Transplantatie van fecale microbiota: oude wijn in nieuwe zakken?

289

Tijdschr. voor Geneeskunde, 70, nr. 6, 2014 doi: 10.2143/TVG.70.06.2001574

State of the art

Transplantatie van fecale microbiota: oude wijn in nieuwe zakken? T. Holvoet1, 5, T. Van De Wiele2, J. Boelens3, J. Raes4, P. Hindryckx1, M. De Vos1, D. De Looze1 Samenvatting De intestinale microflora6 spelen een belangrijke rol in de homeostase van het menselijke lichaam. Er bestaat toenemende evidentie dat een onevenwicht in deze darmmicrobiota een aandeel heeft in het ontstaan van verschillende gastro-intestinale en systemische ziektebeelden zoals antibioticageassocieerde diarree, inflammatoir darmlijden (IBD), functioneel darmlijden en obesitas. Het herstellen van dit bacteriële onevenwicht zou dan ook therapeutische toepassingen kunnen hebben. De probiotica7 werden in dit opzicht uitvoerig onderzocht, maar slaagden er niet in om een blijvende verandering in de microbiota te veroorzaken. Een transplantatie van fecale microbiota (FMT), waarbij men fecale microbiota van een gezonde persoon transplanteert naar een zieke patiënt, kan daarentegen wel een gunstig therapeutisch effect hebben. In dit artikel wordt er een overzicht gegeven van hoe een dergelijke transplantatie in de praktijk wordt uitgevoerd en wat de evidentie is voor de toepassing in verschillende ziektebeelden. Van alle indicaties bestaat de meeste evidentie voor het gebruik bij recidiverende Clostridium difficile-infecties, waarbij de techniek duidelijk betere resultaten boekt dan een behandeling met antibiotica. Voor andere ziektebeelden zijn de gegevens schaarser en is meer onderzoek noodzakelijk. Het blijft echter een veelbelovende techniek en een „hot topic” in de hedendaagse gastro-enterologie.

Inleiding Dienst gastro-enterologie, Universitair Ziekenhuis Gent. Laboratorium voor microbiële ecologie en technologie, faculteit bio-ingenieurswetenschappen, Universiteit Gent. 3 Laboratorium voor klinische biologie, afdeling bacteriologie, mycologie en parasitologie, Universitair Ziekenhuis Gent. 4 Bioinformatics and (eco)systems biology lab, department of microbiology and immunology, KU Leuven – VIB Center for the Biology of Disease, Leuven - department of microbiology, VUB. 5 Correspondentieadres: dr. T. Holvoet, dienst gastro-enterologie, Universitair Ziekenhuis Gent, De Pintelaan 185, 9000 Gent; e-mail: [email protected] 6 „Microflora” is een onjuiste historische benaming die suggereert dat bacteriën tot het plantenrijk behoren. Tegenwoordig wordt er in het wetenschappelijke jargon dan ook de voorkeur gegeven aan de term „microbiota”. 7 Volgens een recente Europese richtlijn (artikel 13, paragraaf 1 van EU-reglement nr. 432/2012 over voedingsen gezondheidsclaims) mogen er sinds 14 december 2012 geen gezondheidsclaims voor probiotica meer geformuleerd worden gezien het gebrek aan evidentie. De definitie van probiotica zoals geformuleerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) suggereert immers al een positief effect op de gezondheid. Deze verordening houdt dan ook in dat de term „probiotica” niet meer gebruikt mag worden voor consumentengoederen. 1 2

Een fecale transfer of transplantatie van fecale microbiota (FMT) is een techniek waarbij de stoelgang van een gezonde donor wordt ingebracht bij een zieke patiënt met als doel deze laatste te genezen. Het is allesbehalve een nieuwe techniek: reeds in het China van de derde eeuw werd het beschreven als een behandeling voor ernstige diarree (1). In Noord-Afrika kenden de bedoeïenen het heilzame effect van gezonde kamelenfecaliën bij menselijke dysenterie. De soldaten van het Duitse leger deden het hen trouwens na tijdens de Tweede Wereldoorlog, naar het schijnt met een gunstig resultaat. Ook de hedendaagse diergeneeskunde maakt dankbaar gebruik van de techniek van „transfaunatie” bij paarden met diarree met als doel de darmfauna/-flora van het zieke dier te herstellen. Dankzij nieuwe inzichten in de genetica en de fysiologie van de menselijke darmmicrobiota is FMT recent opnieuw in de belangstelling komen te staan. In dit artikel wordt er een overzicht gegeven van hoe FMT in de praktijk in zijn werk gaat en wat de evidentie is voor de verschillende toepassingen.

290 T. Holvoet, T. Van De Wiele, J. Boelens, et al.

Darmmicrobiota en dysbiose De laatste jaren is de kennis over het intestinale microbioom sterk toegenomen dankzij het „Human Microbiome Project” (Verenigde Staten), het „Meta-HIT Project” (Europa) en andere internationale projecten waarbij men de volledige menselijke microbiota en hun genetische potentieel in kaart heeft gebracht. Het grootste deel van dit humane microbioom bevindt zich in het maag-darmstelsel. Hier neemt het aantal bacteriën progressief toe over het verloop van de tractus met in het colon uiteindelijk zo’n honderd biljoen bacteriën per gram coloninhoud. Deze intestinale microbiota bestaan uit slechts een beperkt aantal „phyla” of stammen, waarvan Firmicutes en Bacteroïdetes meer dan 90% uitmaken. Tussen personen onderling zijn er bovendien grote gelijkenissen wat betreft de samenstelling van dit intestinale microbioom. Zo konden er onlangs drie universele enterotypen onderscheiden worden die in belangrijke mate gecorreleerd lijken te zijn met het voedingspatroon (2, 3). Bij een gezonde persoon is er een symbiose tussen het microbioom en het eigen metabolisme, waarbij de bacteriën onder andere instaan voor de verwerking van verschillende, anders onverteerbare stoffen zoals polysacchariden. Daarnaast spelen zij een rol in het metabolisme van vitaminen (o.a. foliumzuur en vitamine B12) en zorgen ze voor de eliminatie van verschillende afbraakstoffen zoals bilirubine. Bovendien spelen zij ook een belangrijke regulerende rol in het immuunsysteem en beschermen ze het lichaam tegen een invasie van meer pathogene soorten (4). Een verstoring van dit microbiële evenwicht, een situatie die „dysbiose” genoemd wordt, kan nefaste gevolgen hebben voor de gastheer en speelt o.a. een rol in de pathogenese van antibioticageassocieerde diarree, inflammatoir darmlijden (IBD) en obesitas. De laatste jaren zijn er verschillende methoden ontwikkeld om dit onevenwicht te herstellen, meestal met een wisselend resultaat (cf. probiotica). FMT is in dit opzicht een veelbelovende techniek waar recent meer evidentie voor gevonden is.

Een fecale transplantatie in de praktijk Sinds de eerste toepassing in de moderne geneeskunde (Eiseman, 1958) zijn er verschillende FMT-methoden ontwikkeld. Er bestaan echter geen gestandaardiseerde richtlijnen en de meeste ervaring komt uit patiëntencasussen over de behandeling van

recidiverende Clostridium difficile-infecties. Bij het uitvoeren van FMT moeten de volgende stappen in acht genomen worden.

Donorselectie De donor mag verwant zijn aan de patiënt. Men kan echter ook kiezen voor een niet-verwante, al dan niet anonieme donor. Hoewel men theoretisch gezien een voordeel kan verwachten van anonieme donoren aangezien zij niet hetzelfde (mogelijk besmette) milieu delen met de patiënt, bleken de verschillen bij patiënten met recidiverende Clostridium difficile-infecties eerder klein (5). Indien FMT in de toekomst toegepast zou worden bij aandoeningen met een genetische component, is het echter zeer de vraag of het wel verstandig is om een verwante donor te gebruiken. Bij de selectie van de donor wordt er eerst een anamnese afgenomen met betrekking tot het reisverleden, seksueel risicogedrag, voorafgaande bloedtransfusies, operaties of ziekten, enz. Ook de familiale voorgeschiedenis wordt nagegaan met aandacht voor auto-immuunziekten, metabole aandoeningen, genetische afwijkingen en maligniteit (tot in de tweede graad). In het algemeen wordt gastro-intestinale comorbiditeit als de belangrijkste contra-indicatie voor fecesdonatie gezien. Patiënten met gekend IBD, chronische diarree/constipatie of een maligniteit worden om voor de hand liggende redenen uitgesloten van donatie. Daarnaast vormt ook een behandeling met immunosuppressiva, chemotherapie of antibiotica in de laatste drie maanden een belangrijke contra-indicatie, evenals een actieve infectieuze problematiek zoals hepatitis of hiv. Ook recente reizen naar regio’s met een endemisch voorkomen van diarree worden als een risicofactor beschouwd. Daarnaast wordt er in de meeste studies aangeraden om ook patiënten met functionele gastro-intestinale aandoeningen (bv. het prikkelbaredarmsyndroom (IBS)), het chronischevermoeidheidssyndroom (CVS)/fibromyalgie en obesitas te weigeren als donor (6). Een overzicht van de contra-indicaties voor fecesdonatie is terug te vinden in tabel 1.

Donorscreening De overdracht van infecties is een van de meest gevreesde verwikkelingen bij FMT. Een grondige pretransplantatiescreening van de donor is dan ook noodzakelijk. Opnieuw is er geen geijkte standaard

Transplantatie van fecale microbiota: oude wijn in nieuwe zakken 291

TABEL 1 Contra-indicaties voor fecesdonatie. Absolute contra-indicaties

• Inflammatoir darmlijden • Chronische diarree • Maligniteit • Immunosuppressiva • Auto-immuunziekten • Chemotherapie • Antibiotica in de voorbije drie maanden • Infecties (bv. hiv of hepatitis) • Risico op een overdraagbare ziekte (bv. een reis naar een endemisch gebied voor diarree, seksueel risicogedrag, een bloedtransfusie, enz.)

Relatieve contra-indicaties

• Functionele gastro-intestinale aandoeningen • Obesitas • Maligniteit bij eerste- of tweedegraadsverwanten

voorhanden. In de meeste studies wordt er gescreend naar overdraagbare infectieziekten zoals hiv, hepatitis A, B en C, het cytomegalovirus, het epstein-barrvirus, Treponema pallidum, Entamoeba histolytica en Helicobacter pylori (deze laatste enkel wanneer een nasogastrische toediening overwogen wordt, zie verder) (7, 8). Daarnaast is een kweek van de donorfeces noodzakelijk met specifieke aandacht voor Clostridium difficile-toxinen (A en B) in combinatie met een microscopisch onderzoek ter uitsluiting van parasitaire of worminfecties (tabel 2). Eens er een geschikte donor gevonden is, hoeven er geen speciale maatregelen genomen te worden met het oog op de donatie. Indien nodig wordt er enkele dagen voordien een osmotisch laxativum gegeven om een vlotte stoelgang te verzekeren.

Voorbereiding van de receptor De voorbereiding van de receptor varieert naargelang van de indicatie van de transplantatie (zie verder). Bij recidiverende Clostridium difficile-infecties worden er

in de dagen vóór de transplantatie meestal antibiotica toegediend (metronidazol of vancomycine gedurende zeven dagen), in de meeste studies tot op de dag van de transplantatie zelf. Theoretisch gezien is echter een antibioticumvrije periode van twee à drie dagen te verkiezen gezien de mogelijke effecten van de antibiotica op het transplantaat. Voor andere indicaties is het nut van antibiotica voorafgaandelijk aan de transplantatie minder duidelijk (9). In de meeste studies ondergaat de patiënt op de dag zelf een darmvoorbereiding gelijkaardig aan die voor een coloscopie, ongeacht welke toedieningstechniek er gebruikt wordt. De rationale hiervoor is om de „pathologische” darminhoud (bv. Clostridium difficile-sporen) op mechanische wijze uit te spoelen. Hoewel dit theoretisch gezien zeker plausibel is, blijkt er in de praktijk weinig voordeel te zijn: in een systematische review deden patiënten die een darmvoorbereiding kregen het zelfs minder goed (5). Bij een nasogastrische toediening wordt er steeds een protonpompremmer toegevoegd aan de behandeling voorafgaandelijk aan de transplantatie. Ook een eradicatie van Helicobacter pylori wordt aangeraden (9).

TABEL 2 Screening voor fecesdonatie. Bloedafname

• Perifeer bloedonderzoek, leverfunctie • Hepatitis A, B en C • Hiv-1 of -2, cytomegalovirus (IgM), epstein-barrvirus (IgM) • Treponema pallidum (syfilis), Entamoeba histolytica • Helicobacter pylori-antistoffen (enkel bij een nasogastrische toediening)

Feceskweek

• Kweek • Clostridium difficile-toxinen A en B • Microscopisch onderzoek naar ova, cysten en parasieten


Voorbereiding van de transplantatie Op de dag van de transplantatie brengt de donor een vers stoelgangsstaal binnen. In de meeste studies wordt er gewerkt met verse stoelgangsstalen (minder dan acht uur oud), hoewel één studie kon aantonen dat een transplantatie met ingevroren stoelgangsstalen (bewaard op een temperatuur van –80°C) even doeltreffend is (9, 10). Deze bevinding laat toe om eventueel met een fecaledonorbank te werken. De hoeveelheid stoelgang die gebruikt wordt, varieert sterk, maar schommelt meestal rond 200 à 300 g. Indien er te weinig stoelgang gebruikt wordt (minder dan 50 g), is er immers een vier keer grotere kans op recidief (5). Vervolgens wordt de stoelgang aangelengd met een steriele fysiologische oplossing en gemixt tot een homogeen mengsel. Alternatieven zoals yoghurt en melk lijken even doeltreffend te zijn, terwijl er met „gewoon” water twee keer meer recidieven gezien worden bij een behandeling voor een Clostridium difficile-infectie (5). Grotere partikels worden eruit gezeefd tot er een consistentie bekomen wordt die makkelijk opgetrokken kan worden in een spuit. Het best wordt er een zo groot mogelijk volume van dit mengsel getransplanteerd aangezien er een duidelijk verband bestaat tussen het stoelgangsvolume en de doeltreffendheid (97% wanneer er meer dan 500 ml getransplanteerd wordt tegenover 80% bij een transplantatie van minder dan 200 ml) (5). In de meeste centra wordt er ongeveer 500 ml toegediend.

Transplantatie Er zijn drie manieren om FMT uit te voeren, elk met hun specifieke voor- en nadelen. Historisch gezien werden de eerste transplantaties uitgevoerd door middel van lavementen (Eiseman, 1958). De meeste studies werden dan ook uitgevoerd met deze techniek. Het is een veilige, doeltreffende en minimaal invasieve techniek die als belangrijkste nadeel heeft dat slechts een klein deel van het colon bereikt kan worden (tot aan de splenische hoek) (5). In een kleine studie van zeven patiënten bleek het zelfs mogelijk om deze techniek thuis, door de patiënt zelf, te laten uitvoeren met goede resultaten (11). Lavementen met stoelgang worden vooral toegepast bij colitis ulcerosa, meestal onder de vorm van herhaalde toedieningen (zie verder).

Een tweede mogelijkheid die beschreven wordt, is de toediening via nasogastrische/nasoduodenale/ nasojejunale weg door middel van een maag- of een jejunale sonde, ofwel via het werkkanaal van een gastroduodenoscoop. Het is een minder vaak gebruikte techniek (ongeveer 25% van de studies) die als voordeel heeft dat het volledige colon en de volledige dunne darm bereikt worden (12). Daartegenover staat dat het een minder smakelijke techniek is, zeker aangezien ructus als een niet zo zeldzame bijwerking gemeld wordt (8). Een derde en laatste mogelijkheid is het coloscopisch inbrengen van de donorfeces in het colon rechts. Deze techniek heeft het voordeel dat hierbij enerzijds de ziekte-ernst of de aanwezigheid van andere aandoeningen geëvalueerd kan worden en er anderzijds een goede inoculatie in het terminale ileum en het colon rechts verzekerd wordt. Er is geen duidelijke consensus over welke van deze drie technieken de voorkeur wegdraagt. In een systematische review van patiënten die behandeld werden voor recidiverende Clostridium difficile-infecties, bleek een nasogastrische toediening evenwel gepaard te gaan met een verminderde doeltreffendheid en een hogere hervalratio (5). Theoretisch gezien lijkt de toediening via een colonoscopie de te verkiezen weg gezien het voordeel van een grondigere toediening gecombineerd met een visuele inschatting van de ernst van de onderliggende aandoening (13).

Bijwerkingen en verwikkelingen In het algemeen lijkt FMT een veilige therapie te zijn zonder belangrijke bijwerkingen. Theoretisch gezien worden in het bijzonder infectieuze verwikkelingen gevreesd bij deze techniek. Bij de duizenden patiënten die tot nu toe behandeld werden met FMT, werden echter geen belangrijke, duidelijk aan de transplantatie gerelateerde infecties of seroconversies gemeld. Onlangs werd wel bij twee patiënten die net getransplanteerd waren gastro-enteritis met het norovirus gediagnosticeerd, hoewel de donoren negatief gescreend waren. Vermoedelijk liepen ze de besmetting op een andere manier op, maar dit toont het belang aan van de intensieve donorscreening die standaard vóór elke ingreep gebeurt (5, 14). De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld worden, zijn een opgeblazen gevoel, winderigheid en krampen, allemaal van voorbijgaande aard. Daarnaast treedt er bij sommige patiënten een tijdelijke


verandering op van het stoelgangspatroon, met constipatie of diarree tot gevolg. Minder vaak wordt er na een transplantatie een immunologische reactie gezien met voorbijgaande koorts en rillingen (15). Over de langetermijneffecten van FMT is weinig gekend. Gezien de belangrijke rol in de homeostase van het menselijke lichaam kan een aanpassing van de intestinale microbiota verstrekkende gevolgen hebben. Een van de grote vragen hierbij blijft of men de patiënt, door het intestinale microbioom op een (mogelijk) blijvende manier te veranderen, niet blootstelt aan een resem van ziektebeelden (maligniteiten, diabetes mellitus, obesitas, enz.) die de donor zelf had kunnen ontwikkelen over een verloop van tijd. Geruststellend is dat er in geen enkele studie belangrijke bijwerkingen of verwikkelingen van FMT aangetoond zijn. Het is daarenboven momenteel nog altijd onduidelijk of de opgewekte verandering in de microbiota daadwerkelijk blijvend is. Hierbij mag niet vergeten worden dat de samenstelling van de menselijke microbiota een dynamisch gegeven is dat op dagelijkse basis verandert door bijvoorbeeld het gebruik van antibiotica, maar ook door het wisselende vezelgebruik („prebiotica”). Wel staat vast dat er nood is aan meer studies die de langetermijneffecten van FMT onderzoeken. Het is deze onzekerheid waarop de Amerikaanse „Food and Drug Administration” (FDA) zich baseerde toen men in mei 2013 het gebruik van FMT in de Amerikaanse routinepraktijk verbood en de techniek klasseerde als „investigational new drug”. In augustus 2013 werd deze maatregel enigszins versoepeld en kan FMT in de Verenigde Staten plaatsvinden na registratie in een centrale gegevensbank of in het kader van een gecontroleerde studie.

Toepassingen Clostridium difficile-infecties Een van de belangrijkste en meest onderzochte toepassingen van FMT is het probleem van recidiverende Clostridium difficile-infecties. Clostridium difficile is een grampositieve, sporevormende bacterie die een belangrijke oorzaak vormt van antibioticageassocieerde diarree. In dit opzicht is het een van de belangrijkste nosocomiale infecties die ongeveer 1% van de ziekenhuisopnamen verwikkelt (16). Dit gaat niet alleen gepaard met significante kosten (in de Verenigde Staten jaarlijks meer

dan 4,8 m iljard dollar), maar ook met een niet te onderschatten mortaliteit (17, 18). Recidieven komen zeer vaak voor: ongeveer 25% van de patiënten hervalt na een eerste behandeling en van hen evolueert 40% à 65% naar een eerder chronische vorm met herhaalde recidieven (19). De redenen voor de hardnekkigheid van Clostridium difficile-infecties zijn niet volledig gekend. Waarschijnlijk speelt het persisteren van sporen in diverticula van het colon een belangrijke rol, naast een verminderde immuunrespons (19, 20). De eerstelijnsbehandeling van Clostridium difficile-geassocieerde diarree bestaat uit het (zo mogelijk) stoppen van het uitlokkende antibioticum, gevolgd door een behandeling met metronidazol (3 × 500 mg per os) of vancomycine (van 4 × 125 mg per os tot 4 × 500 mg per os bij ernstige infecties). Bij een eerste recidief is een nieuwe behandeling met vancomycine of metronidazol mogelijk aangezien een herval niet te wijten is aan antibioticumresistentie. Bijkomende recidieven kunnen behandeld worden met een continue voortzetting van vancomycine, een gepulseerde toediening van de antibiotica of de toevoeging van rifaximine aan de behandeling (21-23). Gezien de matige resultaten van antibiotica op het aantal recidieven is men de laatste jaren op zoek gegaan naar alternatieve strategieën. Voor probiotica is er onvoldoende evidentie: specifieke resinen die de toxinen binden (bv. tolevamer), bleken niet beter te zijn dan antibiotica en antistoffen specifiek tegen de Clostridium difficile-toxinen zijn veelbelovend, maar nog steeds niet beschikbaar (24, 25). In dit opzicht komt ook FMT de laatste tijd meer en meer in de belangstelling te staan. Theoretisch gezien is het zeker een goede optie: het is reeds lang aangetoond dat er een onevenwicht bestaat in de colonmicrobiota bij patiënten met recidiverende Clostridium difficile-infecties, waarbij voornamelijk Bacteroïdetesen commensale Firmicutes-soorten ondervertegenwoordigd zijn (26). Dit onevenwicht zou hersteld kunnen worden door de transplantatie van gezonde donorfeces. De evidentie was tot voor kort voornamelijk gebaseerd op patiëntencasussen en kleine, niet-gerandomiseerde studies. De resultaten waren evenwel hoopgevend, met globale genezingscijfers van meer dan 92% met ook zeer goede effecten op lange termijn (5, 15). De grote doorbraak kwam er begin 2013 met de publicatie van de eerste gerandomiseerde studie waarin FMT rechtstreeks vergeleken werd met een


antibioticatherapie (8). In deze studie werden 43 patiënten met een recidiverende Clostridium difficile-infectie opgenomen en gerandomiseerd naar een FMT-behandeling (via een nasogastrische (duodenale) toediening) of de standaardbehandeling met vancomycine. De studie werd vroegtijdig stopgezet vanwege de overweldigende resultaten: in de transplantatiegroep was 93% van de patiënten genezen tegenover 30% in de conventionele behandelingsgroep. Deze gegevens pleiten alvast voor een prominentere rol van FMT in de behandeling van recidiverende Clostridium difficile-infecties. De techniek moet overwogen worden na meer dan drie milde of twee ernstige recidieven. De andere indicaties voor een transplantatie zijn weergegeven in tabel 3 (13). De patiënten staan hier alvast verrassend voor open, zoals blijkt uit de studie van Brandt et al., waarbij 97% van de patiënten die behandeld werden met FMT het opnieuw zou ondergaan en 53% het zelfs zou overwegen als eerste behandeling (15).

Inflammatoir darmlijden IBD is een chronische, recidiverende inflammatoire aantasting van de darm waarbij men twee grote vormen onderscheidt, namelijk de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. De pathogenese hiervan is grotendeels onbekend. Een hypothese die de laatste jaren aan populariteit gewonnen heeft, is dat de kenmerkende inflammatie uitgelokt wordt door een verandering in de intestinale microbiota bij een genetisch

TABEL 3 Indicaties voor een fecale transplantatie bij Clostridium difficile-infecties. Recidiverende Clostridium difficile-infecties ≥ 3 mild/matig ernstige infecties ≥ 2 ernstige infecties

voorbeschikte persoon. De belangrijkste argumenten hiervoor zijn dat IBD zich niet ontwikkelt bij steriele muismodellen en dat de inflammatie in het colon bij de ziekte van Crohn sterk afneemt wanneer men een ileostoma aanlegt en zo de blootstelling aan de commensale microbiota in het colon wegneemt (3, 27). Daarenboven is aangetoond dat de microbiota van patiënten met IBD significant verschillen van die van gezonde personen met een duidelijke afname in het voorkomen van Firmicutes en Bacteroïdetes, soorten waarvan aangetoond is dat zij de intestinale inflammatie verminderen (3). Men kan dus vermoeden dat een herstel van de normale intestinale microbiota een gunstig effect zal hebben op de inflammatie bij IBD. Desondanks blijft de evidentie voor FMT bij IBD eerder gering. In de loop der jaren zijn er zeventien patiëntencasussen verschenen over FMT bij patiënten met IBD, hoofdzakelijk bij patiënten met colitis ulcerosa door middel van herhaalde lavementen. In totaal ondergingen 26 patiënten met actief IBD FMT, hetgeen leidde tot een daling van de symptomen bij 76% met zelfs de mogelijkheid tot het stoppen van de onderhoudsmedicatie (28). Een recente pilootstudie van zes patiënten met colitis ulcerosa kon daarentegen geen remissie teweegbrengen, ondanks duidelijke wijzigingen in de microbiota na de transplantatie (29). Bij de ziekte van Crohn is er een beperkte en eerder negatieve ervaring. Momenteel zijn er verschillende gerandomiseerde, gecontroleerde studies lopende bij zowel de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa (http://clinicaltrials.gov), waarvan de resultaten af te wachten zijn vooraleer FMT gezien kan worden als een valabele therapeutische optie. De laatste jaren wordt meer en meer erkend dat er een associatie bestaat tussen een Clostridium difficile-infectie en ernstige IBD-opstoten. Het is dan ook aangewezen om bij een IBD-opstoot systematisch te screenen naar Clostridium difficile (30). In deze specifieke patiëntengroep bleek FMT wel een doeltreffende behandeling te zijn, waarbij niet enkel Clostridium difficile geëradiceerd werd, maar tevens de IBD- ziekteactiviteit afneemt (31).

Chronische Clostridium difficile-infectie Niet reagerend op langdurige antibioticatherapie Ernstige Clostridium difficile-infectie* Niet reagerend op antibioticatherapie binnen de 48 uur * Men spreekt van een ernstige Clostridium difficile-infectie bij een ernstige kliniek én een leukocytose > 15.000/µl of een creatininestijging van ≥ 1,5 keer de uitgangswaarde (14).

Het prikkelbaredarmsyndroom IBS is een functionele gastro-intestinale aandoening gekenmerkt door abdominale pijn en krampen die gepaard gaan met veranderingen in het stoelgangspatroon zonder dat er structurele of biochemische afwijkingen aanwezig zijn. Er zijn aanwijzingen dat


dysbiose een rol speelt in de pathogenese van IBS. Ten eerste is reeds langer bekend dat ongeveer 30% van de patiënten met acute gastro-enteritis postinfectieus IBS zal ontwikkelen. Dit toont aan dat een verstoring van de commensale microbiota kan leiden tot symptomen van IBS (32). Ten tweede hebben meerdere studies verschillen kunnen aantonen in de microbiota van patiënten met IBS met voornamelijk een toename van de sulfaatreducerende stammen (33, 34). Tot slot blijkt het mogelijk om de hypersensitiviteit kenmerkend voor IBS over te brengen op ratten door ze te transplanteren met de colonmicrobiota van patiënten met IBS (35). Op basis van deze gegevens zijn er verschillende studies uitgevoerd met probiotica, die echter niet het verhoopte resultaat opleverden. Probiotica slagen er niet in om een blijvende verandering in de intestinale microbiota teweeg te brengen, waardoor een mogelijk voordeel van FMT vermoed kan worden (36). De evidentie voor FMT bij IBS is echter zeer beperkt: in een studie van 55 patiënten met IBS en IBD uit 1989 leidde FMT bij ongeveer de helft van de patiënten tot een verbetering of zelfs genezing (37). Een andere, niet-gecontroleerde studie van 45 patiënten met chronische constipatie zag bij 89% een afname van de symptomen (38). Op basis van deze beperkte evidentie is FMT dus niet te verdedigen als therapeutische optie bij IBS. Verdere gerandomiseerde, gecontroleerde studies zijn nodig.

Obesitas en metabole syndromen Het verband tussen obesitas en de intestinale micro biota werd voor het eerst vastgesteld in diermodellen. Zo zag men dat kiemvrije muizen 42% lichter waren dan normale muizen en dat een overdracht van intestinale kiemen uit de normale muizen een gewichtsstijging teweegbracht (39). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat bepaalde microbiota op een meer doeltreffende manier omgaan met voedsel en daarnaast bepaalde substraten genereren die de lipogenese in gang zetten. Micro-organismen uit het microbioom van obese muizen bevorderen daarenboven de accumulatie van tri glyceriden door een activatie van het lipoproteïnelipase. Tot slot is het microbioom in staat om de insulineresistentie te beïnvloeden via veranderingen in de intestinale permeabiliteit voor lipopolysacchariden (40). Een recente dubbelblinde, gerandomiseerde studie kon deze gegevens op een beperkte schaal bevestigen bij mensen: bij achttien patiënten met een metabool

syndroom werd FMT uitgevoerd (bij de helft met hun eigen feces en bij de andere helft met feces van magere mannen). In deze laatste groep werd er een significante daling gezien van de triglyceridenspiegels en een verminderde perifere insulineresistentie (41). Gezien het lage patiëntenaantal, het gebrek aan reproduceerbaarheid van de gegevens en het feit dat er geen langetermijngegevens gekend zijn over deze patiënten, heeft FMT voorlopig geen plaats in de behandeling van morbide obesitas. Ook hier is meer en vooral grootschaliger onderzoek noodzakelijk.

Neurologische aandoeningen De schaarse evidentie voor FMT bij neurologische aandoeningen is voornamelijk gebaseerd op anekdotes. Zo stelde men bij drie patiënten met multiple sclerose bij wie FMT uitgevoerd werd vanwege chronische constipatie niet alleen een normalisatie van de stoelgang vast, maar ook een verbeterde motorische functie met een herstel van de mobiliteit (42). Ook in enkele gevallen van de ziekte van Parkinson en dystonie werd er een verbetering van de symptomen gezien na FMT (43, 44). Het spreekt vanzelf dat deze geïsoleerde meldingen geen enkele wetenschappelijke evidentie bieden. Ook bij CVS werd FMT geprobeerd met wisselend succes: in een kleine, niet-gerandomiseerde studie meldde ongeveer 41% van de patiënten een merkbare verbetering van de symptomen na de transplantatie (12). Hoewel deze bevindingen vergezocht lijken, is er wel degelijk een pathofysiologische basis. In diermodellen heeft men namelijk kunnen aantonen dat het introduceren van pathogene bacteriën in de darm leidt tot de activatie van verschillende hersenkernen via de nervus vagus (45). Op deze manier is het dus mogelijk dat de intestinale microbiota een invloed hebben op het centrale zenuwstelsel (46). Uiteraard is ook hier verder onderzoek noodzakelijk en heeft FMT tot nader order geen plaats in de behandeling van neurologische aandoeningen.

Besluit Er is meer en meer evidentie dat een verstoring van het microbiële evenwicht van de darmmicrobiota (dysbiose) een belangrijke rol speelt in gastro- intestinale en andere ziektebeelden. Dit onevenwicht


trachten te herstellen door het inbrengen van gezonde stoelgang lijkt theoretisch gezien zeer geloofwaardig. In de praktijk heeft dit tot nu toe zijn nut voornamelijk bewezen bij recidiverende Clostridium difficile-infecties, waarbij het een aanvaarde therapie geworden is. De evidentie voor de toepassing bij andere indicaties is minder groot en vereist meer onderzoek vooraleer het routinematig toegepast kan worden. De transplantatie van fecale microbiota (FMT) lijkt bovendien een veilige en technisch gezien eenvoudige methode te zijn, mits een aantal veiligheidsmaatregelen met betrekking tot de donor in acht genomen worden. Bovendien wordt deze behandeling wel degelijk aanvaard door de patiënten.

Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld.

Abstract Fecal transplantation: overview of the indications The intestinal microbiota play an important role in the homeostasis of the human body. A disruption of this delicate balance (commonly called „dysbiosis”) is known to be involved in various gastrointestinal and systemic diseases such as antibiotic-associated diarrhea, inflammatory bowel disease and obesity. A restoration of this balance could exert therapeutic effects. Probiotics have been tried extensively, but fail to alter the gastrointestinal microbiota significantly. A fecal microbiota transplantation (FMT), in which healthy donor feces are transferred, remains a promising technique which could prove to be the answer. In this manuscript, the practical considerations of FMT are discussed and the current indications reviewed, most evidence being available for relapsing infections with Clostridium difficile.

Literatuur 1. Zhang F, Luo W, Shi Y, Fan Z, Ji G. Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation? Am J Gastroenterol 2012; 107: 1755-1756. 2. Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science 2011; 334: 105-108.

3. Damman CJ, Miller Si, Surawicz Cm, Zisman Tl. The microbiome and inflammatory bowel disease: is there a therapeutic role for fecal microbiota transplantation? Am J Gastroenterol 2012; 107: 1452-1459. 4. Walker AW, Lawley TD. Therapeutic modulation of intestinal dysbiosis. Pharmacol Res 2013; 69: 75-86. 5. Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic review of intestinal microbiota transplantation ( fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011; 53: 994-1002. 6. Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 1044-1049. 7. Bakken JS. Fecal bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile infection. Anaerobe 2009; 15: 285-289. 8. Van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013; 368: 407-415. 9. Landy J, Al-Hassi HO, McLaughlin SD, et al. Review article: faecal transplantation therapy for gastrointestinal disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 409-415. 10. Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, Khoruts A. Standardized frozen preparation for transplantation of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012; 107: 761-767. 11. Silverman MS, Davis I, Pillai DR. Success of self-administered home fecal transplantation for chronic Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 471-473. 12. Aroniadis OC, Brandt LJ. Fecal microbiota transplantation: past, present and future. Curr Opin Gastroenterol 2012; 28: 79-84. 13. Brandt LJ, Reddy SS. Fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection. J Clin Gastroenterol 2011; 45: 159-167. 14. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31: 431-455. 15. Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1079-1086. 16. Lessa FC, Gould CV, McDonald LC. Current status of Clostridium difficile infection epidemiology. Clin Infect Dis 2012; 55: 65-70. 17. Dubberke EC, Olsen MA. Burden of Clostridium difficile on the healthcare system. Clin Infect Dis 2012; 55: 88-92. 18. Zilberberg MD, Schorr AF, Kollef MH. Increase in adult Clostridium difficile-hospitalizations and case-fatality rate, United States, 2000-2005. Emerg Infect Dis 2008; 14: 929-931. 19. Borody TJ, Khoruts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 88-96. 20. Kyne L, Warny M, Qamar A, Kelly CP. Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Lancet 2001; 357: 189-193. 21. McFarland LV, Elmer CW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1769-1775. 22. Nelson R. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD004610.

Transplantatie van fecale microbiota: oude wijn in nieuwe zakken 297 23. Johnson S, Schriever C, Galang M, Kelly CP, Gerding DN. Interruption of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin Infect Dis 2007; 44: 846-848. 24. Pillai A, Nelson R. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD004611. 25. Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010; 362: 197-205. 26. Chang JY, Antonopoulos DA, Kalra A, et al. Decreased diversity of the fecal Microbiome in recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. J Infect Dis 2008; 197: 435-438. 27. Sartor RB, Muehlbauer M. Microbial-host interactions in inflammatory bowel disease: implications for prognosis and therapy. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9: 497-507. 28. Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 503-516. 29. Kump PK, Gröchenig HP, Lackner S, et al. Alteration of intestinal dysbiosis by fecal microbiota transplantation does not induce remission in patients with chronic active ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2013; 19: 2155-2165. 30. Reddy S, Brandt L. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2013; 47: 666-671. 31. Borody TJ, Wettstein AR, Leis S, et al. Clostridium difficile complicating inflammatory bowel disease: pre- and post- treatment findings. Gastroenterology 2008; 134: A361. 32. Collins SM, Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol 2012; 10: 735-742. 33. Lee KJ, Tack J. Altered intestinal microbiota in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2010; 22: 493-498. 34. Chassard C, Dapoigny M, Scott KP, et al. Functional dysbiosis within the gut microbiota of patients with constipated-irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 828-838.

35. Crouzet L, Gaultier E, Del’Homme C, et al. The hypersensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats through their fecal microbiota. Neurogastroenterol Motil 2013; 25: 272-282. 36. Brenner DM, Moeller MJ, Chey WD, Schoenfeld PS. The utility of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1033-1049. 37. Borody TJ, George L, Andrews P, et al. Bowel-flora alteration: a potential cure for inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome? Med J Aust 1989; 150: 604. 38. Andrews P, Borody TJ, Shortis NP, Thompson S. Bacteriotherapy for chronic constipation: long-term follow-up. Gastroenterology 1995; 108: A563. 39. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesity- associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027-1031. 40. Boroni Moreira AP, Fiche Salles Teixeira T, do C Gouveia Peluzio M, de Cássia Gonçalves Alfenas R. Gut microbiota and the development of obesity. Nutr Hosp 2012; 27: 1408-1414. 41. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012; 143: 913-916. 42. Borody TJ, Leis S, Campbell J, et al. Fecal microbiota transplantation (FMT) in multiple sclerosis (MS). Am J Gastroenterol 2011; 106: S352. 43. Anathaswamy A. Faecal transplant eases symptoms of Parkinson’s. New Scientist 2011; 2796: 8-9. 44. Borody TJ, Rosen DM, Torres M, et al. Myoclonus-dystonia (M-D) mediated by GI microbiota diarrhoea treatment improves M-D symptoms. Am J Gastroenterol 2011; 106: S352. 45. Sekirov I, Russell SL, Antunes CM, et al. Gut microbiomes in health and disease. Physiol Rev 2010; 90: 859-904. 46. Collins SM, Bercik P. The relationship between intestinal microbiota and the central nervous system in normal gastrointestinal function and disease. Gastroenterology 2009; 136: 2003-2014.

Transplantatie van fecale microbiota: oude wijn in nieuwe zakken?

Recommend Documents