Trendy v potransplantační imunosupresi Ondřej Viklický Klinika nefrologie TC IKEM
50 let transplantací ledvin v IKEM 1966-2016 240 222
217214
220 200
191
185 179 175175 177
180
159
160
179
162 154 144
140
191
186 185183 179 175
154
132
120 100 80
69 66
61 60 45 38
40 20
73 76 76
75 68
65
59 52
50 39 40 40 41
35
26 16 14 12 10 8 6 5 13 1 4 4142
8 5 5 7 4 1 1 1 1 1 1 1 1 2 4 1 2 4 4
12 15 12
29
25
29 20 20
51
29
19 19
14
1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
0
T buňkami zprostředkovaná rejekce
Tubulitis
Intimal arteritis IIB
Eva Honsova, IKEM
Protilátkami zprostředkovaná rejekce často kombinovaná s celulární rejekcí
Eva Honsová, IKEM
Makroskopické a mikroskopické projevy hyperakutní rejekce 6
R.A. Montgomery et al. / Seminars in Immunology 23 (2011) 224– 234
KDIGO 2009: Doporučení pro imunosupresi • Doporučeno: – 1A: imunosupresivní léčba před nebo v době TX – 1A: indukční terapie biolog. látkou – 1B: IL2-R 1. linie
• Navrženo: – 2B: nemocní ve vysokém imunologickém riziku lymfocytdepleční globuliny
Trendy v indukční imunosupresi po transplantaci ledviny
OPTN/SRTR 2011
Indukční imunosuprese snižuje riziko ztráty štěpu
Monoklonální protilátka anti CD-25 (IL-2R) • Basiliximab (Simulect) • Chimerická MoAb • 20mg 2 hod před TX • 20mg 4. Den po TX
Kahan, Transplantation 1999
Kdo je ve vysokém riziku rejekce?
rATG vs. Basiliximab po transplantaci ledviny u rizikových nemocných nemocných
Brennan DC et al. NEJM 2006;355:1967
Základní udržovací imunosuprese • Inhibitor kalcineurinu: TACROLIMUS • Inhibitor syntézy purinů: MYKOFENOLÁT MOFETIL, MYKOFENOLÁT SODNÝ • KORTIKOSTEROIDY
Trendy v imunosupresi po transplantaci ledviny v poslední dekádě
OPTN/SRTR 2012. Am J Transplant. 2014 Jan;14 Suppl 1:11-44
Takrolimus vs. Cyklosporin A: meta-analýza a meta-regrese • 123 sdělení o 30 studiích (n=4102) • Tacrolimus snížil riziko ztráty štěpu v 6. měsíci a ve 3 roce (RR: 0.56 CI: 0.36-0.86) • Méně akutních rejekcí ve 12. měsíci u tacrolimu (RR: 0,69 CI 0.60-0.69) • Vyšší riziko posttransplantačního diabetu u TAC (RR: 1.86 CI: 1.11-3.09) • Léčba 100 pacientů s TAC místo s CsA v prvním roce zabrání výskytu akutních rejekcí u 12 pacientů a ztráty štěpu u 2 nemocných. Ale u 5 pacientů navíc způsobí diabetes. Webster AC et al. BMJ 2005, 331(7520):810
Tacrolimus concentration (ng/mL)
Tacrolimus plasma concentration in two tacrolimus formula within 24 hours
Day 1, Prograf Day 7, Prograf
Day 14, ADVAGRAF Day 21, ADVAGRAF
Time (h)
• Je možná imunosuprese bez inhibitorů kalcineurinu?
Studie ELITE-Symphony: Pravděpodobnost biopticky ověřené akutní rejekce signifikantně vyšší u nemocných léčených bez CNI
Ekberg H et al. N Engl J Med 2007;357:2562-2575
Závěry studie ELITE-Symphony • Indukce s anti CD25 monoklonální protilátkou neumožní účinnou indukční imunosupresi není-li současně podáván inhibitor kalcineurinu (CNI) • Léčba s mTOR inhibitory má menší účinnost v prevenci rejekce nejsou-li podávány CNI
Ekberg H et al. N Engl J Med 2007;357:2562-2575
• Máme nefrotoxicitu CNI nějak řešit?
Akutní rejekce po vysazení CNI
Everolimus
Ciclosporin
Liefeldt L et al. Am J Transplant 2012;12;1192–1198.
Novotvorba anti HLA protilátek po vysazení CNI
Everolimus
Ciclosporin
Liefeldt L et al. Am J Transplant 2012;12;1192–1198.
Přežití štěpů a minimalizace/vysazení takrolimu z terapie • CNI minimisation and withdrawal after 1 year in kidney transplant patients with serum creatinine ≤260µmol/L, without previous acute rejection (CTS data: 1996–2005)
Kidney graft survival (TACROLIMUS); P<0.001 for BOTH comparisons 100
Cumulative survival
95 90
Tacrolimus: Continuation (n=1,736) Dose reduction (n=352) Withdrawal (n=296)
85 80 75 70
65 0 0
1
2 3 4 5 6 Years post-transplantation
Opelz G et al. Transplantation 2008;86:371–376.
7
DeKAF study
Lepší přežití štěpů u nemocných s nefrotoxicitou...
Alloimmunita a nikoliv CNI jsou hlavní příčinou ztráty štěpů
Variabilita hladin takrolimu je rizikovým faktorem pro dlouhodobé přežití štěpu Long-term graft survival in kidney transplant patients measured as standard deviation in tacrolimus blood levels (TacSD) 5 years post-transplant for the composite endpoint
Composite endpoint: late acute rejection, transplant glomerulopathy, graft failure, or death with function
TacSD was associated with inferior allograft outcomes represented by the composite endpoint Sapir-Pichhadze R, et al Kidney Int 2013;85:1404–1411.
• Můžeme léčit bez steroidů?
Léčba bez steroidů de novo je spojena s vyšším výskytem rejekcí
Vincenti F et al. Am J Transplant 2008;8:307
Univerzální imunosuprese nemusí všem vyhovovat
Imunosuprese vs. vedlejší účinky
overimmunosuppression: side effects, toxicity, CVC, malignancies
underimmunosuppression: acute and chronic rejection
Personalizovaná imunosuprese • Tam, kde si klasická medicína klade za úkol vyléčit většinu pacientů (a smiřuje se například s účinností metody u 95%), pokládá si personalizovaná medicína otázku "pokud chci zvýšit pravděpodobnost vyléčení konkrétního pacienta, jak to mám udělat?„ • Všechny nás zajímá „obecná statistická úspěšnost léčebného postupu“ ale pokud onemocníme, chceme vědět jak se vyléčí oněch zbývajících 5% případů!
Závěr • Imunosuprese po transplantaci ledviny je definována doporučeními z nichž ne všechna vychází z RCT • Pro naprostou většinou nemocných je postačující indukční imunosuprese (rATG nebo anti CD25) a trojkombinace takrolimus, mykofenolát mofetil a steroidy • Pro cca 5% nemocných musíme hledat individuální protokoly obsahující desensitizační strategie • Zásadní jsou nové imunologické testy pomocí kterých lépe pochopíme reaktivitu imunitního systému
