TÉZISEK
Magzati és újszülöttkori orvostudomány akkreditált (PhD) program (Programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár)
A női genitalis Chlamydia trachomatis fertőzés hazai epidemiológiája és szerepe a méhen kívüli terhesség kialakulásában
Dr. Sziller István Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika
Budapest 2000
2
Bevezetés Az 1970-es évek közepére nyilvánvaló vált, hogy a szexuális úton terjedő fertőzések etiológiája jelentősen megváltozott. A klasszikus nemi betegségek prevalenciájának és részarányának csökkenése mellett egyre több mikroorganizmusról derült ki, hogy terjedésében a nemi érintkezésnek jelentős vagy kizárólagos szerepe van. Az új kórokozók egyben új biológiai tulajdonságokkal rendelkeztek, új diagnosztikus eljárásokat feltételeztek, és a korábban megszokottól eltérő klinikai kép kifejlődésével jártak. Az új kórokozók közül - gyakoriságánál és obligát pathogen voltánál fogva kiemelkedik a Chlamydia trachomatis (C. trachomatis). Bár a baktériumot már a század elején ismerték, nehézkes kimutatása miatt évtizedekig kétséges volt klinikai jelentősége. A ‘60-as évek közepén, a tenyésztési eljárás kidolgozásával lehetővé vált a baktérium viszonylag gyors és megbízható kimutatása, és így nagyszámú beteg vizsgálata. A széles körben megindult klinikai tanulmányok tisztázták, hogy a C. trachomatis D-K szerotipusai képesek a női genitalis csatorna hengerhámmal és átmeneti köbhámmal fedett szerveinek (endocervix, urethra, Bartholin mirigy kivezető csöve és rectum) fertőzésére. A fertőzés következtében kialakuló gyulladás - a többi baktérium által okozott fertőzéstől eltérően - szubakut-krónikus formában zajlik, ami a chlamydiák lassú, intracellularis szaporodásával magyarázható. Az általában tünetmentesen zajló fertőzés népegészségügyi jelentőségére azok a klinikai megfigyelések hívták fel a figyelmet, amelyek tisztázták, hogy a kórokozó ascensio révén előbb endometritist, majd endosalpingitist okozhat, majd a felső genitalis traktus fertőzésének szövődményeként később - akár hónapok vagy évek múlva - petevezető eredetű meddőség, méhen kívüli terhesség vagy állandósult alhasi fájdalom alakulhat ki. Bár a Chlamydia-fertőzés és a tubáris meddőség, valamint a méhen kívüli terhesség közötti epidemiológiai kapcsolat már korán tisztázódott, a petevezető morfológiai károsodásának pontos pathomechanizmusa máig tisztázatlan. Állatkísérletek és humán megfigyelések alapján már az 1980-as évtized elején felmerült immunológiai mechanizmus szerepe is. A genitalis Chlamydia fertőzés klinikai jelentőségét elsőként Nyugat-Európában és Észak-Amerikában ismerték fel. Ezekben az országokban széles körben hozzáférhető diagnosztikai hátteret hoztak létre, így megindult a leginkább veszélyeztetett betegcsoportok felkutatása és a fertőzés azonnali és késői szövődményeinek vizsgálata, valamint a megelőzési stratégiák kidolgozása.
3
Magyarországon - és általában Kelet-Európában - hosszú ideig késett a Chlamydiafertőzés klinikai jelentőségének felismerése, ami elsősorban a diagnosztikus lehetőségek hiányával volt magyarázható. A
genitalis
C.
trachomatis
fertőzések
vizsgálatával
l4
éve
foglalkozom.
Érdeklődésemet mindvégig két tényező irányította. Egyrészt, hogy hazai szerzők nem foglalkoztak a fertőzés nőgyógyászati betegeken észlelhető előfordulásával és a fertőzés klinikai
jelentőségével,
másrészt
az
1985-ben
végzett
előzetes
felmérésünkben
megállapítottuk, hogy a genitalis Chlamydia-fertőzés előfordulásával Magyarországon is számolni kell. Mindezek alapján a diagnosztikus háttér kiépitését, az epidemiológiai helyzet feltérképezését, a szóba jövő klinikai követlezmények feltérképezését és a megfelelő prevenciós stratégia kidolgozását tűztem magam elé.
Célkitűzések I. A női genitalis C. trachomatis fertőzés hazai epidemiológiája 1. Miután a genitalis C. trachomatis fertőzés hazai előfordulásáról nem álltak rendelkezésre adatok, első lépésként azt a célt tűztem magam elé, hogy kialakítsam a fertőzés módszeres tanulmányozására alkalmas körülményeket. A C. trachomatis és általában a szexuális úton terjedő fertőzések „új generáció”-jához tarozó kórokozók kimutatása a többi fertőzésnél nehezebben biztosítható feltételeket (megfelelő transzport médium, gyors szállítás a laboratóriumba, a levett minta feldolgozásának azonnali megkezdése, speciális bakteriológiai módszerek, stb.) igényel, amelyek az általános nőgyógyászati szakrendelés keretében csak nehezen biztosíthatók. Fontos szempont volt, hogy az epidemiológiai felméréshez szükséges demográfiai, anamnesztikus és klinikai adatokat minden vizsgálatra kerülő betegben egységes módon rögzítsem. 2. Első feladatomnak tekintettem annak felmérését, hogy az alsó genitalis traktus fertőzésére utaló panaszok miatt jelentkező betegekben mekkora a szexuális úton terjedő fertőzések (C. trachomatis, Mycoplasma spp., Trichomonas vaginalis, bacterialis vaginosis, vulvovaginalis candidosis, stb.) prevalenciája? Ezen eredmények alapján kívántam
4
meghatározni azokat a diagnosztikus feltételeket, melyek az ellátásra szorulók optimális kivizsgálását biztosítják. 3. A cervikális C. trachomatis infekciók prevalenciáját nőgyógyászati rendelésen jelentkező betegeken
tanulmányoztam.
A
kórokozó
szempontjából
különböző
kockázatú
betegcsoportokban elemeztem a fertőzés összefüggését a legfontosabb demográfiai, anamnesztikus és klinikai adatokkal. 4. A cervix C. trachomatis fertőzését és a többi genitalis infekció előfordulását tanulmányoztam
panaszmentes
terhesekben,
valamint
fertőzéssel
kapcsolatos
terhespathologiai kórképekben (középidős vetélések és koraszülések esetén). Eset-kontroll tanulmányban arra a kérdésre kerestem választ, hogy magasabb arányban kell-e számolni a szexuális úton terjedő kórokozókkal spontán vetélés vagy koraszülés miatt kezelt terhesekben? 5. Miután a C. trachomatis fertőzés forrása a szexuális úton terjedő fertőzésben szenvedő férfi partner, feltételezhető, hogy együtt jár más szexuális úton terjedő fertőzéssel az alsó genitális traktusban. Célul tűztem ki ezért annak vizsgálatát, hogy milyen összefüggés mutatható ki az alsó genitális traktus egyéb fertőzéseivel? 6. A cervix Chlamydia-fertőzése következtében az esetek egy részében mucopurulens cervicitis alakul ki, amivel hazai szerzők nem foglalkoztak. Prospektív tanulmányban vizsgáltam a mucopurulens cervicitis gyakoriságát nőgyógyászati rendelésen jelentkező betegekben, valamint a kórkép klinikai és mikrobiológiai összefüggéseit.
II. A genitalis C. trachomatis fertőzések szövődményeinek vizsgálata 1. Hazai szerzők nem vizsgálták a Chlamydia-fertőzés előfordulását a petevezeték-eredetű meddőség miatt kezelt betegekben. Célul tűztem ki, hogy a Semmelweis OTE I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán petevezeték-elzáródás miatt kezelt betegekben tanulmányozzam a szerológiailag igazolható korábbi Chlamydia-fertőzés előfordulását.
5
2. Külföldi adatok szerint a méhen kívüli terhesség gyakorisága az elmúlt évtizedekben jelentősen emelkedett, a növekedés egyes országokban 3-4-szeres volt. A hazai irodalomban alig foglalkozott tanulmány a méhen kívüli terhességek gyakoriságának változásával, a magzati halálozásban betöltött szerepével, valamint a kórképhez kapcsolódó anyai mortalitás alakulásával. A Központi Statisztikai Hivatal és az Országos Szülészeti-Nőgyógyászati
Intézet
adatai
alapján
elemeztem,
hogy
a
szülészeti
adatszolgáltatás bevezetése, 1931. óta miként alakult a kórkép hazai incidenciája? Milyen szerepet játszik a magzati halálozásban, s hogyan alakult az anyai halálozás? 3. Miután az országos adatnyilvántartás nem alkalmas a méhen kívüli terhesség gyakoriságában bekövetkezett változások okainak tanulmányozására, elemeztem a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán 1957. január 1. és 1996. december 31. között méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegek demográfiai és anamnesztikus adatait, valamint a műtét során eltávolított petevezeték szövettani leletét. Elsősorban azt kívántam tisztázni, található-e olyan adat, miszerint a méhen kívüli terhesség kialakulásában szerepet játszik korábbi kismedencei gyulladás? Vizsgáltam, hogy miként alakul a műtétre került betegek átlagos életkora? Észlelhető-e változás a szövettani leletekben? Általában mekkora a kismedencei gyulladásra utaló klinikai és szövettani adatok részaránya? Magyarázható-e a méhen kívüli terhesség incidenciájának emelkedése a szövettanilag igazolható petevezeték-gyulladás gyakoriságának emelkedésével? 4. A méhen kívüli terhesség klinikai összefüggéseinek tanulmányozása céljából prospektív tanulmányt végeztem. Az 1988. február 1. és 1993. december 31. között méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegektől egységes szempontok alapján szerkesztett Klinikai és Műtéti Adatlap segítségével rögzítettem a legfontosabb demográfiai és anamnesztikus adatokat, a műtét során észlelhető makroszkópos leletet, valamint az eltávolított petevezeték szövettani eredményét. Tanulmányoztam, hogy milyen anamnesztikus adatok befolyásolják a méhen kívüli terhesség előfordulását? 5. Prospektív tanulmányban elemeztem, hogy a méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegekben milyen arányban mutatható ki szerológiai vizsgálattal korábbi genitalis Chlamydia-fertőzés? Magasabb prevalencia esetén azt kívántam vizsgálni, mivel magyarázható a méhen kívüli terhesek körében a korábbi Chlamydia-fertőzés előfordulása?
6
6. Külföldi együttműködés keretében vizsgáltam, hogy a méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegek közül korábban Chlamydia-fertőzésben szenvedő betegek savójában milyen antigénekkel szemben termelt ellenanyagok mutathatók ki? Különös hangsúllyal tanulmányoztam, hogy kimutatható-e a 60 kDa osztályba sorolható hő sokk fehérje (heat shock protein) ellenes ellenanyagok jelenléte. Ez irányú vizsgálataim célja a kialakult petevezető károsodás mechanizmusának tanulmányozása volt. Vizsgáltam továbbá, hogy a C. trachomatis 60 kDa heat shock protein antigénjének egésze ellen egységesen termelődik-e specifikus ellenanyag vagy a molekula egyes aminosav-szekvenciái (epitopok) gyengébb, mások pedig erősebb immunogen hatással rendelkeznek? 7. A méhen kívüli terhesség miatt 1988-1993 között kezelt és teljes körűen (klinikailag, makroszkóposan, szövettanilag és szerológiailag) kivizsgált betegek nyomonkövetésével tanulmányoztam, hogyan alakul az első méhen kívüli terhesség után a betegek fertilitási esélye? Felmértem, hogy a gyulladásos paraméterek (anamnézis, szövettani lelet, műtéti makroszkópos lelet, szerológiai lelet) közül felhasználható-e valamelyik annak megítélésére, miként alakul a későbbi reprodukciós potenciál ?
Betegek és vizsgáló módszerek Vizsgálataimat a Fővárosi Tanács VB János Kórház II. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Osztályán kezdtem, ahol a C. trachomatis kimutatását nőgyógyászati betegeken és terheseken végeztem. Az 1986-tól végzett munkámban - néhány, külső intézetben végzett felmérésen kívül - a Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán kezelt betegek adatait dolgoztam fel. 1994-ben 12 hónapos külföldi tanulmányúton voltam Münchenben, a LudwigMaximilians Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika STD Ambulanciáján és New Yorkban a Cornell Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Infectious Diseases Részlegén. Itt végzett vizsgálataim döntően a Magyarországon gyűjtött anyagok laboratóriumi feldolgozásán alapultak. A Chlamydia-fertőzés mikrobiológiai diagnosztikáját 1985-1993 között a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Mikrobiológiai Intézete biztosította, Dr. Nász István, Dr. Orsós
7
Márta, Dr. Farkas Judit és Dr. Gyarmati István munkásságának köszönhetően. 1994-től Klinikánk Kémiai Laboratóriumában is megszerveztük a C. trachomatis kimutatását molekuláris biológiai módszerekkel. A C. trachomatis kimutatásának valamennyi eljárását felhasználtuk (direkt immunfestés, tenyésztés McCoy szövetkultúrában, antigén kimutatása ELISA technikával, RNS hibridizáció GeneProbe technikával, amplifikációs eljárások). A korábbi Chlamydia-fertőzések vizsgálatát szerológiai módszerekkel végeztem, a specifikus IgM, IgA és IgG ellenanyagok kimutatásával. A heat shock proteinnel kapcsolatos vizsgálatokat New Yorkban a Cornell Egyetemen, Dr. Steven S. Witkin professzor irányítása alatt végeztem. A C. trachomatis amplifikációs eljárással (ligase chain reaction, LCR és polymerase chain reaction, PCR) történő kimutatását Münchenben a Ludwig-Maximilians Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Mikrobiológiai Laboratóriumában, Dr. Ernst R. Weissenbacher professzor irányításával végeztem. A Chlamydia fertőzés epidemiológiáját több tanulmányban végeztem, a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Nőgyógyászati Szakrendelésén, Klinikai Mikrobiológiai Ambulanciáján és a korábbi Országos Meddőségvizsgálóban jelentkező betegekben. A vizsgálatokhoz minden esetben egységesített Kérdőívet, valamint a fizikális vizsgálat egységesítését szolgáló Klinikai Vizsgálati Lapot alkalmaztam. A petevezeték eredetű meddőség miatt kezelt betegekben igazolható korábbi C. trachomatis
fertőzések
előfordulását
az
Országos
Meddőségvizsgálóban
jelentkező
betegekben tanulmányoztam. A részvevők egységes kérdőívet töltöttek ki. A méhen kívüli terhesség és a Chlamydia-fertőzés kapcsolatát prospektív tanulmány keretében vizsgáltam. A résztvevők egységes kérdőívet töltöttek ki, a műtéti leletet erre a célra szerkesztett adatlapon rögzítettem. A méhen kívüli terhesség után bekövetkező első szülészeti eseményt befolyásoló tényezőket nyomonkövetéses (follow-up) vizsgálattal tanulmányoztam. A műtét után öt évvel, 1998-ban levél interjúban kerestem fel a korábban kezelt betegeket. Az interjúban egységesített kérdőív alkalmazásával gyűjtöttem információt a műtét utáni szülészeti eseményekről.
Eredmények
8
I.
A női genitalis C. trachomatis fertőzés epidemiologiája
1. A
Chlamydia
tanulmányunkban
fertőzés
hazai
megállapítottuk,
előfordulásának hogy
a
előzetes
Chlamydia
felmérése.
fertőzés
Előzetes
előfordulásával
Magyarországon is számolni kell. A fertőzés gyakoriságát a rendellenes folyás miatt jelentkező betegekben találtuk a legmagasabbnak. Első eredményeink alapján is felvetettem, hogy a korábban széles körben használt, a hüvelyváladéknak tisztasági fokokon alapuló értékelése nem alkalmas a Chlamydia fertőzés gyanújának felvetésére vagy a fertőzés igazolására. 2. Mikrobiológiai Rendelés (MR) szervezése. A szexuális úton terjedő fertőzések általános nőgyógyászati beteganyagon észlelhető előfordulásának vizsgálatára speciális rendelést hoztunk létre, ami nőgyógyász és bakteriológus együttműködésével valósult meg. A vizsgálatra jelentkező betegek epidemiológiai adatait, a klinikai tüneteket és a fizikális vizsgálat eredményét egységes szempontok alapján regisztráltam. A MR első éves működésének eredményét összegezve megállapítottam, hogy a genitalis fertőzés gyanúja miatt vizsgált betegek 85%-ában volt kimutatható szexuális úton terjedő kórokozó. A legnagyobb gyakorisággal kimutatott mikroorganizmusok a Mycoplasma spp. (32-47%), a C. trachomatis (22%), valamint a T. vaginalis (16%) volt. A széles körben alkalmazott, a hüvelyváladéknak tisztasági fokok alapján végzett osztályozása nem volt alkalmas a szexuális úton terjedő kórokozók kimutatására vagy a kockázat megítélésére. 3. A női genitalis Chlamydia fertőzés epidemiológiája. Összesen 940 járó betegen végzett felmérés adatai alapján megállapítottam, hogy a női genitalis Chlamydia fertőzések prevalenciája megfelel a a fejlett ipari országokban ismert adatoknak. A fertőzést legnagyobb gyakorisággal (24%) az infekciós panaszok miatt jelentkező betegekben észleltem, ami lényegesen meghaladta a nőgyógyászati rendelésen nem fertőzéses panasz miatt vizsgált, válogatatlan, reproduktív életkorú nőkben észlelt 6,4%-os, valamint a teljesen panaszmentes, csak nőgyógyászati rákszűrésen jelentkezőkben észlelt 2%-os gyakoriságot. A fertőzöttek életfáját (életkor szerinti eloszlása) szélesebbnek találtam, mint az észak-amerikai és a nyugat-európai felmérések. Adolescensekben 25,9%, a 20-24, 25-29 és 30-34 éves korosztályokban 18,9%, 17,5% és 17,5% prevalenciát állapítottam meg. A
9
gyakoriság a 35-39 éves korosztályban 7,1%-ra, a 40 év felettiekben 2,7%-ra csökkent. Hazai betegekben is igazoltam, hogy fokozottan veszélyeztetettek az alacsony szociális helyzetűek, az iskolázatlanok, a városi lakosok, valamint azok, akiket korábban genitalis fertőzés miatt kezeltek. 4. Chlamydia fertőzés előfordulása terhességben, valamint fertőzésessel kapcsolatos terhespathologiai kórképekben (spontán vetélés, koraszülés). Eset-kontroll tanulmány alapján megállapítottam, hogy a SOTE I. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán kezelt betegekben koraszülés miatt kezeltek csoportjában szignifikánsan magasabb volt a cervix C. trachomatis fertőzése, a hüvelyfertőzések közül a bacterialis vaginosis és a Trichomonas vaginitis előfordulása, továbbá a M. hominisszel és a B csoportú Streptococcusszal kolonizáltak gyakorisága, mint az érett szülők csoportjában. A pathomechanizmusban feltélezhető a Chlamydia direkt biológiai hatása és az egyéb genitalis társinfekciók szerepe. A panaszmentes terhesek csoportjában a C.trachomatis gyakoriságát 4,8%-osnak találtuk, 26,2 éves átlagéletkor mellett. 5. A cervix Chlamydia trachomatis fertőzésének szövődése más genitalis infekciókkal. A genitalis fertőzésre utaló panaszokkal jelentkező betegek egységesített klinikai és bakteriológiai kivizsgálásával tanulmányoztam a cervicalis Chlamydia-fertőzés együttes előfordulását más genitalis fertőzéssel. Prospektív felmérésünk alapján megállapítottam, hogy az alsó genitalis traktus fertőzései csak ritkán fordulnak elő önálló fertőzés formájában. Rendellenes folyás miatt jelentkező, adolescens korú betegeink 52%-ában állapítottunk meg cervicitist vagy hüvelyfertőzést. A leggyakoribb fertőzés a bacterialis vaginosis volt. A szexuális úton terjedő fertőzések közül a C. trachomatis prevalenciája volt a legmagasabb (15,6%), a Trichomonas vaginitis az esetek 7,6%-ában fordult elő. A C. trachomatis fertőzések 78%-ában a cervix volt az egyetlen lokalizáció, míg az urethra önálló és a cervix és urethra együttes fertőzése 11-11%-ban fordult elő. A C. trachomatis jelenléte szoros összefüggést mutatott a mucopurulens cervicitisszel, a rendellenes folyással, a dysuriával és a pecsételő vérzéssel. Dysuria esetén betegeink 38%-ában mutattunk ki Chlamydia-fertőzést, 22%-ban Trichomonas vaginalist, 11%-ban gombás vulvovaginitist és 11%-ban herpes genitalist. A vizsgált fertőzések, illetve kórokozók közül a Chlamydia-fertőzés, a Trichomoniasis és a bacterialis vaginosis mutatott összefüggést a szexuális partnerek számával.
10
6. A mucopurulens cervicitis klinikai és mikrobiológiai vizsgálata. Prospektív tanulmány keretében vizsgáltam a mucopurulens cervictis előfordulását fertőzésre utaló panaszok miatt jelentkező betegekben. Klinikai és mikroszkópos kritériumokat alkalmazva megállapítottam, hogy a rendellenes folyás miatt jelentkező betegek 30%-ában a panaszokat nem hüvelyfertőzés, hanem mucopurulens cervicitis okozza. A mucopurulens cervicitis leggyakoribb (60%) kórokozója a C. trachomatis volt. Mucopurulens folyás ellenére, a betegek 30%-ában kórokozó nem volt igazolható. Megállapítottam, hogy a cervicitisek kb. egyharmada jelentkezik önálló fertőzés formájában, mig az esetek kétharmadában a méhnyak fertőzését hüvelyfertőzés vagy vaginosis kíséri. A hüvelyfertőzések 22%-a jár együtt cervicitisszel. A méhnyakgyulladás leggyakrabban bacterialis vaginosissal és Trichomonas vaginitissel társul. A mucopurulens cervicitis felismerésére használt diagnosztikus kritériumok közül a cervixnyákból készített kenetben mikroszkópos vizsgálattal észlelhető leukocytosis a legérzékenyebb paraméter. A kolposzkópos kép, a mintavétel utáni vérzékenység és az oedemás ectropium érzékenysége 20%.
II. A genitalis C. trachomatis fertőzések szövődményeinek vizsgálata 1. A méhen kívüli terhesség szülészeti és népegészségügyi jelentősége Magyarországon (1931-1995). A Központi Statisztikai Hivatal és az Országos Szülészeti és Nőgyógyászati Intézet éves jelentései alapján végzett felmérésben rámutattam arra, hogy Magyarországon 1931-1995 között a méhen kívüli terhesség 1.000 élveszülésre vetített aránya 2,5-szeres, az 1.000 szülészeti eseményre vetített aránya pedig 2-szeres emelkedést mutat. Részaránya a magzati halálozásban az 1931-1940 közötti 3,1%-ról az 1985-1995 közötti évtizedben 8,0%-ra emelkedett. A méhen kívüli terhességhez kapcsolódó anyai halálozás a vizsgált évtizedekben ugyan jelentősen (44%o-ről 1,6%o-re) csökkent, de még a napjainkban észlelhető érték is 10-1000-szeresen meghaladja az egyéb szülészeti eseményekkel (terhességmegszakítás, spontán vetélés és élveszülés) kapcsolatos anyai halálozást. Az ektópiás terhességből származó anyai halálozás enyhén emelkedő tendenciát mutat az összes szülészeti eseményhez kapcsolódó anyai halálozáson belül, részaránya az elmúlt évtizedben 8,7% volt. A kedvezőtlen tendencia 1996-1998 között is tovább folytatódik.
11
2. A méhen kívüli terhesség alakulása a SOTE I. sz.- Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika 40 éves anyagában (1957-1997). Miután a méhen kívüli terhesség gyakorisága az összesített magyarországi és a SOTE I. Női Klinika saját 40 éves anyagában hasonló mértékű és irányú változást mutat, a klinikai adatokat alkalmasnak tartottam arra, hogy modellként vizsgáljam néhány, a méhen kívüli terhesség kialakulásában feltételezhetően szerepet játszó tényező alakulását. Megállapítottam, hogy - a nemzetközi tendenciáknak megfelelően - a méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegek átlagos életkora növekvő tendenciát mutat, a kóros fogamzás egyre idősebb női populációban fordul elő. Az ektópiás terhesség miatt eltávolított petevezetékek szövettani leleteinek értékelése alapján igazoltam, hogy emelkedik a chronicus salpingitis részaránya. Ezek alapján feltételezhető, hogy a méhen kívüli terhesség incidenciájának emelkedése jelentős mértékben a fel nem ismert vagy nem megfelelően kezelt genitális infekciók növekvő gyakoriságával magyarázható. A chronicus salpingitis gyakoriságának emelkedése mellett megfigyelhető a kórkép etiologiájának változása is. A szövettani leletek között 1965 előtt számottevő volt a salpingits tuberculosa előfordulása. Az 1970-es évek elejétől folyamatosan emelkedik a chronicus, plazmasejtes salpingitis gyakorisága és részaránya. A plazmasejtes salpingitis a C. trachomatis kóroki szerepére utal. 3. Demográfiai, anamnesztikus, klinikai és szövettani vizsgálatok méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegekben. A méhen kívüli terhesség kialakulásában szerepet játszó kórtörténeti, demográfiai és szerológiai tényezők szerepét 1988-tól, prospektív adatgyűjtés segítségével tanulmányoztam. Megállapítottam, hogy a méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegek anamnézisében jelentősen magasabb volt a korábbi méhen kívüli terhesség előfordulása, intrauterin fogamzásgátló eszköz (IUD) viselése, 16 éves életkor előtt kezdett szexuális élet, kismedencei gyulladás miatt végzett antibiotikum kezelés, valamint a dohányzás előfordulása, mint a panaszmentes, hasonló gesztációs korú terhesek csoportjában. Az eltávolított petevezetékek szövettani feldolgozása alapján 40% feletti volt a chronicus salpingitis aránya. A szövettanilag igazolt petevezeték-gyulladásban szenvedő betegek több mint fele nem tudott a kismedencei gyulladásról. 4. Chlamydia-szerológiai vizsgálatok méhen kívüli terhesség miatt kezelt betgekben. A specifikus C. trachomatis IgM, IgA és IgG ellenanyagok vizsgálata alapján
12
megállapítottam, hogy az ektópiás terhesség miatt kezeltek csoportjában szignifikánsan magasabb volt a korábbi Chlamydia-fertőzések gyakorisága, mint a kontroll csoportban (panaszmentes terhesek az első trimeszterben). A méhen kívüli terhesek csoportjában a specifikus ellenanyagok jelenléte szoros összefüggést mutatott a chornicus salpingitisszel. 5. A C. trachomatis felületén található 60 kDa heat shock protein ellenes antitestek vizsgálata méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegekben. Vizsgálataink alapján igazoltuk, hogy a méhen kívüli terhesség miatt kezelt betegekben nemcsak a C. trachomatis felszínén észlelhető lipopoliszcharid antigén, hanem a 60 kDa heat shock protein (CHSP60) ellen is termelődnek antitestek. A kezeltek csoportjában szignifikánsan magasabb a CHSP-60 ellenanyagok prevalenciája, mint a kontroll csoportban. Miután az antigén aminosav szekvenciája több mint 50%-ban egyezik más mikroorganizmusok és az emberi szövetek (pl. petevezeték hámsejtek) felszínén található HSP aminosav szekvenciájával, megteremtődnek a feltételei a Chlamydia-fertőzés által indukált autoimmun reakció lehetőségének. Vizsgálataink során igazoltuk, hogy a hsp-60 antigénen belül egyes antigénterületek (epitopok) erősebb, mások kevésbé erős antigénként viselkednek. Korábbi kismedencei gyulladásra utaló anamnézis és szövettani lelet (salpingitis chronica), valamint műtéti lelet (peritubaris adhaesiók és makroszkóposan károsodott tubák) esetén elsősorban a humán és bakteriális antigénekkel keresztreakciót adó antitestek prevalenciáját és titerét találtuk magasnak. Megfigyelésünk alátámasztja másoknak petevezeték eredetű meddőség miatt kezeltekben tett megfigyeléseit. 6. Az első méhen kívüli terhesség után várható reprodukciós képességet befolyásoló tényezők vizsgálata. Összesen 57 beteg ötéves megfigyelése alapján megállapítottuk, hogy a későbbi fertilitás esélyével a specifikus CHSP-60 ellenanyagok jelenléte mutatja a legszorosabb összefüggést. A kezelés után 5 éves időszakot figyelembe véve legnagyobb eséllyel azok a betegek szültek élő gyermeket, akikben a legalacsonyabb volt a keresztreakciót mutató CHSP-60 ellenanyagok prevalenciája. Statisztikailag kimutatható összefüggést igazoltunk a specifikus C. trachomatis antitestek vonatkozásában is, de ez az összefüggés kevésbé volt szoros, mint a CHSP-60 ellenanyagok esetében. Az anamnesztikus tényezők (korábbi kismedencei gyulladás) és a műtéti lelet (salpingitis chronica, peritubaris adhaesiók) csak tendenciájában utaltak a reprodukciós képesség alakulására, de az összefüggés statisztikailag nem volt szignifikáns.
13
14
Megállapítások 1. Az általános nőgyógyászati rendeléstől elkülönülő fertőzéses ambulanciát alkalmasnak tartom arra, hogy segítsen az adott ellátási területhez tartozó női populációban a szexuális úton terjedő fertőzésekkel kapcsolatos veszélyeztetettség tanulmányozására, a fertőzés szempontjából különösen veszélyeztetettek csoportjának kijelölésében, s a korszerű diagnosztikai háttér megteremtésében. Az ilyen típusú rendelésen felhalmozódó tapasztalatok hozzájárulnak az adott területen a járványügyi helyzet tisztázásához. 2. A női genitalis Chlamydia-fertőzés prevalenciája lényegében megfelel a nyugat-európai és az észak-amerikai adatoknak. A fertőzés kockázata legszorosabban az életkorral mutat összefüggést. A külföldi adatokkal összevetve azonban előfordulásával idősebb populációban is számolni kell. 3. A Chlamydia-fertőzés legnagyobb gyakorisággal a mucoporulens cervicitis esetén valószínű. A mpc kétharmada nem önálló kórkép, hanem kevert formában - hüvely- és méhnyak-fertőzés - fordul elő. A Chlamydia-fertőzés leggyakoribb társfertőzése a bacterialis vaginosis. 4. Chlamydia-fertőzés előfordulásával terhes populációban is számolni kell. Prevalenciája középidős vetélésben és koraszülés esetén magasabb, mint panaszmentes terhesek körében. 5. Primer Chlamydia-fertőzés után hónapokkal vagy évekkel később a petevezeték eredetű meddőség és a méhen kívüli terhesség előfordulásával számolhatunk. 6. A méhen kívüli terhesség Magyarországon is - hasonlóan más európai és amerikai országokhoz - jelentősen emelkedett az elmúlt évtizedekben, s a tendencia továbbra is emelkedő. Az ectopiás terhesség - a magzati veszteségen túlmenően - nagyobb anyai mortalitással is jár, mint a többi szülészeti esemény. 7. A méhen kívüli terhesség miatt kezelésre szoruló betegek körében jelentős a korábbi kismedencei gyulladásra utaló anamnesztikus, klinikai, makroszkópos és szövettani bizonyítékok előfordulása. 8. A petevezeték károsodásában jelentős a Chlamydia-fertőzés kóroki szerepe. A morfológiai károsodás kialakulásában több antigén is részt vesz, melyek közül a hsp-60 alkalmas arra, hogy autoimmun jellegű károsodás kiindulópontja legyen. 9. A méhen kívüli terhesség után várható reprodukciós képesség felbecsülésére felhasználható a Chlamydia trachomatis felszínén expresszált antigének ellen termelt specifikus ellenanyagok.
15
10.A Chlamydia-fertzőzés elterjedtsége, a hazai vonatkozásban is jól körvonalazható szövődmények súlyos és gyakori előfordulása, valamint a pathomechanizmus alapján különös hangsúlyt kell helyezni a primer prevencióra és az országos értelemben minél szélesebb alapon nyugvó diagnosztikus lehetőségek kiépítésére. 11.Mindezek alapján ajánljuk a kolposzkópos vizsgálat minden esetben történő elvégzését, valamint az endocervikális váladék mikroszkópos vizsgálatát. 12.Magyarországon elsőként vizsgáltam módszeresen a bacterialis vaginosis előfordulását, a fertőzés során a hüvelyben kimutatható anaerob baktériumok százalékos megoszlását és a klinikai diagnózis felállításához használt diagnosztikus kritériumok érzékenységét és fajlagosságát.
16 Irodalomjegyzék A doktori értekezés témájával kapcsolatos saját közlemények 1.
Sziller I, Orsós M, Nász I, Dömötöri J (1986) Nõi genitális chlamydiasis kimutatása fluoresceinnel jelzett monoclonalis ellenanyaggal. Orv Hetil 127: 2063-2067.
2.
Sziller I, Orsós M, Nász I, Dömötöri J (1987) Detection of Chlamydia trachomatis in the female genital tract by fluorescein-labelled monoclonal antibody. Acta Microbiol Acad Sci Hung 34: 93-96.
3.
Sziller I, Orsós M, Csapó Zs, Csömör S, Nász I (1989) Chlamydia trachomatis eredetű cervicitisek kezelése doxycyclinnel. Magy Nõorv L 52: 175-177.
4.
Orsós M, Sziller I, Pulay T, Csömör S, Nász I (1989) Klinikai Mikrobiológiai Ambulancia szerepe a nõgyógyászati járóbeteg-ellátásban. Orv Hetil 130: 1259-1262.
5.
Sziller ., Orsós M, Paulin F, Csömör S, Nász I (1990) Cervicitisek klinikai vizsgálata, különös tekintettel a chlamydiás cervicitisekre. Magy Nõorv L 53: 101-105.
6.
Orsós M, Sziller I, Paulin F, Patkós P, Nász I, Csömör S (1990) Cervikális Chlamydia trachomatis fertõzések elõfordulása demográfiai paraméterek tükrében. Magy Nõorv L 53: 293-296.
7.
Ziegert M, Weissenbacher E R, Sziller I (1995) Polymerase Kettenreaktion. Eine neue Methode und deren Bedeutung in der Diagnostik von Infektionskrankheiten am Beispiel Chlamydien. Frauenarzt 36: 109 -110.
8.
Ziegert M, Sziller I, Alexander H (1997) Review klinische Infektionsimmunologie: Heat-shockProteine (Hsp). Frauenarzt 2: 297-298.
9.
Bardóczy Zs, Sziller I, Sembery K, Ujházy A, Demeter A, Papp Z (1997): Szexuális úton terjedõ fertõzések elõfordulása serdülõ korú leányokon, különös tekintettel a Chlamydia trachomatisra. Magy Venerol Arch 2: 117-120.
10.
Sziller I, Bardóczy Zs, Sembery P, Papp Z (1997) Cervicalis Chlamydia-fertõzés kezelése josamycinnel. Magy Venerol Arch 2: 125-128.
11.
Sziller I, Ujházy A, Bardóczy Zs, Szendei Gy, Papp Z (1998) A méhen kívüli terhesség gyakoriságának és mortalitásának alakulása Magyarországon (1931-1995). Orv Hetil 139: 493-498.
12.
Sziller I, Witkin S S, Ziegert M, Csapó Zs, Ujházy A, Papp Z (1998) Serologic responses of women with ectopic pregnancy to epitopes of the Chlamydia trachomatis 60 kDa heat shock protein. Hum Reprod 13: 1088-1093.
13.
Neuer A, Spandorfer S D, Sziller I, Dieterle S, Giraldo P, Hackmann J, Witkin S S (1999) Immunology of heat shock proteins: genital tract infections and reproductive outcome. Magy Venerol Arch 3: 43-48.
14.
Ziegert M, Witkin S S, Sziller I, Alexander H, Brylla E, Hartig W (1999) Heat shock proteins and heat shock protein-antibody complexes in placental tissues. Inf Dis Obstet Gynecol 7: 180-185.
15.
Sziller I, Witkin S S, Neuer A, Ziegert M, Csapó Z, Szirmai K, Papp Z (2001) Fertility after ectopic pregnancy: are serologic responses to a conserved epitope of the 60 kDa chlamydial heat shock protein predictive? Human Reprod (közlés alatt)
17 A doktori értekezés témájával kapcsolatos idézhető abstractok 16.
Sziller I, Orsós M, Paulin F, Csömör S, Nász I (1988) Prevalence of cervical Chlamydia trachomatis infections in Hungary: epidemiologic data of women attending gynecologic, STD and infertility clinic. In: Proceedings of the European Society for Chlamydia Research. (ed. Mardh PA) Almquist &Wiksell, Stockholm, p. 25.
17.
Orsós M, Sziller I, Pulay T, Nász I, Csömör S (1988) Cervical Chlamydia trachomatis infection and chances of pregnancy. In: Proceedings of the European Society for Chlamydia Research. (ed. Mardh PA) Almquist & Wiksell, Stockholm, p. 91.
18.
Papp Cs, Sziller I, Beke A, Patkós P (1995) Genital chlamydial infections among female adolescents. Eur J Infect Dis Obstet Gynecol 1: 139-139.
19.
Fedorcsák P, Sziller I, Molnár Gy, Urbancsek J, Papp Z (1996) Chlamydia-associated pelvic inflammatory disease among infertile patients with and without occlusion of the Fallopian tubes. Hum Reprod 11:133-133.
20.
Sziller I, Witkin S S, Ziegert M, Fedorcsák P, Papp Z (1996) Functional damage of the Fallopian tubes and immune responses to the Chlamydia trachomatis. Inf Dis Obstet Gynecol 4:203-203.
21.
Sziller I, Witkin S S, Ziegert M, Csapó Zs, Ujházy A, Papp Z (1997) Ectopic pregnancy and chlamydial hsp-60 serology - correlataion between histopathology, adhesions, history and serologic responses to 13 major epitopes. Inf Dis Obstet Gynecol 5:204-205-205.
22.
Sziller I, Witkin S S, Ziegert M, Csapó Zs, Papp Z (1999) Reproductive prognosis after ectopic pregnancy: does serologic response to the chlamydial heat shock protein -60 play a role? Inf Dis Obstet Gynecol 7:102-103.
23.
Ziegert M, Sziller I, Alexander H, Brylla E, Hartig W (1999) Detection of heat shock proteins and heat shock protein antibody complexes in placental tissues following preterm or term birth and intrauterine growth retardation. Inf Dis Obstet Gynecol 7:100-101.
24.
Sziller I, Witkin S S, Neuer A, Ziegert M, Sziller P, Papp Z (2001) Markers of fertility prognosis after ectopic pregnancy. Sixth Annual Conference on Women’s Health, 2001.04.27-29. Chicago, USA, Abstract Book
25.
Neuer A, Sziller I, Soslow R, Witkin S S (2001) Humoral immunity to Chlamydia trachomatis – consequences for expression of a 27 kD heat shock protein in fallopian tubes of patients with ectopic pregnancy. Sixth Annual Conference on Women’s Health, 2001.04.27-29. Chicago, USA, Abstract Book
A tudományos munkásságot megalapozó egyéb közlemények 26.
Bujdosó Gy, Sziller I (1977) Down-syndroma vizsgálati anyagunkban. Morph és Igazságügyi Szemle 17:167-172.
27.
Sziller I, Török I, Dömötöri J (1986) Hasi Actinomycosishoz társult Candida albicans sepsis gyógyult esete. Orv Hetil 127:459-460.
18 28.
Sziller I, Csermely A, Dömötöri J (1987) A Bartholin mirigy adenoid-cysticus carcinomája. Magy Nõorv L 50:60-61.
29.
Orsós M, Sziller I, Gyarmati I, Nász I, Csömör S (1989) A bakteriális vaginosis elõfordulása és kórismézése nõgyógyászati betegeken. Magy Nõorv L 52: 307-310.
30.
Weissenbacher E R, Mohr A, Burges A, Ziegert M, Hiller K, Salat C, Schulze K, Wachter I, Sziller I, Decker M (1993) Niedermolekulares Heparin: Studie zur Plazentagängigkeit in einem in vitro Perfusionsmodell der humanen Plazenta. Int J Feto-Maternal Med 6:1-5.
31.
Sziller I, Károvits J, Erdõsi F, Beke A, Oszoli G (1994) Elektív császármetszések után jelentkezõ infekciók kockázatának csökkentése ampicillin/sulbactammal. Magy Nõorv L 57:101-104.
32.
Hajdú J, Marton T, Szathmári A, Sziller I, Machay T, Szabó I, Papp Z (1994) Non-immun hydrops syndromát okozó, praenatalisan diagnosztizált kettõs üregű jobb kamra. LAM 4:332-336.
33.
Ziegert M, Weissenbacher E R, Sziller I, Jaeckel C (1994) Aktuelle Beiträge aus der Infektiologie. Frauenarzt 35: 715-716.
34.
Ziegert M, Weissenbacher ER, Sziller I (1994) Anwendungsmöglichkeiten von Cephalosporinen in der Gynäkologie und Geburtshilfe als Prophylaktikum. Frauenarzt 35:1393-1394.
35.
Beke A, Takács Gy, Sziller I, Tóth-Pál E, Fedák L (1995) Epidurális anesztéziában végzett radikális méheltávolítás karnitinhiányos beteg esetében. LAM 5:784-787.
36.
Beke A, Sziller I, Takács Gy, Fedák L (1995) Epidurális analgézia alkalmazása középidõs vetélésindukciók során. Magy Nõorv L 58:201-207.
37.
Sziller I (1995) Bestimmung des vaginalen pH Wertes in der Schwangerschaft. In: Manual Geburtshilfe. Eds.: Hepp H, Knitza R, Schulze K. Verlag Frauenklinik Großhadern, München, pp. 9-11.
38.
Sziller I, Papp Z (1995) Congenitalis rubeola-szindróma. In: Klinikai Genetika. Szerk.: Papp Z. Golden Book Kiadó, Budapest, pp. 602-606.
39.
Sziller I (1995): A nõgyógyászat speciális preventív vonatkozásai. In: Közegészségügyi és Járványügyi Jegyzet. Szerk.: Nagylucskay S. SOTE Kiadó, Budapest, pp. 201-205.
40.
Sziller I, Papp Cs, Tóth-Pál E, Papp Z (1996) Association between second-trimester bacterial invasion of amniotic fluid and spectrophotometry at 450 nm. Am J Obstet Gynecol 175:1082-1083.
41.
Sziller I, Bardóczy Zs, Demeter A, Ujházy A (1997) Az alsó genitális traktus fertõzései és fertõzést utánzó betegségei. Orvostovábbképzõ Szle 4 (Suppl):4-5.
42.
Molnár Gy, Sziller I, Sembery K, Beke A (1997) Az alsó genitális traktus fertõzéseinek korszerû diagnosztikája. Orvostovábbképzõ Szle 4 (Suppl):6-8.
43.
Sziller I, Ujházy A, Bardóczy Zs, Demeter A (1997) A hüvely és a cervix fertõzéseinek korai és késõi következményei. Orvostovábbképzõ Szle 4 (Suppl):9-10.
44.
Sziller I, Bardóczy Zs, Molnár Gy, Sembery K, Ujházy A, Papp Z (1997) Szexuális úton terjedõ fertõzések és koraszülés. Magy Venerol Arch 1:7-11.
45.
Beke A, Takács Gy, Sziller I, Fedák L, Papp Z. (1997): Obstetric anaesthesia in Hungary. Int J Obstet Anaesth 6:235-238.
46.
Bardóczy Zs, Takács Gy, Sziller I (1997): Aktuális kérdések a gyermek-nõgyógyászatban. Háziorv Továbbképzõ Szle 2:323-324.
19 47.
Sziller I (1997): Az antibiotikumok alkalmazása terhességben és szoptatós anyáknál. Háziorv Továbbképzõ Szle 2:427-430.
48.
Sziller I (1997): A vulvovaginitisek differenciáldiagnosztikai és terápiás problémáiról. Magy Venerol Arch 2:129-130.
49.
Tóth T, Sziller I, Papp Z (1998) PCR detection of Toxoplasma gondii in human fetal tissues. PCR in Bioanalysis. Methods Mol Biol 92:195-202.
50.
Sziller I, Ujházy A, Bardóczy Zs (1998) Gyermekágyi fertõzések. Orvostovábbképzõ Szle 5 (Suppl):36.
51.
Ujházy A, Sziller I, Bardóczy Zs (1998) A gyermekágyi emlõgyulladás kóreredete, tünetei és kezelése. Orvostovábbképzõ Szle 5 (Suppl):7-9.
52.
Sziller I (1998) Nõgyógyászati fertõzések. In: Szülészet-nõgyógyógyászati protokoll. Szerk.: Papp Z Golden Book Kiadó, Budapest, pp 505-546.
53.
Sziller I, Papp Z (1999) Laboratory and clinical diagnosis of intrauterine infection of the fetus. In: Fetal medicine. The clinical care of the fetus as a patient. Eds.: Chervenak F A, Kurjak A Parthenon Publishing Co, New York, London, pp 223-228.
54.
Sziller I (1999): A külsõ és belsõ genitálék gyulladásos betegségei. In: Általános orvosi ismeretek. Egészségügyi felsõoktatási záróvizsga tesztkérdés gyûjtemények. Szerk.: Szarvas F Medicina Könyvkiadó, Budapest, pp 1021-1034.
55.
Hruby E, Sziller I (1999) A női nemi szervek gyulladásai. In: Gyógyszeres therapia a szülészetnõgyógyászatban. Szerk.: Papp Z. MediMedia Kiadó, Budapest, pp 47-62.
56.
Linhares I M, Witkin S S, Giraldo P, Sziller I, Jeremias J, Pinotti J A, Segurado A (2000) Ureaplasma urealyticum colonization in the vaginal introitus and cervix of Human Immunodeficiency Virus-infected women. Intern J STD AIDS 11:176-179.
57.
Demeter A, Sziller I, Sembery K, Papp Z (2000) A cytológiai vizsgálat során észlelhetõ koilocytosis összefüggése a HPV kimutatás eredményével. Magy Nőrorv L 63:491-95.
58.
Sziller I, Papp Z (2000) Gombás betegségek a szülészet-nőgyógyászati gyakorlatban. In Simon Gy (szerk) Az Orvosi Mikológia Gyakorlati Kérdései. Golden Book Kiadó, Budapest,
59.
Sziller I (2000) Perioperatív antibiotikum profilaxis császármetszések során. Therapia antimicrobialis 1:43-50.
60.
Sziller I (2001) Az újszülöttkori Streptococcus-sepsis szülészeti vonatkozásai. In Papp Z, Görbe É, Hajdú J, Váradi V (szerk.) Perinatológus párbeszéd. Golden Book Kiadó, Budapest, pp 159-165.
61.
Demeter A, Sziller I, Csapó Z, Szánthó A, Papp Z (2001) Outcome of pregnancies after cold knfife conization of the uterine cervix during pregnancy. Eur J Gynaecol Oncol (közlés alatt)
