EFEK PEMBERIAN METFORMIN DAN TELMISARTAN TERHADAP RESISTENSI INSULIN PADA PASIEN SINDROM METABOLIK DENGAN TERAPI INSULIN
TESIS Untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam mendapatkan keahlian/spesialisasi di bidang ilmu penyakit dalam
Oleh: Siswi Oktariani NIM. 08/278147/PKU/10359
Peserta PPDS I Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UGM/RSUP dr.Sardjito Yogyakarta 2013
i
Kata Pengantar
Penulis memanjatkan puji syukur ke hadirat Alloh SWT atas rahmat dan karunia-Nya sehingga dapat menyelesaikan tesis dengan judul “Efek pemberian metformin dan telmisartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin”. Penyusunan tesis ini merupakan salah satu syarat untuk mencapai derajat Dokter Spesialis Program Studi Ilmu Penyakit Dalam. Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada yang saya hormati, dr. R. Bowo Pramono, SpPD-KEMD dan dr. Hemi Sinorita, SpPD-KEMD sebagai pembimbing yang telah memberikan pengarahan dan saran dalam menyusun tesis ini dari awal sampai akhir. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada : 1. Bapak Kepala Bagian, Ketua Program Studi, beserta seluruh staf Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UGM Yogyakarta 2. Bapak Direktur RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta dan jajarannya, beserta seluruh staf medis dan paramedis 3. Segenap rekan residen Bagian Ilmu Penyakit Dalam sebagai teman seperjuangan 4. Bapak, ibu, suami dan anak-anak : Bapak Yudhi Nugroho, Kartika, Lintang dan Radithya sebagai pendukung dan penyemangat 5. Pasien-pasien yang terlibat dalam pendidikan sebagai guru terbaik 6. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu yang telah membantu penyusunan tesis ini.
iii
Tesis ini tak lepas dari beberapa kekurangan dan jauh dari kesempurnaan sehingga penulis mengharapkan saran/masukan. Semoga tesis ini membawa manfaat dan dapat mendorong penelitian lebih lanjut.
Yogyakarta, Juni 2013 Penulis
iv
Daftar Isi Halaman Judul
i
Lembar Pengesahan
ii
Kata Pengantar
iii
Daftar Isi
v
Daftar Tabel
vii
Daftar Gambar
viii
Daftar Lampiran
ix
Daftar Singkatan
x
Intisari
xi
Abstract
xii
BAB I
PENDAHULUAN A. Latar Belakang
1
B. Permasalahan
3
C. Pertanyaan Penelitian
4
D. Tujuan Penelitian
4
E. Manfaat Penelitian
4
F. Keaslian Penelitian
5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Sindrom metabolik 1. Kriteria
6
2. Patofisiologi
8
3. Terapi
24
4. Peran metformin dalam mengatasi resistensi insulin
27
5. Peran angiotensin receptor blocker (ARB) dalam mengatasi resistensi insulin
29
B. Homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA IR)
35
C. Kerangka Teori
37 v
D. Kerangka Konsep
38
E. Hipotesis
38
BAB III METODE PENELITIAN A. Rancangan Penelitian
39
B. Tempat dan Waktu Penelitian
39
C. Populasi Penelitian
39
D. Cara Pemilihan Sampel
39
E. Estimasi Besar Sampel
40
F. Prosedur Penelitian
41
G. Identifikasi Variabel
43
H. Pengukuran
43
I. Definisi Operasional
45
J. Pengolahan Data dan Analisis Statistik
47
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN
BAB V
A. Hasil Penelitian
48
B. Pembahasan
50
KESIMPULAN DAN SARAN A. Kesimpulan
54
B. Saran
54
Daftar Pustaka
55
Lampiran
vi
Daftar Tabel Tabel 1. Definisi sindrom metabolik menurut beberapa kriteria ................................ 7 Tabel 2. Aktifitas PPAR terhadap metabolik ............................................................. 30 Tabel 3. Aktifitas PPAR γ pada target gen ................................................................. 31 Tabel 4. Karakteristik dasar subyek penelitian ........................................................... 49 Tabel 5. Perbandingan variabel sebelum dan sesudah terapi ...................................... 50 Tabel 6. Analisis kepatuhan diet dan penurunan HOMA IR .................................... .. 50
vii
Daftar Gambar Gambar 1. Patofisiologi sindrom metabolik............................................................... Gambar 2. Patofisiologi sindrom metabolik pada organ target.................................. Gambar 3. Jalur endokrin, inflamasi dan neuron pada obesitas yang memacu resistensi insulin ........................................................................ Gambar 4. Mekanisme kerja insulin .......................................................................... Gambar 5. Efek mutasi terhadap resistensi insulin di sel perifer (sel otot) ............... Gambar 6. Mekanisme mTOR dan S6K1 memacu resistensi insulin dan obesitas pada nutrisi yang berlebihan ..................................................... Gambar 7. Mekanisme kerja PPAR γ pada gen target dan metabolisme lemak ........ Gambar 8. Model aktifitas modulator selektif PPARγ pada ligan PPARγ ................ Gambar 9. Alur penelitian ..........................................................................................
viii
8 10 12 14 16 19 32 33 42
Daftar Lampiran Lampiran 1. Disclaimer Lampiran 2. Lembar persetujuan mengikuti penelitian Lampiran 3. Case Report Form Lampiran 3. Pengukur Depresi Beck Lampiran 4. Immulit 2000
ix
Daftar Singkatan AACE ACEI AMPK ARB AT1R ATP III CaMK DM FATP GH GLUT HDL HDL-C HOMA IR hPGH hPL IDF IGF IRS JNC LDL MAPK MODY mTOR NAFLD NCEP PAI PI3K PI3P PKB PKC PPAR γ PTEN ROS S6KI SOCS-3 SPPARγM TLR VLDL BDI
American Association of Clinical Endocrinologists angiotensin-converting enzyme inhibitors activated protein kinase angiotensin receptor blocker Angiotensin type 1 receptor Adult Treatment Panel III calmodulin-dependent protein kinase diabetes mellitus fatty acid transport protein growth hormone glucose transporter high density lipoprotein high density lipoprotein cholesterol homeostatic model assessment-insulin resistance human placental growth hormone human placental lactogen International Diabetes Foundation insulin like growth factor insulin receptor substrate Joint National Comittee low density lipoprotein Ras-mitogen-activated protein kinase maturity onset diabetes of the young the mammalian target of rapamycin non alcoholic fatty liver disease National Cholesterol Educational Program plasminogen activator inhibitor-1 phosphatidilinositol 3-kinase phosphatidylinositol 3-phosphate protein kinase B protein kinase C peroxisome proliferator activated receptor γ phosphatase and tensin homoloque reactive oxygen species S6 kinase 1 suppressor of cytokine signaling-3 selective PPAR γ modulator Toll like receptor very low density lipoprotein Beck Depression Inventory
x
EFEK PEMBERIAN METFORMIN DAN TELMISARTAN TERHADAP RESISTENSI INSULIN PADA PASIEN SINDROM METABOLIK DENGAN TERAPI INSULIN INTISARI Siswi Oktariani, R.Bowo Pramono, Hemi Sinorita Latar belakang : Rekomendasi terapi untuk resistensi insulin adalah metformin dan thiazolidindion. Efek samping udem perifer akibat thiazolidindion terjadi 2-5% dan meningkat menjadi 5-15% bila dikombinasi dengan terapi insulin. Telmisartan termasuk angiotensin receptor blocker mempunyai efek anti hipertensi sekaligus memperbaiki resistensi insulin. Telmisartan berefek agonis terhadap peroxisome proliferator activated receptor γ dan mempunyai struktur yang sama dengan pioglitazon dari golongan thiazolidindion. Tujuan penelitian adalah mengetahui efek pemberian metformin dan telmisartan terhadap resistensi insulin pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin. Metode penelitian : menggunakan before-after design. Penelitian dilakukan di poliklinik penyakit dalam sub bagian endokrinologi RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Subyek penelitian adalah pasien yang memenuhi diagnosis sindroma metabolik berdasar IDF 2005, hipertensi dan mendapat terapi insulin. Subyek diberikan terapi metformin dan telmisartan selama 12 minggu. Subyek diperiksa HOMA IR sebelum dan sesudah terapi. Rata-rata penurunan HOMA IR diuji dengan paired t-test atau tes Wilcoxon.Kemaknaan p <0,05 dianggap signifikan. Hasil penelitian : jumlah sampel penelitian 27 subyek. Analisis data dilakukan terhadap 11 subyek. Kadar glukosa darah puasa mengalami penurunan bermakna setelah terapi (p<0,001) namun kadar insulin puasa mengalami kenaikan. HOMA IR mengalami penurunan setelah terapi {p = 0,004 (5,79 – 20,26), IK 95%}. Kesimpulan : terdapat penurunan resistensi insulin yang bermakna secara statistik pada pasien sindrom metabolik dengan terapi insulin yang mendapat metformin dan telmisartan. Kata kunci : sindrom metabolik, terapi insulin, metformin, telmisartan, HOMA IR
xi
THE EFFECT OF TELMISARTAN AND METFORMIN ON INSULIN RESISTANCE IN METABOLIC SYNDROME PATIENTS WITH INSULIN THERAPY ABSTRACT Siswi Oktariani, R.Bowo Pramono, Hemi Sinorita Background: Recommendations for therapy of insulin resistance are metformin and thiazolidindion. Side effects of thiazolidindion due to peripheral edema occurs to 25% and increased 5-15% when combined with insulin therapy. Telmisartan, an angiotensin receptor blocker, has anti-hypertensive effects and improve insulin resistance. Telmisartan effect on peroxisome proliferator activated receptor γ agonist and has the same structure of the group thiazolidindion, pioglitazone. The research objective was to determine the effects of telmisartan and metformin on insulin resistance in metabolic syndrome patients with insulin therapy. Methods: using a before-after design. The study was conducted in the internal medicine clinic of the department of endocrinology Dr. Sardjito Hospital Yogyakarta. Subjects were patients who met the diagnosis of metabolic syndrome based on the IDF 2005, hypertension and received insulin therapy. Subjects given metformin and telmisartan therapy for 12 weeks. Subjects examined HOMA IR before and after treatment. The average decrease in HOMA IR was tested by paired t-test or Wilcoxon tests. P value < 0.05 was considered significant. Result: total sample were 27 subjects. Data analysis was performed on 11 subjects. Fasting blood glucose before and after treatment was significantly decreased (p<0,001) whereas the fasting insulin levels increased. HOMA IR was significantly decreased after treatment {p = 0,004 (5,79 – 20,26), CI 95%}. Conclusion: this study found decreased insulin resistance significantly in patients with the metabolic syndrome of insulin therapy who received metformin and telmisartan. Keywords : metabolic syndrome, insulin therapy, metformin, telmisartan, HOMA IR
xii
BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Sindrom metabolik didefinisikan sebagai sekelompok kondisi klinis tertentu yang meliputi obesitas viseral, hiperglikemia, dislipidemia dan tekanan darah tinggi. Faktor-faktor penyusun sindrom metabolik tersebut menjadi faktor risiko yang signifikan untuk pengembangan penyakit kardiovaskular dan diabetes melitus (DM) tipe 2 (Bahadir et al., 2007). Sindrom metabolik adalah masalah global yang sedang berkembang termasuk di negara berkembang seperti Asia Timur, termasuk China, Jepang dan Korea (Wang, 2012). Sindrom metabolik mempunyai prevalensi yang sama pada pria (24%) dan wanita (23%) setelah disesuaikan untuk usia. Prevalensi sindrom metabolik di Asia Timur berkisar 8-13% pada pria dan 2-18% pada wanita. Prevalensi sindrom metabolik meningkat sesuai umur yang mencapai 40% pada usia 60 tahun. Prevalensi sindrom metabolik meningkat pada ras tertentu dan inilah yang mendorong kriteria diagnosis menjadi bervariasi. Pada ras Asia kriteria diagnosis dimodifikasi dengan penambahan pengukuran lingkat perut (Wang, 2012). Penanganan sindrom metabolik berdasar IDF 2005 meliputi intervensi primer berupa modifikasi gaya hidup dan intervensi sekunder berupa terapi untuk memperbaiki semua komponen yang menyusun sindrom metabolik. Rekomendasi terapi untuk komponen resistensi insulin adalah pemberian metformin dan obat
2
generasi yang lebih baru dari golongan thiazolidindion. Keduanya terbukti mencegah perkembangan individu prediabetes menjadi DM tipe 2 (IDF, 2006). Metformin merupakan salah satu golongan biguanid yang telah digunakan sejak tahun 1950 untuk mengobati diabetes. Metformin memperbaiki resistensi insulin yang ditunjukkan dengan penurunan glukosa darah puasa dan konsentrasi insulin (Bailei & Turner, 1996). Metformin dapat menurunkan perkembangan toleransi glukosa menjadi DM sebesar 31% dan menurunkan insiden sindrom metabolik sebesar 17% (Cournier et al., 2008). Penggunaan obat golongan thiazolidindion dalam memperbaiki resistensi insulin terbatas penggunaannya karena efek samping berupa retensi cairan, udem dan penambahan berat badan (Kurtz, 2006). Pasien DM yang mendapat terapi insulin juga mempunyai risiko terjadi efek samping udem dan penambahan berat badan sehingga harus berhati-hati bila dikombinasi dengan thiazolidindion. Kejadian udem perifer akibat monoterapi dengan thiazolidindion sebesar 2-5% dan meningkat menjadi 515% bila dikombinasi dengan terapi insulin. Thiazolidindion dapat menyebabkan potensiasi efek insulin pada ginjal dalam retensi natrium dan air (Scheen, 2004). Hipertensi merupakan komponen tersering yang menyertai sindrom metabolik. Beberapa obat golongan angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) dan angiotensin receptor blockers (ARB) mempunyai efek menguntungkan terhadap kondisi resistensi insulin. Telmisartan dari golongan ARB mempunyai struktur yang sama dengan pioglitazon dari golongan thiazolidindion. Telmisartan merupakan
3
agonis terhadap peroxisome proliferator activated receptor γ (PPAR γ) yang digunakan untuk pengobatan DM tipe 2 (Bahadir et al., 2007). Teknik hyperinsulinemic euglycemic glucose clamp adalah pemeriksaan baku emas untuk mengukur sensitifitas insulin karena mengukur kerja insulin secara langsung dalam penggunaan glukosa pada kondisi steady-state di luar tubuh (Singh & Saxena, 2010). Teknik pemeriksaan ini rumit sehingga banyak kesulitan di lapangan bila diterapkan pada penelitian dengan subyek yang banyak (Esteghamati et al., 2010). Homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA IR) telah dikembangkan secara luas dan disetujui untuk menunjukkan resistensi insulin. HOMA IR merupakan penghitungan matematika yang sederhana dan tidak invasif sehingga dapat digunakan dalam praktek klinik maupun kepentingan epidemiologi (Singh & Saxena, 2010). Batas nilai HOMA IR yang optimal untuk diagnosis sindrom metabolik berbeda pada ras dan usia yang berbeda. Penelitian menyatakan nilai HOMA IR 3,875 pada pasien DM mempunyai sensitivitas dan spesifisitas sebesar 49,7% dan 69,6% sedangkan pada batas nilai 4,325 sebesar 45,4% dan 69% (Esteghamati et al., 2010). B. Permasalahan Rekomendasi terapi untuk resistensi insulin pada sindrom metabolik adalah metformin dan golongan thiazolidindion (IDF, 2006). Metformin telah terbukti memperbaiki resistensi insulin dan menurunkan risiko penyakit kardiovaskuler (Cournier et al., 2008). Obat golongan thiazolidindion mempunyai risiko
