a fehérvérsejtszám.

25. táblázat Klinikai és laboratóriumi paraméterek a szepszis kimenetele szerint (n=293) Vizsgált paraméter

Túlélő

Betegszám 250 PRISM medián (Q1-Q3) 6 (4-10) TISSmax medián (Q1-Q3) 30 (20-39) PCT1 ng/mL medián (Q1-Q3) 9,0 (2,2-27,6) PCTmax ng/mL medián (Q1-Q3) 10,0 (3,3-33,7) CRP1 mg/L medián (Q1-Q3) 150 (66-245) CRPmax mg/L medián (Q1-Q3) 214 (132-284) BE1 átlag±SD -4,1 ±6,3 Prothrombin1 (%) medián (Q1-Q3) 63,0 (52,1-76,5) Thr1 (G/L) medián (Q1-Q3) 205 (102-295 Fvs1 (G/L) medián (Q1-Q3) 12,2 (6,0-19,6) UNmax (mmol/L) medián (Q1-Q3) 3,9 (2,7-7,6) Kreatininmax (µmol/L) medián (Q146 (39-64) Q3)

Meghalt

Szign.

43 20 (10-27) 43 (39-49) 12,0 (2,6-48,6) 20,8 (5,0-73,4) 135 (64-220) 267 (182-350) -6,5±10,5 46,5 (36,0-63,0) 40 (19-99) 3,8 (1,4-14,1) 6,6 (3,8-11,4) 61 (42-105)

p<0,001 p<0,001 NS p<0,01 NS p<0,01 p<0,05 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

58


Vizsgáltam, hogy a rutin laboratóriumi paraméterek mennyire jelzik a szepszis prognózisát.

140

50,0

120

40

20,0

20

10,0

0

0 30 alatt

Thrombocyta G/L

80

180

70

160

140 122 60

80

40 57

30

40 20

50

120

50

20

A betegek száma

96

100

148

140

Mortalitás %

A betegek száma

120

60

170

N=452

40

100

%

140

60

30 80 54

60 42 40

20

38 10

18

10

20 0

0

0 20 alatt

20

20-39

40-59

60-79

0 -15 alatt

-15,0 - -10,0

-9,9 - -3,0

-2,9 - +2,9

+3,0 felett

80-100 Base excess

Prothombin %

16. ábra. Az indulási rutin laboratóriumi paraméterek (fvs, thr, prothrombin és BE) prognosztikus szerepe gyermekkori szepszisben Az alacsony fehérvérsejtszám, thrombocyta, prothrombin érték és a nagy bázishiány (BE) magas halálozással járt. A továbbiakban a szervelégtelenségeket tükröző laboratóriumi eredményeket vizsgáltam (17. ábra). Feldolgozásra a beteg ápolása során mért legrosszabb eredményt használtam, mivel a szervkárosodások nagyobb része az intenzív osztályos ápolás alatt alakult ki, jellemzően főként a betegség első napjaiban.

Mortalitás

N=433

33

10

Fehérvérsejtszám G/L

160

38

35

20

25,0 felett

15,0-24,9

12,0-14,9

8,0-11,9

5,0-7,9

2,0 alatt

47

40

2,0-4,9

0

30

58

60

500-

30,0

350-499

50

40

67

150-249

52

80

100-149

60

50 92

60-99

63

62

A betegek száma

40,0

73

117

100

Mortalitás %

A betegek száma

81

30-59

100 80

60

N=487

Mortalitás %

60,0 107

N=488

250-349

120

59


40 153

160

120

103

35

100

30 91

90 77

80

20 15

60

25 80 A betegek száma

25

100

40

97

30

120

Mortalitás %

20 60 15 40

34

10

10

33

20

5

20 0

0 30 alatt

30-49

50-79

5

0

80-

0 3,0 alatt

3,0-4,9

Se. kreatinin umol/L

160

150

N=358

40

140

35

120

10,0-14,9

15,0-

45 127

N=274

117

40 35

30

100

25

80

20 59

60 40

15 32

5

0

0 10-17,9

18,0-60

80

25 65 20

60 42

40

60,0 és felette

15

40

10

20

10 alatt

A betegek száma

30

100

Mortalitás %

A betegek száma

5,0-9,9 Se-UN mmol/L

140 120

37

10 20

5

0

0 500 alatt

500-999

1000-1999

2000 és felette

LDH U/L

Se. bilirubin umol/L

17. ábra. A szervkárosodásokat tükröző legrosszabb laboratóriumi paraméterek (Se-kreatininmax, UNmax, se-bilirubinmax, LDHmax) prognosztikus szerepe gyermekkori szepszisben A laboratóriumi eredmények megoszlása a szervkárosodások jellegzetességeit tükrözik, vagyis gyermekeknél ritka a vese- és májelégtelenség. Jelentősen nőtt a mortalitás a Sekreatinin >80 µmol/L, se-UN>5 mmol/l, a Se-bilirubin ≥18 µmol/L és az LDH≥ 1000 U/L értékek esetén.

5.4.4. Prealbumin meghatározás eredményei. CRP/PA hányados meghatározása A prealbumin (PA) ún. „negatív” acut fázis fehérje, mely szintjének csökkenése a stressz állapotot jól jelzi. Korábban már vizsgáltuk intenzív ellátást igénylő gyermekeknél

a

prealbumin

koncentrációkat

(VI–VIII).

Jelen

vizsgálatban

alcsoportban külön elemeztük azon szeptikus gyermekek adatait, akiknél prealbumin meghatározás történt. Induláskor összesen 105 betegnél volt prealbumin meghatározás is (PA1), de ők nem tekinthetők teljesen reprezentatív mintának, hiszen főként a második (2001-2009) időszakba estek. Továbbá a tesztek időszakos elérhetetlensége miatt nem mindig lehetett elvégezni a meghatározást. Mindezek következtében

Mortalitás %

A betegek száma

140

35

N=362

Mortalitás %

180


60

halálozásuk (10/105 azaz 9,5%) kedvezőbb volt, mint az ezidőben kezelt összes szeptikus gyermeké. A prealbumin koncentrációkat a többi szepszis markerrel összevetve elemeztük (26. táblázat). A gyermekeknél a prealbumin koncentráció mellett a CRP/PA arányt is meghatároztuk.

26. táblázat. Szeptikus gyermekek CRP és CRP/PA értékei (n = 86) Változók Betegszám Halálozás eset (%) Lélegeztetés (%) PRISM medián (Q1-Q3) Prealbumin (mg/L) medián (Q1-Q3) CRP/PA1 medián (Q1-Q3) PCT1 (ng/mL) medián (Q1-Q3) PCTMAX (ng/mL) medián (Q1-Q3) CRP1 (mg/L) medián (Q1-Q3) CRPMAX (mg/L) medián (Q1-Q3) Szervi elégtelenség száma: 1-2 Szervi elégtelenség száma: ≥3

Szepszis

Súlyos Szeptikus szepszis sokk 41 20 25 1 (2,4%) 2 (9,1%) 3 (10,7) 42,9 72,7 85,7 5 (4-7) 7 (4-9,5) 15 (7-25) 50,6 37,8 56,2 (25,6-118,3) (21,4-74,3) (26,0-115,3) 3,0 4,2 2,5 (1,2-8,3) (2,1-7,5) (1,3-7,3) 4,2 23,9 17,8 (1,2-11,7) (3,6-56,8) (3,4-44,7) 5,0 38,3 19,7 (1,7-12,3) (3,6-65,4) (3,5-58,2) 172 176 114 (74-245) (125-265) (73-241) 200 246 222 (118-262) (141-314) (112-291) 32 12 10 3 8 18

Az első prealbumin koncentrációk 1,6 és 267 mg/l szélső értékek között voltak. Négy betegnél az első vizsgálat mérhetetlenül alacsony prealbumin koncentrációt mutatott, így őket az adatbázisból kivettünk, mert, így hányados nem volt képezhető. A prealbumin koncentráció átlagértéke minden betegcsoportban a normális 100 mg/l határérték alatt volt. A CRP/PA hányados 1 feletti értékét infekciós markernek tartják.87,90 A CRP/PA hányados minden csoportban emelkedett volt (>1). A 3 súlyossági csoport között nem volt szignifikáns különbség a prealbumin, a CRP/PA1, a CRP1 és CRPmax értékekben.


61

5.4.5. Interleukin -6 (IL-6) meghatározás A szepsis diagnózisának felállításához 23 gyermeknél felvételkor a rutin vizsgálatok mellett IL-6 meghatározást (PicoScan) is végeztünk (XXIV). A gép az IL-6> 50 pg/ml értékeket számszerűen kijelzi. A 23 gyermekből egynél az IL-6 vizsgált az intenzív osztályos felvételt követő 48 órán túl történt a vizsgálat (technikai okok miatt), így őt a vizsgálatból kivettük. Az infekciós/szeptikus csoportban az IL-6 értéke magasabb volt a nem bakteriális infekciós csoporthoz képest (27. táblázat).

27. táblázat. IL-6 meghatározás értékei szepszis gyanúval kezelt gyermekeknél Vizsgált paraméterek IL-6 (pg/ml) CRP (mg/l) PCT (ng/ml)) Prealbumin (mg/l) CRP/PA Prothrombin (%) BE (mmol/l) Tünetek kezdetétől eltelt idő (óra) PRISM

IL-6>50 pg/ml (n=10) Medián (Q1-Q3) 503 (148-844) 139 (21-287) 2,3 (0,5-13,0) 60,0 (29,6-132,6) 1,87 (0,11-8,04) 68,5 (43,2-87,5) -7,2 (-12,6 - -2,93) 36 (24-45) 6,5 (3,5-14,3)

Il-6<50 pg/ml (n=12) Medián (Q1-Q3) < 50* 31 (8-52) 0,5 (0,1-1,5) 129,4 (83,7-163,1) 0,30(0,04-0,55) 80,5 (75,2-83,7) -3,7 (-7,4 - 1,9) 36 (11-72) 4,0 (0,0-5,7)

*a kimutathatóság határa (detection limit) alatt

A két csoport között nincs szignifikáns különbség a 27. táblázatban szereplő paramétereknél (a kis esetszámok és jelentős mérvű szóródás miatt). Az IL-6 értékek és diagnózissal és a PCT értékekkel történő összevetését a 18. ábra tartalmazza. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% összes (n=23) IL-6>50 pg/ml

bakt. inf (n=18)

nem bakt vagy nem inf ectio (n=5)

IL-6<50 pg/ml

18. ábra IL-6 értéke a különböző betegcsoportokban

PCT >= 2 ng/ml (n=8)

PCT < 2 ng/ml (n=7)


62

Az ábrából látható, hogy tendenciájában a magasabb procalcitonin értékekhez magasabb IL-6 értékek tartoztak. Az IL-6 vizsgálat értéke függ a betegség indulása óta eltelt időtől, így negativitása nem zárja ki a szepszist. Ez magyarázza a 18.ábra „bakt. inf” csoportjában látott 50-50%-os IL-6<50 és IL-6>50 pg/mL megoszlást. Kezdeti tapasztalataink szerint az IL-6 meghatározás értékes lehet a korai folyamat felismerésében. Ezt a következő esettel illusztrálnám. Egy 3 éves gyermeknél még alacsony gyulladásos paraméterek (PCT= 1,02 ng/mL, CRP= 24 mg) mellett a klinikai tünetek (T: 40,5 C0, hypotonia, elesettség) alapján felvetődő szepszis diagnózist a magas IL-6 szint (415 pg/mL), az emelkedett fvs szám (16,38 G/L) és az alacsonyabb prothrombin (70%, 17,6s) érték támasztotta alá. Az azonnal megkezdett antibiotikum kezelés mellett a beteg leláztalanodott, de a másnapi procalcitonin érték így is 53 ng/mL (!) lett (XXIV).

5.4.6. Szepszis markerek prediktív értékének összefoglaló elemzése A szepszis diagnózisának felállításában a PCT1 szenzitivitása a 82,6% (242/293), >2,2 ng/ml cutoff érték mellett. A CRP1 szenzitivitása ugyanezen vonatkozásban 87,1%, volt (398/456, cutoff >20 mg/L). A PCT1 (>2 ng/L) és CRP1 (>10 mg/L) együtt , 73,9% szenzitivitást adott (218/295). Vizsgáltam a szepszis markereket (PCT, CRP, PA, CRP/PA) olyan szempontból, hogy ezek mennyire jelezték beteganyagunkban a szepszis kimenetelét. Elsőként a C-reaktív protein maximális értékeket vizsgáltam 20 és 400 mg/L cutoff értékek között (28. táblázat). A CRPmax érték összesen 450 gyermeknél került meghatározásra, akik halálozása 16,4% volt (meghalt: 74, él: 376). 28. táblázat A maximális CRP érték prediktív értéke szepszisben (N = 450) CRPmax A vágópont feletti esetek Pozitív SzenziSpecicutoff száma* prediktív tivitás % ficitás % mg/L érték % összes él meghalt 20 433 362 71 95,9 3,7 16,4 50 402 335 67 90,5 10,9 16,7 100 349 289 60 81,1 23,1 17,2 200 223 184 39 52,7 51,1 17,5 250 146 118 28 37,8 68,6 19,2 300 82 62 20 27,0 83,5 24,4 350 50 37 13 17,6 90,2 26,0 400 24 18 6 8,1 95,2 25,0 *a vágópont alatti esetek számát itt nem tüntettük fel


63

A cutoff érték növelésével a szenzitivitás csökkent és a specificitás emelkedett, de a pozitív prediktív érték végig alacsony maradt. Az eredmények azt mutatják, hogy a CRPmax-nál nem nagyon lehet "optimális" vágópontot találni. Hiszen még ha magas értéket választunk is, pl. CRPmax ≥250 mg/L (szenzitivitás: 37,8%, specificitás: 68,6%, pozitív prediktív érték: 19,2), akkor a 146 esetből 28 halt meg (19,2%) és 80,8%-uk túlélte ezt a CRPmax szintet. Anyagunkban a CRP érték prediktív értéke alacsony volt, nem volt alkalmas a kimenetel „megjóslására”. A következőkben a maximális procalcitonin koncentráció (PCTmax) prediktív értékét vizsgáltam olyan szempontból, hogy lehet-e optimális cutoff értéket találni a szepszis kimenetelre vonatkozóan (29. táblázat). A PCTmax koncentráció 293 gyermeknél került meghatározásra (halálozás: 17,2%).

29. táblázat A maximális PCT érték prediktív értéke szepszisben (N = 293) PCTmax A vágópont feletti esetek Pozitív Szenzitivitás Specificitás cutoff száma* prediktív % % ng/mL érték % összes él meghalt 2 246 204 42 97,7 18,4 17,1 5 197 165 32 74,4 34,0 16,2 10 155 125 30 69,8 50,0 19,4 20 111 89 22 51,2 64,4 19,8 30 85 67 18 41,9 73,2 21,2 50 54 43 11 25,6 82,8 20,4 75 35 25 10 23,3 90,0 28,6 100 26 17 9 20,9 93,2 34,6 *a vágópont alatti esetek számát itt nem tüntettük fel A táblázatból látható, hogy még az igen magas procalcitonin koncentrációk prediktív értéke is alacsony volt. Színben kiemeltem a PCT = 5 ng/mL értéket, jelenleg ezt a határértéket ajánlja indulási diagnosztikus kritériumként felnőtteknél az érvényes irányelv.222 A ROC görbékkel történő elemzés ezzel megegyező eredményt adott, a CRP és PCT maximális értékeknek rendkívül gyenge volt a prognosztikus értéke. Az indulási CRP/PA1 értékeket elemezve hasonló eredményt kaptam. Mivel itt lényegesen kisebb volt az esetszám (N=92) és kedvezőbb a halálozás (6,5%), mint a minta egészében, ezért ez nem tekinthető reprezentatív mintának. Vizsgáltam, hogy a paraméterek együttes elemzésével jobb-e a CRP és PCT értékek prediktív értéke (az indulási értékeket vizsgáltam) (30. táblázat).


64

30. táblázat CRP és PCT értékek prediktív értéke gyermekkori szepszisben A vágópont feletti Pozitív CRPind és PCTind SzenzitiSpecifiesetek száma* prediktív cutoff vitás % citás % érték % összes él meghalt CRP>20 mg/L és PCT>2 ng/mL 214 177 37 77,1 36,1 17,3 CRP>50 mg/L és PCT>5 ng/mL 157 128 29 56,9 56,6 18,5 CRP>100 mg/L és PCT>10 ng/mL 97 78 19 32,2 75,2 19,6 CRP>200 mg/L és PCT>30 ng/mL 26 23 3 4,3 93,5 11,5 *a vágópont alatti esetek számát itt nem tüntettük fel A magasabb cutoff értékek a kimenetelre vonatkozó specificitást javították (természetesen a szenzitivitás csökkenésével párhuzamosan), de még az igen magas értékek (CRP>200 mg/L és PCT>30 ng/mL) prediktív értéke is alacsony volt. Vizsgáltam, hogy a szepszis letális kimenetelét mennyire jelzi a szepszis markerek időbeli változása. A PCT1 és PCTmax időbeli változásainak statisztikai elemzése a következő volt:

PCT1 PCTmax PCTmax-PCT1 Szignifikancia

Túlélők n=190 Medián Q1-Q3 7,1 1,5-28,5 10,8 3,5-32,6 -1,9 -10,0-0,9 p<0,001

Meghaltak n=34 Medián Q1-Q3 11,7 2,5-70,5 19,6 2,0-124,6 1,3 -5,5-20,0 p=0,139 NS

A túlélőknél a PCT csökkenés szignifikáns volt. A meghaltaknál a PCT emelkedett, de nem érte el a szignifikancia szintet. A túlélők és meghaltak PCT változása szignifikánsan eltér egymástól (p<0,01).

PCT1→PCTmax változás Csökkenés Emelkedés max. 9,9 ng/mL-rel Emelkedés 10 ng/mL felett Összesen

Eset 149 37 38 224

Meghalt 13 (8,7%) 9(24,3%) 12(31,6%) 34(15,2%)

logisztikus regresszió OR 95% CI p 1,00 3,36 1,31-8,62 <0,05 4,85 1,99-11,82 <0,001

A halálozást illetően nagyobb rizikót jelentett a PCT emelkedés.


5.5. A VIZSGÁLT IDŐSZAK EREDMÉNYEI 1993-2000

ÉS

65

2001-2009 ÉVI

BONTÁSBAN

A vizsgálat 16 éves periódust ölel át, ezért a study időszakot két részre osztva vizsgáltam a bekövetkezett nagyobb változásokat. Az adatokat a 31. táblázat foglalja össze.

31. táblázat: Szeptikus gyermekek adatai a vizsgálat első és második periódusában (Szt. László Kórház Gyermekintenzív Osztály, 1993-2009) 1993-2000 2001-2009 p Betegszám 233 263 Halálozás % (n) 24,5% (57) 14,8% (39) p<0,01 Lélegeztetés 160 (69%) 155 (59%) p<0,05 Keringés támogatás 168 (72%) 208 (79%) p=0,07 Parenterális táplálás 148 (63,5%) 108 (41%) p<0,001 Mellkasi szívás 14 (6%) 22 (8,4%) NS Reanimáció 25 (10,8%) 15 (5,7%) p<0,05 Intraossealis kanülálás 7 9 NS A második időszakban (2001-2009) szignifikánsan csökkent a halálozás az első periódushoz viszonyítva. Magasabb volt a betegszám, alacsonyabb a lélegeztetési igény, a parenterális táplálás alkalmazása. A koraibb intenzív osztályra helyezés következménye lehet, hogy jelentősen csökkent a reanimációt igénylő esetek aránya.

66


6. MEGBESZÉLÉS Osztályunkon a szepszis gyakorisága 14,3% volt, hasonló a nemzetközi adatokhoz. A study periódusban a halálozás 19,6% volt. Ennek értékeléséhez a nemzetközi adatokat lehet figyelembe venni, mert ilyen nagyszámú gyermek beteganyagot feldolgozó magyar közlés nincs. Az irodalomban a szepszis halálozása elég széles határok között mozog. Wattson gyermekkori szepszisben kórházi beteganyagon 10%-os, Wolfler olasz gyermekintenzív

osztályokon

15%-os

halálozásról

számoltak

közleményében a szeptikus sokkos gyermekek halálozása 29% volt.

be,

míg

Han

7,147,167,221

Az irodalmi adatokkal való összehasonlíthatóságot korlátozza az a tény, hogy speciális beteganyagot vizsgáltam. Az intézet jellegéből adódóan az átlagosnál gyakoribb volt a központi idegrendszeri infekciók aránya, ugyanakkor szinte teljesen hiányzik a sebészeti beteganyag. Viszonylag magas az immunkompromittáltak aránya (15%), mert mi végezzük az ország legnagyobb gyermek őssejttranszplantációs központjának intenzív ellátását. A vizsgált időszak elég hosszú (16 év), és közben a szepszis halálozása szignifikánsan csökkent (24,5%-ról 14,8%-ra). Az indulási PRISM-score és a beavatkozásokat tükröző TISSmax pontérték prediktív értéke jól jelezte a rossz kimenetelt. A mortalitás csökkenésében a következő tényezők játszhattak vezető szerepet: ·

a betegek koraibb intenzív osztályra helyezése,

·

kevesebb újraélesztés,

·

jobb ütemű sokktalanítás,

·

célorientált kezelésre való törekvés

·

a kórokozóknál a G+ ésG- arány megfordulása.

A betegek 75%-ánál született mikrobiológiai eredmény, leggyakrabban a pozitív hemokultúra (161 eset) és a liquor vizsgálat (93 eset) alapján. A pozitív liquor vizsgálat magas arányát az intézet speciális profilja magyarázza (az ország vezető infektológiai kórháza, így a gyermekkori neuroinfekciók elég nagy része ide centrálódik). A G+ és G- arány megfordulása azért fontos, mert a G+ kórokozók okozta infekciók halálozása (15,2%) alacsonyabb volt, mint a G- patogének által okozottaké (21,8%). Az első időszak G- túlsúlyával szemben a második 8 évben észlelt G+ túlsúly hasonló az irodalomban is megfigyelhető trendekhez.3,7,54,222-225


67

Fontos tényező a közösségben szerzett infekciók magas aránya. Ezen fertőzések halálozása sokkal kedvezőbb, mint a nosocomialis fertőzéseké. A közösségben szerzett infekciók vezető kórokozói a S. pneumoniae, a N. meningitidis voltak, melyekhez az első 5 évben a H. influenzae b. társult. A pneumococcus fertőzések vezető szerepe felhívja a figyelmet a conjugált vakcina (PCV7) alkalmazásának fontosságára. A 2008ban indított oltási rend változtatásának köszönhetően az átoltottság a <2éves korosztályban jelenleg meghaladja a 80%-ot.226,227 Osztályunkon a vizsgált időszakban, 11 otthoni, és 12 nosocomiális (9 NC-Á, 3 NC-S) Pseudomonas szepszist diagnosztizáltunk. Adataink felhívják a figyelmet arra, hogy a hagyományosan kórházi kórokozónak tartott Pseudomonas törzsek okozta fertőzések előfordulhatnak közösségben szerzett szepszisekben is. Ezen infekciók halálozása 43% (10/23 beteg) volt, ami lényegesen magasabb az átlagos szepszis halálozásnál. Jelentőségét az adja, hogy a mindennapi gyakorlatban a közösségben szerzett infekciók kezelésére

javasolt

második

és

harmadik

generációs

cephalosporinok

nem

rendelkeznek anti-pseudomonas hatással, vagyis előfordulhat, hogy Pseudomonas fertőzésben a „rutin” ajánlást követve elégtelen terápiát alkalmazunk. Az antibiotikum kezelésre vonatkozó ajánlásokban elkülönítik a „közösségben szerzett” és „kórházi” Pseudomonas kórokozókat.228,229 Osztályunkon a szeptikus gyermekeknél a szervi működészavar leggyakrabban a kardiovaszkuláris és a pulmonalis rendszert érintette. Ritka volt a veseelégtelenség és a májműködési zavar. A „non-pulmonalis” elégtelenségek magas halálozással jártak. A szervi károsodások számának növekedése növelte a halálozást (13. ábra). A szervkárosodások megoszlása az irodalmi adatokból megismert mintákhoz hasonló volt.230,231

A

gyermekkori

szervelégtelenségekre

vonatkozóan

a

legnagyobb

adatbázisból származó adatok azt mutatták, hogy az intenzív osztályos felvétel első napján észlelt MODS szignifikánsan magasabb halálozással járt (10,0% vs 1,2%) azokkal szemben akiknek nem volt sokszervi elégtelensége.232 Szepszisben a MODS előfordulása gyermekeknél 17% és 73% között változott, 19 és 57% közötti halálozással.233 Számos közlemény igazolta, hogy a szervelégtelenségek számának növekedésével a halálozás nő.234-242 A gyermekeknél a sokszervi elégtelenség főként az intenzív ellátás kezdetétől számított az első 72 órában jelentkezik és a halálozás alacsonyabb, mint felnőtteknél.243-245


68

Meglepő volt a hagyományosan elismertségnek örvendő szepszis markerek (CRP és PCT) alacsony prediktív értéke. Adataink azt mutatták, hogy egyetlen laboratóriumi paraméter (pl. PCT, vagy CRP lelet) alapján lehetetlen a prognózis számszerű (%-os) megítélése. Ezt jelentősen nem javította a kombinált használatuk sem. A prognózist több tényező együttes hatása határozza meg, ezért a PRISM pozitív prediktív értéke sokkal kedvezőbb volt, mint a szepszis markereké (pl. PCT, CRP). A PCT érték inkább „risk marker”-ként fogható fel, melyet logisztikus regresszióval és a Kaplan-Meier görbével elemezve vizsgálható a beteg veszélyeztettsége (lásd 15. ábra). Az eredmények érthetőbbek, ha gondosan áttanulmányozzuk az irodalmat. Nagy érdeklődés övezi a szepszis biomarkereinek használhatóságát.246 A megfelelő szepszis marker megtalálásának nehézségét jól illusztrálja az ezzel a témával foglalkozó közlemények nagy száma. A „pubmed” kereső portálon a „sepsis” keresőszóra, több mint 100000, míg a „procalcitonin”-ra kb. 1400, a „C-reactive protein”-re több mint 29000 találatot kapunk. Carcillo összefoglaló közleményben tárgyalta a szepszis korai diagnosztizálásának nehézségeit (32. táblázat).247 A különböző közleményekből származó adatokat összevetve látható, hogy ugyanazon diagnózisoknál eltérő cutoff értékeket használtak és jelentős különbség volt a szenzitivitásban, specificitásban, a pozitív és negatív prediktív értékben. Vagyis egy viszonylag egyszerűen vizsgálható kérdésben, a korai diagnózis felállítása esetében sem sikerült egységes álláspontot kialakítani. A cutoff értékek emelése javította a specificitást, de ez természetesen magával hozta a szenzitivitás csökkenését. Az eredmények javítása érdekében próbálkoztak a markerek összehasonlításával, több marker együttes használatával is. Mindezek ellenére igazán jó prediktív érték csak az esetek egy részében volt elérhető.248,249 A kimenetelre vonatkozó prediktív érték meghatározása sokkal nehezebb feladat. Ezt inkább a változás trendje (csökkenés mértéke, mikor kezd el csökkenni a PCT, naponkénti változás nagysága, stb.), ill. bizonyos napokon (pl. 3. vagy 5. nap) mért értékek alapján határozzák meg.250-256 Az eredményeket befolyásolhatja az is, hogy nem homogén beteganyagot vizsgáltunk. Különböző kórokozók szerepeltek (pl. Meningococcus betegségben általában sokkal magasabb PCT értékek mérhetők, mint enterális szepszisben) és nagyok voltak az


69

életkori különbségek is. Ezek alapján érthető, hogy egy-egy laborvizsgálati eredmény prediktív értéke anyagunkban alacsony volt.

32. táblázat Infekciós markerek szenzitivitása és specificitása Fvs CRP

IL-6

PCT

IL-6 és CRP PCT és CRP

PCT és IL-8

Klinikai megítélés

SE 52% 70%

SP 74% 89%

PPÉ 78% 53%

NPÉ 45% 94%

Cutoff ≥15 G/L 23 mg/L

irod 257 258

79% 95% 95% 59% 77%

79% 24% 42% 55% 75%

61% 44% 51% 46% 86%

90% 90% 94% 68% 73%

40 mg/L 20 mg/L 40 mg/L 60 mg/L 20 mg/L

259 249

81% 53% 55 %

89% 68% 78 %

91% 18% 30 %

76% 91% 91 %

>30 mg/L >49 mg/L 43,2 ng/L

261 262 258

36 % 68 %

80 % 88 %

38 % 71 %

77 % 58 %

100 pg/ml

257 259

55 %

80 %

33 %

91 %

82% 68% 50% 84% 93 % 94% 94%

36% 74% 82% 72% 74 % 93% 63%

44% 63% 65% 32% 60 % 95% 79%

74% 78% 73% 97% 96 % 91% 87%

80%

95%

96%

76%

MCD

80

95

96

76

láz és

94%

90%

79%

92%

neutropenia B-SIRS

100%

50%

44%

100%

68%

87%

77%

81%

SBI SIRS/ sepsis SBI B-SIRS

sepsis/ pneumonia MCD MCD SIRS/ sepsis SBI sepsis/ pneumonia SIRS/ sepsis B-SIRS

sepsis SBI MCD sepsis/ pneumonia MCD

≥20 pg/ml 7,7 µg/L 0,5 ng/mL 2,5 ng/mL 5,0 ng/mL >2,2 ng/mL 0,5 µg/L >2 ng/mL ≥20pg/mL és ≥30 mg/L ≥2 µg/L és ≥10 mg/L ≥2 ng/mL és ≥30 mg/L ≥500 ng/L és ≥ 20 ng/L ≥150 ng/L és ≥ 5 ng/L NA

249

258 249

262 257 261 259 260 261 248 248 249

SE= szenzitivitás, SP= specificitás, PPÉ= pozitív prediktív érték, NPÉ= negatív prediktív érték, Fvs= fehérvérsejtszám, SBI= súlyos bakteriális infekció, SB-SIRS= bakteriális SIRS, CRP= C-reaktív protein, MCD= Meningococcus betegség, NA= nem alkalmazható

A szepszis markerek használhatóságát illetően folyamatos szemléletváltozásnak lehetünk tanúi.263-268


70

7. A DOLGOZATBAN SZEREPLŐ LEGFONTOSABB EREDMÉNYEK, ÚJDONSÁGOK ÖSSZEFOGLALÁSA, ÉS GYAKORLATI JELENTŐSÉGE 1.

Először dolgoztam fel Magyarországon ilyen nagy létszámú (n=496) szepszisben szenvedő gyermekanyagot. Az eddigi magyar közlemények lényegesen kisebb betegszámot vizsgáltak.269-272. 1.1.

Megállapítottam, hogy a nemzetközi adatokhoz hasonlóan osztályunkon is legnagyobb számban a csecsemők betegedtek meg szepszisben (a betegek 40%-a egyévesnél fiatalabb volt!), Nagyobb gyermekeknél a szepszis előfordulása lényegesen ritkább, összesen a betegek 18%-a volt 7 éves életkor felett. A fiúknál gyakoribb volt a szepszis (57,4%), de a halálozásban nem volt szignifikáns különbség.

1.2.

A szeptikus betegek halálozása 19,4% volt (96 eset), ami hasonlítható a nemzetközi adatokhoz. A szepszis jelentőségét jól illusztrálja az az adat, hogy a szeptikus betegek halálozása az osztály ugyanezen időszakra vonatkozó átlagos halálozásának (4,3%) közel ötszöröse, a nem szepszis diagnózissal ápoltakénak pedig közel húszszorosa volt! A guideline-ok és az új szepszis markerek alkalmazásával a halálozást csökkenteni lehetett (V, XXV).

2.

A fertőzések keletkezési helyére és forrására vonatkozóan az alábbi adatokat nyertem. 2.1.

A

gyermekeknél

a

közösségben

szerzett

infekciók

szerepeltek

leggyakrabban (73,6%), míg a hazai felnőtt adatok ezzel szemben csak 37%-os gyakoriságot mutattak.273 2.2.

Adatainkban a közösségben szerzett infekciók halálozása kisebb volt, mint a nosocomialis szepsziseké 14% vs 37,6% (p<0,001). A nosocomiális fertőzések között szignifikánsan rosszabb volt a kórházi fertőzések halálozása, mint az intenzív osztályokon kialakult szepsziseké (p<0,001). Érdekes módon ugyanezt a különbséget nem észlelték a felnőtt hazai tanulmányban, ott nem volt szignifikáns eltérés a közösségben, kórházban és az intenzív osztályon szerzett fertőzések halálozási kockázata között.273 A közösségben szerzett szepszisek


71

gyermekeknél észlelt alacsonyabb halálozásában szerepet játszhat kórházunk speciális infektológiai profilja (nincs sebészeti beteg), a jobb betegirányítás és a gyermekek általánosan megfigyelt kedvezőbb eredményei.103 A nosocomiális fertőzések eszközhasználattal történő összefüggését osztályunkon is tanulmányoztam (XXVI, XXVII). 2.3.

A szeptikus gyermekeknél a fertőzés forrása leggyakrabban légúti infekció volt, amit a központi idegrendszer fertőzése követett. A központi idegrendszer érintettségének magas aránya az intézet speciális profiljából adódik, a szokásosnál sokkal nagyobb arányban kezelünk központi idegrendszeri fertőzésben szenvedő gyermekeket.

3.

Magyarországon először elemeztem gyermekeknél a szepszis kimenetelét meghatározó tényezőket a PIRO rendszer szerint. 3.1.

A predisponáló tényezők között kiemelt szerepet játszott az alapbetegség és az immunszuppreszió, ami szignifikánsan növelte a halálozási rizikót (OR: 3,55 és 3,67, p<0,001).

3.2.

Rosszabb eséllyel járt a kórházi fertőzés (OR: 3,51, p<0,001), valamint a szeptikus sokk súlyossági besorolás (OR: 8,41, p<0,001).

3.3.

Az intenzív osztályos beavatkozások között a lélegeztetés (OR:15.46 p<0,001), újraélesztés (OR:4,7 p<0,001) és a vesepótló kezelés igénye (OR:9,92 p<0,01) növelte jelentősen a rizikót többváltozós elemzés alapján.

3.4.

A kórokozók közül a legrosszabb indulatúak voltak a Pseudomonas, a Serratia és a gombafertőzések.

A halálozás szempontjából a legnagyobb kockázatot a 0-3 nap ápolási idő (halálozás 55,4%!), az alapbetegség (33,2%), a csökkent immunvédekezés (40,2%), a veselégtelenség (56,8%) és bizonyos kórokozók jelentették. 4.

A szepszis súlyossága szignifikánsan (p<0,001) növelte a halálozási esélyt, a súlyos szepszis (OR: 13,4) és szeptikus sokk (OR: 52,9) jelentős kockázat növekedést jelentett a „szepszis” kategóriához viszonyítva.

5.

A gyermekeknél a szervelégtelenségek között a cardiovascularis és a légzőrendszer érintettsége dominált. A gyermekeknél ritka a veseelégtelenség

72


(szemben a felnőttekkel!) és az újszülöttkoron túl a májérintettség kialakulása. A szövődmények és a többes szervelégtelenségek (OF: 4 és 5) (OR: 9,09 és 12,37 p<0,001) is jelentős rizikónövelő hatásúak voltak. 6.

A szepszis markerek között 293 betegnél végeztünk kvantitatív procalcitonin meghatározást, valamint vizsgáltam a C-reaktív protein, prealbumin és CRP/PA hányados értékek prediktív szerepét a szokásosan használt laboratóriumi paraméterek (fehérvérsejtszám, vér-gáz, stb.) mellett. 6.1.

A szepszis markerek között az indulási (PCT1) és a maximális procalcitonin

(PCTmax)

szignifikánsan

különbözött

a

különböző

súlyossági csoportokban, ezzel szemben a szintén általánosan használatos C-reaktív protein (CRP1 és CRPmax) értékek nem 6.2.

Vizsgáltam, hogy milyen mértékben növekszik a halálozás esélye a PCT szint emelkedésével, az esélyhányadost az I. PCT csoporthoz (0,10-2,00 ng/ml) viszonyítva. A PCT 10,01-100,0 ng/ml koncentrációjú csoportba tartozó szeptikus betegnek, közel 9-szer nagyobb volt az esélye a letális kimenetelre, mint akinek PCT szintje 0,10-2,00 között volt (p<0,05). Ez a kockázat a 100 feletti PCT szint esetén 24-szeres (p<0,01). Az OR 95% CI igen tág, azonban még az alsó határokat tekintve is jelentős a kockázat mértéke.

6.3.

Vizsgáltam a PCT1 és a PCTmax összefüggését a többi vizsgált paraméterrel. 6.3.1.

A PCT1 és a PCTmax között igen szoros összefüggés volt, a korrelációs koefficiens r = 0,926; p<0,001.

6.3.2.

A PRISM és TISSmax között is szignifikáns korreláció volt, r = 0,438; p<0,001, bár az összefüggés nem olyan szoros, mint a PCT esetében.

6.3.3.

Negatív korreláció volt a procalcitonin (PCT1, PCTmax) koncentrációk és a BE (r= -0,285 és -0.316, p<0,001), valamint a prothrombin (r= -0,32 és -0,342 p<0,001) értékek között.

6.4.

A túlélő és meghalt betegek adatait is részletesen elemeztem. 6.4.1.

Szignifikáns különbség volt két csoportban a PRISM és


73

TISSmax median értékek között (p<0,001) 6.4.2.

Szintén szignifikánsan különböztek PCTmax és CRPmax értékek (p<0,01), a BE (p<0,05), valamint a prothrombin, thrombocyta és fehérvérsejt median értékek (p<0,001).

7.

Vizsgáltam a 16 év alatt bekövetkezett változásokat. Jelentős csökkenést (25%-ról 14,8%) sikerült elérni a gyermekkori szepszis halálozásában a vizsgált periódusban. A csökkenésben az alábbi tényezők játszhatnak szerepet. 7.1.

Magyarországon elsőként vezettem be osztályomon az intraossealis kanülálás rutinszerű alkalmazását a shockos ill. reszuszcitációt igénylő betegek ellátásába (XXVIII, XXIX).

7.2.

Törekedtem a szeptikus gyermekek korai intenzív osztályos felvételére. A

koraibb

felvételnek

szerepe

lehet

a

reszuszcitációs

igény

csökkenésében. Az első időszakban 25 újraélesztés történt (a felvett szeptikus gyermekek 10,8%-a) a második periódus 15 esetével (5,7%) szemben. 7.3.

A szepszis markerek (CRP, PCT, PA, CRP/PA, IL-6) használatának bevezetése a mindennapi gyakorlatban jelentősen javította a korai diagnózis felállítást. A diagnosztikus pontosságot javították az ismételt meghatározások és a párhuzamosan több marker vizsgálata. A betegeknél a korai diagnózis és az intenzív felvétel csökkentette a lélegeztetési igényt és javította a kimenetelt.

7.4.

Ismételten felhívtam a figyelmet a szepszis guideline-k szerinti ellátásának fontosságára és segítettem ezeket a magyar ellátási lehetőségekbe beilleszteni (IX, X, XI, XII, XIII, XXX).


74

8. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A dolgozat elkészítéséhez nyújtott segítségért számos embernek tartozom köszönettel. Először köszönetet szeretnék mondani dr. Radnai Zoltán főigazgató Úrnak, aki lehetővé tette a képzésben való részvételemet és támogatta tudományos és klinikai munkásságomat. Köszönettel tartozom korábbi igazgatóimnak, dr. Mikola Istvánnak és dr. Rapi Katalinnak akik támogatása nélkül Osztályom nem jöhetett volna létre és nem működhetne. Hálás vagyok Pintér Sándor professzor úrnak (SZTE Gyermekklinika) aki első munkahelyemen elindított a minőségi munka irányába. Köszönetet szeretnék mondani dr. Szűcs Sándor főorvos úrnak és prof. dr. UTekulics Péternek

akik

nélkül

nem

választottam

volna

a

gyermekintenzív

ellátást

szakterületemül. Nagy szeretettel emlékszem vissza prof. dr. Hirsch Tiborra, aki ráirányította figyelmemet a multidisciplináris intenzív osztály jelentőségére és megtanított a parenterális táplálásra és a keringéstámogatásra. Baráti hálával tartozom Pénzes Isván professzor úrnak aki mindig atyai szeretettel segített és támogatott az intenzív ellátás útvesztőiben. Köszönöm dr. Szalka András főorvos úrnak, korábbi orvosigazgatómnak és Ludwig Endre professzor úrnak hogy mindig nagy szakértelemmel segítettek az infektológiai problémákban és kialakították infektológiai szemléletemet. Köszönettel tartozom osztályom dolgozóinak, a nővéreknek és az orvoskollégáknak, akik a mindennapok munkájában segítettek a dolgozat alapját képező klinikai munka kivitelezésében. Köszönöm dr. Konkoly-Thege Marianne, dr. Pintér Erzsébet főorvosok és Fey Erzsébet laborvezető baráti segítségét a vizsgálatok elvégzésében és munkatársaik munkáját is. Köszönöm a Delej Vérellátó munkatársainak betegeink ellátásában nyújtott segítségét. Szeretném megköszönni Édesapámnak, hogy szigorú kritikával mindig igényes munkára ösztönzött. Köszönet illeti családunk többi tagját is, Édesanyámat, testvéreimet Piroskát, Ildikót, Antalt és Gergőt, akik támogatták munkásságomat. Hálával tartozom Sulyok Endre professzor úrnak, aki nélkül ez a munka nem jöhetett volna létre és személyében igazi barátra leltem. Külön köszönettel illeti dr. Székely Andrea főorvosnőt és dr. Paksy Andrást a statisztikai számítások elvégzéséért.


75

9. ÖSSZEFOGLALÁS Magyarország vezető infektológiai kórházának gyermekintenzív osztályán a vizsgált időszakban (1993.02.01. - 2009.08.30.) a szepszis gyakorisága 14,3% (n=496) volt. A halálozás 19,4% volt, közel húszszorosa a nem szeptikus betegekének. A betegek életkora 2 hét és 18 év között volt, (median 20 hó), a betegek 40 %-a volt csecsemő (<1 év) és csak 18% volt 7 évnél idősebb. Magasabb volt a fiúk aránya (57,4%). A nem szerinti halálozásban nem volt sziginifikáns különbség. A közösségben szerzett infekciók előfordulása 73,6% volt, a nococomialis szepsziseké 26,4% (20,4% kórházi, 6% intenzív osztályon szerzett). A kórházi szepszis halálozása, magasabb volt mint a közösségben szerzett szepsziseké (37,6% vs. 14%, p<0,001). A fertőzés forrása leggyakrabban légúti infekció és a központi idegrendszer fertőzése volt. Mikrobiológiai diagnózis az esetek 75%-ában volt. A vezető kórokozók a N. meningitidis és a S. pneumoniae voltak. A betegek 63,5 %-a igényelt gépi lélegeztetést. A szepszis kimenetelét meghatározó tényezőket a PIRO rendszer szerint elemezve a predisponáló tényezők közül szignifikánsan növelte a halálozási rizikót az alapbetegség (OR: 3,55; 95% CI:2,24-5,62 p<0,001) és az immunszuppresszió (3,67; 95%CI: 2,166,22 p<0,001). Az infekciót jellemző tényezőkben nagyobb rizikót jelentett a kórházi fertőzés (OR: 3,51; 95%CI: 2,15-5,72 p<0,001), valamint a szeptikus sokk súlyossági besorolás (OR: 8,41; 95%CI: 5,15-13,74 p<0,001). Az intenzív osztályos beavatkozások között a lélegeztetés (OR:15,46; 95%CI: 3,57-67,03 p<0,001), az újraélesztés (OR:4,7; 95%CI: 1,88-11,76

p<0,001) és a vesepótló kezelés igénye (OR:9,92; 95%CI: 2,18-45,16

p<0,01) növelte jelentősen a rizikót többváltozós elemzés alapján. Az infekcióra adott választ jellemző tényezők között a szepszis súlyossága szignifikánsan (p<0,001) növelte a halálozási esélyt. A súlyos szepszis (OR: 13,4; 95% CI: 4,0-44,7 p<0,001) és szeptikus sokk (OR: 52,9; 95%CI: 16,1-173,2 p<0,001) jelentős kockázat növekedést jelentett a „szepszis” kategóriához viszonyítva. A gyermekeknél a szervelégtelenségek között a cardiovascularis és a légzőrendszer érintettsége dominált. Ritka volt a veseelégtelenség és a májérintettség kialakulása. A többszervi elégtelenség nagy mértékben növelte a rizikót (4 szerv elégtelenség esetén OR:9,09; 95%CI: 5,19-15,91 p<0,001 és 5 szerv elégtelenségénél OR: 12,37; 95% CI: 4,29-33,69 p<0,001).


76

Összesen 293 betegnél végeztünk kvantitatív procalcitonin meghatározást a szokásos laboratóriumi paraméterek (fehérvérsejtszám, vér-gáz, stb.) mellett. A szepszis markerek között az indulási (PCT1) és a maximális procalcitonin (PCTmax) szignifikánsan különbözött a különböző súlyossági csoportokban, ezzel szemben a szintén általánosan használatos C-reaktív protein (CRP1 és CRPmax) értékek nem. A PCT 10,01-100,0 ng/mL koncentrációjú csoportba tartozó szeptikus betegnek, közel 9szer nagyobb volt az esélye a letális kimenetelre, mint akinek PCT szintje 0,10-2,00 között volt (p<0,05). Ez a kockázat a 100 feletti PCT szint esetén 24-szeres (p<0,01) volt. A PCT1 és a PCTmax értékek között igen szoros összefüggés volt (r = 0,926; p<0,001). Negatív korreláció volt a procalcitonin (PCT1, PCTmax) koncentrációk és a BE (r= -0,285 és -0.316, p<0,001), valamint a prothrombin (r= -0-0,32 és 0,342 p<0,001) értékek között. A túlélő és meghalt betegcsoportok között különböztek a PRISM és TISSmax median értékek (p<0,001), a PCTmax és CRPmax értékek (p<0,01), a BE (p<0,05), valamint a prothrombin, thrombocyta és fehérvérsejt median értékek (p<0,001) is. A 16 év alatt 25%-ról 14,8%-ra csökkent a gyermekkori szepszis halálozása osztályunkon. Ebben valószínűleg a második periódusban a szepszis markerek rutinszerű használatával a korai diagnózis, a szepszis guideline-ok beépítése a mindennapi gyakorlatban, valamint a reszuszcitációs igény csökkenése (10,8% vs. 5,7%) játszott szerepet.


77

10. SUMMARY In the study period (01.02.1993 - 30.08.2009) the incidence of sepsis was 14,3% (n=496) in the Pediatric Intensive Care Unit of Hungary’s leading hospital for infectious diseases. Mortality rate of sepsis was 19,4%, almost twenty-times higher than mortality of non-septic patients. Median age of the children was 20 months (range 2 weeks - 18.years), 40 % of the patients were infants (age< 12 months) and only 18% were older than 7 years. The rate of males was 57,4% (n=285). There was no significant difference in the mortality according to gender. Sepsis was community acquired in 73,6% of the cases. Nosocomial origin was 26,4% (hospital acquired 20,4% and PICU acquired 6%). Mortality rate of hospital-acquired sepsis was higher than in the community-acquired group (37,6% vs 14%, p<0,001). The most common source of sepsis were the respiratory tract and the central nervous system infections. Microbiological diagnosis was made in 75% of septic patients. The leading causative agents were N. meningitidis and S. pneumoniae. Parameters were analysed according to PIRO concept. Among predisposing factors basic disorder (OR: 3,55; 95% CI:2,24-5,62 p<0,001) and immunosupression (3,67; 95%CI: 2,16-6,22 p<0,001) significantly increased risk of fatal outcome. Mortality risk was higher in hospital acquired sepsis (OR: 3,51; 95%CI: 2,15-5,72 p<0,001), and in case of septic shock (OR: 8,41; 95%CI: 5,15-13,74 p<0,001). Among intensive care procedures considering mechanical ventilation (OR:15,46; 95% CI:3,57-67,03 p<0,001), resuscitation (OR:4,7; 95% CI: 1,88-11,76

p<0,001) and renal support

(OR:9,92; 95% CI: 2,18-45,16 p<0,01) were the most important predictive factors according to multivariable analysis. 315 patients (63,5 %) required mechanical ventilation. Severity of sepsis significantly increased mortality risk. Mortality risk was higher in severe sepsis (OR: 13,4; 95% CI: 4,0-44,7 p<0,001) and septic shock (OR: 52,9; 95%CI: 16,1-173,2 p<0,001) comparing to only „sepsis”. Cardiovascular and respiratory organ dysfunctions were the most common failures in pediatric patients with sepsis. Renal and hepatic failure were uncommon. Complications and multiorgan failure were important factors of mortality. Mortality risk was high in cases of 4 organs’ falilure (OR: 9,09; 95% CI: 5,19-15,91 p<0,001) and 5 organs’ failure (OR: 12,37; 95% CI: 4,29-33,69 p<0,001).


78

Procalcitonin (PCT) concentration was measured in 293 patients beside the rutine laboratory parameters (white blood count, blood gases etc.) First and maximum procalcitonin (PCT1, PCTmax) concentrations were significantly different in the „sepsis”, „severe sepsis” and „septic shock” severity groups, unlike the widely used Creactive protein concentrations (CRP1 and CRPmax). Patients with PCT 10,01-100,0 ng/mL concentration had nine-times higher risk for letal outcome than the patiens with PCT concentration 0,10-2,00 (p<0,05). Risk was 24-times higher for patients with procalcitonin concentration >100 ng/mL (p<0,01). There was a strong correlation between PCT1 and PCTmax concentrations (r = 0,926; p<0,001). Negative correlation was observed between procalcitonin (PCT1, PCTmax) concentrations and BE value (r=0,285 és -0.316, p<0,001), and prothrombin concentrations (r= -0-0,32 és 0,342 p<0,001). PRISM és TISSmax median values, PCTmax and CRPmax concentrations (p<0,01), BE (p<0,05), prothrombin, thrombocyta and white blood cell count median values (p<0,001) were different in the groups of survivors and non-survivors. Sepsis mortality decreased significantly during the study period (1993-2000: 25% and 2001-2009: 14,5% respectively). Implementation of sepsis guidelines, earlier recognition of sepsis and lower rate of resuscitations (10,8% vs. 5,7%) may have a role in better outcome.


79

IRODALOMJEGYZÉK IRODALMI HIVATKOZÁSOK JEGYZÉKE 1. 2. 3.

4.

5.

6. 7. 8 9.

10.

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17 18. 19. 20. 21.

Zimmermann JJ. Sepsis/septic shock. In: Pediatric Critical Care. Second Edition. Fuhrman BP, Zimmermann JJ (Eds), Mosby, 1998: 1088-1100 Vincent JL, Abraham E. Centennial Review: The last 100 years of sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:256-263 Thomas NJ, Tamburro RF, Hall MW et al. Bacterial sepsis and mechanisms of microbial pathogenesis. In: Nichols DG (ed): Roger’s Textbook of Pediatric Intensive Care. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2008:1300-1327 Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J et al: Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: A Trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med 2007;35:1244-1250 Esteban A, Frutos Vivar F, Ferguson N, et al: Sepsis incidence and outcome: Contrasting the intensive care unit with the hospital ward. Crit Care Med 2007;35:1284-1289 Szalka A. Ahogy ma a sepsist látjuk. Orvostovábbképző Szemle 2005;12 (Februári Különszám): 24-27 Wattson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble et al. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med, 2003;167:695-701 Bone RC, Fischer CKJ, Clemmer TP et al. Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Crit Care Med 1989;17:389-393 ACCP-SCCM Consensus Conference. Definitions of sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-874 Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. ACCP-SCCM Consensus Conference. Definitions of sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101:1644-1655 Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250-1256 Tekeres M. Sepsis, septikus shock, többszervi károsodás. Kórház 1997;4(2): 3337 Mehr S, Doyle LW. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 879-887 Szalka A. Gondolatok a sepsisről - 2000-ben. Therapia Antimicrobialis 2000; 1(2): 7-14 Szalka A. . A sepsis modern felfogása és antibiotikum kezelése. Gyógyszereink 2004;54(6):166-172 Scharek P. Sepsis – régi és új ismeretek. Infektológia és klinikai mikrobiológia 2004;11(3): 79-85 Brilli RJ, Goldstein B. Pediatric sepsis definitions: Past, present, and future. Pediatr Crit Care Med 2005;6:S6-S8 Bogár L. Sepsis és szisztémás gyulladásos reakció -bevezető. Orvostovábbképző Szemle 2004;11:20-23 Hayden WR. Sepsis terminology in pediatrics. J Pediatr 124; 1994:657-658 Adib-Conquy M, Cavaillon JM. Stress molecules in sepsis and systemic inflammatory response syndrome. FEBS Lett 2007;581:3723-3733 Varga P, Szalka A. Szepsis Melania, 1999


22. 23.

24.

25. 26. 27.

28.

29.

30. 31. 32. 33.

34.

35.

36. 37. 38. 39. 40.

41.

80

Carswell EA, Old LJ, Kassel RL et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72:3666-3670 Waage A, Halstensen A, Espevik T. Association between tumour necrosis factor in serum and fatal outcome in patients with meningococcal disease. Lancet 1987;i:355-357 Presterl E, Staudinger T, Pettermann M et al. Cytokine profile and correlation to the APACHE II and MPM II scores in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:825-832 Bozza FA, Salluh JI, Japiassu AM et al. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis. Crit Care 2007;11(2):R49 Pugin J. Dear SIRS, the concept of „alarmins” makes a lot of sense. Int Care Med 2007;34:218-221 Friedland JS, Porter JC, Daryanani S et al. Plasma proinflammatory cytokine concentrations, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) III scores and survival in patients in an intensive care unit. Crit Care Med 1996; 24: 1775-1781 Sama AE, D’Amore J, Ward MF et al. Bench to bedside: HMGB1- a novel proinflammatory cytokine and potential therapeutic target for septic patients in the emergency department. Acad Emerg Med 2004;11:867-873 Angus DC, Yang L, Kong L et al. Circulating high-mobility group boksz 1 (HMGB1) concentrations are elevated in both uncomplicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis. Crit Care Med 2007;35:1061-1067 Bozza FA, Gomes RN, Japiassu AM et al. Macrophage migration inhibitory factor levels correlate with fatal outcome in sepsis. Shock 2004;22:309-313 Amaral A, Opal SM, Vincent JL. Coagulation in sepsis. Intensive Care Med 2004;30:1032-1040 Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709 Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer LL. Cytokine signaling: regulation of the immune response in normal and critically ill states. Crit Care Med 2000;28:N3-12 Levi M, van der Poll T. The Central Role of the Endothelium in the Crosstalk Between Coagulation and Inflammation in Sepsis. Advances in Sepsis 2004;3(3): 91-97 Waage A, Brandtzarg P, Haltensen A et al. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock. J Exp Med 1989; 169: 333-338 Cavaillon JM, Munoz C, Fitting C et al. Circulating cytokines: the tip of the iceberg? Circ Shock 1992;38:145-152 Borden CW, Hall WH. Fatal transfusion reactions from massive bacterial contamination of blood. N Engl J Med 1951;245:760-765 Rolleston HD. Discussion on pathogenic effect of E.coli. BMJ 1911;2:1186 Altschule MD, Freedberg AS, Macmanus MJ. Circulation and respiration during an episode of chill and fever in man. J Clin Invest 1945;24:878-889 Parson PE, Worthen GS, More EE et al. The association of circulating endotoxin with the development of the adult respiratory syndrome. Am Rev Respir Dis 1989;140:294-301 Wang JE, Dahle MK, McDonald M et al. Peptidoglycan and lipoteichoic acid in


42.

43. 44. 45. 46.

47.

48. 49. 50.

51.

52.

53. 54. 55. 56. 57. 58. 59.

60. 61.

81

gram-positive bacterial sepsis: receptors, signal transduction, biological effects, and synergism. Shock 2003;20:402-414 Blain CM, Anderson TO, Pietras RJ et al. Immediate hemodynamic effects of gram-negative vs gram-positive bacteriemia in man. Arch Intern Med 1970; 126:260-265 Wiles JB, Cerra FB, Siegel JH et al. The systemic septic response: does the organism matter? Crit Care Med 1980;8:55-60 Cruciani M, Mengoli C. An Overview of Meta-analyses of Diagnostic Tests in Infectious Diseases. Infect Dis Clin N Am 2009;23:225-267 Moine P, Abraham E. Immunomodulation and sepsis: impact of the pathogen. Shock 2004;22:297-308 Yu SL, Chen HW, Yang PC et al. Differential gene expression in gram-negative and gram-positive sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:1135-1143 Wong HR, Cvjanovich N, Allen GL et al. Genomic expression profiling across the pediatric systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock spektrum. Crit Care Med 2009;37:1558-1566 Dahmer MK, Quasney MW. Profiling pediatric sepsis Crit Care Med 2009;37:1795-96 Bogár L. A sepsis kórisméje az intenzív osztályon. MOTESZ Magazin 2008. 2. sz., p. 17-20. Sáez-Llorens X, McCracken GH. Sepsis syndrome and septic shock in pediatrics: Current concepts of terminology, pathophysiology, and management. J Pediatr 1993;123:497-508 Leclerc F, Martinot A, Fourier C: Definitions, Risk Factors, and Outcome of Sepsis in Children. In: Tibboel D, van der Voort E (Eds): Intensive Care in Childhood. Springer 1996:229-238 Bogár L, Ludwig E, Magyar Szepszisfórum. A súlyos szepszis kezdeti tünetei : a Magyar Szepszisfórum multidiszciplináris diagnosztikai javaslata a szeptikus kórfolyamatok kórházi halálozásának csökkentésére. LAM 2007;17: 223-226 Bolyos A, Béres I, Feczkó G et al. Laboratóriumi markerek a szepszis diagnosztikájában Gyermekgyógyászat 2008; 59: 360-366. Shanley TP, Hallstrom C, Wong HR: Sepsis. in: Fuhrman BP, Zimmerman J (eds): Pediatric Critical Care. Third Edition Mosby 2006, p:1474-1493 Groeneveld ABJ, Tacx A, Peters R et al. Markers of Microbial Infection. Advances in Sepsis 2003;3:83-90 Carlet J. Rapid diagnostic methods in the detection of sepsis. Infect Dis Clin North Am 1999; 13: 483-494 Jaye DL, Waites KB. Clinical applications of C-reactive protein in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 735-746 Laborada G, Rego M, Jain A et al. Diagnostic value of cytokines and C-reactive protein in the first 24 hours of neonatal sepsis. Am J Perinatol 2003; 20: 491-501 Sierra R, Rello J, Bailén MA et al. C-reactive protein used as an early indicator of infection in patients with systemic inflammatory response syndrome. Int Care Med 2004;30:2038-2045 Black S, Kushner I, Samols D. C-reactive protein. J Biol Chem 2004; 279: 487490 Kőszegi T, Molnár Zs, Szakmány T al: Gyulladásos markerek szintjének


62.

63. 64. 65. 66.

67.

68. 69. 70. 71. 72. 73.

74.

75. 76.

77. 78.

79.

82

vizsgálata tumor miatti nyelőcsőműtétek után. Orvosi Hetilap 2000;141(10):489492. Karzai W, Oberhoffer M, Meier-Hellmann A et al. Procalcitonin – A New Indicator of the Systemic Response to Severe Infections. Infection 1997, 25: 329-334 Nylén ES, Al Arifi A, Becker KL et al. Effect of classic heatstroke on serum procalcitonin. Crit Care Med 1997;25:1362-1365 Assicot M, Gendrel D, Carsin H et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 341: 515-518, 1993 Pintér E, Szalka A, Schüszler I. Procalcitonin - új sepsismarker. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, 1999; 6(2):83-88 Pintér E, Szalka A. Serum procalcitonin koncentrációk alakulása sepsisben és különböző infekciókban. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1999;6:89-92. Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T et al. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care 1999;3:45-50 Ugarte H, Silva E, Mercan D et al. Procalcitonin use as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 1999;27: 498-504 Russwurm S, Wiederhold M, Oberhoffer M et al. Molecular aspects and natural source of procalcitonin. Clin Chem Lab Med 1999;37:789-797 Suprin E, Camus C, Gacouin A et al. Procalcitonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? Int Care Med 2000;26:1232-1238 Gendrel D., Bohuon C. Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 679-687 Meisner M. Procalcitonin (PCT) – a new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. Thieme 2000 Müller B, Becker KL, Schachinger H et al: Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28: 977983 Brunkhorst FM, Wegschneider K, Forycki ZF et al. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Int Care Med 2000; 26: S148-S152 Darvas K; Pinkola K. Procalcitonin gyorsteszt alkalmazása sebészeti intenzív osztályon kezelt betegeknél. Magyar Sebészet 2001;54(6):368-370 Hargitai Z. Diagnosztikus problémák szepszisben: a procalcitonin (PCT) és meghatározásának szerepe szeptikus betegek monitorozásában. Focus medicinae 2003; 5(3): 4-9 Luzzani A, Polati E, Dorizzi R et al. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis. Crit Care Med 2003;31:1737-1741 Jensen JU, Heslet L, Jensen TH et al. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit Care Med 2006;34:2596-602 Jensen J-U, Lundgren B, Hein L et al: The Procalcitonin And Survival Study (PASS) - a randomised multi-center investigator-initiated trial to investigate whether daily measurements biomarker Procalcitonin and pro-active diagnostic and therapeutic responses to abnormal Procalcitonin levels, can improve survival in intensive care unit patients. Calculated sample size (target population): 1000


80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

88.

89. 90.

91. 92. 93. 94.

95. 96. 97.

83

patients. BMC Infectious Diseases 2008;8:91 Charles PE, Tinel C, Barbar S et al. Procalcitonin kinetics within the first days of sepsis: relationship with the appropriateness of antibiotic therapy and the outcome. Crit Care 2009;13(2): R38 Hausfater P, Juillian G, Madonna-Py J et al. Serum procalcitonin measurement as diagnostic and prognostic marker in febrile patients presenting to the emergency department. Crit Care 2007;11: R60 Dinya E, Fazakas J, Gondos T et al. Procalcitonin szérum szintjének változása májtranszplantáció alatt és után. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2003;33:29-38 Rey C, Los Arcos M, Concha A et al. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of systemic inflammatory response syndrome in critically ill children. Int Care Med 2007;33:477-484 Castelli G-P, Pognani C, Meisner M et al. Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction. Crit Care 2004;8:R234-242 Dempfle CE, Lorenz S, Smolinski M et al. Utility of activated partial thromboplastin time waweform analysis for identification of sepsis and overt disseminated intravascular coagulation in patients admitted to a surgical intensive care unit. Crit Care Med 2004;32:520-524 Chwals WJ, Fernandez ME, Jamie AC et al. Detection of Postoperative Sepsis in Infants With the Use of Metabolic Stress Monitoring. Arch Surg 1994;129:437442 Pinilla JC, Hayes P, Laverty W et al. The C-reactive protein to prealbumin ratio correlates with the severity of multiple organ dysfunction. Surgery 1998;124:799-806 Bernstein LH, Ingenbleek Y. Transthyretin: Its Response to Malnutrition and Stress Injury. Clinical Usefulness and Economic Implications. Clin Chem Lab Med 2002;40:1344-1348 Robbins J. Transthyretin from Discovery to Now. Clin Chem Lab Med 2002;40:1183-1190 Férard G, Gaudias J, Bourguignat A et al. C-Reactive Protein to Transthyretin Ratio for Early Diagnosis and Follow-up of Postoperative Infections. Clin Chem Lab Med 2002;40:1134-1338 Van Ars M, Van der Heyden A, Aarden L. Interleukin 6 in serum and urine of renal transplant recipients. Clin Exp Immunol 1988;71:314 Shenkin A, Fraser WD, Series J et al. The serum interleukin 6 response to elective surgery. Lymphokine Res 1989;8:123-127 Hack E, DeGroot E, Felt-Bersma R et al. Increased plasma levels of interleukin 6 in sepsis. Blood 1989;174:1704-1710 Bataille R, Jourdan M, Zhang X et al. Serum levels of Interleukin 6, a potent myeloma cell growth factor as a reflect of disease severity in plasma cell dyscrasias. J Clin Invest 1989;84:2008-2011 Damas P, Ledoux D, Nys M et al. Cytokine Serum Level During Severe Sepsis in Human IL-6 as a Marker of Severity. Ann Surg 1992;215:356-362 Kragsbjerg IJ, Vikerfors T, Holmberg H. Diagnostic value of blood cytokine concentrations in acute pneumonia. Thorax 1995;50:1253-1257 Woiciechowsky C, Schoning B, Cobanov J et al. Early IL-6 plasma


98. 99.

100. 101.

102. 103.

104.

105. 106. 107. 108.

109. 110.

111. 112.

113. 114. 115.

116.

84

concentrations correlate with severity of brain injury and pneumonia in braininjured patients. J Traum 2002;52:339-345 Remick DG, Bolgos G, Copeland S et al. Role of Interleukin-6 in Mortality from and Physiologic Response to Sepsis. IAI 2005;73:2751-2757 Görbe É; Harmath Á; Hauzman E et al. Szérum-interleukin-6-meghatározás gyorsteszt segítségével : az újszülöttkori szepszis korai diagnózisa, kizárása. Orvosi Hetilap 2007;148:1609-1614 Bogár L, Jáksó P, Tarsoly P. A szeptikus betegek granulocytáinak flowcytometriás tulajdonságai. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 2002;32:34-39 Bogár L, Kenyeres P, Molnár Zs, et al. A fehérvérsejtek szedimentációs tulajdonságai megváltoznak bakteriémiában. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. – 2007;37: 3-7 Bhandari V, Wang C, Rinder C et al. Hematologic Profile of Sepsis in Neonates: Neutrophil CD64 as a Diagnostic Marker. Pediatrics 2008;121:129134 Fischer J, Fanconi S. Systematic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) in Pediatric Patients. In: Tibboel D, van der Voort E (Eds): Intensive Care in Childhood. Springer 1996: p 239-254 Goldstein B, Giroir B, Randolph A et al. International pediatric sepsis conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005,6:2-8 Opal SM. Concept of PIRO as a new conceptual framework to understand sepsis. Pediatr Crit Care Med 2005;6:S55-60 Cohen J, Cristofaro P, Carlet J et al. New method of classifying infections in critically ill patients. Crit Care Med 2004;32:1510-1526 Roman-Marchant O, Orellana-Jimenez CE, De Backer D et al. Septic shock of early or late onset: does it matter? Chest 2004;126:173-178 Brun-Biuisson C, Meshaka P, Pinton V et al: EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Int Care Med 2004;30:580-588 Guidet B, Aegerter P, Gauzit R et al. Incidence and impact of organ dysfunctions associated with sepsis. Chest 2005;127:942-951 Vincent JL, de Mendonca A, Cantraine F et al. Use of SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of multicentric, prospective study. Crit Care Med 1998;26:1793-1800 Knaus WA, Draper EA, Wagner DP et al. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985;13:818-829 Le Gall J-R, Lemeshow S, Saulnier F: A new simplified acute physiology score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA 1993;270:2957-2963 Pollack MM, Ruttimann UE, Getson PR. Pediatric Risk of Mortality (PRISM) score. Crit Care Med 1988;16: 1110-1116 Pollack MM, Patel KM, Ruttimann UE. PRISM III: An updated pediatric risk of mortality score. Crit Care Med 1996;24: 743-752 Leteurtre S, Martinot A, Duhamel A et al. Validation of the paediatric logistic organ dysfunction score: Prospective, observational, multicentre study. Lancet 2003;362:192-197 Wilson RF, Sarver EJ, Rizzo J. Hemodynamic changes, treatment, and prognosis in clinical shock. Arch Surg 1971;102:21-24


117. 118.

119. 120. 121.

122. 124. 125. 126. 127. 128.

129. 130.

131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138.

139. 140.

85

Udhoji VN, Wel M. Hemodynamic and metabolic studies on shock associated with bacteriaemia. Ann Intern Med 1965;62:966-978 Parker MM. Septic ShockM: Cardiovascular Function and Management. In: Tibboel D, van der Voort E (Eds): Intensive Care in Childhood. Springer 1996:255-262 Abraham E, Shoemaker WC, Cheng PH. Cardiorespiratory responses to fluid administration in peritonitis. Crit Care Med 1984;12: 664-668 Mercier JC, Beaufils F, Hartmann JF et al. Hemodynamic patterns of meningococcal shock in children. Crit Care Med 1988;16: 27-33 Pollack MM, Fields AI, Ruttimann UE et al. Distributions of cardiopulmonary variables in pediatric survivors and nonsurvivors of septic shock. Crit Care Med 1985;13: 454-459 Brierley J, Peters MJ. Distinct hemodynamic patterns of septic shock at presentation to pediatric intensive care unit. Pediatrics. 2008;122(4):752–759 Duff JH, Groves AC, McLean APH et al. Defective oxygen consumption in septic shock. Surg Gynecol Obstet 1969;128:1051-1060 Fink MP: Bench-to-bedside review: cytopathic hypoxia. Crit Care 2002;6:491499 www.survivingsepsis.org Ludwig E. A szepszis mint új kórkép: a hazai realitás. LAM 2004;14:827-832 Dellinger RP, Carlet MJ, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Int Care Med, 2004, 30:536555 Parker MM, Hazelzet JA, Carcillo JA. Pediatric considerations. Crit Care Med, 2004, 32: S591-4 Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Int Care Med 2008; 34(1): 17–60 Ludwig E. A sepsis empiricus terápiája. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1994;1(2)67-72 Szalka A. Szepszis és terápiás lehetőségek. Gyógyszereink 1993;43(6): 307-313 Ludwig E. Súlyos infekciók antibiotikumkezelése. Magyar Belorvosi Archivum 2008;61(2 Suppl.): 187-189. Szalka A. Elvi megfontolások a szepsis antibakteriális kezelésében. Aneszteziológia és Intenzív Terápia, 1995;25(3):131-132 Hajdi György. A neonatalis sepsis antimicrobás terápiája Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1996;3:9-15 Szalka András. Elvi megfontolások a szepsis antibakteriális kezelésében. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 1995;25(3):131-132 Szalka A. Az antibiotikum-választás szempontjai szepszisben. Magyar Orvos 2006;14(11): 39-40 Kumar A, Roberts D, Wood KE. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006;34:1589-96. Suzuki S, Hotchkiss JR, Takahashi T et al. Effect of core body temperature on ventilator-induced lung injury. Crit Care Med 2004;32:144-149 Kregel KC. Heat shock proteins: modifying factors in physiological stress responses and acquired thermotolerance. J Appl Physiol 2002;92:2177-2186


141. 142. 143.

144. 145. 146.

147.

148.

149. 150.

151. 152. 153. 154.

155.

156.

157. 158. 159.

160.

86

Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. N Engl J Med 1997;336:912-918 Weil MH, Shubin H: The “VIP” approach to the bedside management of shock. JAMA 1969;207:337-340 Brierley J, Carcillo J, Choong K, et al. 2007 American College of Critical Care Medicine clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock. Crit Care Med 2009; 37(2):666-688 Carcillo JA, Davis AL, Zaritsky A. Role of early fluid resuscitation in pediatric septic shock. JAMA 1991, 266:1242–1245 Ceneviva G, Paschall JA, Maffei F, Carcillo JA. Hemodynamic support in fluidrefractory pediatric septic shock. Pediatrics 1998, 102:e19 Carcillo JA, Fields AI, Task for Committee Members. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care Med 2002; 30: 1365-1378 Oliveira CF, Nogueira de Sa FR, Oliveira DSF, et al. Time- and Fluid-Sensitive Resuscitation for Hemodynamic Support of Children in Septic Shock. Ped Emerg Care, 2008; 24:810-815 Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium. A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelvei 2003. Aneszt Int Ter 2004; 34:S8-S58 Burns JP. Septic shock in the pediatric patient: Pathogenesis and novel treatment. Ped Emerg Care 2003, 19: 112-115 Gondos Tibor. A súlyos szepszis korai, célirányos volumen terápiája Magyarországon : a 2004-es országos felmérés elemzése. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 2005;35: 37-42 Gondos Tibor. Septicus shock és kezelése . Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2002;9:89-105 Mikos B, Bíró É. Nagy dózisú katekolaminterápiával kombinált agresszív volumenszubsztitúció szeptikus sokkban. Gyermekgyógyászat 49; 1998:582-589 Mikos B, Bíró É. Gyermekkori szepsis komplex kezelése. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 1995;25:187-194 Mikos B, Bíró É, Bolyos A et al. Törekvések kevés invazivitással járó hemodinamikai monitorozásra szeptikus gyermekeknél. Gyermekgyógyászat 1997;48: 472-478 Dung NM, Day NP, Tam DT, et al. Fluid replacement in dengue shock syndrome: a randomized, double-blind comparison of four intravenous-fluid regimens. Clin Infect Dis 1999, 29:787–794 Ngo NT, Cao XT, Kneen R, et al. Acute management of dengue shock syndrome: a randomized double-blind comparison of 4 intravenous fluid regimens in the first hour. Clin Infect Dis 2001, 32:204–213 Wills BA, Nguyen MD, Ha TL et al. Comparison of three fluid solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med 2005, 353:877–889 Kanter RK, Zimmerman JJ, Strauss RH, et al. Pediatric emergency intravenous access. Evaluation of a protocol. Am J Dis Child 1986; 140:132–134 Ranjit S, Kissoon N, Jayakumar I. Aggressive management of dengue shock syndrome may decrease mortality rate: a suggested protocol. Pediatr Crit Care Med 2005, 6:412–419 Keeley SR, Bohn DJ: The use of inotropic and afterload-reducing agents in


161.

162.

163.

164. 165.

166.

167.

168.

169. 170. 171.

172.

173.

174. 175. 176.

177.

87

neonates. Clin Perinatol 1988;15:467–489 Lindsay CA, Barton P, Lawless S, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. J Pediatr 1998, 132:329–334 Barton P, Garcia J, Kouatli A, et al. Hemodynamic effects of i.v. milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. A prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study. Chest 1996, 109:1302– 1312 Irazuzta JE, Pretzlaff RK, Rowin ME: Amrinone in pediatric refractory septic shock. An open-label pharmacodynamic study. Pediatr Crit Care Med 2001, 2:24–28 Masutani S, Senzaki H, Ishido H, et al. Vasopressin in the treatment of vasodilatory shock in children. Pediatr Int 2005; 47:132–136 Rodríguez-Núnez A, Fernandez-Sanmartín M, González- Alonso N et al. Terlipressin for catecholamine-resistant septic shock in children. Int Care Med 2004; 30:477-480 Liedel JL, Meadow W, Nachman J, et al: Use of vasopressin in refractery hypotension in children with vasodilatory shock: Five cases and a review of the literature. Pediatr Crit Care Med 2002, 3: 15-18 Han YY, Carcillo, JA, Dragotta MA et al. Early Reversal of Pediatric-Neonatal Septic Shock by Community Physicians Is Associated With Improved Outcome. Pediatrics 2003; 112:793-799 Booy R, Habibi P, Nadel S, et al. Meningococcal Research Group: Reduction in case fatality rate from meningococcal disease associated with improved healthcare delivery. Arch Dis Child 2001; 85:386–390 Carcillo JA. What's new in pediatric intensive care. Crit Care Med 2006;34 (9 Suppl):S183-190. Spink WW, Anderson D. Experimental studies on the significance of endotoxin in the pathogenesis of brucellosis. J Clin Invest 1954;33:540-548 Brigham KL, Bowers RE, McKeen CR. Methylprednisolone prevention of increased lung vascular permeability following endotoxemia in sheep. J Clin Invest 1981;67:1103-1110 Motsay GJ, Dietzman RH, Ersek RA et al. Hemodynamic alterations and results of treatment in patients with gram-negative septic shock. Surgery 1970;67:577583 Klastersky J, Cappel R, Debusscher L: Effectiveness of betamethasone in management of severe infections. A double-blind study. N Engl J Med 1971;284:1248-1250 Schumer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg 1976;184:333-341 Cronin L, Cook DJ, Carlet J et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1995;23:1430-1439 Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisones on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002,288:862-871 Markovitz BP, Goodman DM, Watson S, et al. A retrospective cohort study of prognostic factors associated with outcome in pediatric severe sepsis: What is the role of steroids? Pediatr Crit Care Med 2005, 6:270–274


178.

179. 180.

181.

182.

183.

184.

185.

186.

187.

188.

189.

190.

191. 192.

193.

88

De Kleijn ED, Joosten KF, Van Rijn B, et al. Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease. Pediatr Infect Dis J 2002, 21:330–336 Pizarro CF, Troster EJ, Damiani D et al. Absolute and relative adrenal insufficiency in children with septic shock. Crit Care Med 2005; 33:855–859 Riordan FA, Thomson AP, Ratcliffe JM, et al. Admission cortisol and adrenocorticotrophic hormone levels in children with meningococcal disease: evidence of adrenal insufficiency? Crit Care Med 1999, 27:2257–2261 Bogár L; Gondos T. Az aktivált protein C alkalmazásának javallatai és ellenjavallatai a súlyos szepszis kezelésében. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2004;34(2): 23-26 Vincent JL, Bernard GR, Beale R et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial: ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005;33:2266-2277 Barton P, Kalil AC, Nadel S et al. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis. Pediatrics 2004;113: 7-17 de Kleijn ED, de Groot R, Hack CE et al. Activation of protein C following infusion of protein C concentrate in children with severe meningococcal sepsis and purpura fulminans: A randomized, double-blinded, placebo-controlled, dosefinding study. Crit Care Med 2003, 31:1839–1847 Nadel S, Goldstein B, Williams MD et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomized controlled trial. Lancet 2007;369:836-43 Pierce CM, Wade A, Mok Q. Heparin-bonded central venous lines reduce thrombotic and infective complications in critically ill children. Intensive Care Med 2000;26:967–972 Gauvin F, Dugas MA, Chaïbou M, et al. The impact of clinically significant upper gastrointestinal bleeding in a pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2001; 2:294–298 Chaïbou M, Tucci M, Dugas MA, Farrell CA, Proulx F, Lacroix J Clinically significant upper gastrointestinal bleeding acquired in a pediatric intensive care unit: A prospective study. Pediatrics 1998, 102:933–938 Faludi M; Marjanek Zs. A folyamatos arterio-venosus hemofiltráció alkalmazása szepszisben, szeptikus sokkban. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2002;32:2735 Foland JA, Fortenberry JD, Warshaw BL et al. Fluid overload before continuous hemofiltration and survival in critically ill children: A retrospective analysis. Crit Care Med 2004, 32:1771–1776 van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al. Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients. N Engl J Med 2001, 345:1359–1367 Srinivasan V, Spinella PC, Drott HR et al. Association of timing, duration, and intensity of hyperglycemia with intensive care unit mortality in critically ill children. Pediatr Crit Care Med 2004;5:329-336 Branco RG, Garcia PC, Piva JP et al. Glucose level and risk of mortality in pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 2005, 6:470–472


194. 195.

196.

197. 198. 199. 200. 201.

202. 203.

204. 205.

206.

207.

208. 209.

210. 211. 212.

89

Faustino EV, Apkon M. Persistent hyperglycemia in critically ill children. J Pediatr 2005, 146:30–34 Hirshberg E, Larsen G, van Duker H. Alterations in glucose homeostasis in the pediatric intensive care unit: Hyperglycemia and glucose variability are associated with increased mortality and morbidity. Pediatr Crit Care Med 2008;9:361-366 Vlasselaers D, Milants I, Desmet L et al. Intensive insulin therapy for patients in paediatric intensive care: a prospective, randomized controlled study. Lancet 2009;373:547-556 Zuurbier CJ, Bos AP, van Wezel HB. Glycaemic control in paediatric critical care. Lancet 2009, 373:1423 Preissig C, Rigby M. Glycaemic control in paediatric critical care. Lancet 2009, 373:1423 Joosten K, Verbruggen SC, Verhoven JJ. Glycaemic control in paediatric critical care. Lancet 2009, 373:1423-1424 Barkai L; Mikos B. Hyperglykaemia és mortalitás kritikus állapotú gyermekeknél. Orvosi Hetilap 2007;148:683-688 Parke TJ, Stevens JE, Rice AS et al. Metabolic acidosis anf fatal myocardial failure after propofol infusion in children: Five case reports. BMJ 1992;305:613616 Cam PC, Cardone D. Propofol infusion syndrome. Anaesthesia 2007, 62:690– 701 den Brinker M, Joosten KF, Liem O et al. Adrenal insufficiency in meningococcal sepsis: Bioavailable cortisol levels and impact of interleukin-6 levels and intubation with etomidate on adrenal function and mortality. Clin Endocrinol Metab 2005, 90:5110–5117. Lacroix J, Hébert PC, Hutchison JS et al. Transfusion strategies for patients in pediatric intensive care units. N Engl J Med 2007, 256:1609–1619 El-Nawawy A, El-Kinany H, Hamdy El-Sayed M, et al. Intravenous polyclonal immunoglobulin administration to sepsis syndrome patients: a prospective study in a pediatric intensive care unit. J Trop Pediatr 2005, 51:271–278 Meyer DM, Jessen ME. Results of extracorporeal membrane oxygenation in children with sepsis. The Extracorporeal Life Support Organization. Ann Thorac Surg 1997, 63:756–761 Goldman AP, Kerr SJ, Butt W et al. Extracorporeal support for intractable cardiorespiratory failure due to meningococcal disease. Lancet 1997, 349:466– 469 Bíró É; Mikos B. Gyermekkori szepszis komplex kezelése. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 1995;25:187-194 Biró É, Bolyos A, Mikos B, et al. Törekvések kevés invazivitással járó hemodinamikai monitorozásra szeptikus gyermekeknél. Gyermekgyógyászat 1997;48: 472-478 Biró É, Mikos B. Nagy dózisú katekolaminterápiával kombinált agresszív volumenszubsztitúció szeptikus sokkban. Gyermekgyógyászat 1998;49: 582-89 Bíró É, Mikos B. A sepsis mint disseminalt intravasalis inflammatio és coagulatio. Gyermekgyógyászat 2000;51:432-446 Bogár L. A septicus kórfolyamat felmérése a hazai intenzív osztályokon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2007;14(1/2):1-6


213. 214. 215. 216. 217. 218. 219. 220.

221.

222.

223.

224. 225.

226. 227. 228.

229.

230. 231.

232.

233. 234.

90

Mikos B. A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelési irányelveinek szakirodalmi áttekintése. Háziorvos Továbbképző Szemle. 2006;11:614-620 Corwin HL: Update on Pediatric Septic Shock. Medscape: 29th Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine, 2004 VIDAS B R A H M S PCT eljárási utasítás REF 30 450 Schneider HG, Lam QT. Procalcitonin for the clinical laboratory: a review. Pathology 2007;39:383-390 Olympus CRP eljárási utasítás OSR6147 Olympus Prealbumin eljárási utasítás OSR 6175 Kanizsai P: Il-6 meghatározás teljes vérből. Focus medicinae 2008;10(2):31-32 Heulitt MJ, Capron C, Fiser DH. Outcome and risk measures. In: Levin DL, Morriss FC. Essentials of Pediatric Intensive Care. Churchill Livingstone 1997: 1136-1142 Wolfler A, Silvani P, Musicco M et al: Incidence of and mortality due to sepsis, severe sepsis and septic shock in Italian Pediatric Intensive care units: a prospective national survey. Int Care Med 2008;34:1690-97 A súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelve. Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium ajánlása. Aneszteziológia és intenzív terápia 2009;39:67-101 Kaplan SL: Bacteremia and septic shock. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, et al. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th ed. WB Saunders. 2004: 810-25 Wattson RS, Carcillo JA: Scope and epidemiology of severe sepsis. Pediatr Crit Care Med 2005;6:S3-S5 Hartman ME, Watson RS, Carcillo JA at al: The Epidemiology of Severe Infections in Children. In: Nadel S: Infectious Diseases in the Pediatric Intensive Care Unit. Springer 2008: 194-212 OEK: Tájékoztatás a Pneumococcus elleni oltási program teljesítéséről. Epinfo 2008;15:581-584 Mészner Zs. Kommentár. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle 2009;14:104-106 Michelow IC, McCracken GH. Sepsis and Septic shock. In: McMillan JA, Feigin RD, DeAngelis C, et al (eds): Oski’s pediatrics: Principles & Practice. Lippincott Williams & Wilkins 2006:918-923 Bojler KM, Severin PN. Antibacterial therapeutic agents. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, et al: Textbook of Pediatric Infectious Diseases (5th ed.) WB Saunders 2004;2987-3029 Cengiz P, Zimmerman JJ. Pediatric Multiple Organ Dysfunction Syndrome. In: Fuhrman BP, Zimmerman JJ: Pediatric Critical Care. Mosby 2006:1494-1507 Han YY, Shanley TP. Multiple Organ Dysfunction Syndrome. In: Nichols DG (ed): Roger’s Textbook of Pediatric Intensive Care. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2008:283-300 Typpo KV, Petersen NJ, Hallman DM et al. Day 1 multiple organ dysfunction syndrome is associated with poor functional outcome and mortality in the pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2009;10:562-570 Proulx F, Joyal JS, Mariscalco MM et al. The pediatric multiple organ dysfunction syndrome. Pediatr Crit Care Med 2009;10:12-22 Lacroix J, Cotting J. Severity of illness and organ dysfunction scoring in


235.

236. 237.

238.

239. 240.

241. 242.

243.

244. 245. 246. 247. 248.

249.

250.

251.

252.

91

children. Pediatr Crit Care Med 2005;6: s126-S134 Leteurtre S, Martinot A, Duhamel A et al. Development of a pediatric multiple organ dysfunction score: Use of two strategies. Med Decis Making 1999;19:399410 Carcillo JA. Pediatric septic shock and multiple organ failure. Crit Care Clin 2003 (3): 413-40 Kutko MC, Calarco MP, Flaherty MB et al. Mortality Rates in Pediatric Septic Shock With and Without Multiple Organ System Failure. Pediatr Crit Care Med 2003, 4(3): 333-337 Cengiz P, Zimmerman JJ. Prelude to pediatric multiple organ dysfunction syndrome: The golden hour concept revisited. Pediatr Crit Care Med 2003, 4(2):263-264 Tantaleán JA, León RJ, Santos AA, et al. Multiple Organ Dysfunction Syndrome in Children. Pediatr Crit Care Med 2003, 4:181-185 Wilkinson JD, Polack MM, Glass NL, et al. Mortality associated with multiple organ system failure and sepsis in pediatric intensive care unit. J Pediatr 1987;111:324-328 Doughty L, Carcillo jA, Kaplan S, et al. Plasma nitrite and nitrate concentrations and multiple organ failure in pediatric sepsis. Crit Care Med 1998; 26:157-162 Leclerc F, Leteurtre S, Duhamel A, et al. Cumulative Influence of Organ Dysfunctions and Septic State on Mortality of Critically Ill Children. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:348-353 Proulx F, Gauthier M, Nadeau D, et al: Timing and predictors of death in pediatric patients with multiple organ system failure. Crit Care Med 1994;22:1025-1031 Krafte-Jacobs B, Pollack MM. Multiple organ system failure in children. Crit Care Med 1994;22:903-904 Proulx F, Boeuf B, Lacroix J. Pediatric Multiple Organ Dysfunction Syndrome. Int Care World 1997;14:79-82 Marshall JC, Reinhart K. Biomarkers of sepsis. Crit Care Med 2009;37:22902298 Carcillo JA, Planquois J-MS, Goldstein B. Early Markers of Infection and Sepsis in Newborn and Children. Adv Sepsis 2006;5:118-125 Latifi SQ, O’Riordan MA, Levine AD et al. Persistent elevation of serum interleukin-6 in intraabdominal sepsis identifies those with prolonged length of stay. J Pediatr Surg 2004;39:1548-1552 Simon LS, Saint-Louis P, Amre DK, et al. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of bacterial infection in critically ill children at onset of systemic inflammatory response syndrome. Pediatr Crit Care Med 2008;9:407-413 Gendrel D, Raymond J, Coste J et al. Comparison of procalcitonin with Creactive protein, interleukin 6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 875-881 Harbarth, S., Holeckova, K., Froidevaux, C. et al.: Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(3): 396-402 Casado-Flores J, Blanco-Quirós A, Asensio J et al. Serum procalcitonin in children with suspected sepsis: A comparison with C-reactive protein and neutrophil count. Pediatr Crit Care Med 2003;4:190-195


253.

254.

255.

256. 257.

258. 259.

260.

261.

262.

263. 264. 265. 266.

267.

268. 269.

270.

92

Pavcnik-Arnol M, Hojker S, Derganc M. Lipopolysaccharide-binding protein critically ill neonates and children with suspected infection: comparison with procalcitonin, interleukin-6, and C-reactive protein. Intensive Care Med 2004;30:1454-146 von Lilienfeld-Toal M., Dietrich MP, Glasmacher A et al. Markers of bacteremia in febrile neutropenic patients with hematological malignancies: procalcitonin and IL-6 are more reliable than C-reactive protein. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:539-544 Gaini S, Koldkjaer OG, Pedersen C et al. Procalcitonin, lipopolysaccharidebinding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study. Crit Care 2006; 10: R53 Dahaba AA, Metzler H. Procalcitonin’s role in the sepsis cascade. Is procalcitonin a sepsis marker or mediator? Minerva Anestesiol 2009;75:447-52 Galetto-Lacour A, Zamora SA, Gervaix A. Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 2003;112:1054-60 Athhan F, Akagundez B, Genel F. Procalcitonin: a marker of neonatal sepsis. J Trop Pediatr 2002;48:10-4 Oude Nijhuis CS, Vellenga E, Daenen SM et al. Lipopolysaccharide-binding protein: a possible diagnostic marker for Gram-negative bacteremia in neutropenic cancer patients. Intensive Care Med 2003;29:2157-61 Bonsu BK, Chb M, Harper MB. Identifying febrile young infants with bacteriemia: is the peripheral white blood cell count an accurate screen? Ann Emerg Med 2003;42:216-25 Carrol ED, Newland P, Riordan FAI et al. Procalcitonin as a diagnostic marker of meningococcal disease in children presenting with fever and a rash. Arch Dis Child 2002;86:282-285 McMaster P, Park DY, Shann F et al. Procalcitonin vesus C-reactive protein and immature-to-total neutrophil ratio as markers of infection after cardiopulmonary bypass in children. Pediatr Crit Care Med 2009;10:217-221 Meisner, M. Vannak új markerek a szepszis korai diagnózisához? Focus Medicinae 2005; 7(4): 4-12 Molnár, Zs.: A gyulladásos válasz monitorozási lehetőségei. Focus Medicinae 2005; 7(4):13-16 Mueller C, Müller B, Perruchoud AP. Biomarkers: past, present, and future. SWISS MED WKLY 2008;138(15–16):225–229 · www.smw.ch Rey C, LosArcos M, Concha A et al. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of systemic inﬂammatory response syndrome severity in critically ill children. Intensive Care Med 2007; 33:477–484 Verboon-Maciolek MA, Thijsen SFT, Hemels MAC et al. Inflammatory Mediators for the Diagnosis and Treatment of Sepsis in Early Infancy. Pediatric Research 2006; 59: 457-461 Harbarth S, Albrich WC, Müller B. When once is not enough – further evidence of procalcitonin-guided antibiotic stewardship. Crit Care 2009;13:165 Biró É, Bolyos A, Mikos B, et al. Törekvések kevés invazivitással járó hemodinamikai monitorozásra szeptikus gyermekeknél. Gyermekgyógyászat 1997;48: 472-478 Bíró É, Mikos B. A sepsis mint disseminalt intravasalis inflammatio és


271. 272. 273.

93

coagulatio. Gyermekgyógyászat 2000;51:432-446 Bíró É; Mikos B. Gyermekkori szepszis komplex kezelése. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 1995;25:187-194 Biró É, Mikos B. Nagy dózisú katekolaminterápiával kombinált agresszív volumenszubsztitúció szeptikus sokkban. Gyermekgyógyászat 1998;49: 582-89 Bogár L: A septicus kórfolyamat felmérése a hazai intenzív osztályokon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2007;14:1-6


94

AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZŐ SAJÁT KÖZLEMÉNYEK I. II.

III.

IV. V. VI. VII. VIII.

IX. X.

XI. XII.

XIII. XIV. XV. XVI. XVII. XVIII. XIX. XX.

XXI.

Újhelyi Enikő. Szepszis- bakteriális toxinok, vagy citokin vihar. Gyermekorvos Továbbképzés 2006; 5: (1): 9-14 (felkért közlemény) Pintér E, Újhelyi Enikő, Petrányi G: A C-reaktív protein biokémiája, funkciója és klinikai jelentősége. Allergológia és Klinikai Immunológia 2004;7:166-172 Pintér E, Újhelyi Enikő, Schüszler I, Szalka A. A procalcitonin és a szérumkalciumszint alakulása gyermekeknél. Táplálkozás - Allergia Diéta, 1999. 4(3-4): 15-18 Újhelyi E, Pintér E. Procalcitonin concentrations in septic children Clin Chem Lab Med, Proceedings 2003; 41:939-942 IF: 1,407 Újhelyi Enikő. Gyermekkori sepsis Infektológia és klinikai mikrobiológia 2004; 11(3): 100-107 Pintér E, Újhelyi E. Prealbumin concentrations in critically ill children Clin Chem Lab Med, Proceedings 2003; 41: 797-800 IF: 1,407 Újhelyi Enikő, Pintér E: Prealbumin meghatározás gyermekeknél. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2003; 10:150-154 Pintér E, Újhelyi Enikő, Petrányi G. Prealbumin biokémiai, klinikai és gazdasági jelentősége. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, 2003;10:145149 Újhelyi Enikő: A sepsis kezelése gyermekkorban. Kórház 1999; 4:2-8 (felkért közlemény) Újhelyi E: A sepsis kezelése gyermekkorban. In: Hirsch T, Tekulics P, Újhelyi E: Gyermekaneszteziológia és gyermekintenzív terápia, White Golden Book, 2003 p582-598 Ujhelyi Enikő: Gyermekkori sepsis ellátása a nemzetközi irányelvek szerint. Hippocrates 2007;9:4-8 Újhelyi Enikő: Infekciók okozta sürgősségi állapotok ellátása gyermekkorban (felkért közlemény). Gyermekorvos Továbbképzés 2007; 6:273-7 Ujhelyi Enikő dr: Gyermekkori sepsis korszerű ellátása. Gyermekgyógyászat 2009;60:216-223 Diófási E, Krivácsy P, Újhelyi Enikő: Varicella- mindig magától gyógyuló gyermekbetegség? Pediáter, 2001, 10: 281-283 Ujhelyi E, Szűcs A: Varicella in the pediatric intensive care unit Ped Crit Care Med, 2007; 8(3 Suppl.): A57-58 (P 7.1.138) Újhelyi Enikő. Varicella a gyermekintenzív osztályon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2004;11: 51-54 Ujhelyi Enikő, Szűcs A., Liptai Z: Miért oltsunk a varicella ellen? Gyermekorvos Továbbképzés 2009; 8:146-150 Újhelyi Enikő: Purulens meningitis kezelése a gyermekintenzív osztályon. Pediater; 2002; 11(1): 24-29 Ujhelyi Enikő: Invazív Pneumococcus infekciók kezelése gyermekeknél. Gyermekaneszteziológia és Gyermekintenzív Terápia. 2006; 6:26-32 Újhelyi Enikő: Az invazív Pneumococcus infekciók kezelése gyermekkorban. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle 2006;11 (Különszám): 10-13 Ivády B, Liptai Z, Ujhelyi Enikő, Balázs Gy: Pneumococcus – meningitis


XXII.

XXIII. XXIV XXV. XXVI. XXVII.

XXVIII. XXIX. XXX.

95

gyermekkorban – kilenc és fél év tapasztalata a Szent László Kórházban. Ideggyógyászati Szemle 2008;61(11-12):385-390 Vahaboglu H, Fűzi M, Cetin S, Gundes S1, Újhelyi, Enikő, Coskunkan F1, and Tansel O1: Characterization of Extended-Spectrum b-Lactamase (TEM52)-Producing Strains of Salmonella enterica S rovar Typhimurium with Diverse resistance Phenotypes. Journal of Clinical Microbiology, 2001; 39: 791-793 IF: 3,565 Újhelyi Enikő, Szalka A: Ciprofloxacin a gyermekgyógyászatban. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 1999; XXIX. évf. 4 sz. 184-193 Benke P, Ujhelyi E. Sepsis diagnosztika ágy melletti lehetőségei – IL6 meghatározás. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39 (suppl.1): 40 Ujhelyi Enikő. Új eredmények a gyermekkori sepsis kezelésében Infektológia és klinikai mikrobiológia 2009; 16 (1-2): 1-5 Ujhelyi Enikő: Az eszköz alapú nosocomialis surveillance tapasztalatai a gyermekintenzív osztályokon – HELICS 1996. Infekciókontroll 1998;2,9-11 Gulácsy L, Tatár Kiss Zs, Pénzes I, Újhelyi Enikő, Félegyházi Á, Somogyvári Zs: Surveillance intenzív betegellátó és intenzív gyermekosztályokon és perinatalis centrumokban. Egészségügyi Gazdasági Szemle 2000, 37,1, 67-77 Újhelyi Enikő, Gesztes É: Intraossealis kanülálás a gyermekintenzív ellátásban. Aneszteziológia és intenzív terápia, 2001; 31, (3):21-26 Újhelyi Enikő, Szalai Gy: Csecsemő- és gyermekkori újraélesztés – 10 év tapasztalatai. Gyermekaneszteziológia és intenzív terápia 2004;4:37-41 A gyermekkori súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelve Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium 2008. Összeállította: dr. Ujhelyi Enikő Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39:149-156


96

AZ ÉRTEKEZÉSBEN NEM SZEREPLŐ EGYÉB KÖZLEMÉNYEK Nemes A, Újhelyi Enikő, Pintér S: Dystonia musculorum deformans. Gyermekgyógyászat 1985; 36: 607-615 Újhelyi Enikő, Simonkovich P. "A teljes értékű parenteralis táplálás" XXXII. Anaesthesiológia-Int.Th.18, 91-95, 1988 Újhelyi Enikő: Gyermekkori láz- és fájdalomcsillapítás XXXIII. Gyógyszereink, 44. 123-127.(1994) (felkért tanulmány) Újhelyi Enikő: Terápiás protokollok jelentősége a csecsemő- és XXXIV. gyermekkori croup-betegség kezelésében Kórház 1995. II. évf. 5. szám Újhelyi Enikő: A kruppszindróma modern szemlélete I. XXXV. LAM 1996; 6:92-100 Újhelyi Enikő: A kruppszindróma modern szemlélete II. XXXVI. LAM 1996; 6:174-179 XXXVII. Újhelyi Enikő: Gyermekkori felső légúti obstructív betegségek ellátása (A croup szindróma kezelésének aktuális kérdései) Medicus Anonymus, 2000; 8:7-11 XXXVIII. Újhelyi Enikő: Gyermekkori légúti fertőzések ellátása Családorvosi Fórum, 2000; december: 24-28 Újhelyi Enikő: Parenterális táplálás a gyermekintenzív ellátásban XXXIX, Fresenius Kabi INFO II/5. 2000:2-8 Újhelyi Enikő, Krivácsy P: Intravénás glutamin a gyermekintenzív XL. ellátásban. Aneszteziológia és intenzív terápia, 2001; 31, (4):34-46 Újhelyi Enikő: Gyermekkori fájdalomcsillapítás XLI. Családorvosi Fórum, 2002; 5. szám: 42-46 Újhelyi Enikő: Mesterséges táplálás XLII. Hippocrates, 2002; 4: 2.sz: 124-127. Újhelyi Enikő: Fájdalomcsillapítás gyógyszerei XLIII. Gyermekaneszteziológia és intenzív terápia Vol 3., 2003; 2. szám: 11-17. Újhelyi Enikő: A légúti betegségek kezelése XLIV. Családorvosi Fórum, 2003/3: 54-59 Újhelyi Enikő: Gyermekkori görcsölés ellátása XLV. Családorvosi Fórum, 2003/4: 46-52 Újhelyi Enikő: Változások a gyermekkori croup syndroma ellátásában XLVI. Hippocrates, 2003; (5) 5: 324-328 Újhelyi Enikő: Kritikus állapotú csecsemők és gyermekek XLVII. táplálásterápiája. Új diéta 2003/4. 7-8 Szentirmai Cs, Gesztes É, Hauser B, Kelemen Á, Mikos B, Nagy Á, XLVIII. Praefort L, Újhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság gyermekkori alapszintű újraélesztésre vonatkozó 2004. évi ajánlása Gyermekgyógyászat, 2004, 55(5) 615-622 (másodközlés!) Szentirmai Cs, Gesztes É, Hauser B, Kelemen Á, Mikos B, Nagy Á, XLIX. Praefort L, Újhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság gyermekkori alapszintű újraélesztésre (PBLS) vonatkozó 2004. évi ajánlása Újraélesztés, 2004/2, 2(2) 82-87 Szentirmai Cs, Gesztes É, Hauser B, Kelemen Á, Mikos B, Nagy Á, L. Praefort L, Újhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság gyermekkori kiterjesztett újraélesztésre (PALS) vonatkozó 2004. évi ajánlása Újraélesztés, 2004/2, 2(2):88-90 XXXI.


LI.

LII.

LIII. LIV. LV.

LVI. LVII.

LVIII.

97

Újhelyi Enikő: Infektológiai szempontok a gyermekanesztéziában és gyermekintenzív ellátásban Gyermekaneszteziológia és intenzív terápia 2004;4(1):3-10 Szentirmai Cs, Gesztes É, Hauser B, Kelemen Á, Mikos B, Nagy Á, Praefort L, Újhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság gyermek alapszintű újraélesztésre vonatkozó 2004. évi ajánlása Aneszteziológia és Intenzív Terápia, 2004, 34(2) 62-71 Újhelyi Enikő: Gyermekkori sepsis Infektológia és klinikai mikrobiológia 2004; 11(3): 100-107 Újhelyi Enikő: Herpes simplex vírus okozta fertőzések – Kommentár Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle 2005;10(4): 173-176 Tóth Z, Hauser B, Nagy Á, Szentirmai Cs, Ujhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság irányelve a gyermekek újraélesztéséről 2006 Újraélesztés 2006;4: (2)47-57 Ujhelyi Enikő: Korszerű croup ellátás Tüdőgyógyászat 2008;2(11): 27-33 Liptai Z, Ujhelyi Enikő, Mihály I, Rudas G, Barsi P: Akut disszeminált encephalomyelitis gyermekkorban. Ideggyógyászati Szemle 2009; 62: 244254 Ujhelyi Enikő, Liptai Z: Neuroinfekciók GYOT 2009;8: in press


98

KÖNYVFEJEZETEK 1. 2.

3. 4.

5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

29.

Újhelyi Enikő: "Akut májelégtelenség és veseelégtelenség" Jegyzet az újszülött, csecsemő- és gyermek intenziv terápiás szakápolók számára Újhelyi Enikő: Folyadék therapia csecsemő és gyermekkorban c. könyvfejezet a Varga Péter (szerk) Vezérfonal a folyadék és elektrolit terápiához c. könyben Újhelyi Enikő: Mesterséges táplálás csecsemő- és gyermekkorban c. fejezet a Varga Péter (szerk) Mesterséges táplálás c. könyben. Dr. Újhelyi Enikő: Újraélesztés csecsemő- és gyermekkorban Pénzes I (szerk) Az újraélesztés tankönyve, Medicina 2000, p:315-352 Hirsch Tibor-Tekulics Péter- Újhelyi Enikő: Gyermekaneszteziológia és gyermekintenzív terápia c. könyvben (W Golden Book, 2003) a következő fejezetek Dr. Újhelyi Enikő: Újraélesztés csecsemő- és gyermekkorban Dr. Újhelyi Enikő: Agyhalál és donorgondozás Dr. Újhelyi Enikő: Antimikróbás kezelés Dr. Újhelyi Enikő: Szedálás és fájdalomcsillapítás a gyermekintenzív osztályon Dr. Újhelyi Enikő: Pontozási rendszerek használata Dr. Újhelyi Enikő: Minőségbiztosítás Dr. Újhelyi Enikő: Légzéstámogatás és lélegeztetés csecsemő- és gyermekkorban Dr. Újhelyi Enikő: Mesterséges táplálás Dr. Újhelyi Enikő: Folyadék- és elektrolit-zavarok Dr. Újhelyi Enikő: Croup szindróma Dr. Újhelyi Enikő: Bronchiolitis Dr. Újhelyi Enikő: Gyermekkori pneumoniák Dr. Újhelyi Enikő: Akut respirációs distress syndroma (ARDS) Dr. Újhelyi Enikő: Akut veseelégtelenség Dr. Újhelyi Enikő: Akut májelégtelenség Dr. Újhelyi Enikő: Reye syndroma és "Reye-szerű" betegségek Dr. Újhelyi Enikő: Status epilepticus Dr. Újhelyi Enikő: Guillan-Barre syndroma Dr. Újhelyi Enikő: Infectológiai kórképek a gyermekintenzív osztályon Dr. Újhelyi Enikő: A sepsis kezelése gyermekkorban Dr. Újhelyi Enikő: Központi idegrendszeri gyulladásos betegségek Dr. Újhelyi Enikő: Nosocomialis infekciók Dr.Ujhelyi Enikő: A légzőrendszer sürgősségi állapotai In Dr. Mátrai Zsolt, dr. Újhelyi Enikő, Dudás István, dr. Stephen Ludwig: Gyermekgyógyászati sürgősségi esetek prehospitális ellátása, 2003 Dr. Ujhelyi Enikő: A parenterális táplálás farmakológiája. in: Fekete Ferenc Gyurkovits Kálmán (szerk): Gyermekgyógyászati farmakoterápia. B&V Kiadó, 2006:113-124


99

PUBLISHED ABSTRACTS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Újhelyi E, Pintér E: Procalcitonin concentrations in septic children Clin Chem Lab Med 2003; 41: Spec. Suppl. S460 Pintér E, Újhelyi E: Prealbumin concentrations in critically ill children Clin Chem Lab Med 2003; 41: Spec. Suppl. S460 Újhelyi E, Pintér E: Importance of procalcitonin measurements in septic children Infection 2003; 31: 280-281 Ujhelyi E, Krivácsy P: Severe varicella requiring pediatric intensive care Int Care Med, 2004: S127 (P485) Ujhelyi E, Pintér E: C-reactive protein to prealbumin ratio in critically ill children Clinica Chimica Acta, 2005;355: S321 Liptai Z, Barsi P, Ujhelyi E: Acute Disseminated Encephalomyelitis. Poster No: 172MSP 2008.05.14-17. Janevic T, Gutterman E, Mills D, Isaacman D, Ujhelyi E. The use of national health insurance data to determine hospital utilization proportion for the calculation of population at risk in hospital-based incidence studies. (Abstract #126) European Journal of Epidemiology, 2009, 24(supp 1):88.

IDÉZHETŐ ABSZTRAKTOK 8.

Újhelyi Enikő: Súlyos croupos betegek intenzív ellátása Gyermekgyógyászat; 1995; 46(5. melléklet): 120.

9.

Újhelyi Enikő dr: Védőoltással megelőzhető betegségek a Gyermekintenzív Osztályon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1998; 5(Suppl 1):S8 Újhelyi E, Pintér E, Schüszler I: Procalcitonin meghatározással szerzett tapasztalatok Gyermekintenzív osztályunkon Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1999; 6(Suppl 1):S18 Újhelyi Enikő: Immuncompromittált betegek a gyermekintenzív osztályon Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1999; 6(Suppl 1):S10 Dr. Krivácsy Péter, dr. Újhelyi Enikő: Varicella kezelésével szerzett tapasztalatok a gyermekintenzív osztályon Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2000;7(Suppl 1):S17 Dr. Újhelyi Enikő, Pintér Erzsébet: Gyermekkori meningococcus meningitisek elemzése Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2000;7(Suppl 1):S4 Diófási E, Krivácsy P, Újhelyi Enikő: Varicella- mindig magától gyógyuló gyermekbetegség? Pediater, 2001, 10: 281-283 Krivácsy Péter, Újhelyi Enikő, +Baksa József, Győri S: „Szelíd” betegség-e a bárányhimlő (esetismertetés) Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2002;32(suppl.2): 71 Pintér E dr, Újhelyi E, Stummer É: Intenzív ellátást igénylő gyermekeknél végzett prealbumin meghatározások. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2002;9(Suppl 1):S19 Újhelyi Enikő, Pintér E, Meláth M: Procalcitonin meghatározás intenzív ellátást igénylő septicus gyermekeknél. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2002;32(suppl.2): 29

10.

11. 12.

13. 14. 15.

16.

17.

18.

Újhelyi Enikő: A fájdalomcsillapítás gyógyszerei csecsemő- és gyermekkorban Fájdalom Pain (Magyar Fájdalom Társaság kiadványa) 2002 (3): 19

19.

Újhelyi E: Gyermekkori sepsis epidemiológiája Gyermekgyógyászat 2004;55(2, Suppl): 109-110


20. 21. 22. 23. 24.

100

Ujhelyi Enikő; Szűcs A: Varicella a gyermekintenzív osztályon Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2007;37 (Suppl. 1):31 Ujhelyi Enikő: Gyermekkori sepsis. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2007;37 (Suppl. 1):12-13 Meláth M1, Pintér E2, Ujhelyi E3, Fey Erzsébet: Laboratóriumi paraméterek gyermekkori sepsisben Klin Kisérl Lab Med 2008;33(1): 46 Ujhelyi E: Laboratóriumi vizsgálatok jelentősége a gyermekkori sepsisben. Klin Kisérl Lab Med 2008;33(1): 47 Ujhelyi Enikő: Új eredmények a gyermekkori sepsis kezelésében Infektológia és klinikai mikrobiológia 2008; 15(S1): S17

25.

Ujhelyi Enikő, Szőnyi L: Gyermekkori acut májelégtelenség kezelése a gyermekintenzív osztályon Infektológia és klinikai mikrobiológia, 2008; 15(S1): S11

26.

Ujhelyi Enikő dr., Faggyas Attila, Kállai K, Kriván G: Őssejttranszplantált gyermekek intenzív osztályos kezelésének tapasztalatai - mit nyerhetünk? E22. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39(suppl.1): 21

27.

Nagy R; Ujhelyi Enikő; Vámos Z: Vesepótló kezelés a gyermekintenzív osztályon EA 14. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39(suppl.1): 15 Papp E, Ujhelyi Enikő, Liptai Z: HSV encephalitis kezelése a gyermekintenzív osztályon P32 Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39(suppl.1): 41 Kriván G, Kállay K, Vértesi G, Simon R, Márton G, Benyó G, Tóth Á, Goda V, Kelemen Á, Újhelyi Enikő, Faggyas A, Nagy K: Vérképző őssejt-átültetés gyermekkori súlyos aplasztikus anaemiában. Hazai eredmények 1992-2009. Hematológia-Transzfúziológia. 2009;42(S1):43-44 Kállay K, Sinkó J, Benyó G, Tóth Á, Újhelyi Enikő, Faggyas A, Trethon A, Kriván G: Allogén vérképző őssejt-transzplantációt követő rota- és calicivírus fertőzések. Hematológia-Transzfúziológia. 42(S1):77, 2009

28. 29.

30.

FELKÉRT ELŐADÁSOK 1.

Újhelyi Enikő, Varga P

2.

Újhelyi Enikő

3.

Újhelyi Enikő

4.

Újhelyi Enikő

5.

Újhelyi Enikő

6.

Újhelyi Enikő

Etika és gazdaságosság a mesterséges táplálásban

MMTT Kongresszus, Kecskemét Intubálás, vagy tracheotomia – MAITT Fiatal gyermekgyógyászati szempontok Anesthesiológuso k Kongresszusa, Sopron Kritikus állapotú gyermekek MMTT Tud. mesterséges táplálása Űlése Mátraháza A fájdalomcsillapítás gyógyszerei MFT Tud. Űlése csecsemő- és gyermekkorban Siófok Változások a csecsemő- és gyermekkori újraélesztésben az ERC 2000-es ajánlása alapján Gyermekkori lélegeztetés gyakorlati kérdései

1999. 10.1516. 2001. 05.1012.

2001. 10.1012. 2002. 10.1819. MGYAITT Tud. 2003.04 Űlése . Visegrád 26-27. MGYAITT 2004. Kongresszus 05.14Visegrád 15.


7.

Újhelyi Enikő

8.

Újhelyi Enikő

9.

Újhelyi Enikő

10. E. Ujhelyi

11. Újhelyi Enikő

12. Újhelyi Enikő

13. Újhelyi Enikő

14. Újhelyi Enikő

15. Újhelyi Enikő

16. Ujhelyi Enikő

17. Ujhelyi Enikő 18. Újhelyi Enikő

19. Újhelyi Enikő

Human albumin alkalmazása a gyermekgyógyászati intenzív ellátásban Gyermekkori folyadékterápia korszerű gyakorlata Gyermekkori sepsis epidemiológiai vonatkozásai

101

Heim Pál Kh. Tud. Űlés

Heim Pál Kh. Tud. Űlés MGYAITT Kongresszus Visegrád Implementation of sepsis 7th Conference guidelines (ref) (angol) on Paediatric Anaesthesia Budapest Sürgősségi osztály, kórházi Magyar sürgősségi ellátás gyermekkorban Resuscitációs Társaság Kongresszusa Hajdúszoboszló Korszerű parenterális táplálás MGYAITT gyermekkorban (ref.) Kongresszus Visegrád Gyermekkori sürgősségi állapotok 8. Kávészünet korszerű ellátása (sepsis, croup, (Házi légzési elégtelenség) Gyermekorvos Kongresszus) Siófok Kórházi sürgősségi ellátás a MGYAITT gyermekellátásban kongresszus Visegrás Status epilepticus intenzív MGYT osztályos ellátása Kongresszus Székesfehérvár Táplálási támogatás a MGYAITT X. gyermekintenzív osztályon Kongresszus (felkért előadás) Visegrád Folyadékterápia a mindennapi MGYAITT X. gyakorlatban Kongresszus Visegrád Szemünk fénye a XI. Országos gyermekünk/unokánk, az intenzív Járóbeteg ellátás szemszögéből Szakellátási Konferencia Balatonfüred Gyermekkori infektív Gyermekkard. endocarditis (felkért előadás) Kongresszus Székesfehérvár

2004. 02.03. 2004. 12.07. 2005. 04.2930. 2006. 10.0507. 2005. 09.15

2006. 04.2122.. 2006. 05.1921.

2007. 05.1012. 2007. 05.2426. 2009. 04. 2–4. 2009. 04. 2–4. 2009. szepte mber 10-12 2009. 10.0203.


NEMZETKÖZI ELŐADÁSOK JEGYZÉKE 1) Tóth-Urbán K, Experience in the Intensive Xth Congress of Máté M, Care of Head Injured the Hungarian Children Association of Újhelyi E Pediatric Surgeons Szeged 2) "HSV encephalitis" (Case ESPID Újhelyi E, Balázs K., report) Bp. Gyarmati É 3) „Severe ARDS cases” I. Alpok-Adria Újhelyi E Symposium, Ljubljana 4) Varicella cases with ESPNIC 2002 Újhelyi E, Krivácsi P complications in a Ljubljana pediatric intensive care unit 5) Pintér E, Prealbumin concentrations Európai in critically ill children Laboratóriumi Újhelyi E: (angol) Kongresszus, Barcelona 6) Procalcitonin Európai Újhelyi E Pintér E,: concentrations in septic Laboratóriumi children (angol) Kongresszus, Barcelona 7) Importance of Nemzetközi Újhelyi E, Pintér E procalcitonin Sepsis measurements in septic Konferencia, children (angol) Weimar 8) Újhelyi E., Severe varicella requiring ESICM Congr. Krivácsy P: pediatric intensive care Berlin 9) Ujhelyi E, C-reactive protein to 16th IFCC kong. Pintér E: prealbumin ratio in Glasgow critically ill children 10) Implementation of sepsis 7th Conference E. Ujhelyi guidelines (ref) (angol) on Paediatric Anaesthesia Budapest 11) A. Faggyas, Outcome of child 7th Conference Ujhelyi, E , recipients of hemopoietic on Paediatric Kriván G stem cell transplantation Anaesthesia requiring intensive care Budapest (angol) 12) Epidemiology of pediatric 7th Conference Ujhelyi, E sepsis on Paediatric (angol) Anaesthesia Budapest

102

1993

1994. 04. 21-22. 1995.14.2022. 2002. 06.1315..

2003. 06.1-5.

2003. 06.1-5.

2003, 09. 0306.

2004. 10.13-15. 2005.05.

2006. 10.05-07.

2006. 10.05-07.

2006. 10.05-07.


13)

E. Ujhelyi

14)

Szűcs, A.; Ujhelyi, E

15)

16) 17)

18)

19)

20)

Role of nutrition in the pediatric intensive care unit (angol) Severe varicella requiring pediatric intensive care

FRANC Ped 2006 Bad Homburg

103

2006.10. 14-15.

FESCI - 8th 2006. Congress of 10.26-28. Cemotherapy anf Infection (ECC8), 4th European Conference on Viral Diseases (ConVir4) 2006 Budapest Faggyas, A., Pediatric Intensive Care of FESCI 2006. Children receiving Blood 10.26-28. Újhelyi, E and Marrow Budapest Transplantation of pediatric FESCI 2006. Ujhelyi Enikő Outcome sepsis Budapest 10.26-28. A. Faggyas, Outcome of child EBMT 2007 2007. E.Ujhelyi, G recipients of blood and Congress 03.25-28. Krivan marrow transplantation Lyon, France requiring intensive care Ujhelyi E, Varicella in the pediatric 5th Congress on 2007. 06.24Szűcs A: intensive care unit Pediatric Critical 28. Care Liptai Z, Barsi Acute Disseminated International 2008.05.14P, Ujhelyi, Encephalomyelitis. Conference 17. Poster No: 172MSP Diagnosis & Enikő Treatment in Pediatric Neurology, Varsó T Janevic, E The Use of National Varsó Gutterman, D Health Insurance Data to 2009.08.26Mills, D Determine Hospital EUROEPI 2009 29 Isaacman, Utilization Proportion for Congress Epidemiology for Enikő Ujhelyi the Calculation of Population at Risk in Clinical Medicine Hospital-based Incidence and Public Health Studies


MELLÉKLETEK

1. melléklet. Gyermekkori sepsis 2002-ben elfogadott terminológiája104 2. melléklet. Gyermekkori sokszervi elégtelenség diagnosztikus kritériumai104 3. melléklet. PRISM score113 4. melléklet. PELOD score115 5. melléklet. „Sepsis Bundles” 129 6. melléklet. A szeptikus sokk ellátása gyermekeknél86 7. melléklet. TISS score220

104


105

1. melléklet. Gyermekkori szepszis 2002-ben elfogadott terminológiája104 SIRS Különböző behatásokra adott szisztémás válasz. (szisztémás Kettő, vagy több észlelhető a következő 4 kritériumból (egyik a gyulladásos kóros hőmérséklet, vagy a fehérvérsejtszám legyen!): válaszreakció): · maghőmérséklet > 38,5 C0, vagy < 36 C0 · tachycardia: átlagos szívfrekvencia > [életkori normál érték] +2SD, o nincs külső stimulus, krónikus gyógyszerszedés; vagy o fájdalmas stimulus; vagy o 0,5-4 órán keresztül fenn áll, vagy 1 évnél fiatalabb gyermekeknél: · bradycardia: az átlag szívfrekvencia kisebb az életkori 10 percentilis értéknél, amikor o nincs külső vagus stimulatio, béta-blokkoló hatás, vagy o nincs congenitalis vitium; vagy o más okkal nem magyarázható, 0,5 órát meghaladó tartós depresszio · átlagos légzésszám: o > [életkori normál érték] + 2 SD, vagy o gépi lélegeztetés igénye- nem neuromuscularis betegség, vagy általános anaesthesia miatt · fehérvérsejtszám: o az életkori értéknél magasabb, vagy alacsonyabb, vagy o fiatal alakok aránya > 10%. Infekció

Bármely kórokozó által okozott, gyanított, vagy bizonyított (hemokultúra, szöveti festés, polymerase láncreakció [PCR] vizsgálattal) fertőzés, vagy olyan klinikai szindróma, mely valószínűleg fertőzés következménye. A fertőzést bizonyító leletek közé tartoznak a klinikai vizsgálati eredmények, vagy a laboratóriumi leletek (pl. fehérvérsejtek normálisan steril testfolyadékban, szervperforáció, pneumonia a mellkas röntgenfelvételen, petechiák, vagy purpurák, vagy purpura fulminans).

Szepszis Súlyos szepszis

SIRS gyanított, vagy bizonyított infectió mellett, vagy következtében Sepsis + egy a következő diagnózisokból · kardiovaszkuláris szerv diszfunkció, vagy · Acut respiratios distress syndroma, vagy · vagy 2, vagy több a szervműködési zavarokból

Szeptikus sokk Szepszis + kardiovaszkuláris szerv diszfunkció (A felnőtt definíciótól való eltérés vastag szedéssel)


106

2. melléklet. Gyermekkori sokszervi elégtelenség diagnosztikus kritériumai104 Cardiovascularis dysfunctio Egy óra alatt ³ 40 ml/kg isotoniás infúziós oldat adása után · Hypotensio: RR < életkori 5 percentiles érték vagy systoles RR < [életkori normál érték] -2SD, vagy · A vérnyomás normális tartományban csak vasoaktív szer (dopamin > 5mg/kg/min, vagy dobutamin, bármely dózisban adrenalin, vagy noradrenalin) adásával tartható, vagy · Kettő az alábbiak közül · magyarázatlan metabolikus acidosis: BE > 5 mmol/l · emelkedett artériás laktát szint > a normális felső érték kétszerese · oliguria: < 0,5 ml/kg/óra · megnyúlt kapilláris újratelődési idő: >5s · a mag és perifériás hőmérséklet különbsége > 3C0 Légzőrendszer – bármelyik az alábbiak közül · PaO2 /FiO2 < 300 ha nincs cyanotikus szívbetegség, vagy előzetes tüdőbetegség · PaCO2 > 65 Hgmm (8,7 kPa), vagy a szokásos értéknél 20 Hgmm-re nagyobb · Bizonyitottan FiO2 > 50% érték szükséges a ³ 92% oxigén saturatio fenntartásához · Nem elektív invazív, vagy noninvazív gépi lélegeztetés szükséges Idegrendszer – bármelyik az alábbiak közül · Glasgow Coma Score (GCS) £ 11, · Acut tudati status változás és a GCS csökkenése ³ 3 pont a kóros alapértékhez képest Vérképzőszervek Thr < 80 G/l, vagy 50%-os csökkenés a 3 napon belül mért értékhez képest · (krónikus hematológiai/onkológiai betegeknél) INR >2 · Vese · Se-kreatinin ³ életkori normális érték kétszerese, vagy kétszeres emelkedés az alapértékhez képest Máj– bármelyik az alábbiak közül · Se-bi > 60 mmol/l (újszülötteknél nem alkalmazható) ALT > az életkori normál érték kétszerese ·


107

3. melléklet. PRISM score113 Paraméterek Szisztolés vérnyomás (Hgmm)

Diasztolés vérnyomás (Hgmm) Szívfrekvencia /min Légzésszám (légzés/min)

PaO2/FiO2 PaCO2 GCS Pupilla PT/PTT Sebi (életkor > 1hó) Kálium (mmol/l)

Calcium (mmol/l)

Vércukor (mmol/l )

Bicarbonát (mmol/l )

Összesen

Életkori határok Csecsemők 130-160 55-65 >160 40-54 <40 > 110

Gyerekek 150-200 65-75 >200 50-64 <50 >110

Pontszám 2 2 6 6 7 6

> 160 < 90 61-90 >90 apnoe 200-300 <200 51-65 >65 <8 nem egyenlő vagy tág fixált vagy tág 1,5 x kontrol 60 mmol/l felett 3,0-3,5 6,5-7,5 <3,0 >7,5 1,75-2 3-3,75 <1,75 >3,75 2,22-3,33 13,87 -22,2 <2,22 >22,2 <16 >32

> 150 < 80 51-90 >90 apnoe 200-300 <200 51-65 >65 <8 nem egyenlő vagy tág fixált vagy tág 1,5 x kontrol 60 mmol/l felett 3,0-3,5 6,5-7,5 <3,0 >7,5 1,75-2 3-3,75 <1,75 >3,75 2,22-3,33 13,87 - 22,2 <2,22 >22,2 <16 >32

4 4 1 5 5 2 3 1 5 6 4 10 2 6 1 1 5 5 2 2 6 6 4 4 8 8 3 3


108

4. melléklet. PELOD score115

Szervrendszerekre adott pontok Szervrendszerek és változók 0 1 10 20 Légzőrendszer PaO2 (Hgmm)/FiO2 >70 (9,3) és ≤70 (9,3) arány (kPa/%)a vagy PaCO2 (Hgmm vagy kPa)b ≤90 (11,7) vagy > 90 (11,7) Lélegeztetésc nem lélegeztetett lélegeztetett Cardiovascularis rendszerd Szívfrekvencia (ütés/min) <12év ≤195 >195 ≥12év ≤150 >150 Szisztolés vérnyomás Hgmm és <1hó > 65 35-65 < 35 1hó-1 év > 75 35-75 < 35 1-12év > 85 45-85 < 45 ≥12év > 95 55-95 < 55 Idegrendszer GCSe 12-15 és 7-11 4-6 vagy 3 Pupilla reakcióf mko. reaktív mko. fixált Máj ALT U/l < 950 és ≥ 950 és Prothrombin idő (%), INR > 60 vagy <1,4 ≤ 60 vagy >1,4 Vese kreatinin, µmol/l < 7nap <140 ≥140 7 nap-1 év <55 ≥55 1-12 év <100 ≥100 ≥ 12 év <140 ≥140 Vérképző rendszer FVS (109/l) >4,5 és 1,5-4,4 vagy <1,5 THR (109/l) ≥35 <35 ALT= alanin-aminotranszferáz; INR: internationális normalizált ratio. A változókat legalább egyszer mérni kell naponta. Több mérés esetén a legrosszabb érték veendő figyelembe. Minden szervnél az arra vonatkozó rosszabb PELOD értéket kell figyelembe venni. a

a PaO2 értéknél csak az artériás érték vehető figyelembe, a PaCO2 értéknél az artériás, kapilláris, vagy vénás érték vehető figyelembe, c a maszkos lélegeztetés nem számít lélegeztetésnek, d sírás, vagy nyugtalanság esetén nem vizsgálható, e a legalacsonyabb értéket kell használni, f nem reagáló pupillák>3 mm legyen, gyógyszeres pupilla tágítás után nem értékelhető b


109

5. melléklet. „Sepsis Bundles”129 „Resuscitációs bundle” 1.) szérum laktát mérés, 2.) hemokultúra az antibiotikum adás előtt, 3.) széles spektrumú antibiotikum korai adása, 4.) folyadék reszuszcitáció inotrop támogatással (MAP >65 mm Hg legyen), 5.) centralis vénás nyomás >8 mm Hg és 6.) centralis vénás oxigén szaturáció >70%. (Ezeket a tevékenységeket ill. célokat 6 órán belül kell elérni.) „Sepsis Management Bundle” 1.) alacsony dózisú steroid adása. 2.) drotrecogin alfa (activated) adása 3.) szoros vércukor kontroll 4.) tüdőkímélő lélegeztetés. (Ezek a 24 órán belüli teendők.)

110


6. melléklet. A szeptikus sokk ellátása gyermekeknél86 0 perc

Tudat és perfúzió romlás felismerése Oxigén adás magas áramlással, IV/IO biztosítás

5 perc 20 ml/kg isotoniás sóoldat, vagy kolloid 60 ml/kg-ig, amíg a perfúzió javul, vagy hepatomegalia lép fel sze. hipoglikémia, hipokalcémia korrigálása Antibiotikum adás

2. bolussal inotrop szert elindítani

15 perc folyadékrefrakter shock (hypotensio, kóros kapilláris újratelődés, vagy hideg végtagok folyadékra reagáló shock (Vérnyomás és szöveti perfúzió normalizálódik)

dopamin 10 mcg/kg/min adrenalin 0,03-0,3 mcg/kg/min

inotrop támogatás IV/IO atropin, ketamin IV/IO/IM centrális véna biztosítás sze. légútbiztosítás

Gyerekintenzív osztály: CVP monitorizálás, norm. perfúziós nyomás (MAP-CVP) biztosítása ScvO2 >70%

60 perc hideg sokk, norm RR, 1. cél: adrenalin titrálás ScvO2 >70%, Hgb >10 g/l 2. cél: +vasodilátor (nitrosovasodilátorok, milrinon, imrinon és egyéb) volumen töltéssel Mérlegelendő: levosimendan

katecholamin rezisztens sokk hydrocortisone adás abszolút adrenális inszufficiencia veszélye esetén

hideg sokk, alacsony RR 1. cél: adrenalin titrálás ScvO2 >70%, Hgb >10 g/l 2. cél: + noradrenalin + dobutamin, ha ScvO2 <70% Mérlegelendő: milrinon, enoximon, vagy levosimendan

meleg sokk, alacsony RR 1. cél: noradrenalin titrálás, ScvO2 >70% 2. cél: Mérlegelendő: vasopressin, terlipressin, vagy angiotenzin + dobutamin, vagy alacsony dózisú adrenalin, ha ScvO2 <70%

Továbbra is sokkos Kizárni, ill. korrigálni: pericardiális tamponád, ptx, intraabd. nyomás>12 Hgmm, Pulmonalis artériás katéter, PICCO monitorizálás, doppler UH a folyadék, inotrop, vasopresszor, vasodilatator és hormonalis th. irányításához 2 Cél: normális MAP-CVP és CI > 3.3 és < 6 L/min/m eléréséig Továbbra is sokkos ECMO mérlegelendő -110 ml/kg/min és/v. CRRT>35 ml/kg/h (IV= intravénás, IO= intraossealis, IM= intramuscularis, RR= vérnyomás, MAP= átlagnyomás, CVP= centrális vénás nyomás, CI= szívindex, ECMO= extracorporális membran oxigenizatio, CRRT= folyamatos vesepótló kezelés)


7. melléklet. TISS score220 Dátum TISS-SCORE 4 PONTOS BEAVATKOZÁSOK szívleállás±defibrillálás 48 órán belül kontr.lélegeztetés (± PEEP) kontr.lélegeztetés relaxálással varix ballon tamponálás artériás infuzió pulm.art.katéter pitvari±kamrai pacemaker hemodializis (instabil beteg) peritonealis dialízis mesterséges hipotermia tulnyomásos transzfuzió G-suit ICP monitorizálás Thr.transzfuzio intraaortikus ballon pumpa sürgős műtét (24 órán belül) GI vérzés miatt gyomormosás Akut endoscopia, vagy bronchoscopia ³2 vasoaktiv szer adása 3 PONTOS BEAVATKOZÁSOK centr. parenteralis táplálás pacemaker standby mellkasi drain IMV vagy asszisztált lélegeztetés CPAP Konc. kálium inf. (>60 mmol/l) Naso-vagy orotrachealis intubatio vak intratrachealis leszívás pontos be-kivitel >4 ABG,vérkép, vagy egyéb labor vizsg. műszakonként >2o ml/kg vérkészitmény 24 órán belül iv. gyógyszeradás akutan,bolusban 1 vasoaktiv szer infuziója folyamatos antiarrhytmiás szer inf. arrhytmia miatt defibrillálás hipotermiás takaró artériás katéter akut digitalizálás (48 órán belül) perctérfogat meghatározás diuretikum agyoedema, vagy túltöltés miatt metab.alkalózis kezelése metab.acidózis kezelése sürgősségi thora-,para-,pericardiocentezis anticoagulálás (első 48 óra) ³2 iv. antibiotikum vérlebocsátás (venasectio) görcsoldás,encephalopathia kezelés (első 48 óra) komplikált orthopediai húzókezelés 2 PONTOS BEAVATKOZÁSOK CVP katéter ³2 perifériás katéter hemodializis (stabil beteg) tracheotomia (48 órán belül) intubált, vagy tracheotomizált beteg GI (szonda) táplálás folyadékvesztés célzott pótlása parenteralis kemoterápia óránkénti neurologiai status többszörös kötéscsere Pitressin (ADH) infuzió iv. 1 PONTOS BEAVATKOZÁSOK EKG monitorizálás vitalis paraméterek óránkénti rögzítése 1 perif.iv.kanül chr.anticoagulálás folyadéklap <5 labor vizsgálat műszakonként tervezett iv. gyógyszerelés rutin kötéscsere rutin orthopediai húzás trachetostoma kezelése decubitus,ulcus kezelés hólyagkatéter oxigén (maszkon,orrszondán) £2 iv. antibiotikum mellkasi fizioterápia kiterjedt seb kezelése GI decompresszio (gyomorszonda) perifériás parenteralis táplálás ÖSSZESEN

111

Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben

Recommend Documents