1
BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Sindroma metabolik adalah sekumpulan gejala akibat resistensi insulin disertai abnormalitas fungsi dan deposisi lemak. Sindroma metabolik menjadi faktor risiko penyakit jantung koroner, diabetes mellitus, perlemakan hati dan keganasan. Manifestasi klinis dari sindroma ini meliputi hipertensi, hiperglikemia, hipertrigliserida, penurunan kolesterol HDL dan obesitas sentral (Olufadi dan Byrne, 2008) Sindroma metabolik adalah masalah global yang sedang berkembang dan terjadi pada sekitar seperempat penduduk Eropa dewasa dan merupakan epidemi yang muncul di negara berkembang seperti Asia Timur, termasuk China, Jepang dan Korea. Sindroma metabolik mempunyai prevalensi yang sama pada pria (24%) dan wanita (23%) setelah disesuaikan untuk usia. Prevalensi sindroma metabolik di Asia Timur berkisar 8-13% pada pria dan 2-18% pada wanita. Prevalensi sindroma metabolik meningkat sesuai umur yang mencapai 40% pada usia 60 tahun (Wang, 2012) Penanganan
sindroma
metabolik
secara
agresif
ditujukan
untuk
menurunkan risiko penyakit kardiovaskuler dan DM tipe 2. Penanganan sindroma metabolik berdasarkan IDF 2006 meliputi intervensi primer berupa modifikasi gaya hidup dan intervensi sekunder berupa terapi untuk memperbaiki semua komponen yang menyusun sindroma metabolik (IDF, 2006).
2
Dislipidemia yang khas pada sindroma metabolik ditandai dengan peningkatan
trigliserida dan penurunan kolesterol HDL. Kolesterol HDL
biasanya normal namun mengalami perubahan struktur berupa peningkatan small dense LDL akibat peningkatan masukan asam lemak bebas ke hati. sehingga terjadi peningkatan produksi trigliserida (Kahn et al., 2005) Hipertensi dan hiperlipidemia sering terjadi bersamaan dan merupakan dua faktor penentu penyakit kardiovaskuler. Prevalensi dislipidemia didapatkan antara 5-25% pada individu dengan hipertensi (Kannel, 1993). Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa hanya 32% dari pasien hipertensi berhasil menurunkan profil lipid, dan hanya 11% yang berhasil mengontrol baik tekanan darah maupun profil lipid (Fedder et al., 2002) Angiotensin II receptor blockers (ARB) adalah suatu obat anti hipertensi yang bekerja melalui inhibisi reseptor angiotensin 1 (AT1) (Meredith, 2005). Penelitian eksperimental yang menggunakan hewan coba (tikus), menunjukkan bahwa ARB secara moderate dan signifikan mempengaruhi metabolisme lipid, dengan cara menurunkan kelebihan produksi dan akumulasi trigliserida di liver (Ran et al., 2004). Telmisartan adalah golongan ARB yang sangat selektif terhadap reseptor angiotensin-II tipe 1. Studi preklinis menunjukkan bahwa telmisartan mempunyai efek yang menguntungkan terhadap parameter metabolik termasuk glukosa plasma, resistensi insulin dan abnormalitas lipid, selain efeknya yang telah terbukti dalam menurunkan tekanan darah, terkait kemampuannya dalam aktivasi peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ (Schupp et al., 2004 ;
3
Benson, 2004). Telmisartan dapat menurunkan akumulasi lemak viseral pada pasien sindroma metabolik, dengan meningkatkan oksidasi asam lemak di otot melalui aktivasi PPAR-γ (Goyal et al., 2011) Metformin, obat antidiabetes golongan biguanide merupakan agen standard pertama yang memiliki efikasi dan profile yang aman. Efek anti diabetik metformin memiliki kemampuan untuk menekan produksi glukosa hepatik, meningkatkan ambilan glukosa perifer, memperbaiki sensitivitas insulin perifer, memperbaiki profil lipid (Salama et al., 2013) Metformin telah menunjukkan dapat memperbaiki profil lipid selain efek penurun glukosa dengan menurunkan trigliserida dan sintesis kolesterol melalui penurunan aktivitas dan ekspresi dari beberapa produk yang terlibat dalam sintesis lipid, seperti acetyl CoA carboxylase, SREBP-1, fatty acid synthetase, dan HMG CoA reductase. Metformin dapat mengaktivasi upstream primary kinase (LKB1). LKB1 kemudian fosforilasi dan aktivasi AMP-activated protein kinase (AMPK) yang dapat mempengaruhi transkripsi (produksi) dari beberapa kunci yang mengatur produksi lipid di liver (lipogenesis) dan glukoneogenesis hepar (www.pharmacologyweekly.com.,2009) Metformin memiliki efek yang menguntungkan pada penurunan tingkat plasma glukosa darah tanpa perubahan konsentrasi plasma insulin dan secara signifikan menurunkan kadar kolesterol total, kadar LDL-C dan trigliserida (Defronzo et al., 1995) Hasil penelitian yang dilakukan oleh Golay et al tahun 2011 terhadap tikus dengan pemberian diit tinggi lemak, terapi kombinasi metformin dan telmisartan
4
secara signifikan mencegah obesitas. Studi ini telah memberikan dasar rasional farmakologi untuk kombinasi penggunaan dosis rendah metformin dan telmisartan pada obesitas (Goyal et al., 2011). Hasil penelitian yang dilakukan oleh Salama et al tahun 2013 menunjukkan bahwa penambahan telmisartan pada metformin pada tikus telah sukses mengembalikan kadar glukosa darah ke normal dan memperbaiki kolesterol total, trigliserida (TG) dan adiponektin yang memainkan peranan penting pada metformin dan telmisartan (Salama et al., 2013) Pada penelitian ini diharapkan terapi kombinasi metformin dan telmisartan menunjukkan efek yang sinergistik untuk memperbaiki profil lipid karena mekanisme kerja metformin melalui AMPK dan telmisartan melalui aktivasi PPAR-γ yang bisa memperbaiki metabolisme glukosa dan lemak. Pengaruh penggunaan metformin dan telmisartan terhadap profil lipid pada pasien sindroma metabolik belum banyak dilakukan. B. Perumusan masalah Peroxisome
proliferator
activated
receptor
γ
diketahui
dapat
menurunkan resistensi insulin dan parameter metabolik termasuk profil lipid. Penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa telmisartan sebagai agonis ARB dapat mengaktivasi PPAR-γ namun efeknya terhadap profil lipid belum jelas dan memberikan hasil yang bervariasi. Penelitian tentang efek telmisartan pada hipertensi telah banyak dilakukan namun belum banyak dilakukan pada pasien dengan sindroma metabolik terhadap profil lipid.
5
C. Pertanyaan penelitian Bagaimana pengaruh pemberian metformin dan telmisartan terhadap profil lipid pada pasien sindroma metabolik? D. Tujuan penelitian Tujuan penelitian adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian metformin dan telmisartan terhadap profil lipid pada pasien sindroma metabolic. E. Manfaat Penelitian 1. Pasien Pasien dengan sindroma metabolik mendapat informasi yang lebih jelas mengenai pengaruh pemberian terapi metformin dan telmisartan terhadap profil lipid. 2. Peneliti Dokter akan mendapat bukti klinis mengenai pengaruh pemberian terapi metformin dan telmisartan terhadap profil lipid pada pasien sindroma metabolik. 3. Institusi Hasil penelitian dapat menjadi sumber data dan bukti klinis mengenai pengaruh pemberian terapi metformin dan telmisartan terhadap profil lipid pada pasien sindroma metabolik sehingga dapat dijadikan acuan penyusunan prosedur tetap penanganan pasien. 4. Ilmu pengetahuan Hasil penelitian dapat menambah bukti klinis baru mengenai pengaruh pemberian terapi metformin dan telmisartan terhadap profil lipid pada pasien
6
sindroma metabolik sehingga dapat memberikan informasi untuk menentukan pemilihan terapi. F. Keaslian Penelitian Berdasarkan telaah literatur yang dilakukan penulis, belum ada penelitian mengenai pengaruh pemberian metformin dan telmisartan terhadap profil lipid penderita sindroma metabolik yang dilakukan di Indonesia. Tabel 1. Penelitian sebelumnya tentang terapi metformin dan telmisartan Peneliti/Metode Mughal et al., 2000 Prospective intervention trial Subyek: 30 pasien DM tipe 2
Judul
The Effect of Metformin clinical on Glycemic Control, Serum Lipids and Lipoprotein in diit alone and Sulfonylurea-treated type 2 Diabetic Patients with Sub-Optimal Metabolic Control Nagel et al., 2006 The effects of Randomized controlled trial, telmisartan on glucose double blind, cross over study and lipid metabolism in Subyek: 20 pasien dengan nondiabetic, insulinresistensi insulin dan obesitas resistant subjects sentral Ichikawa, 2007 Comparative Effects of Randomized controlled trial, Telmisartan and open label Valsartan on Insulin Subyek: 53 pasien hipertensi Resistance in dengan sindroma metabolik di Hypertensive Patients Jepang with Metabolic Syndrome Derosa et al., 2007 Effects of Telmisartan Randomized controlled trial, Compared with double blind Eprosartan on Blood Subyek: 119 pasien hipertensi Pressure Control, dan diabetes mellitus tipe 2 Glucose Metabolism and Lipid Profile in Hypertensive, Type 2 Diabetic Patients: a Randomized, DoubleBlind, PlaceboControlled 12-Month Study
Hasil Pemberian metformin 2x500 mg selama 12 minggu secara signifikan menurunkan kadar glukosa darah puasa, kolesterol total, trigliserida, LDL dan VLDL serum.
Pemberian telmisartan 40 mg/hari selama 12 minggu memperbaiki sensitivitas insulin. Parameter profil lipid tidak berubah signifikan. Telmisartan 20 mg/hari meningkatkan sensitivitas insulin dibandingkan dengan valsartan 40 mg/hari. BMI, HbA1c dan profil lipid tidak berubah. Terapi telmisartan 40 mg selama 12 bulan menurunkan tekanan darah sistolik, diastolik, kolesterol total, trigliserida dan kolesterol LDL secara signifikan dibandingkan eprosartan.
7
Sasaki et al., 2008 Open label study Subyek: 20 pasien sindroma metabolik dan gagal jantung kronik
Comparison of the Effects of Telmisartan and Olmesartan on Home Blood Pressure, Glucose, and Lipid Profiles in Patients with Hypertension, Chronic Heart Failure, and Metabolic Syndrome Haque, 2012 Peroxisome Randomized controlled trial, Proliferators Activated open label Receptor-γ Agonists: Subyek: 80 pasien sindroma Pioglitazone and metabolik di India Telmisartan; potential therapeutic approaches to the Metabolic Syndrome
Telmisartan 40 mg/hari lebih bermanfaat menurunkan HbA1c, kolesterol total, kolesterol LDL dan trigliserida dibandingkan olmesartan.
Pemberian telmisartan 40 mg/hari selama 24 minggu sama efektifnya dengan pioglitazone dalam menurunkan lingkar pinggang, tekanan darah diastolik dan trigliserida.
