The Suggestion of the Recommended Process in Nasal Challenge Test

The Suggestion of the Recommended Process in Nasal Challenge Test YVONA HANZÁLKOVÁ, IRENA KRČMOVÁ Ústav klinické imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice, Hradec Králové

SOUHRN Nazální provokační test (dále NPT) slouží k průkazu odpovědi nosní sliznice na provokaci specifickým nebo nespecifickým nosním podnětem, kterou verifikujeme měřením nosních průtoků a odporů za pomoci rinomanometrie a vyhodnocení symptomového skóre. Cílem vyšetření je určit stupeň nosní obstrukce. Měří se průtok vzduchu nosním průduchem (v ml/s) při rozdílných tlacích (75, 150 a 300 Pa). Evropskou komisí pro standardizaci v rinomanometrii je k provádění nazálních provokačních testů doporučena rinomanometrie aktivní přední a jako referenční hodnoty naměřené při tlaku 150 Pa. Nazální provokační test je metoda, která je v indikovaných případech přínosná k potvrzení kauzality alergického onemocnění, využití je vhodné i pro výzkumné účely např. při testování terapeutických účinků farmak a k monitorování průběhu léčby (zejména alergenové imunoterapie). Klíčová slova: nazální provokační test; rinomanometrie; rinosymptomskóre SUMMARY Nasal challenge test is a method for the confirmation of the nasal response to provocation by specific or nonspecific nasal stimuli which is possible to verify by investigation of nasal airflow and resistance using rhinomanometry and evaluation of the symptom score. The aim of investigation is to determine the degree of nasal obstruction. The nasal airflow (ml/s) is measured in different pressures (75, 150 and 300 Pa). The European committee for standardisation in rhinomanometry recommended active anterior rhinomanometry for performing tests and as reporting values are recommended parameters measured at the pressure 150 Pa. Nasal challenge test contributes in indicated cases confirmation causality of allergic diseases, its utilisation is also suitable for researches, e.g. for testing pharmacotherapeutic effects and the monitoring the course of therapy (especially allergen immunotherapy). Key words: nasal challenge test; rhinomanometry; rhinosymptomscore

Úvod V současné době je dobře propracována a v literatuře hojně popsána metodika nespecifických i specifických bronchoprovokačních testů, technika nazálních provokačních testů s alergenem a jejich hodnocení se však dle různých studií liší (6, 8). Rozdílnost technik nazálních provokačních testů přináší problém standardizace této metody. Nazální provokační test slouží k průkazu odpovědi nosní sliznice na provokaci specifickým (alergen) nebo nespecifickým nosním podnětem, kterou verifikujeme měřením nosních průtoků a odporů v pravém i levém nosním průduchu za pomoci rinomanometrie za současného vyhodnocení symptomového skóre (1). Základními příznaky, kterými reaguje nosní sliznice na jakékoliv podráždění, jsou sekrece, iritace a obstrukce. Při nazálním provokačním testu je hodnocena jejich intenzita. Stupeň sekrece, iritace (kýchání) a dále i přítomnosti tzv. vedlejších příznaků, jako je konjunktivální reakce, svědění horního patra a event. kašel, je vyjadřován symptomovým skórem. Stupeň nosní obstrukce lze zjistit pomocí rinomanometrického měření, které současně ukazuje na charakter (lateralizovaná nebo oboustranná) a závažnost nosní neprůchodnosti. Podstatou je měření průtoku (Flow v ml/s) vzduchu nosními průduchy při rozdílných tlacích (75, 150 a 300 Pa). Měříme zvlášť inspirační průtok vzduchu pravým (F IR) a levým (F IL) nosním průduchem. Prakticky se jedná o analogii spirometrického vyšetření, snímací jednotka – pneumotachograf je totožná pro obě metody (obr. 1). Přístrojová vybavení se liší pouze koncovou částí, kterou v případě rinomanometrie tvoří maska (obr. 2) nebo adaptér s olivkami (obr. 3). Součástí vybavení je počítač, který naměřené hodnoty analyzuje, poskytne jak grafický záznam, tak numerické vyjádření naměřených hodnot. Ve výsledném protokolu je vypočítána též hodnota nosních odporů – opět zvlášť v pravém a levém nosním průduchu (R IR, R IL). Měření lze provádět různými technikami (rinomanometrie aktivní, pasivní, přední, zadní) (18). Evropskou komisí pro standardizaci v rinomanometrii je k provádění nazálních provokačních testů doporučena rinomanometrie aktivní přední a jako referenční hodnoty naměřené při tlaku 150 Pa (2).

Diagnostický přínos – indikace testu Nazální provokační test vhodně doplňuje základní diagnostický postup při průkazu alergického, IgE-zprostředkovaného onemocnění, zejména v případě velmi suspektní anamnézy, ale negativních kožních testů a specifických IgE protilátek (10, 15, 16). Metoda může sloužit i k objektivizaci nosních příznaků při potravinové alergii (7, 13). Vyšetřením může být rozlišena role nespecifických a specifických faktorů v rozvoji nosních symptomů spolu se sledováním časné, pozdní a opožděné reakce (12). Vyšetření je vhodné a přínosné při testování terapeutických účinků farmak a k monitorování průběhu imunoterapie alergenem (4, 5, 11, 17). V poslední době se této metody využívá k diagnostice pacientů s projevy intolerance kyseliny acetylosalicylové (ASA syndrom) (9). Významnou úlohu zaujímá test v diagnostice profesní alergické rýmy.

Rizikovost – kontraindikace testu Riziko testu závisí na stupni senzibilizace vyšetřovaného pacienta a na druhu použitého alergenu. Za rizikovější jsou považovány alergeny nestandardizované a alergeny nativní (např. alergeny z pracovního prostředí). Vždy je nutné uvážit poměr rizika a přínosu testu, protože aplikace alergenu na nosní sliznici

může provokovat alergickou reakci (od projevů místních – rýmy – až po provokaci bronchiální obstrukce event. anafylaktického šoku u vysoce přecitlivělých jedinců). Z tohoto důvodu se nedoporučuje provádět vyšetření při akutních alergických reakcích časného typu manifestujících se na jiných orgánech (urtikárie, angioedém, exacerbace bronchiálního astmatu). Kontraindikací jsou akutní zánětlivá onemocnění nosu a paranazálních dutin, závažná nestabilizovaná kardiopulmonální onemocnění (těžký celkový stav nemocného, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda v posledních třech měsících, nekorigovaná hypertenze), léčba beta blokátory. Vyšetření rovněž nelze provádět u nespolupracujícího nemocného. Relativní kontraindikací k vyšetření je gravidita a laktace, epilepsie, myastenia gravis, období 1 – 2 týdnů po aplikaci alergenové imunoterapie. U pacienta po chirurgickém endonazálním zákroku by měl být dodržen alespoň dvouměsíční časový odstup testu od výkonu. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při vysokém stupni senzibilizace pacienta na základě anamnézy, kožního testu nebo in vitro testů a při použití nestandardizovaných a nativních alergenů (1, 10, 14, 15).

Podmínky provedení Stav pacienta, doprovodná medikace Vyšetření by měl provádět lékař na pracovišti vybaveném prostředky k rychlé a účinné první pomoci. Vlastnímu vyšetření by měla předcházet podrobná anamnéza a objektivní vyšetření proto, aby k realizaci testu došlo u spolupracujícího nemocného v klinicky stabilním stavu, bez známek infekčního onemocnění. Dále je nezbytně nutné vyloučit vliv léků, které by mohly ovlivnit výsledek testu (viz tab. 1). Pokud záleží na zhodnocení odpovědi dolních cest dýchacích či je toto nezbytné z posudkových důvodů, je nutné respektovat doporučení při vysazování léků před bronchoprovokačním testem (3). Stejně postupujeme při užití NPT pro diagnostiku ASA syndromu za použití roztoku L-ASA (sůl kyseliny salicylové – lysin acetylsalicylát) (9).

Výběr testovacího roztoku Jako negativní kontrola by měl být použit izotonický pufrovaný testační roztok s neutrálním pH a přídavkem konzervační látky (např. fenol) – běžně je doporučován takto upravený fyziologický roztok. Alergenový extrakt musí být standardizován, proto jsou doporučovány komerčně připravené alergeny, v současné době lyofilizované, které se dle výrobcem doporučeného postupu naředí na příslušnou koncentraci. Roztoky se pak musí uchovávat při teplotě 2 – 8 °C. Aplikaci standardní dávky alergenu i negativní kontroly zajišťují mechanické dávkovače, které jsou konstruovány k uvolnění dávky 0,04 až 0,05 ml v 1 vstřiku s tolerancí 10 % (obr. 4).

Aplikace alergenu Mechanickým dávkovačem se aplikují 1 – 2 vstřiky testovacího roztoku do obou nosních průduchů. V případě významné asymetrie se roztok aplikuje pouze do nosního průduchu volnějšího. Vlastní provedení NPT 1) Pro vyšetření je vhodná samostatná větratelná místnost (lépe s odvětráváním digestoří), neboť se pracuje s alergeny, dále i z důvodu zajištění stálých podmínek a intimity prostředí pro pacienta. Ten by měl být adaptován na prostředí, ve kterém vyšetření probíhá. Doporučená doba adaptace pacienta je 30 minut. Takto se snažíme eliminovat riziko falešné negativity, ale i pozitivity testu. Pacient by neměl být vyšetřen bezprostředně po fyzické zátěži, kdy v důsledku zvýšené sympatické stimulace dochází k periferní vazokonstrikci a tedy redistribuci krevního volumu. Naopak vstup do prostředí s vyšší teplotou, konzumace teplých nápojů vede reflexně k vazodilataci a edému nosní sliznice. 2) NPT by mělo vždy předcházet spirometrické vyšetření (metodou průtok/objem). Jednak je nutné vyloučit obstrukční ventilační poruchu (kontraindikace při FEV1 pod 80 % a FVC pod 70 % náležité hodnoty) a dále získáme výchozí ventilační hodnoty ke zhodnocení event. odpovědi na dolních cestách dýchacích po nazální provokaci. 3) Při vlastním rinomanometrickém vyšetření sedí pacient vzpřímeně s dolními končetinami kolmo k zemi. Pacient si vyčistí nos a dle instrukcí si přiloží na obličej masku nebo umístí do obou průduchů nosních olivky (dle přístrojového vybavení). Je velice důležité věnovat pozornost optimálnímu umístění masky, resp. olivek, aby nedošlo ke zkreslení hodnot. Měření se provádí pro každý nosní průduch zvlášť, tzn. vždy se snímá průtok pouze z jednoho průduchu, druhý je obturován (a to jak v případě olivek, tak obličejové masky). Měření se provádí za klidného aktivního dýchání pacienta při zavřených ústech. Provede pět dechových cyklů. Poté se vyšetření v opačné lateralitě opakuje (obr. 5).

4) Po výše uvedeném nativním měření se aplikuje do obou nosních průduchů negativní kontrola (fyziologický roztok) z důvodu vyloučení nespecifické hyperreaktivity nosní sliznice. Za 15 minut se provede měření. Pokud dojde k významným změnám naměřených ukazatelů, tj. snížení průtokových hodnot v dýchacích cestách (F IL, F IR) o 20 % a více, nebo k vzestupu odporu (R IL, R IR) o 30 % a více, provokační test s alergenem se neprovádí. 5) V případě vyloučení nespecifické hyperreaktivity nosní může test pokračovat aplikací specifického alergenu pomocí mechanického dávkovače – 1 až 2 vstřiky lépe do obou nosních průduchů. Pouze v případě významné asymetrie ventilačních hodnot lze aplikovat do průduchu volnějšího. Za 15 minut se provede další měření (u pylových alergenů lze interval zkrátit na 10 minut za předpokladu manifestace alergických symptomů). V případě negativní odpovědi se měření opakuje po dalších 15 minutách (tedy za 30 minut od aplikace alergenu). Jestliže se test provádí s alergenem roztočů nebo plísní a odpověď je po 30 minutách negativní, doporučuje se ještě jedno změření po 45 minutách od provokace alergenem (1). 6) V uvedených časových intervalech následuje po rinomanometrickém vyšetření vyšetření spirometrické, a to i v případě negativní nazální odpovědi. Hodnocení symptomového skóre (rinosymptomskóre – RSS) Z rinomanometrického vyšetření získáváme informaci pouze o charakteru a intenzitě nosní obstrukce, proto je důležitou a nezbytnou součástí vyšetření i zhodnocení symptomového skóre, které zohlední i další manifestující se příznaky alergické odpovědi jedince. V časových intervalech přístrojového měření (viz výše) se dotazujeme také na intenzitu sekrece, stupeň iritace (počty kýchnutí) nosní sliznice a přítomnost tzv. vedlejších příznaků. Zhodnocení pomocí semikvantitativních ukazatelů zobrazuje následující tabulka (tab. 2). Vychází z doporučení německé kupiny (Bachert a kol.).

Hodnocení NPT Nazální provokační test se hodnotí jako pozitivní, pokud při měření po provokaci alergenem poklesne při tlaku 150 Pa průtok vzduchu nosem (F IL, F IR) o 40 % a více, resp. vzroste odpor (R IL, R IR), který klade nosní sliznice vzdušnému proudu, o 60 % a více a/nebo rinosymptomskóre činí 3 a více bodů (1). K pozitivnímu zhodnocení testu postačí signifikantní změna hodnot v jednom nosním průduchu (8). Někteří pacienti nereagují časnou manifestací nosní obstrukce vykazující signifikantních změn, ale dominují u nich klinické projevy ve smyslu nosní sekrece a iritace a další příznaky (viz tab. 2). Proto pokud tito nemocní dosáhnou hodnoty rinosymptomskóre 3 a více bodů, je test hodnocen taktéž jako pozitivní. Výsledný protokol se závěrečným hodnocením ukazuje obr. 6.

Zásady při provádění NPT a průkazu více alergenů 1) V rámci jednoho testu mohou být aplikovány různé koncentrace stejného alergenu.

2) V průběhu jednoho dne lze testovat maximálně dva různé alergenní extrakty. Testování druhého alergenu lze provádět až po negativní reakci na první testovaný alergen. 3) V případě pozitivní reakce na testovaný alergen je nutné dodržet časový interval mezi dvěma testy nejméně 48 hodin.

Závěr Nazální provokační test je metoda, která je v indikovaných případech přínosná k potvrzení kauzality alergického onemocnění. Pozitivní NPT má stejnou vypovídací hodnotu a váhu jako pozitivní test bronchoprovokační. Z tohoto důvodu je využití NPT vhodné při současném postižení horních i dolních cest dýchacích za cenu nižšího rizika než u vlastního specifického bronchoprovokačního testu. Jako vysoce senzitivní a specifický je hodnocen nazální provokační test pro diagnostiku ASA syndromu. Z vlastní zkušenosti můžeme říci, že kompletní provedení NPT s klinickým hodnocením je vyšetřením časově náročným. Z důvodu variability nazální odpovědi a obtížné interpretace nálezů je nutná standardní technika provedení provokačního testu erudovaným pracovníkem, nejlépe na specializovaném pracovišti.

MUDr. Yvona Hanzálková Ústav klinické imunologie a alergologie FN 500 05 Hradec Králové e-mail: [email protected]

LITERATURA 1. Bachert C, Berdel D, Enzmann H et al. Richtlinien für die durchführung von nasalen provokationstests mit allergenen bei erkrankungen der oberen luftwege. Allergologie 1990; 21: 53-55. 2. Clement PAR. Rhinomanometry. Allergy 1997; 52(Suppl 33): 26-27. 3. Fišerová J. Testy bronchiální reaktivity. Alergie 2002; 4 (Suppl 2): 36-38. 4. Krčmová I, Hanzálková Y, Derner V. Nazální provokační test v průběhu imunoterapie alergenem (tříleté sledování). Alergie 1999; 1(4): 191-194. 5. Krčmová I, Hanzálková Y, Derner V. Nasal challenge test in the course of the allergen immunotherapy (three-year follow-up study). Allergy 2000; Suppl 63 (55): 172. 6. Krzeski A, Samoliński B. Standaryzacja badań rynomanometrycznych – zalecenia miedzynarodowego komitetu standaryzacji rynomanometrii. Otolaryngol Pol 1994; 48(Suppl 17): 108-111. 7. Malm L. Measurement of nasal patency. Allergy 1997; 52(Suppl 40): 19-23. 8. Malm L, van Wijk RG, Bachert C. Guidelines for nasal provocations with aspects on nasal patency, airflow, and airflow resistance. Rhinol 2000; 38: 1-6. 9. Melillo G, Balzano G, Bianco S et al. Oral and inhalation provocation tests for the diagnosis of aspirininduced asthma. Allergy 2001; 56: 899-911.

10. Melillo G, Bonini S, Cocco G et al. Provocation tests with allergens. Allergy 1997; 52(Suppl 35): 5-36. 11. Passali D, Bellussi L. Monitoring methods for local nasal immunotherapy. Allergy 1997; 52 (Suppl 33): 22-25. 12. Pelikan Z. „LNR“ and „immediate hypersensitivity“. The late nasal response. Academisch Proefschrift. 1996: 236-246. 13. Pelikan Z. The late nasal response to food. The late nasal response. Academisch Proefschrift. 1996: 117-119. 14. Salzano FA. Specific nasal provocation test with powder allergen. Allergy 1997; 52(Suppl 33): 32-35. 15. Samoliński B, Krzeski A, Nyckowska J. Zasady badania droźnosci jam nosowych technika rynomanometrii aktywnej. Otolaryngol Pol 1994; 48(Suppl 17): 92-107. 16. Sipilä J, Suonpää J, Laippala P. Evaluation of nasal resistance data in active anterior rhinomanometry with special reference to clinical usefulness and test-retest analysis. Clin Otolaryngol 1992;17:170-177. 17. Tari MG, Mancino M, Ghezzi E et al. Immunotherapy with an alum-adsorbed Parietaria-pollen allergoid: a 2-year, double-blind, placebo-controlled study. Allergy 1997; 52: 65-74. 18. van Cauwenberge PB. Tests of the upper airway function. Postgraduate Course in allergological spect of Ear-Nose and threat. EAACI 94, ICACI XV, Stockholm. 1994; 36-43.