TESIS
UNDERCARBOXYLATED OSTEOCALCIN TIDAK BERKORELASI DENGAN RESISTENSI INSULIN PADA OBESITAS ABDOMINAL
ANAK AGUNG ISTRI SRI KUMALA DEWI
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
TESIS
UNDERCARBOXYLATED OSTEOCALCIN TIDAK BERKORELASI DENGAN RESISTENSI INSULIN PADA OBESITAS ABDOMINAL
ANAK AGUNG ISTRI SRI KUMALA DEWI NIM 1114048102
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 ii
UNDERCARBOXYLATED OSTEOCALCIN TIDAK BERKORELASI DENGAN RESISTENSI INSULIN PADA OBESITAS ABDOMINAL
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Combined Degree, Program Pascasarjana Universitas Udayana
ANAK AGUNG ISTRI SRI KUMALA DEWI NIM 1114048102
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 iii
Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 18 April 2016
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Prof.Dr.dr AAG. Budhiarta, Sp.PDKEMD, FINASIM NIP. 19441221 197206 1001
Dr.dr. Made Ratna Saraswati, Sp.PDKEMD, FINASIM NIP. 197006272003122001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana
Dr. dr. G. N. Indraguna Pinatih,MSc,SpGK NIP. 195805211985031002
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi,SpS(K) NIP. 195902151985102001
iv
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal…………………………..
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No :…………………….,Tanggal…… ………… Ketua
: Prof. Dr. dr. AAG. Budiartha, Sp.PD-KEMD, FINASIM
Anggota
:
1. Dr. dr. Made Ratna Saraswati, Sp.PD-KEMD, FINASIM 2. Prof. Dr. dr Alex Pangkahila, Sp.And 3. Dr. dr. G. N. Indraguna Pinatih,MSc,SpGK 4. Dr. dr. Desak Made Wihandani, M.Kes
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa/ Tuhan Yang Maha esa, karena hanya atas asung wara nugraha-Nya/ kurnianya, tesis ini dapat diselesaikan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar- besarnya kepada Prof. Dr. dr. AAG. Budhiarta SpPD-KEMD, FINASIM pembimbing I yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti program magister, khususnya dalam penyelesaian tesis ini. Terima kasih sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada Dr. dr. Made Ratna Saraswati SpPD-KEMD, FINASIM pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran kepada penulis. Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika SpPD-KEMD, FINASIM atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister di Universitas Udayana. Ucapan terimakasih ini juga ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana yang dijabat Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K) atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program S2 pada Program Pascasarjana Universitas Udayana. Tidak lupa penulis ucapkan terimakasih kepada Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT, M.Kes, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas ijin yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan program magister. Pada kesempatan ini, penulis juga menyampaikan rasa terimakasih kepada Kepala Program Studi vi
Ilmu Penyakit Dalam, Prof. Dr. dr. IDN. Wibawa SpPD KGEH dan Dr. dr. I Ketut Suega SpPD KHOM selaku Kepala Laboratorium Ilmu Penyakit Dalam RSUP Sanglah Denpasar. Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada para penguji, yaitu, Prof. Dr. dr. Alex Pangkahila, Sp.And, Dr. dr. Desak Mde Wihandani, M. Kes, Dr. dr G.N. Indraguna Pinatih, MSc. yang telah memberikan masukan, saran, sanggahan, dan koreksi sehingga tesis ini dapat terwujud seperti ini. Pada kesempatan ini ijinkan juga penulis mengucapkan terima kasih dan penghormatan yang tulus kepada Prof. Dr. dr Tjok Raka Putra, SpPD-KR, sebagai mantan Kepala Bagian /SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah dan Prof. Dr. dr Ketut Suwitra, SpPD-KGH sebagai mantan Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah yang pada masanya telah memberi kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan spesialisasi. Penulis juga memberikan ucapan yang sama kepada Prof. Dr. dr. Tuti Parwati Merati, SpPDKPTI sebagai pembimbing akademik penulis atas arahan dan bimbingan selama mengikuti pendidikan spesialis Ilmu Penyakit Dalam. Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus disertai penghargaan kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terima kasih kepada kedua orang tua, Papa Anak Agung Gde Oka S.H, M.H. (alm) dan Mama Ketut Ayu Budiasih Sudira, S.H, yang senantiasa memberikan dorongan moril dan matriil. Kepada mertua saya Prof. Dr. dr A.A. Gede Agung Budhiarta, Sp.PD-KEMD, FINASIM dan Cokorda Istri Laksmi yang tak pernah lepas memberi motivasi, dan pengertian yang sebesar-besarnya saat menjalani vii
pendidikan. Suami saya tercinta dr. Anak Agung Gede Agung Budhi Kusuma yang selalu ada dalam suka dan duka, sehat maupun sakit, berat dan ringan menjalani bahtera rumah tangga dan pendidikan spesialis ini. Kedua buah hati saya tersayang Anak Agung Istri Agung tyarina Nadeswari dan Anak agung Gede Agung Raditya Kusuma yang telah limpahan kebahagiaan dan pengertian selama menjalani masa pendidikan, Adik saya Anak Agung Gede Putra Giarta, SE dan Anak Agung Istri Kartika Sari, SS yang selalu mendukung dan memotivasi penulis agar dapat menyelesaikan pendidikan. Penulis juga mengucapkan terimakasih pada rekan residen seperjuangan terimakasih atas motivasi dan persahabatan yang kalian berikan selama ini. Juga kepada paramedis, staf tata usaha Bagian /SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah atas segala bantuan serta kerjasama yang baik selama menjalani pendidikan spesialis Ilmu Penyakit Dalam. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa/ Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, serta kepada penulis sekeluarga.
Denpasar, April 2016 Penulis
viii
UNDERCARBOXYLATED OSTEOCALCIN TIDAK BERKORELASI DENGAN RESISTENSI INSULIN PADA OBESITAS ABDOMINAL ABSTRAK Angka obesitas semakin meningkat dan saat ini telah mencapai tingkatan epidemi diseluruh dunia. Sindroma metabolik merupakan kumpulan dari obesitas abdominal, gangguan toleransi glukosa, hipertensi dan dislipidemia. Obesitas abdominal dan resistensi insulin merupakan patofisiologi utama terjadinya sindroma metabolik dan komponen lainnya. Dahulu obesitas abdominal dikatakan berhubungan dengan tingginya masa tulang dan perlindungan terhadap kerusakan tulang yang berkaitan dengan penuaan, namun sebaliknya saat ini resistensi insulin dibuktikan memiliki hubungan yang sangat kuat dengan adanya imflamasi lowgrade yang berkaitan dengan resorbsi tulang. Beberapa penelitian yang pada studi binatang melaporkan bahwa osteocalcin merupakan suatu hormon yang dihasilkan oleh osteoblast pada tulang yang memiliki peran dalam mengatur homeostasis glukosa. Pada manusia peran osteocalcin sendiri memang masih diperdebatkan. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui korelasi tersebut pada manusia dan membuktikan ucOC yang merupakan bentuk aktif osteocalcin memiliki peran dalam mengatur sekresi dan sensitivitas insulin, yang nantinya akan terdapat hubungan terbalik antara ucOC dan resistensi insulin (HOMA-IR). Penelitian ini merupakan studi observasional analitik potong lintang. Perekrutan sampel dilakukan secara acak konsekutif yang menjalani General Check Up di Laboratorium Klinik Prodia Denpasar. Subyek merupakan pasien obesitas abdominal yang dipilih dengan consecutive sampling. Subjek diambil darah setelah puasa 8 jam untuk mengetahui kadar ucOC dan HOMA-IR. Sebanyak 70 subyek (26 orang laki-laki dan 44 orang perempuan) yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi. Dari 70 orang sampel, 3 orang dikeluarkan karena memiliki nilai outlier. Enam puluh tujuh subyek penelitian yang dianalisa memiliki rerata kadar HOMA-IR serum adalah 2,27±1,59. Kadar rerata ucOC adalah 4,18±2,25 ng/ml. Dilakukan uji korelasi Pearson antara ucOC dengan HOMA-IR didapatkan nilai koefisien korelasi adalah r = 0,22 p = 0,074, yang berarti tidak terdapat korelasi secara statistik. Tidak terdapat korelasi antara ucOC dengan iesistensi Insulin (HOMA IR) pada Obesitas Abdominal. Kata kunci: ucOC, HOMA IR, Obesitas Abdominal
ix
UNDERCARBOXYLATED OSTEOCALCIN DOES NOT CORRELATE WITH INSULIN RESISTANCE IN ABDOMINAL OBESITY ABSTRACT
Obesity has reached epidemic proportions globally, and all this evidence suggests that the situations are likely to get worse. Metabolic syndrome is characterized by abdominal obesity, impaired glucose tolerance, hypertension and dyslipidemia. Abdominal obesity and insulin resistance appear to be at the core of the pathophysiology of metabolic syndrome and its components. Abdominal obesity are associated with high bone mass and protect against excessive aging related bone loss. Conversely, insulin resistance is strongly associated with lowgrade inflammation that results increase bone resorption. In animal studies showed there were relationship specific hormone osteocalcin produce by osteoblast with insulin resistance, but the result is still debated in human studies. This study was conducted to determine the relationship of active form osteocalcin which is ucOC has a role in regulating the secretion and sensitivity of insulin, which will be found an inverse relationship between ucOC with insulin resistance (HOMA-IR). This research using crossectional analytic study samples were taken by consecutive sampling from who underwent general medical check up at Prodia Clinical Laboratory Denpasar. Samples are patients with abdominal obesity and appropriate with inclusion and exclusion criteria. A total of 70 patients conducted and 3 of them out from this research because had outlier value. Mean levels of HOMA-IR serum was 2.27 ± 1.59 pm / ml. Mean levels of ucOC is 4.18 ± 2.25 ng /ml. Pearson correlation test between ucOC with HOMA IR obtained a correlation coefficient was r = 0.22 p = 0.074, which means there is no statistically significant correlation. There is no correlation between ucOC with insulin resistance (HOMA IR) on Abdominal Obesity. Keywords: ucOC, HOMA IR, Abdominal Obesity
x
DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL ......................................................................................... i LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................. ii DAFTAR ISI...................................................................................................... iii DAFTAR GAMBAR ......................................................................................... iv DAFTAR TABEL ............................................................................................. vi DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... vii DAFTAR SINGKATAN ................................................................................... viii BAB I PENDAHULUAN .................................................................................. 1 1.1
Latar Belakang Masalah ........................................................................................1
1.2
Rumusan Masalah .................................................................................................6
1.3
Tujuan Penelitian ..................................................................................................7
1.4
Manfaat Penelitian ................................................................................................7 1.4.1 Manfaat Akademik .......................................................................................7 1.4.2. Manfaat Praktis ...........................................................................................7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ..................................................................... 8 2.1 OBESITAS ................................................................................................... 8 2.1.1
Etiologi Obesitas ............................................................................ 8
2.1.2
Epidemiologi obesitas .................................................................... 9
2.1.3
Pengaruh Obesitas Terhadap Kesehatan ........................................ 10
2.1.4
Pengukuran dan Klasifikasi Obesitas ............................................. 17
2.1.5
Pengukuran Distribusi Lemak ........................................................ 19
2.2 Fungsi jaringan Adiposa .............................................................................. 22 2.3 Hubungan Lemak Visceral dengan Sindroma Metabolik ............................ 23 2.4 Mekanisme Resistensi Insulin pada Obesitas Abdominal ........................... 25 2.5 Pengukuran Resistensi Insulin ..................................................................... 30 2.6 Peranan Klasik Tulang dan Organ Endokrin ............................................... 31 2.6.1
Tulang dan Insulin ......................................................................... 33
2.6.2
Osteocalcin sebagai Hormon pada Tulang yang berpengaruh pada Metabolisme Energi ....................................................................... 36 xi
2.6.3
Bioaktivitas Osteocalsin ................................................................. 41
2.6.4
Sintesis dari Osteocalsin dan undercarboxylated Osteocalsin ....... 42
BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN........... 44 3.1 Kerangka Berpikir ........................................................................................ 44 3.2 Konsep Penelitian ........................................................................................ 45 3.3. Hipotesis Penelitian .................................................................................... 45 BAB IV METODE PENELITIAN .................................................................. 46 4.1 Rancangan Penelitian ................................................................................... 46 4.2 Populasi, Sampel, Besar Sampel dan Teknik Pengambilan Sampel ............ 46 4.2.1 Populasi untuk rancangan analytical cross-sectional study ............. 46 4.2.2 Sampel.............................................................................................. 47 4.2.2.1 Kriteria Inklusi ................................................................... 48 4.2.2.2 Kriteria Ekslusi .................................................................. 48 4.2.3 Besar Sampel untuk penelitian analytical cross-sectional study ...... 48 4.2.4 Teknik Pengambilan Sampel ............................................................ 48 4.3 Variabel Penelitian ....................................................................................... 49 4.3.1 Definisi Variabel Operasional ........................................................... 49 4.4 Bahan Penelitian .......................................................................................... 53 4.5 Prosedur Pemeriksaan .................................................................................. 54 4.5.1 Pengukuran Lingkar Pinggang ......................................................... 54 4.5.2 Pemeriksaan Kadar Insulin .............................................................. 54 4.5.3 Pemeriksaan Glukosa Darah ............................................................ 55 4.5.4 Pemeriksaam kolesterol-HDL .......................................................... 55 4.5.5 Pemeriksaan trigliserida....................................................................55 4.5.6 Pemeriksaan kadar undercarboxylated Osteocalcin (ucOC ............ 55 4.5.7 Pengukuran tekanan darah ............................................................... 56 4.5.8 Pengukuran serum kreatinin............................................................. 56 4.5.9 Pemeriksaan SGOT dan SGPT ........................................................ 57 4.5.10 Pemeriksaan tinggi badan .............................................................. 57 4.5.11 Pengukuran berat badan. ................................................................ 57 xii
4.6. Lokasi dan Waktu Penelitian ...................................................................... .57 4.7 Prosedur Pengambilan atau Pengumpulan Data ......................................... .57 4.8 Alur Penelitian ............................................................................................ .59 4.9 Analisis Data Statistik.................................................................................. 60 BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................ 61 5.1 Hasil Penelitian ............................................................................................ 60 5.2 Hubungan antara ucOC dengan Resistensi Insulin (HOMA IR) pada Obesitas Abdominal ............................................................................ 63 5.3 Keterbatasan Penelitian ................................................................................ 71 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN................................................................73 6.1 Simpulan......................................................................................................73 6.2 Saran............................................................................................................73 DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 75
xiii
DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 2.1 Peranan osteoblast pada tulang menghasilkan undercarboxylated osteocalcin (ucOC) dan fibroblat growth factor 23 (FGF23) sebagai hormon pada tulang .......................................................... 32 Gambar 2.2 Hubungan remodeling tulang, homeostasis glukosa, lipid dan metabolisme energi ........................................................................ 33 Gambar 2.3 Mekanisme kerja dari insulin dan OC ........................................... 36 Gambar 2.4 Pengaruh OC pada metabolisme energi ......................................... 42 Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian........................................................... 46 Gambar 4.1 Rancangan Penelitian .................................................................... 47 Gambar 4.2 Alur Penelitian .............................................................................. 59 Gambar 5.1 Grafik Scatter Plot Korelasi antara kadar ucOC dengan Resistensi Insulin (HOMA-IR) pada Obesitas Abdominal ............................ 66 Gambar 5.2 Grafik yang menunjukkan perbedaan kadar ucOC pada kelompok perlakuan dan kontrol terhadap pemberiaan suplementasi vitamin K.................................................................. 69 Gambar 5.3 Perbedaan hubungan kadar cOC dan ucOC% dengan serum total osteocalcin ..................................................................................... .71
xiv
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 2.1
Klasifikasi kelebihan berat badan pada orang Asia dewasa berdasarkan IMT ............................................................... 19
Tabel 2.
Definisi Sindroma Metabolik menurut WHO, EGIR dan NCEP .. 22
Tabel 4.1
Index Wayne, diagnosis Hipertiroidisme berdasarkan gejala dan tanda .............................................................................. .52
Tabel 5.1
Karakteristik Subyek Penelitian…………………………………... 61
Tabel 5.2
Hasil Analisis Korelasi antara ucOC dengan Resistensi Insulin (HOMA-IR ..................................................................................... 65
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Informed Consent .......................................................................... 84 Lampiran 2. Formulir Persetujuan Tertulis…………………………………… 87 Lampiran 3. Kuisioner Penelitian…………………………………………… .. 88 Lampiran 4. Surat Kelaikan Etik………………………………………………. 93 Lampiran 5. Lampiran Hasil Analisis Statistik……………………………… .. 94 Lampiran 6. Rencana dan Jadwal Penelitian ...................................................... 95 \Lampiran 7. Anggaran Penelitian ...................................................................... 96 Lampiran 8. Data Penelitian................................................................................98
xvi
DAFTAR SINGKATAN
ALB
=
Asam lemak bebas
BB
=
Berat badan
cOC
=
carboxylated Osteocalsin
CT-Scan
=
Computed tomography
DEXA
=
Dual-energy X-ray scanning
DMT2
=
Diabetes Mellitus Tipe 2
EIA Kit
=
Enzyme immunoassay kit
Esp
=
Embryonic stem cell phosphatase
FGF23
=
Fibroblast growth factor
HA
=
Hydroxyapatite
HbA1c
=
Glycosylated hemoglobin
HDL
=
High Density Lipoprotein
HOMA
=
Homeostasis model assesment
HOMA-IR
=
Homeostasis model assesment-insulin resistance
hsCRP
=
High sensitivity C-reactive protein
IL-1
=
Interleukin-1
IL-6
=
Interleukin-6
IL-8
=
Interleukin-8
IMT
=
Indek masa tubuh
KKr
=
Kliren kreatinin
Kr
=
Kreatinin
KTP
=
Kartu tanda penduduk
LDL
=
Low Density Lipoprotein
LP
=
Lingkar pinggang
MRI
=
magnetic resonance imaging
Ob-Ab
=
Obesitas Abdominal
OC
=
Osteocalsin
OC knockout
=
Osteocalcin knockout
OST-PTP
=
Osteocalcin protein tyrosine phosphatase
PAI-1
=
Plasminogen activator inhibitor-1
PERKENI
=
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia xvii
RI
=
Resistensi Insulin
RPP
=
rasio pinggang pinggul
SM
=
Sindrom Metabolik
TG
=
Trigliserida
TGF-1
=
Transforming growth factor-1
TNF-
=
Tumor necrosis factor-
ucOC
=
undercarboxylated Osteocalsin
ucOC%
=
Presentase undercarboxylated Osteocalsin
VLDL
=
very low density lipoprotein
WHO
=
World Health Organization
WHR
=
Waist to hip ratio
xviii
