THE
EPIC OF
TALE
BOVELA
Er was eens
een gevaar met de naam BVD, wat constant op de loer lag. Hoewel niemand het ooit echt had gezien, vormde BVD een continue bedreiging.
Een voortdurende infectie cyclus met mogelijk ernstige gevolgen
Het Boviene Virale Diarree (BVD) virus is een van de meest voorkomende virale aandoeningen bij rundvee in Europa, met een seroprevalentie van 60-80%. 1-3 BVD veroorzaakt drie soorten infectie: Persistente infectie (PI) die kan leiden tot de geboorte van persistent geïnfecteerde kalveren (dragers) en wordt veroorzaakt door transplacentale infectie tijdens de eerste 4 maanden van de dracht. 1,2
Persistent geïnfecteerde dieren zorgen ervoor dat BVD onder koeien aanwezig blijft. Ondanks dat het slechts om 1-2% van de dieren gaat, kunnen dragers de aanwezigheid van virus op bedrijven in stand houden. 1-3
Transiënte of tijdelijke infectie (TI) kan vruchtbaarheidsproblemen en immunosuppressie veroorzaken, wat leidt tot een verhoogde incidentie van ziekte. 1,2 Chronische infectie (CI) kan ontstaan na een transiënte infectie, waarbij het virus zich kan handhaven op plekken, zoals ovarium follikels, testes, centrale zenuwstelsel en circulerende witte bloedcellen. 4
Een bedreiging die ongezien de gezondheid van koeien in gevaar bracht en een voortdurend risico vormde voor veehouders over de hele wereld.
Hoewel persistent geïnfecteerde dieren de primaire bron van virus overdracht zijn, vormen TI en CI dieren ook belangrijke bronnen van infectie. 1,2,4
1. Lanyon SR, Hill FI, Reichel MP,et al. Bovine viral diarrhoea: Pathogenesis and diagnosis. Vet J. 2014;199(2):201-209. 2. Peterhans E, Bachofen C, Stalder H, et al. Cytopathic bovine viral diarrhea viruses (BVDV): emerging pestiviruses doomed to extinction. Vet Res. 2010;41(6):44. 3. EU Thematic network on control of bovine viral diarrhoea virus (BVDV). BVDV Control QLRT – 2001-01573 Position paper. 4. Givens MD, Marley MS. Immunology of chronic BVDV infections. Biologicals. 2013;41(1):26-30.
4
5
Op het moment
dat het gevaar zich vertoonde en zich van zijn slechtste kant liet zien, waren ziekte en sterfte de ernstige gevolgen.
Dubbele ellende met de opkomst van een nieuwe dreiging
BVD is op basis van genetische verschillen opgedeeld in twee genotypen: 1,2 BVD-1 is historisch gezien het meest prevalente type in de EU, met tenminste 16 geïdentificeerde subtypen. 3,4 BVD-2 is recent een opkomende soort in de EU, met 3 geïdentificeerde subtypen. 3,4
Tot nu toe is BVD-2 gemeld in Oostenrijk, België, Frankrijk, Duitsland, Italië, Nederland, Polen, Portugal, Slowakije, Spanje en Engeland. 4-7 Uitbraken in Noord-Duitsland werden voor het eerst gezien in 2012 en het virus verspreidt zich momenteel naar andere landen in Centraal-Europa, waar het hoge mortaliteit (30-80%) veroorzaakt. 8 Een van de laatste uitbraken van het virus, in Polen, was buitengewoon ernstig. 5
Elk BVD-subtype bestaat uit twee biotypen, met een verschillend cytopathogeen effect: 1,2 Niet-cytopathogene (ncp) biotypen beschadigen de cellen niet en komen het meest voor. Alleen ncp-biotypen kunnen PI’s veroorzaken. Daarnaast kan infectie leiden tot vroeg embryonale sterfte, abortus en aangeboren afwijkingen. Cytopathogene (cp) biotypen veroorzaken celdood en zijn niet in staat om PI’s te veroorzaken.
Het gevaar ontwikkelde zich verder tot een sluipmoordenaar, die onverwacht nog meer schade kon veroorzaken in weerloze koppels.
Superinfectie van een dragerdier met een cp-stam die homoloog is aan de persistente ncp-stam kan mucosal disease veroorzaken. 1
1. Lanyon SR, Hill FI, Reichel MP, et al. Bovine viral diarrhoea: Pathogenesis and diagnosis. Vet J. 2014;199(2):201-9. 2. Peterhans E, Bachofen C, Stalder H, et al. Cytopathic bovine viral diarrhea viruses (BVDV): emerging pestiviruses doomed to extinction. Vet Res. 2010;41(6):44. 3. Lindberg A, Brownlie J, Gunn GJ, et al. The control of bovine viral diarrhoea virus in Europe: today and in the future. Rev Sci Tech. 2006;25(3):961-79. 4. EU Thematic network on control of bovine viral diarrhoea virus (BVDV). BVDV Control QLRT – 2001-01573 Position paper. 5. Polak MP, Kuta A, Rybałtowski W, et al. First report of bovine viral diarrhoea virus-2 infection in cattle in Poland. Vet J. In Press, Corrected Proof, Available online 5 October 2014. 6. Barros SC, Ramos F, Paupério S, et al. Phylogenetic analysis of Portuguese bovine viral diarrhoea virus. Virus Res. 2006;118(1-2):192-5. 7. Manuscript submitted- waiting for approval 8. http://www.defra.gov.uk/ahvla-en/publication/pub-bvd-outbreaks/
8
9
: het eerste live double deleted (L2D) vaccin tegen BVD
Twee specifieke deleties in beide vaccin stammen: 1-3
Type 1b
Type 2a
Ncp wild type stam KE-9
Ncp wild type stam NY-93
NS
Structurele eiwitten
Niet-structurele eiwitten 3’UTR
5’UTR
Npro
C
Erns
E1
E2
p7
NS 2/3
NS 4A
NS 4B
NS 5A
NS 5B
ncp
Deletie van het grootste deel van de coderende regio voor Npro (N-terminale protease)
Npro
Erns
Deletie van codon 349 van Erns (structureel glycoproteïne), wat leidt tot inactivering van RNase-activiteit
L2D
live double deleted
Net toen alle hoop vervlogen leek, hoorde men dat een redder met de naam Bovela in aantocht was. Een potentiële held met een krachtig wapen...
Dit gepatenteerde ontwerp van Boehringer Ingelheim betekent: 1-3 Geen virulentie. Geen transplacentale passage. State-of-the-art immuunrespons.
1. Bovela Samenvatting van de Productkenmerken. 2. Meyers G, Ege A, Fetzer C, et al. Bovine viral diarrhea virus: prevention of persistent fetal infection by a combination of two mutations affecting Erns RNase and Npro protease. J Virol. 2007;81(7):3327-38. 3 . EPAR.
10
11
: het unieke van Bovela 1
Het enige L2D vaccin ontworpen uit twee ncp wild type stammen. 1
CP STAMMEN • Kortdurende infectie. 2 • Infecteert hoofdzakelijk mucosa weefsel. 2
NCP STAMMEN • Het meest circulerende biotype in runderpopulaties. 3 • De virus replicatie duurt langer. 2 • Roept sterkere en snellere afweerstoffen respons op. 2 • Zorgt voor snelle en langdurige cellulaire en humorale immuniteit. 2
Toen de Bovela-held zich liet zien om de strijd aan te gaan met BVD, had de sluipende dreiging eindelijk zijn meerdere gevonden. Want dat was de kracht van Bovela: het kon volledige bescherming bieden aan alle runderen.
De dubbele deletie van de ncp-stam in zowel BVD type 1 als type 2 zorgt ervoor dat Bovela een state-of-the-art BVD vaccin is. 1. Bovela Samenvatting van de Productkenmerken. 2014. 2. Lambot M Douart A, Joris E, et al. Characterization of the immune response of cattle against non-cytopathic biotypes of bovine viral diarrhoea virus. J Gen Virol. 1997;78:1041-7. 3. OIE Terrestrial Manual 2008
12
13
: unieke bescherming van de koppel nu eenvoudig bereikbaar 1,2
Vanaf 3 maanden leeftijd. 1,2 Bescherming van 12 maanden na eenmalige injectie. 1,2
Koppelvaccinatie
Jongvee
Vaccinatie
Geboorte
Vaccinatie
3
15 maanden
maanden
Volwassen dieren Koppelvaccinatie
De veehouders waren verheugd dat het gevaar van BVD was geweken. Ze prezen de Bovela-held die hielp het dreigende monster te verslaan, zodat van BVD geschiedenis gemaakt kon worden.
hervaccinatie na 12 maanden
Dieren die later dan 3 weken vóór de dracht of tijdens de vroege dracht gevaccineerd worden zijn mogelijk niet beschermd tegen foetale infectie. Dit dient in overweging genomen te worden bij koppelvaccinatie. 1 1. Bovela Samenvatting van de Productkenmerken. 2. EPAR
14
15
S
S
S
S
DIE
LAB
Dieren zijn gevaccineerd in alle stadia van de dracht. 1,2
Leeftijd waarop dieren werden geïnsemineerd: 16 maanden
5600 dieren werden ingesloten in de veldstudies.
Niet gevaccineerde vaarzen (n=18)
1520 gevaccineerde drachtige dieren (in alle stadia van de dracht).
Heterologe intranasale challenge op ten minste 12 maanden na vaccinatie en 60-90 dagen na inseminatie.
De veiligheid en de effectiviteit uit de laboratorium studie zijn bevestigd. 1,2
Challenge BVD-2a KE 13 ncp
Challenge BVD-1b Pe 515 ncp
TU
S
Gevaccineerde vaarzen (n=55)
RY
Leeftijd waarop dieren werden gevaccineerd: 6 maanden
DIE
FIELD
Veldstudies zijn uitgevoerd bij zowel vlees- als melkvee, hierin waren alle veel voorkomende rassen vertegenwoordigd. 1,2
Totaal aantal dieren ingesloten = 73 Leeftijd waarop dieren werden ingesloten: 6 maanden
TU
ORATO : veiligheid en effectiviteit in veldstudies T U IE D
S
Het voorkomen van foetale infectie: opzet studie: 1,2
DIE
S
TU
FIELD
RY
LAB
ORATO
S
: veiligheid en effectiviteit in laboratorium studies
Bovela is effectief in het bereiken van 100% foetale bescherming tegen BVD-1 en BVD-2 na eenmalige toediening gedurende 12 maanden. 1,2
Geen statistisch significant verschil in klinische symptomen en temperatuur tussen de gevaccineerde en de controle groep. Er is geen locale reactie waargenomen op de plaats van de injectie bij de gevaccineerde dieren.
Het voorkomen van foetale infectie: resultaten studie: 1,2 Het voorkomen van persistente infectie veroorzaakt door transplacentaire infectie. 2
Dieren
Gevaccineerd
%
Controle
%
TOTAAL
55
100
18
100
Geïnfecteerde foetus
0
0
18
100
Gezonde foetus
55
100
0
0
Bovela voorkomt verhoging van lichaamstemperatuur en leucopenie veroorzaakt door BVD-1 en BVD-2 infectie. 1,2
In deze laboratorium studies voorkomt Bovela het ontstaan van persistent geïnfecteerde dieren veroorzaakt door transplacentaire infectie. 1,2
Bovela voorkomt de geboorte van persistent geïnfecteerde dieren die worden veroorzaakt door transplacentaire infectie.2 1. EPAR. 2. Bovela Summary of Product Characteristics.2014
16
17
En het mooiste van de epische overwinning van Bovela?
Dat was de
geniale eenvoud
18
19
L2D technologie (live double deleted)
BVD type 1 en type 2 bescherming
Vanaf 3 maanden leeftijd
Een jaar bescherming na eenmalige vaccinatie
Voorkomt het ontstaan van drager dieren
Gebaseerd op een waargebeurd verhaal
Bovela Summary of Product Characteristic. 2014 Productnaam: Bovela, bevat per dosis (2 ml): levend verzwakt BVDV-1, ncp stam KE-9 en levend verzwakt BVDV-2, ncp stam NY-93. Doeldier: Rund Indicatie: Voor de actieve immunisatie vanaf een leeftijd van 3 maanden om hyperthermie te beperken en de reductie van leukocyten veroorzaakt door BVDV-1 en BVDV-2 te minimaliseren, en om de virusuitscheiding en viremie veroorzaakt door BVDV-2 te verminderen en om de geboorte van persistent geïnfecteerde kalveren te voorkomen. Duur van de immuniteit: 1 jaar Contra-indicatie: Niet gebruiken bij overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of één van de hulpstoffen. Toediening: Intramusculair. Voornaamste bijwerkingen: een milde zwelling en noduli tot 3 cm diameter werden waargenomen op de plaats van injectie en verdwenen binnen 4 dagen na de vaccinatie. Een verhoging van de lichaamstemperatuur binnen de fysiologische marge komt vaak voor binnen 4 uur na vaccinatie en verdwijnt spontaan binnen 24 uur. Wachttijden: Nul dagen. REG NL 114058 Kanalisatie: UDD voor overige informatie zie bijsluiter of raadpleeg onze website boehringer-ingelheim-ah.nl
