RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL

RINGKASAN DISERTASI

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL

WIRA GOTERA

PROGAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015

RINGKASAN DISERTASI

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL

WIRA GOTERA 0690271012

PROGRAM DOKTOR PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN PROGAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015

i

RINGKASAN DISERTASI

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL

Disertasi untuk Memperoleh Gelar Doktor pada Program Doktor, Program Studi Ilmu Kedokteran, Program Pascasarjana Universitas Udayana untuk dipertahankan di hadapan Rapat Terbuka Badan Perwakilan Program Pascasarjana Universitas Udayana di bawah Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana pada Hari Jumat, Tanggal 21 Oktober 2015 Pukul 10.00 – 12.00 WITA

WIRA GOTERA 0690271012

PROGRAM DOKTOR PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN PROGAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015 ii

Lembar Pengesaha DISERTASI INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 12 OKTOBER 2015 Promotor,

Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM,FINASIM NIP.19480628 197903 1001 Kopromotor I,

Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM,FINASIM Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS(K) NIP.195601141983031005 NIP.19480628 197903 1001

Kopromotor II,

Prof. Dr.Dr. dr. dr. AAG Prof. SriBudhiarta, Maliawan,SpPD-KEMD SpBS(K) NIP.194412211972021001 NIP.195601141983031005

iii Prof. Dr. dr. AAG Budhiarta, SpPD-KEMD NIP.194412211972021001

Disertasi Ini Telah Diuji pada Ujian Tertutup Tanggal 8 Oktober 2015

Panitia Penguji Disertasi Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No:.3196 Tanggal 30 Sept/2015

Ketua : Prof. Dr. Ir. Ida Bagus Putra Manuaba, M.Phill

Anggota

:

1.

Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM

2.

Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS(K)

3.

Prof. Dr. dr. AAG Budhiarta, SpPD-KEMD

4.

Prof. Dr. dr. Pradana Soewondo, SpPD-KEMD

5.

Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, M.Si

6.

Dr. dr. Ketut Suryana, SpPD-KAI

7.

Dr. dr. A. A. Gde Oka, SpU

iv

UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama penulis panjatkan puji syukur kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa atas segala tuntunan dan asung kertha wara nugraha-Nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Profesor Dr. dr.I Made Bakta SpPD-KHOM, sebagai promotor, mantan Rektor Universitas Udayana, serta guru yang senantiasa menjadi panutan, yang dengan penuh kesabaran dan perhatian telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan, dan saran selama penulis mengikuti program studi doktor penyelesaian disertasi ini. Terima kasih sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada Profesor Dr. Dr. Sri Maliawan, SpBS(K) dan Profesor Dr. Dr. AAG Budhiarta, SpPD-KEMD sebagai kopromotor yang penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran sehingga disertasi ini bisa diselesaikan dengan baik. Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana Profesor. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk menyelesaikan pendidikan Program Doktor ini. Ucapan terima kasih pula ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana

v

Universitas UdayanaProfesor. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K) beserta Assisten Direktur I Program Pasca Sarjana Unud Prof.Dr. Made Budiarsa, MA. Dan Assisten Direktur II Program Pasca Sarjana Unud Prof. Made Sudiana Mahendra, Ph.D atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Doktor pada Program Studi Ilmu Kedokteran Pascasarjana Universitas Udayana. Ketua Program Studi lmu Kedokteran Program Pascasarjana Universitas Udayana yang saat ini dijabat oleh Dr. dr. Bagus Komang Satriyasa, M.Repro atas kesempatan dan fasilitas serta bimbingan pengajaran selama mengikuti pendidikan ini. Tidak lupa juga penulis ucapkan terima kasih kepada Profesor. Dr. dr. D.P. Putu Astawa, SpOT, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan program studi doktor. Juga terima kasih penulis sampaikan kepada dr. Ayu Saraswati, direktur utama Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah dan mantan

Kepala

Bagian

SMF/Ilmu

Panyakit

Dalam

FK

UNUD/RSUP Sanglah Profesor Dr. dr.Tjokorda Raka Putra, SpPD-KR, dan Kepala Bagian SMF/Ilmu Panyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah yang saat ini dijabat oleh DR. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM atas kesempatan untuk mengikuti program doktor ini. vi

Ucapan terimakasih sedalam dalamnya kepada Promotor Profesor Dr. dr.I Made Bakta SpPD-KHOM, Co Promotor I, Profesor Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS (K),Profesor. Dan Co Promotor II,

Dr. dr. AAG Budhiarta atas dorongan serta

bimbingan yang tiada henti-hentinya. Kepada para tim penguji Sp.PD-KEMD,Profesor. Dr. dr. Pradana Soewondo, Sp.PDKEMD, Profesor. Dr. Ir. Bagus Manuaba, M.Phill dan Dr. dr. Ketut Suryana, SpPD-KAI, dan Dr. dr. A.A. Gde Oka, SpU,kami tidak lupa mengucapkan banyak terima kasih atas segala masukan dan bimbingan yang sangat berharga. Terima kasih juga saya ucapkan kepada segenap Staf Pengajar Program Studi S3 Ilmu Kedokteran, Program Pasca Sarjana Universitas Udayana yang telah banyak memberikan ilmu dasar yang sangat berharga bagi saya. Kepada yang terhormat Profesor. Dr. dr. Pradana Soewondo, SpPD-KEMD penulis sampaikan terima kasih atas dorongan dan bimbingan yang selama ini diberikan. Kepada yang terhormat semua staf dan jajaran di Prodia Denpasar atau di Jakarta, saya ucapkan banyak terima kasih atas bantuan, kemudahan dan perhatian yang sedemikian besar sehingga penelitian ini memungkinkan untuk dilakukan.

vii

Semua penderita dan rekan-rekan yang dilibatkan dalam penelitian ini atas kesediaan dan kerelaan untuk berpartisipasi selama penelitian ini berlangsung, saya sampaikan rasa hormat dan penghargaan setinggi-tingginya. Semua Teman Sejawat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fak. Kedokteran Universitas Udayana atas kerjasamanya selama ini dan dukungannya

sehingga

saya

mendapat

kesempatan

untuk

melakukan penelitian ini. Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terima kasih dan doa yang tulus kepada Ayahnda tercinta Ketut Meregeg, dan kepada Ibunda terkasih Ni Made Somawati yang telah mengasuh serta membesarkan penulis, serta telah memberikan warisan nilai-nilai kedisiplinan dan kegembiraan disamping budaya kerja keras yang tak ternilai harganya. Kepada keluarga tercinta, istri, Ni Kadek Yuliati, ketiga anak, Galangkangin Gotera, Sukma Bening Gotera, dan Pengarep Brahmaning Gotera saya berharap mudah mudahan terselip rasa bangga kalian terhadap persembahan ini. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa selalu melimpahkan karunia-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian disertasi ini. viii

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL Abstrak Obesitas sentral (Ob-sen) berhubungan dengan kondisi resistensi insulin yang mengakibatkan hiperinsulinemia. Beberapa studi menunjukkan jika kejadian hiperplasia prostat lebih tinggi pada Ob-sen. Peran resistensi insulin, hubungannya terhadap IGF1 perlu dibuktikan lebih lanjut. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan jika Ob-sen dengan HOMA-IR, IGF-1, IL-6, hsCRP yang tinggi lebih berisiko mengalami hiperplasia prostat dan membuktikan lebih lanjut peran resistensi insulin dan IGF-1 sebagai faktor risiko hiperplasia prostat. Penelitian ini menggunakan rancangan case control dengan total sampel 80 orang, 40 orang laki-laki Ob-sen dengan hiperplasia prostat sebagai kasus dan 40 orang Ob-sen tanpa hiperplasia prostat sebagai kontrol dengan rerata usia 62 tahun. Analisis data dengan uji independent sampel t-test, chi square dan uji multivariate regresi logistik. Pemeriksaan IGF-1 dengan metode Immulite 2000 IGF-1 dengan teknik chemiluminescent immunometri assay, Pemeriksaan IL-6 dengan tehnik sandwich enzyme immunoassay dengan Quantikine immunoassay kit buatan R&D system Inc USA, dan pemeriksaan hsCRP dengan tehnik immonometric assay. Glukosa puasa (Z=-3,325, p=0,001), Insulin puasan (Z=-2,15, p=0,034), HOMA-IR (Z=-2,843, p=0,004), dan IGF-1 (t=3,27, p=0,002) lebih tinggi dan bermakna pada kelompok kasus 1

dibandingkan kontrol. hsCRP dan IL-6 tidak berbeda bermakna antar dua kelompok tersebut. Dari hasil uji bivariate chi-square didapatkan hanya komponen resistensi insulin (HOMA-IR) (OR=1,68, p=0,019) dan IGF-1 (OR=2,14, p=0,001) yang memiliki hubungan dengan hiperplasia prostat pada Ob-sen dan bermakna secara statistik. Untuk melihat pengaruh secara simultan antara resistensi insulin dan IGF-1 sebagai faktor risiko terhadap hiperplasia prostat dilakukan uji multivariate regresi logistik. Dari hasil uji regresi logistik didapatkan jika resistensi insulin/HOMAIR (OR:2,59 IK(0,88-7,02), p=0,043) dan IGF-1 (OR:4,76, IK (1,71-13,11), p=0,003) terbukti dan bermakna secara statistik meningkatkan risiko hiperplasia prostat pada Ob-sen. Dari hasil penelitian ini disimpulkan Ob-sen dengan HOMAIR tinggi lebih berisiko terkena hiperplasia prostat dibandingkan dengan HOMA-IR rendah; Ob-sen sentral dengan kadar IGF-1 tinggi lebih berisiko terkena hiperplasia prostat dibandingkan dengan kadar IGF-1 rendah; resistensi Insulin yang diukur dari nilai HOMA-IR dan kadar IGF-1 yang tinggi berperan sebagai faktor risiko hiperplasia prostat pada obesitas sentral.

Kata kunci: HOMA-IR, IGF-1, Obesitas sentral, Hiperplasia Prostat

2

INSULINE RESISTANCE WAS INCREACED RISK FACTOR FOR PROSTAT HYPERPLASIA VIA INSULIN LIKE GROWTH FACTOR-1 IN ABDOMINAL OBESITY Abstract Abdominal obesity usually associate with condition of insulin resistance and hyperinsulinemia. Numerous studies have found that prevalence of benign prostatic hyperplasia (BPH) was higher in abdominal obesity. This study was aimed to evaluated that abdominal obesity patient with high level of HOMA-IR, IGF-1, IL-6 and hsCRP have higher risk of BPH, compared thanAbdominal obesity patients with low level of HOMA-IR, IGF1, IL-6 and hsCRP, and to investigate wether insulin resistance and high level of IGF-1, IL-6 and hsCRP as risk factor of BPH in Abdominal obesity patients. The study design wascase control. Eighty patients were involved in this study, fourthly male central obesity subject with Prostate hyperplasia as case group and fourthly male Abdominal obesity without prostatic BPH, with age more than 40 years old both case and control. Data analysis were done by student t test, chi square, multivariate logistic regression analysis and completed by path analysis to measure the effect of each risk factor. Measurementof IGF-1 with Immulite 2000 IGF-1method with chemiluminescent immunometri assay, IL-6 was measured with sandwich enzyme immunoassay with Quantikine immunoassay kit, production of R&D system Inc USA, and hsCRP was measured with immonometric assay. Fasting blood glucose (Z=-3,325, p=0,001), Fasting insulin level (Z=-2,15, p=0,034), HOMA-IR (Z=-2,843, p=0,004), and 3

IGF-1 (t=3,27, p=0,002) of case group was higher and statisticaly significant compared to control group. hsCRP and IL-6 not significantly different between case and control groups. Analysis bivariatechi-square test, found that the insulin resistance (HOMAIR) (OR=1,68, p=0,019) and IGF-1 (OR=2,14, p=0,001) were associate with Prostatic hyperplasia in Abdominal obesity patients. Finally we found that insulin resistance/HOMA-IR (OR:2,59 IK(0,88-7,02), p=0,043) and high level of IGF-1 (OR:4,76, IK (1,71-13,11), p=0,003) as a risk factors of BPH in Abdomin obesity patients. Path analysis show us that significantly correlation between HOMA-IR with IGF-1 (CR=4,61; p<0,001), HOMA-IR with prostate hyperplasia (CR3,64; p<0,001), IGF1 with prostate hyperplasia (CR=3,19; p<0,001) It was concluded that HOMA-IR (insulin resistance) and high level of IGF-1 as risk factors of Prostate hyperplasiain Abdominal obesity.

Key Words: HOMA-IR, IGF-1, Abdominal obesity, prostatic hyperplasia.

4

RINGKASAN RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL 1.

Pendahuluan

Pandemi obesitas khususnya obesitas abdominal (Ob-Ab) kini menjadi ancaman serius bagi umat manusia di dunia. Ob-Ab sering didapatkan secara bersamaan dengan beberapa gejala dan faktor risiko lainnya yang dianggap sebagai faktor risiko penyakit kardio vaskuler (PKV) yang dewasa ini dikenal sebagai sindroma metabolik (SM) (Carr et al., 2004; IDF, 2013). SM merupakan suatu konstelasi faktor risiko yang terdiri dari resistensi insulin, Ob-Ab, hipertensi, kegagalan toleransi glukosa (prediabetes) dan dislipidemia yang dianggap sebagai tahapan awal dalam perjalanan klinis DM dan Penyakit Kardiovaskuler (PKV) (Leahy, 2005; Grundy et al., 2008; Gorbanchyski et al., 2010). Dalam perjalanan klinisnya SM sebagai faktor risiko gangguan metabolik dan PKV, Ob-Ab memegang peran yang paling mendasar (Carr et al., 2004; Grundy et al., 2008). Sejak tahun 1980 pandemi obesitas menjadi fakta yang mendapat perhatian serius dari WHO. Pada tahun 2008 data terbaru WHO menunjukkan jika lebih dari 1,4 miliar jiwa penduduk dunia dalam kondisi kelebihan berat badan, dari jumlah tersebut 200 jiwa pria dan 300 juta perempuan dengan obesitas (WHO, 2014). Secara keseluruhan lebih dari 10% populasi dunia dalam kondisi obesitas. Di Amerika Serikat 30% penduduk usia dewasa didapatkan dengan kelebihan berat badan (BMI 25-29,9 kg/m2) dan 32% dengan obesitas (BMI 30 kg/m2) (Ogden et al., 2006). Pada usia diatas 60 tahun prevalensinya bahkan mencapai 40%. Di Asia SM didapatkan paling tinggi di India akibat 5

tingginya prevalensi Ob-Ab, mencapai 1.091 jiwa dengan prevalensi 8% pada laki-laki dan 18% pada perempuan (Johnson, 2013). Prevalensi DM juga terus meningkat dari tahun ke tahun seiring dengan meningkatnya prevalensi SM dan obesitas khususnya Ob-Ab. Di tahun 2012 International Diabetes Federation (IDF) memperkirakan 371 juta jiwa penduduk dunia (8,3%) menderita DM (IDF, 2012). Dari jumlah tersebut 50%nya merupakan kasus yang tidak terdiagnosis. Indonesia menempati peringkat 7 dalam jajaran 10 besar negara dengan jumlah penderita DM terbesar di dunia (IDF, 2012). Jumlah penderita DM diperkirakan sekitar 7,3 juta jiwa pada tahun 2011 (IDF, 2011). Pada tahun 2012 jumlah penderita DM meningkat menjadi 7,6 juta jiwa (IDF, 2012). Jumlah ini diprediksi akan terus meningkat hingga mencapai 11,8 juta jiwa pada tahun 2030. Pada saat itu Indonesia diperkirakan berada pada peringkat ke 9 negara dengan penderita DM terbesar di dunia. Hasil RISKESDAS oleh DepKes pada tahun 2007, mendapatkan jika prevalensi DM di Indonesia mencapai 5,7% (Depkes, 2007). Komplikasi SM dan DM sudah dimulai sejak dini sebelum diagnosis ditegakkan. Sekitar 50% pada saat diagnosis ditegakkan sudah menderita komplikasi kronik, 21 % diantaranya mengalami retinopati, 18% dengan gambaran EKG yang abnormal, dan 14% dengan gangguan aliran darah ke tungkai dan sisanya berhubungan dengan keganasan gastrointestinal dan keganasan di bidang urologi terutama pada laki-laki (IDF 2012; WHO 2014). Komplikasi DM tersebut mengurangi produktivitas dan harapan hidup pasien sampai 15 tahun. Di Dunia 4,8 juta jiwa meninggal karena DM sebagai akibat SM pada tahun 2012. Mortalitas akibat diabetes di Indonesia cukup tinggi, sekitar 155.465 jiwa penduduk Indonesia meninggal karena DM (IDF, 2012). Disamping sebagai konstelasi faktor risiko yang mengakibatkan DM dan PKV, SM ataupun masing-masing komponennya terutama Ob-Ab dan resistensi insulin dari beberapa studi epidemiologi dihubungkan dengan beberapa penyakit degeneratif seperti hiperplasia prostat (Gorbanchyski et al., 2010; 6

WHO, 2014). Pada laki-laki, hiperplasia prostat merupakan salah satu 3 penyakit degeneratif yang paling sering didapatkan seiring dengan bertambahnya usia (selain hipogonad dan disfungsi ereksi) yang sangat berhubungan dengan inflamasi kronik yang bersifat low grade. Lima belas persen laki-laki diatas 40 tahun ditemukan dengan kelainan prostat dan prostatitis, 20-40%nya dengan Benign Prostate Hyperplasia (BPH). Pada tahun 2007 terdapat 218.890 kasus baru BPH di Amerika Serikat dengan kematian mencapai 27.050 dan pada tahun 2010, dan insidennya terus meningkat mencapai 230.000 kasus baru (Braun et al., 2011). Resistensi insulin didefinisikan sebagai resistensi terhadap efek metabolik insulin yang berakibat pada insensitivitas jaringan terhadap insulin (Hawkins & Rossetti, 2005). Efek metabolik insulin mencakup efek penghambatan terhadap produksi glukosa endogen, efek stimulasi pada pengambilan glukosa dan sintesis glikogen pada jaringan, serta menghambat penguraian lemak pada jaringan adiposa (Ghani, 2006). Tanpa adanya defek pada fungsi sel beta pankreas, individu mengkompensasi resistensi insulin dengan peningkatan jumlah sekresi insulin (hiperinsulinemia) (Masharani et al., 2004). Ob-Ab sangat berhubungan dengan kondisi resistensi insulin sebagai dampaknya yang mengakibatkan hiperinsulinemia (Carr & Brunzell, 2004). Ob-Ab juga sangat berhubungan dengan inflamasi sistemik kronik low grade akibat peningkatan sitokin proinflamasi seperti CRP serta status protrombotik seiring dengan peningkatan kadar plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) serta stres oksidatif (Kahn et al., 2005). Model patogenesis dari resistensi insulin ini terintegrasi antara hubungan genetik, obesitas, dan faktor lingkungan (Masharani et al., 2004; Hawkins & Rossetti, 2005; Kahn et al., 2005). Mutasi genetik yang terjadi berakibat pada defek aksi insulin dan sekresi insulin. Resistensi insulin pada obesitas berhubungan dengan faktor-faktor sirkulasi yang dihasilkan oleh adiposit seperti TNF-α (Tumor Necrotizing Faktor alfa), FFA (Free Fatty Acid), dan leptin. Namun yang paling dominan adalah Asam Lemak Bebas/FFA (Evans et al., 2002). Jaringan lemak intraabdominal 7

pada obesitas abdominal akan melepaskan FFA berlebihan yang dapat menginduksi resistensi insulin karena akan bersaing dengan glukosa sebagai sumber energi untuk dioksidasi di jaringan perifer. Secara molekuler FFA dapat mengaktivasi protein kinase C (PKC), nuclear factor kappa Beta (NF-қB), mitogen activated protein kinase (p38MAPK), NH2-termial jun kinase/Stress activated protein kinase (JNK/SAPK), yang mengakibatkan peningkatan fosforilasi serine/threonine pada IR atau substratnya sebagai penyebab penurunan sensitivitas reseptor terhadap insulin sehingga dikompensasi dengan kondisi hiperinsulinemia. Jalurjalur pensinyalan ini juga berperan dalam meningkatkan produksi reactve oxygen species (ROS) yang akhirnya menempatkan penderita SM apalagi yang sudah jatuh ke kondisi DM pada keadaan stres oksidatif dan kondisi proinflamasi khususnya inflamasi kronik yang bersifat low grade (Evans et al., 2002; Opie, 2007; Grundy, 2008). Inflamasi kronik yang bersifat low grade yang terjadi pada SM akibat meningkatnya inflitrasi makrofag ke jaringan lemak yang ditandai dengan meningkatnya sitokin proinflamasi seperti TNF-, IL-6 dan CRP selain berperan dalam patogenesis resistensi insulin juga dianggap memiliki peran dalam kejadian hiperplasia prostat (Hsing et al., 2007). Inflamasi pada SM yang dikaitkan dengan peningkatan kejadian hiperplasia prostat dihipotesiskan melalui: (1) meningkatnya mediator proinflamasi seperti sitokin dan ROS; (2) meningkatnya ekspresi onkogen seperti COX-2 dan MMP; (3) meningkatnya faktor transkripsi gen proinflamsi yaitu NF-kB, STAT3 dan HIF- (Bruton et al., 2010; Ramos, 2013). Apabila proses inflamasi kronik, ROS dan serangkaian proses yang sudah disebutkan diatas mengenai organ target prostat dapat menimbulkan fokal atropi jaringan prostat yang disertai proliferasi jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang yang disebut sebagai PAI (prolifereative inflammatory atrophy). PIA akan mengalami transformasi menjadi high grade prostatic hyperplasia (PIN) (Lehrer 2005; Patel et al., 2013). Kerusakan jaringan dan serangkaian proses penyembuhan kronik sebagai kompensasi 8

penyembuhan cedera sel yang berulang juga akan mempercepat timbulnya nodul BPH (Briganti et al., 2009; Nunzio et al., 2011). Kondisi hiperinsulinemia sekunder akibat resistensi insulin pada SM juga berhubungan dengan pembesaran prostat dan manifestasi klinis lower urinary tract symptoms (LUTS). Hiperinsulinemia berhubungan dengan peningkatan aktivitas saraf simpatis dan akan meningkatkan tonus saraf simpatis prostat sehingga akan memperparah gejala LUTS dalam hubungannya dengan hiperplasia prostat. Hiperglikemia sendiri juga akan meningkatkan cytosolic-free calcium pada sel otot polos dan jaringan neural yang akan meningkatkan aktivasi saraf simpatis. Hiperinsulinemia juga akan meningkatkan aktivitas aksis insulin grwoth factor-1 (IGF-1 axis), dimana hiperinsulinemia akan menurunkan produksi insulin grwoth factor binding protein 1dan 2 (IGFBP-1 dan 2), yang berfungsi mengikat IGFs dan menurunkan aktivitas biologisnya pada IGF-1 Receptor (IGF-1R) sehingga akan meningkatkan IGFs bebas yang dapat meningkatkan proliferasi dan menghambat apoptosis sel (Reneham et al., 2006). Ikatan IGF-1 atau 2 pada IGF-1R akan mengaktivasi jalur tyrosine kinase. Posforilasi Shc akan mengaktivasi MAPK yang berhubungan dengan proliferasi dan hiperplasia termasuk peningkatan risiko keganasan. Hal ini dapat mempercepat hiperplasia seluler dalam kaitannya dengan abnormalitas metabolik, seperti pada hiperplasia prostat (Hsing et al., 2007). Penelitian mengenai hubungan resistensi insulin yang dinilai dari HOMA-IR, peran inflamasi yang dinilai dari kadar CRP terhadap IGF-1 dalam kaitannya dengan peningkatan risiko hiperplasia prostat pada SM belum pernah dilaporkan.

9

3.

Kerangka Berpikir, Konsep Dan Hipotesis Penelitian

3.1 Kerangka Berpikir SM merupakan suatu konstelasi faktor risiko yang terdiri dari resistensi insulin, obesitas abdominal, hipertensi, kegagalan toleransi glukosa (prediabetes) dan dislipidemia dianggap sebagai tahapan awal dalam perjalanan klinis DM dan PKV yang menyebabkan penderita dalam kondisi proinflamasi dan protrombosis. Disamping sebagai konstelasi faktor risiko yang mengakibatkan DM dan PKV, SM ataupun masing-masing komponennya terutama Ob-Ab dan resistensi insulin dari beberapa studi epidemiologi dihubungkan dengan tingginya angka kejadian penyakit degeneratif di bidang urologi seperti hiperplasia prostat. Inflamasi kronik yang bersifat low grade yang terjadi pada Ob-Ab akibat meningkatnya inflitrasi makrofag ke jaringan lemak yang ditandai dengan meningkatnya sitokin proinflamasi seperti TNF-, IL-6 dan CRP selain berperan dalam patogenesis resistensi insulin juga dianggap memiliki peran dalam kejadian hiperplasia prostat. Inflamasi pada Ob-Ab yang dikaitkan dengan peningkatan kejadian hiperplasia prostat dihipotesiskan melalui: (1) meningkatnya mediator proinflamasi seperti sitokin dan ROS; (2) meningkatnya ekspresi onkogen seperti COX-2 dan MMP; (3) meningkatnya faktor transkripsi gen proinflamsi yaitu NF-kB, STAT3 dan HIF-. Apabila proses inflamasi kronik, ROS dan serangkaian proses yang sudah disebutkan diatas mengenai organ target prostat dapat menimbulkan fokal atropi jaringan prostat yang disertai proliferasi jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang yang disebut sebagai PAI (prolifereative inflammatory atrophy). PIA akan mengalami transformasi menjadi high grade prostatic hyperplasia (PIN). Kerusakan jaringan dan serangkaian proses penyembuhan kronik sebagai kompensasi penyembuhan cedera sel yang berulang juga akan mempercepat timbulnya nodul BPH. Hiperinsulinemia juga akan meningkatkan aktivitas aksis insulin grwoth factor-1 (IGF-1 axis), dimana hiperinsulinemia akan menurunkan produksi insulin grwoth factor binding protein 10

1dan 2 (IGFBP-1 dan 2), yang berfungsi mengikat IGFs dan menurunkan aktivitas biologisnya pada IGF-1 Receptor (IGF-1R) sehingga akan meningkatkan IGFs bebas yang dapat meningkatkan proliferasi dan menghambat apoptosis sel. Ikatan IGF-1 atau 2 pada IGF-1R akan mengaktivasi jalur tyrosine kinase. Posforilasi Shc akan mengaktivasi MAPK yang berhubungan dengan proliferasi dan hiperplasia termasuk peningkatan risiko keganasan. Hal ini dapat mempercepat hiperplasia seluler dalam kaitannya dengan abnormalitas metabolik, seperti pada hiperplasia prostat. 2

Konsep Penelitian

Obesitas abdominal Resistensi Insulin (HOMA-IR) Hiperinsuline mia IGF-1

Inflamasi CRP, Sitokin proinflamasi (TNF-, IL1,6, IFN-) FAKTOR PASIEN

Hiperplasia Prostat USG, LUTS/Skor IPSS

Umur Jenis kelamin/lakilaki Suku bangsa Gambar 3.1 Konsep Penelitian Perokok Alkohol

11

3.3 Hipotesis Penelitian 1. Pada obesitas abdominal dengan resistensi memiliki risiko lebih tinggi terkena hiperplasia dibandingkan dengan tanpa resistensi insulin. 2. Pada obesitas abdominal dengan kadar IGF-1 memiliki risiko lebih tinggi terkena hiperplasia dibandingkan dengan IGF-1 rendah. 3. Pada obesitas abdominal dengan kadar CRP memiliki risiko lebih tinggi terkena hiperplasia dibandingkan dengan CRP rendah. 4. Pada obesitas abdominal dengan kadar IL-6 memiliki risiko lebih tinggi terkena hiperplasia dibandingkan dengan IL-6 rendah.

4.

insulin prostat tinggi prostat tinggi prostat tinggi prostat

Metode Penelitian

4.1 Rancangan Penelitian Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian kasuskontrol berpasangan (matched-paired case-controle study). Kelompok kasus adalah pasien obesitas abdominal dengan hiperplasia prostat dan kontrol adalah obesitas abdominal tanpa hiperplasia prostat.

12

HOMA-IR HOMA-IR Obesitas abdominal dengan Hiperplasia Prostat

CRP dan IL6 CRP dan IL6 IGF-1

(Kelompok Kasus) Berpasangan

IGF-1

HOMA-IR HOMA-IR Obesitas abdominal tanpa Hiperplasia Prostat

CRP dan IL6 CRP dan IL6 IGF-1

(Kelompok Kontrol)

IGF-1

Gambar 4.1 Rancangan Penelitian Kasus Kontrol

13

4.2 Penentuan Sumber Data 4.2.1 Populasi Penelitian Populasi target adalah semua penderita Ob-Ab dengan atau tanpa hiperplasia prostat. Populasi terjangkau adalah semua pesien dengan Ob-Ab dan hiperplasia prostat yang menjalani pengobatan di RSUP Sanglah Denpasar dan RSUD Wangaya. Sampel (intended sample) dipilih dari populasi terjangkau, setelah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Subyek yang benar-benar diteliti (actual study subjects) adalah sampel yang benar-benar mau ikut serta dalam penelitian dengan mengisi formulir informed consent. 4.2.2 Kriteria Inklusi Laki-laki dengan Ob-Ab dan hiperplasia prostat usia >40 (sebagai kasus) dan sebagai kontrol (usia yang sama) serta bersedia mengikuti penelitian ini sampai studi ini selesai.

4.2.3 Kriteria Eksklusi a. Perokok. b. Keganasan lain (selain hiperplasia / hiperplasia prostat). c. Sirosis hati. d. Mendapat obat kortikosteroid. e. Peminum alkohol. f. Sedang menderita infeksi akut. 4.2.4 Tehnik Pengambilan Sampel Pasien yang memenuhi syarat dipilih secara berurutan (secara consecutive) sampai jumlah sampel yang diperlukan terpenuhi. Kasus dengan SM dan hiperplasia prostat dipilih dari pasien yang sudah tegak dengan diagnosis SM dan hiperplasia prostat di RSUP Sanglah (diagnosis hiperplasis prostat sebelumnya dikonfirmasi dengan bagian urologi). Kontrol dipilih sesuai dengan karakteristik 14

masing-masing sampel (orang sehat tanpa SM dan hiperplasia prostat dengan umur yang sama). 4.2.5 Besarnya Sampel Besar sampel dan kontrol ditentukan dengan rumus untuk studi kasus kontrol berpasangan (Sastroasmoro, 2002).

Keterangan: N=jumlah sampel minimal untuk masing-masing kasus dan kontrol Z= nilai Z untuk kesalahan tipe I () Z= nilai Z untuk kesalahan tipe II () Besar sampel dihitung dengan asumsi R (Odd Rasio)=3 dianggap signifikan dengan kesalahan tipe I ()=0,05 (Z=1,96), kesalahan tipe II ()=0,1 (Z=1,28) atau power penelitian sebesar 90% maka jumlah sampel minimal yang dihasilkan berdasarkan perhitungan di atas adalah 38 pasangan. Pada penelitian ini dilibatkan 40 pasangan kasus dan kontrol.

4.3. Variabel Penelitian a. Variabel tergantung (diseases) : Hiperplasia prostat. b. Variabel bebas (faktor risiko) adalah kadar HOMA-IR, CRP dan IGF-1 dalam darah. c. Variabel kontrol: umur, suku bangsa, perokok, penyakit penyerta (CKD, keganasan, dan sirosis hati), obat-obatan (kortikosteroid). d. Variabel rambang: suku bangsa Indonesia asl 4.4 Alur Penelitian 15

POPULASI TERJANGKAU a.

b. c.

a. b. c. d. e. f.

Pasien ObAb+Hiperplasia Prostat usia >40 th Bersedia mengikuti sampai selesai

Pasien Ob-Ab+Hiperplasia Prostat di RSUP Sanglah.

KRITERIA INKLUSI

Demografi Lingkar pinggang Tekanan darah Profil lipid GDP, glukosa 2 jam PP Insulin Puasa

KRITERIA EKSKLUSI

a. b. c. d.

INTENDED SAMPLES

e. f.

Keganasan CKD (stage>3) Sirosis hati Mendapat obat kortikosteroid Perokok Alkohol

BERPASANGAN

KASUS

KONTROL OB-AB TANPA HIPERPLASIA PROSTAT

OB-AB DENGAN HIPERPLASIA PROSTAT a. b. c. d.

HOMA-IR CRP IL-6 IGF-1

a. b. c. d. e.

ANALISIS DATA

SIMPULAN

Gambar 4.3 Alur Penelitian

16

f.

Uji X2 Uji K-S Uji T Uji Mann Withney-U Multivariate: regresi logistik Path analysis

4.5 Lokasi dan Waktu Penelitian Penelitian dilakukan di RSUP Sanglah Denpasar (Pusat Diabetes dan Poli Urologi) dan RSUD Wangaya. Pemeriksaan lab rutin dilakukan di Bagian Patologi Klinik RSUP Sanglah, untuk pemeriksaan lab non-rutin seperti IGF-1 dilakukan di Balai Pengembangan dan Penelitian Laboratorium Prodia Jakarta. Penelitian ini dilakukan mulai bulan Maret 2015 sampai dengan Agusutus 2015. 4.7 Analisis Data 1. Statistik deskriptif. Untuk data numerik dilakukan analisis deskriptif seperti rerata±simpangan baku (untuk data berdistribusi normal) median (minimum-maksimum) (untuk data berdistribusi tidak normal) dan data nominal disajikan dalam bentuk data frekuensi. 2. Uji normalitas Untuk data numerik dilakukan uji normalitas kolmogorovsmirnov, apabila data tersebut tidak berdistribusi normal, maka untuk dapat dilakukan uji hipotesis dengan asumsi distribusi normal dapat dilakukan transformasi data menggunakan transformasi logistik. Data berdistribusi normal bila p>0,05. 3. Uji komparasi Untuk uji rerata kelompok berpasangan, sebelum uji komparasinya, dilakukan uji homogenitas variansi kelompok dengan uji Levene. Uji komparasi dilakukan dengan uji statistik berdasarkan homogenitas data dari hasil uji Levene. Uji rerata antar kelompok dilakukan dengan uji parametrik bila data bersekala numerik dan berdistribusi normal. Uji student’s t berpasangan melakukan uji hipotesis apakah terdapat perbedaan rerata antara 2 kelompok. Apabila setelah dilakukan transformasi data numerik menghasilkan data yang tidak berdistribusi normal, maka uji hipotesis dilakukan menggunakan analisis non-parametrik (Man-Withney), dengan sajian data median (interkuartil). Pada uji bivariate ini juga dilakukan analisis Chi-Square untuk mencari 17

pola hubungan dan besarnya OR masing-masing variabel independen. 4. Uji multivariat Uji multivariat dapat dipakai untuk melihat hubungan antara satu atau lebih variabel dependen dengan satu atau lebih variabel independen. Uji ini juga dipakai untuk melihat hubungan kontributif dari berbagai variabel independen terhadap variabel dependen, atau melakukan kontrol variabel pengganggu, sehingga hubungan variabel independen hipotesis dapat dilihat secara murni terhadap variabel dependen. Analisis regresi logistik dilakukan untuk melakukan kontrol variabel pengganggu, sehingga pengaruh variabel independen dapat dilihat secara murni terhadap variabel dependen yang bersekala nominal. Disajikan Estimated Odd ratio (OR) dengan konfiden interval 95%. 5. Analisis jalur (path analysis) ` Untuk melihat hubungan langsung antara HOMA-IR, IGF-1, IL-6 dan hsCRP terhadap hiperplasia prostat serta hubungan tidak langsung antara HOMA-IR terhadap hiperplasia prostat melalui peningkatan IGF-1. 6. Tingkat kemaknaan (α) penelitian ini ditetapkan pada nilai probabilitas (p) kurang dari 0,05. Uji statistik dengan memakai bantuan perangkat lunak SPSS for Mac versi 21 dan AMOS versi 23. 5. Hasil Penelitian 5.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian Sebanyak 80 sampel laki-laki dilibatkan dalam penelitian ini. 40 sampel sebagai kelompok kasus, dengan hiperplasia prostat dan 40 sampel sebagai kontrol, dengan rerata umur 62 tahun. Setelah dilakukan uji normalitas data dengan uji kolmogorov-smirnov, dan setalah dilakukan transformasi logaritma beberapa variabel dalam penelitian ini memiliki distribusi tidak normal seperti variabel hs18

CRP, IL-6, Insulin puasa, glukosa darah puasa dan 2 jam PP, HOMA-IR, TG, SC, berat badan, BMI dan lingkar pinggang (p<0,05). Data karakteristik dasar penelitian ini disajikan pada Tabel 5.1. Tabel 5.1 Karateristik Dasar Subyek Penelitian (Karakteristik Demografi dan Status Nutrisi) dari Kelompok Kasus (Ob-Ab dengan Hiperplasia Prostat) dan Kelompok Kontrol (Ob-Ab tanpa Hiperplasia prostat). Keterangan: IMT: indeks masa tubuh; Glukosa 2 jam PP: glukosa 2 jam post prandial; GDP: Glukosa darah puasa, HOMA-IR: The Homeostasis Model of Insulin Resistance; IGF-1: Insulin Like Growth Factor; CRP: C-Reactive Protein; IL-6: Interleukin-6. Data dengan distribusi normal ukuran pemusatan data disajikan dalam bentuk meanSD, sedangkan data yang berdistribusi tidak normal disajikan dalam median (minimummaksimum). Uji beda rerata (independent t test untuk variabel Karakteristik Dasar Subyek Penelitian

Umur (tahun) Tinggi badan (cm) Berat badan (kg) IMT (kg/m2) Lingkar pinggang (cm) GDP (mg/dl) Glukosa 2 jam PP (mg/dl) Insulin puasa (IU/ml) HOMA-IR IGF-1 (ng/mL) hsCRP (mg/L) IL-6 (mg/dL)

Kelompok Kasus (n=40) RerataSB atau Median (minimummaksimum) 61,556,33 167,933,37 92 (65-104) 32,76 (21,22-36) 104 (90-146)

Kelompok Kontrol (n=40) RerataSB atau Median (minimummaksimum) 61,686,35 167,503,49 90 (59-101) 32,08 (20,66-37,5) 102 (90-126)

Nilai-p

137 (81-289) 186 (93-345)

98 (79-253) 115 (89-447)

0,001 0,053

6,45 (2-79,2)

4,45 (1,1-24,7)

0,034

1,88 (0,48-56,12) 165,4864,62 19 1,45 (0,3-13,5) 1,07 (0,25-3,72)

1,19 (0,27-10,37) 127,5334,63 1 (0,2-9,2) 0,71 (0,15-5,46)

0,002 0,002 0,200 0,714

0,994 0,330 0,538 0,163 0,375

berdistribusi normal, Man-Withney untuk variabel berdistribusi tidak normal) menunjukkan jika beberapa variabel menunjukkan perbedaan bermakna antara kelompok kasus dan kontrol. Glukosa puasa (Z=-3,325, p=0,001), Insulin puasan (Z=-2,15, p=0,034), HOMA-IR (Z=-2,843, p=0,004), dan IGF-1 (t=3,27, p=0,002) lebih tinggi dan bermakna pada kelompok kasus (Ob-Ab dengan hiperplasia prostat) jika dibandingkan kontrol (Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat). Di lain pihak hsCRP dan IL-6 tidak berbeda bermakna antar dua kelompok tersebut. Sehingga dari analisis bivariate hanya resistensi insulin dan IGF-1 yang terbukti lebih tinggi dan bermakna pada Ob-Ab dengan hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat. 5.2 Analisis Bivariate Chi-Square Resistensi Insulin (HOMAIR), IGF-1, Inflamasi (IL-6, hsCRP) dan Hiperplasia Prostat Untuk menilai peran resistensi insulin (HOMA-IR), IGF-1 sebagai faktor risiko hiperplasia prostat dilakukan analisis regresi logistik untuk mencari nilai OR. Cut off point berdasarkan studi dan kepustakaan dipakai digunakan untuk membagi variabel numerik tersebut menjadi variabel dikotom. Kadar IGF-1 normal untuk populasi normal, dan untuk usia diatas 40 tahun adalah 150 ng/mL (Bravermen et al., 2013). IGF-1 normal (nilai terendah-150 ng/mL) dan IGF-1 tinggi (>150 ng/mL). Untuk cut off point nilai HOMA-IR, resistensi insulin pada populasi sehat tanpa DM adalah 2,7 (Komshian et al., 2000). Sehingga nilai HOMA-IR pada penelitian ini dibagi menjadi resistensi insulin (2,7) dan tanpa resistensi insulin (nilai terendah-2,6). Di lain pihak untuk marker inflamasi, nilai CRP dan IL-6 yang dianggap batas atas normal pada populasi dengan risiko mengalami resistensi insulin adalah berturut-turut 1,32 mg/L dan 12,56 pg/mL (Deepa et al., 2006). Namun pada penelitian ini nilai IL-6 semua sampel baik pada kasus ataupun kontrol berada dalam rentang normal (0,15-5,46 pg/mL), sehingga cut-off point yang dipakai adalah dari median dari hasil penelitian ini yaitu 0,875 20

pg/mL. Hasil analisis bivariate dengan uji chi-square disajikan pada Tabel 5.2 sementara hasil uji regresi logistik yang menggambarkan peran HOMA-IR dan IGF-1 yang tinggi sebagai faktor risiko hiperplasia prostat pada Ob-Ab disajikan pada Tabel 5.3. Dari hasil uji bivariate chi-square didapatkan hubungan bermakna antara resistensi insulin (HOMA-IR) dan IGF-1 dengan hiperplasia prostat. Apabila ditinjau satu per satu secara bivariate, HOMA-IR dan IGF-1 masing-masing meningkatkan risiko hiperplasia prostat. HOMA-IR meningkatkan risiko hiperplasia prostat dengan OR=1,94 (IK 1,30-2,89) dan bermakna secara statistik dengan nilai p=0,005. IGF-1 meningkatkan risiko hiperplasia prostat dengan OR=2,14 (IK 1,38-3,3), p=0,001. Dari hasil analisis ini juga didapatkan bahwa variabel inflamasi seperti IL_6 dan hsCRP tidak berhubungan bermakna dengan hiperplasia prostat. hsCRP dengan nilai OR=0,9; nilai p=0,653 sedangkan IL-6 nilai OR=1,1105 dengan nilai p=0,655. Namun terdapat kecenderungan IL-6 menigkatkan hiperplasia prostat, meskipun tidak bermakna secara statistik.

Tabel 5.2

Analisis bivariate (Chi square) HOMA-IR, IGF-1, hsCRP, IL-6 Terhadap Hiperplasia Prostat. Kasus (Ob-Ab +Hiperplasia Prostat) (n=40)

HOMA-IR

IGF-1 (ng/mL) hsCRP (mg/L)

Resistensi Insulin (2,7) Nonresistensi insulin (<2,7) >150

14 (77,8%)

Kontrol (ObAb tanpa Hiperplasia Prostat) (n=40) 4 (22,2%)

24 (40%)

36 (60%)

23 (74,2%)

8 (25,8%)

2,139

0,001

1,38-3,30

150 >1,32

17 (34,7%) 17 (47,2%)

32 (65,3%) 19 (52,8%)

0,903

0,653

0,57-1,4

21

OR

p

IK

1,94

0,005

1,30-2,89

IL-6 (pg/mL)

1,32 >0,875

23 (52,3%) 21 (52,5%)

21(47,7%) 19 (47,5%)

0,875

19 (47,5%)

21 (52,5%)

1,105

0,655

0,71-1,71

5.3 Analisis Multivariate Regresi Logistik HOMA-IR dan IGF1 terhadap Hiperplasia Prostat pada Ob-Ab. Pada analisis multivariate, uji regresi logistik dengan metode Backward, ketika peran variabel HOMA-IR, IGF-1 diperhitungkan secara simultan, HOMA-IR (resistensi insulin) dan IGF-1 tetap berperan bermakna meningkatkan risiko hiperplasia prostat.

Tabel 5.3 Analisis Multivariate Regresi Logistik Pengaruh HOMA-IR, IGF-1 Terhadap Hiperplasia Prostat Ob-Ab dengan Hiperplasia Prostat Koefisien Regresi (B)

OR (Exp(B))

p

IK 95%

HOMA-IR (Resistensi Insulin)

1,43

4,18

0,03

1,1515,00

IGF-1 (ng/mL)

1,59

4,93

0,002

1,7613,78

Konstanta

-0,89

Seperti yang disajikan pada Tabel 5.3, resistensi insulin/HOMA-IR dan IGF-memiliki pengaruh bermakna terhadap 22

kejadian hiperplasia prostat pada Ob-Ab dengan OR dan nilai-p berturut-turut OR=4,18; p=0,03; IK 1,15-15,00 dan OR=4,93; IK 1,76-13,78; p=0,002,. Apabila dianalisis lebih lanjut peran resistensi insulin (HOMA-IR) dalam memprediksi dan meningkatkan risiko kejadian hiperplasia prostat pada Ob-Ab maka didapatkan y=-0,89+1,43(HOMA-IR)+1,59(IGF-1). Probabilitas untuk kejadian hiperplasia prostat adalah p=1/(1+e-y), dimana e adalah bilangan natural bernilai 2,7. HOMA-IR bernilai 1 bila kadarnya>2,7, IGF-1 bernilai 1 bila kadarnya >150ng/mL. Semua variabel tersebut bernilai 0 pada persamaan y bila nilainya 150ng/mL dan HOMA-IR>2,7 maka probabilitas untuk mengalami hiperplasia prostat adalah 89%. 5.4 Analisis Jalur (Path Analysis) Hubungan HOMA-IR, IGF1 dan Hiperplasia Prostat Untuk melihat hubungan kausal efek dari HOMA-IR, IGF-1 terhadap hiperplasia prostat dilakukan analisis jalur (path analysis). Pada analisis ini variabel eksogen adalah HOMA-IR, IGF-1, IL-6 dan hsCRP. Sedangkan variabel endogen adalah hiperplasia prostat. Berdasarkan dari telaah pustaka dan hasil analisis seperti yang didapatkan di atas, maka dibuatkan model dan output analisisnya disajikan pada Gambar 5.1. Pada tahap dari model struktural didapatkan efek langsung terhadap BPH/LUTS didapatkan sebagai berikut: HOMA-IR terhadap BPH/LUTS adalah 0,31 (31%), IGF-1 terhadap BPH/LUTS adalah 0,03 (3%), IL-6 terhadap BPH/LUTS adalah 0,10 (10%) dan hsCRP terhadap BPH/LUTS adalah 0,05 (5%). Di lain pihak efek langsung HOMA-IR terhadap variabel lain: efek HOMA-IR terhadap IGF-1, IL-6, hsCRP berturut-turut adalah 3,79 (379%), 0,005 (0,5%) dan 0,015 (1,5%). Dari model struktural ini tampak bahwa HOMA-IR memiliki efek paling kuat terhadap IGF1, sedangkan variabel yang paling kuat pengaruhnya terhadap BPH/LUTS adalah HOMA-IR.

23

Gambar 5.1 Hasil Analisis Jalur Model Struktural Hubungan antar konstruk disajikan pada Tabel 5.4 setelah dianalisis dengan AMOS. Besarnya efek masing-masing variabel bebas terhadap variabel tergantung dinyatakan dengan critical ratio (CR). Nilai CR didapatkan dari nilai estimasi dibagi dengan 24

nilai standard error (SE). Semakin tinggi nilai CR maka efeknya semakin signifikan. Tabel 5.4 Hubungan antara 2 Variabel Konstruk Variabel

Estimate

CR

p

Standardiz e regression weight

HOMA-IR-->IGF-1

3,79

4,61

***

0,46

HOMA-IR-->IL-6

0,00

0,30

0,76

0,03

-0,015

-0,19

0,85

-0,02

HOMA-IR->Hiperplasia Prostat/LUTS

0,31

3,64

***

0,37

IGF-1-->Hiperplasia Prostat/LUTS

0,03

3,19

0,001

0,32

IL-6-->Hiperplasia Prostat/LUTS

-0,10

-0,18

0,85

-0,02

hsCRP-->Hiperplasia Prostat/LUTS

-0,05

-0,46

0,64

-0,04

HOMA-IR-->hsCRP

Regression Weight

Dari hasil analisis hubungan antara 2 variabel konstruk ada Tabel 5.4, dapat diinterpretasikan: terdapat hubungan bermakna antara HOMA-IR dengan IGF-1 (CR=4,61; p<0,001), HOMA-IR dengan hiperplasia prostat (CR=3,64; p<0,001), IGF-1 dengan hiperplasia prostat (CR=3,19; p=0,001). Di lain pihak tidak 25

didapatkan hubungan bermakna antara IL-6 dan hsCRP terhadap hiperplasia prostat. Berdasarkan nilai Standardize regression weight dapat dilihat seberapa kuat hubungan antar variabel konstruk. Faktor loading HOMA-IR dan IGF-1 terhadap hiperplasia prostat berturut-turut 0,37 dan 0,32. Hal ini berarti HOMA-IR dan IGF-1 dapat menjelaskan kejadian BPH, terdapat hubungan erat antara HOMAIR dan IGF-1 terhadap hiperplasia prostat. Di lain pihak faktor loading HOMA-IR terhadap IGF-1 didapatkan sebesar 0,46. Hal ini menunjukkan hubungan yang erat antara HOMA-IR dan IGF-1. Pola hubungan antar variabel konstruk, hubungan langsung ataupun tidak langsung disajikan pada Tabel 5.5 dan 5.6. Tabel 5.5

Pola Hubungan antar Variabel Konstruk Terhadap Hiperplasia Prostat Sebagai Variabel Tergantung.

Efek

HOMAIR ->Hiperpla sia Prostat/L UTS 0,44 0,31

IGF-1 ->Hiperplasi a Prostat/LU TS

IL-6--> Hiperplasia Prostat/LU TS

hsCRP--> Hiperplasia Prostat/LU TS

0,03 0,03

-0,10 -0,1

-0,05 -0,05

0,13

0,00

0,00

0,00

Efek total Efek langsung Efek tidak langsung Tabel 5.6 Efek

Pola Hubungan antar Variabel Konstruk dengan HOMA-IR sebagai Variabel Bebas HOMAHOMAHOMAHOMA-IR IR IR IR -26

-->IGF-1 Efek total Efek langsung Efek tidak langsung

-->hsCRP

-->IL-6

3,79 3,79

-0,01 -0,01

0,00 0,00

>Hiperplasia Prostat/LUTS 0,44 0,31

0,00

0,00

0,00

0,13

Dari tabel 5.5 terlihat dengan jelas HOMA-IR memilki efek total dan efek langsung paling kuat terhadap hiperplasia prostat. Sedangkan pada Tabel 5.6 jelas menunjukkan efek total dan efek langsung yang paling kuat adalah efek HOMA-IR terhadap IGF-1, diikuti oleh efek HOMA-IR terhadap hiperplasia prostat. Pada Tabel 5.5 juga terlihat HOMA-IR masih memiliki kontribusi efek tidak langsung terhadap hipeplasia prostat, sedangkan IGF-1 hanya memiliki efek langsung terhadap hiperplasia prostat. Gambar 5.1 dari analisis struktural model dan Tabel 5.6 terlihat bahwa terdapat hubungan yang signifikan dan erat antara HOMA-IR dengan hiperplasia prostat (CR=3,64; p<0,001, efek total 44%, efek langsung 31% serta efek tidak langsung 13%). Dari analisis ini juga didapatkan hubungan yang signifikan antara HOMA-IR dengan IGF-1 (CR=4,61; p<0,001, efek langsung dan efek langsung yang sama besarnya yaitu 379%). Terdapat juga hubungan langsung yang sangat jelas antara IGF-1 terhadap hiperplasia prostat (CR=3,19; p=0,001, dengan efek langsung 3%). Dengan demikian dapat dikatakan bahwa HOMA-IR dan IGF1 memiliki efek yang signifikan terhadap hiperplasia prostat. Dari gambar analisis struktural model yang disajikan pada Gambar 5.1 dan analisis jalur di atas, dapat dilihat hubungan tidak langsung antara HOMA-IR terhadap hiperplasia prostat melalui peningkatan IGF-1.

27

6. Pembahasan 6.1 Resistensi Insulin dan Hiperplasia Prostat Pada Ob-Ab Penelitian ini mendapatkan jika HOMA-IR lebih tinggi dan bermakna pada kelompok dengan Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat dibandingkan dengan tanpa hiperplasia prostat (1,88 vs 1,19, p=0,002). HOMA IR yang tinggi >2,7 atau dalam kondisi resistensi insulin meningkatkan risiko hiperplasia prostat dengan OR=1,94 (IK 1,30-2,89), dan bermakna (p=0,005). Penelitian ini konsisten dengan apa yang didapatkan oleh Zhang et al., melalui studi epidemiologi yang melibatkan 401 sampel laki-laki usia lanjut juga mendapatkan jika laki-laki dengan SM memiliki volume prostat yang lebih besar dan bermakna (p=0,000) jika dibandingkan dengan tanpa SM (Zhang et al., 2014). Sub analisis lebih lanjut pada penelitian ini didapatkan, hubungan positif bermakna antara volume prostat dengan BMI (p=0,000), HOMAIR (p=0,003) dan berhubungan negatif dengan kadar HDL (p=0,000). Pada analisis multivariate regresi linier volume prostat berhubungan secara signifikan dengan HOMA-IR (p=0,015). Kim et al., yang meneliti 212 pasien BPH tanpa diabetes mendapatkan hubungan positif bermakna antara kadar glukosa puasa dengan ukuran prostat (r=0,186; p=0,007) (Kim et al., 2011). Studi ini juga meneliti hubungan BMI, kadar insulin puasa dan resistensi insulin terhadap ukuran prostat yang dinilai dari USG transrektal. Namun pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara resistensi insulin (HOMA-IR) dan kadar insulin puasa dan ukuran prostat. Prevalensi SM pada kelompok dengan hiperplasia prostat juga didapatkan lebih tinggi jika dibandingkan tanpa SM (60,3% vs 46,1%, p=0,018) (Ryl et al., 2015). Penelitian ini menggunakan design case control dengan kontrol orang sehat. Lebih lanjut pada penelitian ini juga terbukti hubungan bermakna antara BPH dengan beberapa komponen SM seperti glukosa darah, kolesterol total, LDL, HDL dan tekanan darah sistolik dan diastolik. Namun pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan bermakna antara hiperplasia prostat dengan lingkar pinggang, BB dan konsentrasi TG. 28

Ozden et al., secara lebih mendetail meneliti hubungan antara SM dengan penambahan ukuran prostat tiap tahun, dengan melibatkan 78 pasien dengan gejala hiperplasia prostat dibagi menjadi kelompok dengan SM dan tanpa SM. (Ozden et al., 2007). Pada kelompok SM dengan hiperplasia prostat nilai median BB, BMI, TG dan glukosa darah yang yang lebih tinggi jika dibandingkan pasien BPH tanpa SM. Pada kelompok SM dengan hiperplasia prostat pada akhir penelitian ditemukan dengan penambahan volume prostat total per tahun sebesar 1 ml sedangkan kelompok BPH tanpa SM hanya 0,93 ml, dengan perbedaan yang bermakna secara statistik (p<0,05). Dari penelitian ini digambarkan peran sentral resistensi insulin pada SM dalam hubungannya dengan hiperplasia prostat. Konsistensi obesitas sebagai faktor risiko hiperplasia prostat juga dibuktikan pada studi oleh Lee et al., yang meneliti pengaruh Obesitas yang diukur dengan parameter BMI terhadap hiperplasia prostat (Lee et al., 2006). Pada penelitian ini dilibatkan 146 lakilaki usia >40 tahun yang tidak mengalami DM. Pemeriksaan ukuran prostat dengan transrektal USG. Subyek penelitian dibagi menjadi 3 kelompok yaitu normal (BMI 22,9 kg/m2), overweight (23-24,9 kg/m2) dan obesitas (25 kg/m2) dan 2 kelompok berdasarkan lingkar pinggang (>90 cm) dan (90 cm). Volume prostat didapatkan paling tinggi dan bermakna pada kelompok obesitas (p=0,03) dan pada kelompok obesitas abdominal (p=0,002). Setelah dilakukan adjusted terhadap beberapa confounding variabel, obesitas abdominal menjadi faktor risiko utama kejadian hiperplasia prostat (volume prostat >20mL) (OR=3,37, p=0,037). Hiperinsulinemia yang diinduksi oleh diet tinggi karbohidrat dan lemak, dapat menyebabkan peningkatan aktivasi sel untuk berproliferasi secara berlebihan. Studi menunjukkan hiperinsulinemia berhubungan dengan peningkatan ukuran prostat sebesar 45% pada percobaan tikus. Hal ini memberikan gambaran bahwa obesitas dengan hiperinsulinemia mempunyai hubungan yang kuat dengan kejadian hiperplasia prostat (Renehan et al., 2008; Allot et al., 2013). 29

Hiperinsulinemia dan resistensi insulin di lain pihak juga dapat menigkatkan aktivitas sistem saraf simpatis, dengan meningkatkan cytosolic-free calcium pada sel otot polos dan jaringan neural sehingga akan meningkatkan tonus otot polos prostat sehingga meningkatkan gejala LUTS dan hiperplasia prostat (Sarma et al., 2009). Jadi obesitas abdominal dengan HOMA-IR tinggi atau resistensi insulin lebih berisiko mengalami hiperplasia prostat dibandingkan dengan obesitas abdominal dengan HOMA-IR rendah atau tanpa resistensi insulin. Pada penelitian ini, didukung secara tidak langsung oleh hasilhasil penelitian lain yang dipaparkan diatas maka Ob-Ab dengan resistensi insulin memiliki risiko lebih tinggi mengalami hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan obesitas abdominal tanpa resistensi insulin. Dari sisi hiperplasia prostat, aspek klinis yang dapat disintesis adalah apabila pasien dengan gejala IPSS ≥8, gejala LUTS dengan didapatkannya resistensi insulin meningkatkan risiko hiperplasia prostat maka pada Ob-Ab perbaikan resistensi insulin, usaha menurunkan LP dapat dianjurkan lebih dini sehingga risiko hiperplasia prostat bisa diturunkan. Resistensi insulin yang mengakibatkan hiperinsulinemia pada Ob-Ab dalam meningkatkan risiko hiperplasia prostat, apabila disintesis dari konsep dan teori yang berkembang dapat berikatan dengan reseptor IGF-1 mengingat insulin memiliki sifat homolog dengan IGF-1, atau melalui jalur tidak langsung melalui penurunan IGF-1BP sehingga akan meningkatkan kadar IGF-1 bebas. Pembuktian mengenai mekanisme lebih lanjut akan dipaparkan pada sub Bab 6.2 dan 6.4.

30

6.2 Kadar IGF-1 yang Tinggi dan Hiperplasia Prostat Pada Ob-Ab Pada penelitian ini didapatkan kadar IGF-1 yang lebih tinggi dan bermakna pada kelompok Ob-Ab dengan hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan kelompok Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat (165,4864,62 vs 127,5334,63, p=0,002). Lebih lanjut juga didapatkan jika kadar IGF-1 yang tinggi (>150 ng/mL) meningkatkan risiko hiperplasia prostat secara bermakna dengan OR=2,139 (IK=1,34-3,3) dengan nilai p=0,001. Hasil penelitian ini konsisten dengan beberapa penelitian yang mendapatkan jika IGF1 lebih tinggi pada pasien dengan hiperplasia prostat dan obesitas jika dibandingkan tanpa hiperplasia prostat. Kadar IGF-1 berhubungan secara bermakna dengan volume prostat pada kasus-kasus hiperplasia prostat (r=0,596, p=0,007), namun tidak didapatkan hubungan bermakna pada kasus kanker prostat (Ayati et al., 2012). Hasil studi ini menggambarkan jika ada suatu mekanisme yang melibatkan IGF-1 dalam meningkatkan proliferasi sel-sel prostat namun tidak menyebabkan proses diferensiasi lebih lanjut. Jalur pensinyalan IGF-1 sangat penting bagi pertumbuhan, diferensiasi sel, sehingga peningkatan ekspresi dan kadar IGF-1 berhubungan dengan peningkatan risiko hiperplasia. Studi pada hewan coba oleh Lefko et al., mendapatkan jika IGF-1 memberikan efek hiperplasia sel pada prostat dengan mekanisme yang cukup spesifik (Lefko et al., 2008). Pada penelitian ini dibuktikan pada mencit transgenik (PB-Des), ekspresi IGF-1 akan meningkatkan lesi hiperplasia pada prostat, namun tidak akan jatuh pada kondisi adenocarcinoma. Pendekatan populasi yang berbeda dipakai oleh Protopsaltis et al., dalam mengelaborasi pola hubungan sistem IGF dengan hiperplasia prostat, dilakukan penelitian mengenai hubungan ekspresi IGFBP-3 pada jaringan prostat dengan hiperplasia prostat pada populasi pre-diabetes (Protopsaltis et al., 2013). Studi ini melibatkan 49 sampel dengan pre-diabetes (25 orang dengan IGT, 16 dengan IFG-IGT dan 5 sampel dengan IFG saja). Dari analisis regresi linier didapatkan IGFB-3 yang tinggi berhubungan bermakna dengan hiperplasia prostat (p=0,024). Namun tidak 31

didapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi IGF-1 jaringan dengan hiperplasia prostat. Studi ini tidak dilakukan dengan design kasus kontrol sehingga tidak bisa menggambarkan peningkatan risiko hiperplasia prostat yang diakibatkan oleh peningkatan IGFB-3. Pada penelitian kami, dengan rancangan kasus kontrol mendapatkan jika kadar IGF-1 yang tinggi meningkatkan risiko hiperplasia prostat. Apabila dikaji dan disintesis lebih mendalam, pada prostat yang sehat, sel stromal memproduksi IGFs, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, sedangkan sel epitel dominan mengekspresikan IGF-1R, IGFBP-2 dan IGFBP-4 serta sebagian kecil IGFBP-3, and IGFBP6 (Russel et al., 1998). Pada prostat yang mengalami proliferasi, sel epitel memproduksi cathepsin D dan PSA yang dapat berperan menyerupai protease dalam memecah ikatan antara IGFs dengan IGFBPs sehingga meningkatkan kadar IGFs bebas (Lubik et al., 2011). Ekspresi yang berlebihan dari IGF-1 dapat menstimulasi terjadinya pertumbuhan sel, proliferasi sel dan antiapoptosis melalui mekanisme parakrin maupun autokrin (paracrine or autocrine mechanism) (Dasgupta et al., 2012). Insulin mensupresi beberapa IGFBPs dan menstimulasi produksi IGFs sehingga meningkatkan bioavailabilitas IGFs. Insulin memiliki struktur yang mirip dengan IGF-1 dan berikatan dengan reseptor IGF-1 sehingga dapat mengaktivasi berbagai jalur pensinyalan yang kompleks yang berhubungan dengan proliferasi sel-sel pada prostat, atau melalui jalur alternatif yang dapat menurunkan IGF-1BP sehingga meningkatkan bioavalibilitas IGF1 (Sarma et al., 2009). Ikatan antara IGF-1 atau insulin dengan IGF-1R menginduksi aktivasi jalur tyrosine kinase di dalam sel (Burton et al., 2010). Fosforilasi dari Shc akan mengaktivasi jalur MAPK yang menstimulasi pertumbuhan dan proliferasi sel, sedangkan fosforilasi terhadap IRS akan mengaktivasi jalur PI3K yang menyebabkan terjadinya hambatan proses apoptosis dan proliferasi sel melalui stimulasi terhadap beberapa faktor transkripsi seperti NF-κB (nuclear factor-κB), dan mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Secara molekuler, aktivasi jalur kinase inilah yang 32

berperan penting mencetuskan terjadinya hiperplasia prostat (Rawlands et al., 2012). Apabila diuji secara bivariate, pada penelitian ini terbukti jika Ob-Ab dengan kadar IGF-1 yang tinggi (>150 ng/mL) memiliki risiko lebih tinggi mengalami hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan Ob-Ab dengan kadar IGF-1 rendah. 6.3 Inflamasi (IL-6 dan hsCRP) dan Hiperplasia Prostat Pada Ob-Ab Dalam hubungannya dengan inflamasi yang berdasarkan kajian pustaka dianggap sebagai peran sentral dan variabel antara yang menjembatani antara resistensi insulin dengan hiperplasia prostat pada Ob-Ab, pada penelitian ini justru tidak mendapatkan perebedaan bermakna kadar IL-6 dan hsCRP pada kelompok ObAb dengan hiperplasia prostat dibandingkan dengan tanpa hiperplasia prostat. Namun pada penelitian ini didapatkan kecenderungan kadar IL-6 dan hsCRP sebagai marker inflamasi lebih tinggi pada kelompok kasus dibandingkan kontrol berturut turut 1,07 (0,25-5,68) vs 0,71 (0,15-3,62) pg/dL dan 1,45 (0,313,5) vs 1,00 (0,2-9,2) mg/L. Hal ini mungkin disebabkan oleh rata-rata baik pada kelompok kasus ataupun kontrol memiliki kadar IL-6 dalam batas normal. Kadar interleukin dan reaktan fase akut ini kadarnya sangat berfluktuasi pada plasma sehingga tidak menggambarkan keadaan yang sebenarnya. Di lain pihak kondisi yang mungkin berpengaruh adalah beberapa sampel dalam penelitian ini diambil pada kondisi pasien sudah dioperasi, sehingga beban sitokin akan berkurang dengan telah berkurangnya masa prostat yang mengalami hiperplasia. Studi potong lintang oleh Saadi et al., mendapatkan jika hsCRP dan IL-6 paling tinggi pada kelompok BPH dengan LUTS jika dibandingkan dengan kelompok BPH saja atau dengan orang sehat (Saadi et al., 2012). Penelitian ini melibatkan 56 sampel yang dibagi menjadi 3 kelompok, kelompok BPH+LUTS, kelompok BPH saja dan orang sehat. Untuk hsCRP, kadar rata-rata pada masing-masing kelompok tersebut didapatkan 10,04±1,58; 5±0,36; 33

2,8±0,5 mg/L dengan nilai p<0,001. Untuk IL-6 kadar rata-rata pada masing-masing kelompok tersebut berturut-turut 14,56±1,1; 8,82±0,93; 12,6±0,82 dengan nilai p<0,001. Penelitian lain oleh Hung et al., mendapatkan hubungan bermakna hsCRP dengan LUTS pada pasien BPH, namun tidak didapatkan hubungan bermakna antara hsCRP dengan volume prostat (Hung et al., 2014). Studi ini merupakan studi potong lintang yang cukup besar dengan melibatkan 853 sampel. Didapatkan kadar rata-rata hsCRP pada karakteristik dasar subyek sebesar 3,1±0,43 mg/dL, berhubungan secara bermakna dengan IPSS dengan koefisien korelasi r=0,151, p<0,001. Apabila kita bandingkan, penelitian kami mendapatkan kadar IL-6 pada kelompok Ob-Ab dengan hiperplasia prostat sangat rendah, bahkan dengan rentang antara 0,25-3,72 mg/dL. Hal ini juga sangat berpengaruh terhadap hasil yang tidak bermakna IL-6 dan hsCRP meningkatkan risiko BPH pada Ob-Ab meskipun secara konsep dan kajian teori inflamasi memang memegang peranan sentral dalam hubungannya dengan fibrosis dan hiperplasia prostat. Pada penelitian kami hanya didapatkan kecenderungan IL-6 dan hsCRP lebih tinggi pada kelompok kasus jika dibandingkan kontrol. Kadar IL-6 dan hsCRP pada penelitian kami jauh lebih rendah jika dibandingkan dengan penelitian-penelitian sebelumnya seperti yang disebutkan di atas. Beberapa studi epidemiologis menunjukkan lebih dari 25% keganasan berhubungan dengan inflamasi kronis dan sebesar 15% dari kematian pada pasien kanker disebabkan karena inflamasi (Hsing, 2007; Burton et al., 2007). Pelepasan mediator inflamasi yang berlangsung kronis dan berlebihan secara teori dianggap dapat menyebabkan peningkatan inisiasi, promosi dan progresi tumor (Lehrer et al., 2005; Bruton et al., 2007). Pada obesitas, jaringan adipose berada dalam kondisi inflamasi kronis, yang mempunyai peranan yang penting terhadap timbulnya resistensi insulin, dislipidemia dan diabetes tipe 2, begitu juga penyakit komorbid lain seperti penyakit kardiovaskuler 34

dan kanker. Inflamasi ini ditandai dengan peningkatan kadar Creactive protein (CRP), interleukin 6 (IL-6), IL-8, monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), and tumor necrosis factor alpha (TNF𝛼) (Pickup, 2004; Liang et al., 2007). Mekanisme yang menerangkan bagaimana inflamasi kronis yang diinduksi oleh obesitas dapat meningkatkan hiperplasia prostat meliputi: (i) meningkatnya produksi mediator proinflamasi seperti sitokin, kemokin, reactive oxygen intermediates (ROI), (ii) meningkatnya ekspresi onkogen, COX-2 (cyclooxygenase-2), 5LOX (5-lipoxygenase), and MMPs (matrix metalloproteinases), (iii) meningkatnya faktor transkripsi pro inflamasi (proinflammatory transcription factors) seperti NF-κB (nuclear factor-κB), STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), AP-1 (activator protein 1) (Braun et al., 2011; Ramos-nino, 2013). Infiltrasi dari inflamasi kronis sering terjadi di daerah perifer prostat. Inflamasi digambarkan dengan infiltrasi lekosit, pelepasan sitokin dan kemokin termasuk CRP. CRP juga dilepaskan oleh jaringan adipose. CRP adalah protein fase akut yang disekresikan terutama oleh hepar dan merupakan petanda tidak spesifik dari adanya inflamasi, infeksi dan kerusakan jaringan. Mediator inflamasi ini selanjutnya mengaktifasi faktor transkripsi proinflamasi yang lain seperti NF-κB dan inducible nitric oxide synthase (iNOS) (Ramos-nino, 2013). NF-κB merupakan induser yang kuat dari gen yang berhubungan dengan aktifitas anti apoptosis (BCL-XL) dan gen yang mengatur siklus hidup sel (cyclin D1). NF-κB dan iNOS sangat penting peranannya dalam aktifasi imun seluler, mempunyai efek mitogenic dan anti apoptosis. Aktifasi NF-κB dan iNOS oleh sitokin proinflamasi, akan menginduksi inisiasi sel tumor dan progresifitasnya (Lubik, 2011; Dasgupta et al., 2012). Sitokin proinflamasi juga akan menginduksi lekosit untuk memproduksi reactive oxygen (ROS) and nitrogen species (RNS), yang selanjutnya menginduksi mutasi DNA sehingga mencetuskan terbentuknya tumor (Burton et al., 2007). Infeksi dan pelepasan sitokin proinflamasi akibat inflamasi kronis pada prostat 35

menyebabkan terbentuknya lesi berupa proliferative inflammatory atrophy (PIA), dimana terjadi fokal atropi jaringan prostat disertai dengan proliferasi jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang (Burton et al., 2010; Gleave et al., 2010; Patel et al., 2013). Pada penelitian ini tidak terbukti Ob-Ab dengan kadar CRP dan IL-6 yang tinggi lebih berisiko mengalami hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat. 6.4 Resistensi Insulin Meningkatkan Risiko Hiperplasia Prostat Melalui Peningkatan IGF-1 Pada Ob-Ab Pada penelitian ini didapatkan jika HOMA-IR dan Kadar IGF1 yang tinggi sama-sama berperan meningkatkan risiko hiperplasia prostat pada obesitas abdominal. Dari analisis multivariate regresi logistik, dimana peran resistensi insulin yang dinilai dari HOMAIR dan IGF-1 yang tinggi pengaruhnya diperhitungkan secara bersama-sama didapatkan HOMA-IR yang tinggi meningkatkan risiko hiperplasia prostat dengan OR=4,18 (IK: 1,15-15,00), p=0,03; IGF-1 yang tinggi meningkatkan risiko hiperplasia prostat dengan OR=4,93 (IK: 1,76-13,28), p=0,002. Apabila dianalisis lebih lanjut peran resistensi insulin (HOMA-IR) dalam memprediksi dan meningkatkan risiko kejadian hiperplasia prostat pada Ob-Ab maka didapatkan y=-0,89+1,43(HOMAIR)+1,59(IGF-1). Probabilitas untuk kejadian hiperplasia prostat adalah p=1/(1+e-y), dimana e adalah bilangan natural bernilai 2,7. HOMA-IR bernilai 1 bila kadarnya>2,7, IGF-1 bernilai 1 bila kadarnya >150ng/mL. Semua variabel tersebut bernilai 0 pada persamaan y bila nilainya 150ng/mL dan HOMA-IR>2,7 maka probabilitas untuk mengalami hiperplasia prostat adalah 89%. Dari hasil penelitian ini terbukti resistensi insulin yang dinilai dari HOMA-IR dan kadar IGF-1 yang tinggi bersama-sama berperan sebagai faktor risiko hiperplasia prostat pada obesitas abdominal. Hasil penelitian ini didukung oleh beberapa hipotesis beberapa terori yang berhubungan, yang kami coba analisis dan 36

sintesis mengingat belum ada penelitian yang meneliti mengenai resistensi insulin dan IGF-1 dalam meningkatkan risiko hiperplasia prostat pada Ob-Ab. Penelitian-penelitian yang berhubungan dengan obesitas, resistensi insulin, IGF-1 sudah dipaparkan pada Sub Bab 6.1, 6.2, dan 6.3. Peran sentral Ob-Ab dalam menimbulkan resistensi insulin akan meningkatkan kadar insulin yang berhubungan dengan efek mitogenik dan growth promoting effect secara sigifikan. Insulin sendiri diketahui mampu berperan sebagai growth factor yang meningkatkan risiko pembesaran prostat yang secara garis besar melalui aktivasi sistem IGF, sehingga meningkatkan produksi dan bioavalibilitas IGF-1 (Giovannuci, 2003). Ob-Ab berhubungan dengan peningkatan respon IGF-1 terhadap GH dan peningkatan protein pengikat GH (Gleeson et al., 2005). Peningkatan ekspresi reseptor GH dapat menjelaskan penurunan supresi terhadap kadar IGF-1. Kadar IGF-1 sebanding dengan akumulasi lemak abdomen pada Ob-Ab (Lukanova et al., 2003). Suatu teori yang masih dalam batasan hipotesis menjelaskan jika peningkatan kadar insulin sebagai akibat resistensi insulin akan menurunkan IGFBP-1 sehingga akan meningkatkan bioavailibilitas IGF-1 bebas dalam darah. Sehingga kadar IGFBP-1 dapat disimpulkan berhubungan terbalik dengan kadar insulin dan jumlah lemak intraabdomen. Pana penelitian kami, dari analisis jalur (Path Analysis) ditemukan pola hubungan yang menggambarkan kerangka patofisiologi resistensi insulin (HOMA-IR), IGF-1 terhadap hiperplasia prostat. Terdapat hubungan yang signifikan dan erat antara HOMA-IR dengan hiperplasia prostat (CR=3,64; p<0,001, efek total 44%, efek langsung 31% serta efek tidak langsung 13%). Dari analisis ini juga didapatkan hubungan yang signifikan antara HOMA-IR dengan IGF-1 (CR=4,61; p<0,001, efek langsung dan efek langsung yang sama besarnya yaitu 379%). Terdapat juga hubungan langsung yang sangat jelas antara IGF-1 terhadap hiperplasia prostat (CR=3,19; p=0,001, dengan efek langsung 3%). Dengan demikian dapat dikatakan bahwa HOMA-IR dan IGF1 memiliki efek yang signifikan terhadap hiperplasia prostat dan 37

hubungan tidak langsung antara HOMA-IR terhadap hiperplasia prostat melalui peningkatan IGF-1. Hasil penelitian ini konsisten dengan apa yang didapatkan oleh Nam et al., pada studi ini ditemukan jika kadar insulin puasa pada sampel dengan obesitas lebih tinggi bermakna jika dibandingkan dengan yang tanpa obesitas (Nam et al., 1997). Pada subanalisis didapatkan hubungan postif bermakna antara IGF-1 bebas dengan insulin puasa (r=0,058, p=0,001).

Gambar 6.1 Kerangka Hubungan Resistensi Insulin dan IGF-1 (Lewitt et al., 2014). Insulin dan IGF bekerja melalui dua cara yaitu bekerja ditingkat sel sebagai growth factor dan sebagai hormon yang mengatur pertumbuhan dan metabolisme energi. IGF mempunyai peran yang sangat penting dalam kehidupan seluler, mengatur pertumbuhan dan perkembangan sel, mengaktifasi proliferasi, diferensiasi dan transformasi sel, serta menghambat apoptosis (Baserga et al., 2003; Renehan et l., 2006; McKee et al., 2009; 38

Lima et al., 2010). Secara struktur IGF-1R mirip dengan resptor insulin, terdapat 50% homolog antara 2 reseptor tersebut. Kondisi ini memungkinkan ikatan silang antara IGF-1 dan Insulin pada reseptor tersebut, sehingga selain peran metabolik dari insulin, teori ini memungkinkan insulin dapat memberikan efek antiapoptosis dan efek proliperatif (Giovanna et al., 2009). Insulin mensupresi beberapa IGFBPs dan menstimulasi produksi IGFs sehingga meningkatkan bioavailabilitas IGFs. Insulin memiliki struktur yang mirip dengan IGF-1 dan berikatan dengan reseptor IGF-1 sehingga dapat mengaktivasi berbagai jalur pensinyalan yang kompleks yang berhubungan dengan proliferasi sel-sel pada prostat, atau melalui jalur alternatif yang dapat menurunkan IGF-1BP sehingga meningkatkan bioavalibilitas IGF1 (Sarma et al., 2009). 6.5 Temuan Baru Dari penelitian yang telah kami lakukan, maka dapat diuraikan kebaruan dari penelitian ini adalah: 1. Resistensi insulin mempunyai peranan pada patogenesis hiperplasia prostat pada Ob-Ab. 2. Peran resistensi insulin dalam patogenesis hiperplasia prostat pada Ob-Ab mungkin diperantarai oleh peningkatan IGF-1.

7. Simpulan Dan Saran 7.1 Simpulan Dari hasil-hasil yang ditemukan dari penelitian ini dan pembahasannya diajukan simpulan sebagai berikut: 1. Obesitas dengan HOMA-IR tinggi lebih berisiko terkena hiperplasia prostat dibandingkan dengan HOMA-IR rendah. 2. Obesitas abdominal dengan kadar IGF-1 tinggi lebih berisiko terkena hiperplasia prostat dibandingkan dengan kadar IGF-1 rendah. 39

3.

4.

Resistensi Insulin yang diukur dari nilai HOMA-IR meningkatkan risiko hiperplasia prostat melalui peningkatan IGF-1 pada obesitas abdominal. IL-6 dan hsCRP tidak terbukti berperan sebagai faktor risiko hiperplasia prostat.

7.2 Saran Dari hasil-hasil penelitian ini dapat diajukan beberapa saran sebagai berikut: 1. Resistensi insulin yang dinilai dari indeks HOMA-IR dan kadar IGF-1 dapat dipertimbangkan sebagai faktor yang dapat dipakai untuk memperkirakan risiko terjadinya hiperplasia prostat pada obesitas abdominal. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut yang meneliti ekspresi IGF-1 2. di jaringan prostat dan reseptor IGF-1 untuk menguji lebih lanjut konsistensi hubungan dan peran sistem IGF dalam patofisiologihiperplasia prostat pada obesitas abdominal.

40

SUMMARY INSULINE RESISTANCE WAS INCREACED RISK FACTOR FOR PROSTAT HYPERPLASIA VIA INSULIN LIKE GROWTH FACTOR-1 IN ABDOMINAL OBESITY

Pandemic of obesity, especially abdominal obesity (Ab-Ob), recently become serious threat to human being in the world. AbOb is often acquired with other symptoms and risk factors that considered as cardiovascular disease (CVD) risk factors which is known as metabolic syndrome (MS) (Carr et al., 2004; IDF, 2013). MS was a risk factors constellation consist of insulin resistance, Ab-Ob, hypertension, glucose tolerance impairment (prediabetes), and dyslipidemia that considered as an initial phase on the natural history of diabetes mellitus (DM) and CVD (Leahy, 2005; Grundy et al., 2008; Gorbanchyski et al., 2010). On the natural history of MS as a risk factor of metabolic disorder and CVD, Ab-Ob occupied the very basic role (Carr et al., 2004; Grundy et al., 2008). Since 1980, obesity pandemic became a fact that have serious attention from WHO. On 2008, the newest data from WHO showed that more than 1,4 billion world population have an overweight condition, 200 million male and 300 million female with obesity (WHO, 2014). More than 10% world population was in obesity condition. In United State, 30% adult population was in overweight condition (BMI 25-29,9 kg/m2) and 32% with obesity (BMI 30 kg/m2) (Ogden et al., 2006). On the age more than 60 years old, the prevalence even reached 40%. In Asia, prevalence of MS was obtained highest in India due to high prevalence of AbOb, reaching 1.091 population with 8% prevalence on male and 18% on female (Johnson, 2013). Prevalence of DM is also keep increasing from year to year along with increase prevalence of MS and obesity, especially AbOb. In 2012, International Diabetes Federation (IDF) was approximating 371 million world people (8,3%) suffer from DM 41

(IDF, 2012). From that number, half was becoming undiagnosed cases. Indonesia occupied the 7th rank of 10 countries with the largest number of DM in the world (IDF, 2012). The number of DM patient was estimated 7,3 million population on 2011 (IDF, 2011). On 2012, the number of DM patient increased to 7,6 million (IDF, 2012). This number is predicted increasing continuously until reach 11,8 million population on 2030. At that time, Indonesia is predicted on the 9th rank countries with the largest number of DM patient in the world. The result of RISKESDAS from Health Minister on 2007 show prevalence of DM in Indonesia reaching 5,7% (Depkes, 2007). Complication of MS and DM is started early before diagnosis enforced. About 50% patient on the time of diagnosis is already having chronic complication, 21% among them have retinopathy, 18% with abnormal ECG, and 14% with leg blood flow disturbance, and the rest is associated with gastrointestinal malignancy and urologic malignancy, especially male (IDF 2012; WHO 2014). That DM complication reduce the patient productivity and life expectancy until 15 years. Four point eight million people in the world died because of DM due to MS on 2012. Mortality rate of diabetes in Indonesia is quite high, about 155.465 Indonesian population died because of DM (IDF, 2012). Beside as a risk factor constellation that cause DM and CVD, MS or each components, especially Ab-Ob and insulin resistance, from some epidemiological study, is correlated with some degenerative disease, such as prostate hyperplasia (Gorbanchyski et al., 2010; WHO, 2014). On male, prostate hyperplasia is one of three most obtained degenerative disease along with increase of age (other than hypogonad and erection dysfunction) that related to low grade chronic inflammation. Fifteen percent male population aged 40 years old were found with prostate disorder and prostatitis, 20-40% with Benign Prostate Hyperplasia (BPH). On 2007, there were 218.890 new cases of BPH in United State with mortality rate reaching 27.050 and the incidence increase continuously reaching 230.000 new cases on 2010 (Braun et al., 2011). 42

Insulin resistance is defined as resistance to insulin metabolic effect that will cause tissue insensitivity to insulin (Hawkins & Rossetti, 2005). Insulin metabolic effect include inhibition of endogen glucose production, stimulation effect on glucose uptake and tissue glycogen synthesis, and inhibit fat dispersion on adipose tissue (Ghani, 2006). Without any defect on beta cell pancreas function, individu will compensate insulin resistance with increased number of insulin secretion (hyperinsulinemia) (Masharani et al., 2004). Ab-Ob is related to insulin resistance as the cause of hyperinsulinemia (Carr & Brunzell, 2004). Ab-Ob is also related to low grade chronic systemic inflammation due to increase proinflammation cytokin such as CRP and protrombotik state along with increased level of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and oxidative stress (Kahn et al., 2005). Pathogenesis model of this insulin resistance is integrated between genetic, obesity, and environmental factor (Masharani et al., 2004; Hawkins & Rossetti, 2005; Kahn et al., 2005). Genetic mutation affect the insulin action and insulin secretion defect. Insulin resistance on obesity is related to sirculation factors that result from adipocyte such as TNF-α (Tumor Necrotizing Faktor alfa), FFA (Free Fatty Acid), and leptin. However, the most dominat is FFA (Evans et al., 2002). Intraabdominal adipose tissue on abdominal obesity will release excess FFA that can induce insulin resistance because it will compate with glucose as an energy source to be oxidized in periferal tissue. In molecular, FFA can activate protein kinase C (PKC), nuclear factor kappa Beta (NF-қB), mitogen activated protein kinase (p38MAPK), NH2termial jun kinase/Stress activated protein kinase (JNK/SAPK), that increase serine/threonine phosphorylation on IR or the substrate as a cause of decrease receptor sensitivity to insulin so that become compensated with hyperinsulinemia condition. This signaling pathways is also have a rule in increasing production of reactive oxygen species (ROS) which is in the end will placed MS patient, which already have DM, into oxidative stress and 43

proinflammation condition, especially low grade chronic inflammation (Evans et al., 2002; Opie, 2007; Grundy, 2008). Low grade chronic inflammation on MS is happen due to increase macrophage infiltration to adipose tissue which is marked with increase proinflammation cytokine such as TNF-, IL-6, and CRP, have a role in insulin resistance pathogenesis and also considered have a role in prostate hyperplasia incidence (Hsing et al., 2007). Inflammation on MS which is related to increase prostate hyperplasia incidence is hypothezised through: (1) increase proinflammatory mediator such as cytokin and ROS; (2) increase oncogen ekspression such as COX-2 and MMP; (3) increase proinflammation gene transcription factor such as NF-kB, STAT3 dan HIF- (Bruton et al., 2010; Ramos, 2013). If chronic inflammation process, ROS, process series that have been mentioned above about prostate as target organ can cause focal atrophy of prostate tissue which is accompanied by epitel tissue proliferation and inflammatory cells infiltration named as PIA (prolifereative inflammatory atrophy). PIA will transform become high grade prostate hyperplasia (PIN) (Lehrer 2005; Patel et al., 2013). Tissue damage and chronic healing process series as repeated compensation of healing cell damage also will accelerate BPH nodul occurance (Briganti et al., 2009; Nunzio et al., 2011). Secondary hyperinsulinemia condition consequence of insulin resistence in MS also related prostate hypertrophy and clinical manifestation of Lower urinary tract symptoms (LUTS). Hyperinsulinemia related to increase of sympathetic nerve activity and will increase prostate sympathetic tone so that can worsened LUTS symptom that related to prostate hyperplasia. Hyperglycaemia alone will increase cytosolic-free calcium in smooth muscle cells and neuronal tissue will increase sympathetic nerve activation.

44

3. Consept, Theoritical Framework, and Research Hypothesis 3.1 Consept Framework MS was a risk factor constelation consist of insulin resistance, abdominal obesity, hypertension, glucose tolerance impairment (prediabetic), and dyslipidemia as an initial phase on natural history of a DM and CVD that caused patient into proinflammation dan prothrombotic condition. Beside as a risk factor that caused DM and CVD, MS or each components especially Ab-Ob and insulin resistance from several epidemiological study being related with high incidence of degenerative disease in urology such as prostat hyperplasia. Chronic inflammation with low grade characteristic that happen on Ab-Ob because increasing macrophage infiltration to adipose tissue that marked with elevation proinflammation cytokines such as TNF-, IL-6 and CRP beside have a role in insulin resistance pathogenesis also in hyperplasia prostate incidence. Inflammation on Ab-Ob related to increasing prostate hyperplasia incidence are being hypotesized through: (1) increase proinflammation mediator such as cytokine and ROS; (2) increase oncogen expression such as COX-2 and MMP; (3) increase proinflammation gene transcription factor NF-kB, STAT3 and HIF-. In chronic inflammation, ROS and process series that have been mentioned above about prostate as target organ can cause fokal atophy of prostate tissue which is accompanied by epithelial tissue proliferation and inflammatory cells infiltration name as PIA (proliferative inflammatory atrophy). PIA will transformed become high grade prostateic hyperplasia (PIN). Tissue damage and chronic healing process series as repeated compensation of healing cell damage which accelerate BPH nodul occurance. Hyperinsulinemia will increase the activity of insulin growth factor-1 axis (IGF-1 axis), whereas hyperinsulinemia will decrease insulin growth factor binding protein 1 and 2 (IGFBP-1 and 2), that have function to bind IGFs and decrease its biological activity on IGF-1 Receptor (IGF-1R) so that will increase free IGFs that 45

can increase proliferation and inhibit cell apoptosis. IGF-1 or IGF-1r binding will activate thyrosine kinase pathway. phosphorylation will activating MAPK which related proliferation and hyperplasia including elevation malignancy This thing will accelerate cellular hyperplasia in correlation metabolic abnormalities, such as prostate hyperplasia. 3.2 Research Concept

Figure 3.1 Research Concept

3.3 Hypothesis

46

2 on Shc with risk. with

1. In abdominal obesity with insulin resistance have a higher risk to develop prostate hyperplasia compare with abdominal obesity without insulin resistance. 2. In abdominal obesity with high IGF-1 level have a higher risk to develop prostate hyperplasia compare with abdominal obesity with low IGF-1 level. 3. In abdominal obesity with high CRP level have a higher risk to develop prostate hyperplasia compare with abdominal obesity with low CRP level. 4. In abdominal obesity with high IL-6 level have a higher risk to develop prostate hyperplasia compare with abdominal obesity with low IL-6 level. 4. Research Method 4.1 Research Design This research uses matched-paired case control study. Case group is abdominal obesity patient with prostate hyperplasia and control group is abdominal obesity without prostate hyperplasia.

47

Figure 4.1 Case Control Research Design 4.2 Data Source Determination 4.2.1 Research Population Target population is all Ab-Ob patient with or without prostate hyperplasia. Accessible population is all patient with Ab-Ob and prostate hyperplasia treated at Sanglah General Hospital Denpasar dan Wangaya General Hospital. Intended sample was chosen from accessible population, after fulfill inclusion and exclusion criteria. Actual study subjects is sample that willing to join the research by fill in informed consent form. 4.2.2 Inclusion criteria Male with Ab-Ob and prostate hyperplasia age > 40 (as cases) and as control (same age) and willing to join the research until it’s done. 48

4.2.3 Exclusion criteria g. Smoker. h. Other malignancy (other than hyperplasia/hypoplasia of prostate) i. Hepatic cirrhosis. j. On corticosteroid treatment. k. Alcohol usage. l. On acute infection. 4.2.4 Sampling Technique Patient which fulfill the condition until all the sample filled. Case with MS and prostate hyperplasia chosen from the patient which already diagnosed with MS and prostate hyperplasia in Sanglah Hospital (prostate hyperplasia confirmed by urology department). Control chosen appropriately with characteristic from each sample (healthy people without MS and prostate hyperplasia with same age). 4.2.5 Sample Size Sample size and control determined with formula for matched paired case control study. (Sastroasmoro, 2002)

Explanation: N= minimal sample size for each case and control Z= Z value for error type I () Z= Z value for error type II () Sample size calculated with assumption R (Odd Ratio)=3 significant reputed with error type I ()=0,05 (Z=1,96), error type 49

II ()=0,1 (Z=1,28) or research power is 90% so minimal sample produced by the formula is 38 paired. On this research entangled 40 paired case and control.

4.3 Research variable a. Dependent variable (diseases): prostate hyperplasia b. Independent variable (risk factor) such as HOMA-IR level, CRP and IGF-1level in blood c. Control variable: age, ethnic, smoker, comorbidity (CKD, malignancy, and cirrhosis), drugs (corticosteroid) d. Extraneous variable: Indonesian ethnicity

50

4.4 Research Flowchart

Figure 4.3 Research Flow Chart 4.5 Location and time of research The research conducted at Sanglah General Hospital (Diabetic Center and Urology Outpatient) and Wangaya General Hospital. Routine lab test conducted at Pathological Clinic Department of Sanglah General Hospital, on the other hand non-routine like IGF1 conduct in Prodia lab of research and development office, Jakarta. This research start from March 2015 until August 2015. 51

4.7 Data Analysis 1. Descriptive Statistic For numeric data descriptive analysis has been done such as mean±SD (for normal distribution data), median (minimummaximum) (for not normal distribution data), and nominal data presented in frequent data form. 2. Normality Test For numeric data Kolmogorov Smirnov normality test has been done, if the data was not in normal distribution, the hypothesis test will be done with assumption the data in normal distribution with data transformation through logistic transformation. The data was normal if p>0,05. 3. Comparison Test For paired mean group test, before the comparison test being done, homogeneity group varians test with Levene test. Comparison test was done with statistical test based on homogeneity data from Levene test result. Mean test between each group will be done with parametric test if the data in normal distribution and the variant is numerical. Paired student t test conduct hypothetical test to know mean difference between 2 groups. If after numerical data transformation has been done the result was not normal distribution, then hypothetical test will be done with non-parametric analysis (Mann-Whitney), with presenting median (interquartile) data. Chi-Square analysis also done in this bivariate test to look relationship pattern and OR magnitude on each independent variable. 4. Multivariate Test Multivariate Test can be used to look relationship between one or more dependent variable with one or more independent variable. This test also used to look contributive relationship from various independent variable to dependent variable or to control confounding variable, so that relationship between independent variable hypotheses with dependent variable can be seen clearly. 52

Logistic regression analysis has been done to control confounding variable, so that the impact of independent variable can be seen between dependent variable with nominal scale. Presented Estimated Odd Ratio (OR) with Confidence Interval 95%. 5. Path Analysis To look direct relationship between HOMA-IR, IGF-1, IL-6 and hsCRP to prostate hyperplasia and indirect relationship between HOMA-IR to prostate hyperplasia through IGF-1 elevation. 6. Significancy level (α) of this research assigned to probability value (p) less than 0,05. Statistical test with software SPSS for Mac 21 version and AMOS 23 version. 5. Result 5.1 Basic Characteristics of Research Subjects A total 80 samples of male included in this study. Forty samples as the case group, with prostate hyperplasia and 40 samples as a control, with mean age of 62 years old. After the normality test data by Kolmogorov-Smirnov test, and after the logarithm transformation, a several variables in this study has an abnormal distribution, like hs-CRP, IL-6, fasting insulin, fasting blood glucose and 2-hour PP, HOMA-IR, TG, SC, body weight, BMI, and waist circumference (p < 0.05). Baseline characteristics of Research Subjects (Demographic Characteristics and Nutrition Status) from the group case (Ob-Ab with Prostate Hyperplasia) and control group (Ob-Ab without prostate hyperplasia). Basic characteristics data of this study are presented in Table 5.1. Table 5.1 Basic demographic characteristics of study population (Demographic characteristics dan Nutrition Status) about case (Abdominal obesity patient with prostate hyperplasia) and control (Abdominal obesity patient without prostate hyperplasia). 53

Basic demographic characteristics of study population

Case

Control

(n=40)

(n=40)

meanSD

meanSD

atau Median (minimummaximum)

atau Median (minimummaximum)

Age (year)

61,556,33

61,686,35

0,994

Height (cm)

167,933,37

167,503,49

0,330

Weight (kg)

92 (65-104)

90 (59-101)

0,538

BMI (kg/m2)

32,76 (21,2236)

32,08 (20,66-37,5)

0,163

Waist circumference (cm)

104 (90-146)

102 (90-126)

0,375

FPG (mg/dl)

137 (81-289)

98 (79-253)

0,001

2 Hours Post Prandial Glucose (mg/dl)

186 (93-345)

115 (89-447)

0,053

Fasting Insulin

6,45 (2-79,2)

4,45 (1,1-24,7)

0,034

(IU/ml)

54

p-value

HOMA-IR

1,88 (0,4856,12)

1,19 (0,27-10,37)

0,002

IGF-1 (ng/mL)

165,4864,62

127,5334,63

0,002

hsCRP (mg/L)

1,45 (0,3-13,5)

1 (0,2-9,2)

0,200

IL-6 (mg/dL)

1,07 (0,25-3,72)

0,71 (0,15-5,46)

0,714

Exp. BMI: Body mass index; 2 Hours PP Glucose: 2 Hours Post Prandial Glucose; FPG: Fasting Plasma Glucose, HOMA-IR: The Homeostasis Model of Insulin Resistance; IGF-1: Insulin-like Growth Factor; CRP: C-Reactive Protein; IL-6: Interleukin-6. Data with normal distribution, concentration measurement data is presented in the meanSD, while an abnormal distributed data presented in median (minimum-maximum). Mean different test (independent t test for normally distributed variables, ManWhitney for abnormal distribution variables) showed that some variables showed significant differences between cases and controls. Fasting glucose (Z= -3.325, p= 0.001), fasting insulin (Z= -2.15, p= 0.034), HOMA-IR (Z = -2.843, p = 0.004), and IGF-1 (t = 3 , 27 , p = 0.002) and significantly higher in cases group (ObAb with prostate hyperplasia) compared to controls (Ob - Ab without prostate hyperplasia). On the other hand, hsCRP and IL-6 did not differ significantly between the two groups. So from the bivariate analysis only insulin resistance and IGF-1 were shown to be higher and meaningful in the Ob-Ab with prostate hyperplasia when compared with the Ob-Ab without prostate hyperplasia. 5.2 Chi-Square Bivariate Analysis Insulin Resistance (HOMAIR), IGF-1, Inflamation (IL-6, hsCRP) and Prostate Hyperplasia 55

To assess the role of insulin resistance (HOMA-IR), IGF-1 as a risk factor for prostate hyperplasia performed logistic regression analysis to find the value OR. Cut-off point based on the study and the literature used to divide the numeric variables into dichotomous variables. Normal IGF-1 levels to the normal population, and for over 40 years was 150 ng/mL (Bravermen et al., 2013). Normal IGF-1 (the lowest value of 150 ng/mL) and IGF-1 high (> 150 ng/mL). To cut-off point value of HOMA-IR, insulin resistance in healthy populations without diabetes was 2.7 (Komshian et al., 2000). So the value of HOMA-IR in this study were divided into insulin resistance ( 2,7) and without insulin resistance (low - value 2) . On the other hand for a marker of inflammation, the value of CRP and IL-6 is considered the upper limit of normal in the population at risk for developing insulin resistance are respectively 1.32 mg / L and 12.56 pg / mL (Deepa et al., 2006). But in this study IL-6 values of all samples either in cases or controls are within the normal range (0.15 to 5.46 pg / mL), so that the cut-off point used is from the median of the results of this study are 0.875 pg / mL. The result of bivariate analysis with chi-square test are presented in Table 5.2 while the results of logistic regression that describes the role of HOMA-IR and IGF-1 are high risk factors for prostate hyperplasia in Ob-Ab is presented in Table 5.3.

Table 5.2 Bivariate Analysis (Chi square) HOMA-IR, IGF-1, hsCRP, IL-6 Prostate Hyperplasia

HOMA-

Insulin

Case (Abdomina l obesity patient with prostate hyperplasia ) (n=40) 14 (77,8%)

56

Control (Abdominal obesity patient without prostate hyperplasia) (n=40) 4 (22,2%)

OR

P

CI

1,94

0,005

1,30-

IR

IGF-1 (ng/mL) hsCRP (mg/L) IL-6 (pg/mL)

Resistance (2,7) Non- insulin Resistance (<2,7) >150

2,89 24 (40%)

36 (60%)

23 (74,2%)

8 (25,8%)

2,139

0,001

1,383,30

150 >1,32

17 (34,7%) 17 (47,2%)

32 (65,3%) 19 (52,8%)

0,903

0,653

0,571,4

1,32 >0,875

23 (52,3%) 21 (52,5%)

21(47,7%) 19 (47,5%)

1,105

0,655

0,711,71

0,875

19 (47,5%)

21 (52,5%)

From the test results obtained bivariate chi-square significant association between insulin resistance (HOMA-IR) and IGF-1 in prostate hyperplasia. When viewed one by one in bivariate, HOMA-IR and IGF-1 respectively increase the risk of prostate hyperplasia. HOMA-IR increased the risk of prostate hyperplasia with OR = 1.94 (CI 1.30 to 2.89) and statistically significant with p = 0.005. IGF-1 increases the risk of prostate hyperplasia with OR = 2.14 (CI 1.38 to 3.3 ), p = 0.001. From the results of this analysis also found that the inflammatory variables such as IL-6 and hsCRP was not significantly associated with prostate hyperplasia. hsCRP with OR = 0.9 ; p = 0.653, while IL-6 value OR = 1.1105 , with p = 0.655. However, there is a tendency of IL-6 enhances prostate hyperplasia, although not statistically significant. 5.3 Multivariate Logistic Regression Analysis HOMA-IR and IGF-1 toward Prostate Hyperplasia in Ob-Ab. In multivariate analysis, logistic regression with backward method, when the role of HOMA-IR, IGF-1 calculated simultaneously, HOMA-IR (Insulin Resistance) and IGF-1 still significantly raise risk for prostate hyperplasia. 57

Tabel 5.3 Multivariate Analysis with Logistic Regression about correlation between HOMA-IR, IGF-1 with Prostate Hyperplasia Abdominal obesity patient with prostate hyperplasia Regression coefficient (B)

OR (Exp(B))

p

CI 95%

HOMA-IR (Insulin Resistance)

1,43

4,18

0,03

1,1515,00

IGF-1 (ng/mL)

1,59

4,93

0,002

1,7613,78

constant

-0,89

Insulin Resistance (HOMA-IR) and IGF have significant influence towards the incidence of prostate hyperplasia in patient with abdominal obesity (table 5.3) with OR and p-value OR=4,18; p=0,03; IK 1,15-15,00 and OR=4,93; IK 1,76-13,78; p=0,002. If we analyze more thoroughly the role of insulin resistance (HOMAIR) in predicting and elevating the risk of prostate hyperplasia in Ab-Ob we gained y=-0,89+1,43(HOMA-IR)+1,59(IGF-1). The probability of prostate hyperplasia was p=1/(1+e-y),where are natural number with value 2,7. HOMA-IR value is 1 if the concentration >2,7. IGF-1 worth is 1 if the concentration is >150ng/mL. All variable value was 0 in y equation if the value less than cut off point. If the result of IGF-1>150ng/mL and HOMAIR>2,7 than the probability of prostate hyperplasia was 89%.

58

5.4 Path Analysis Relationship of HOMA-IR, IGF-1, and Prostate Hyperplasia To see the causal effect relationship of HOMA-IR, IGF-1 to prostate hyperplasia we use path analysis. In this analysis external variable was HOMA-IR, IGF-1, IL-6 and hsCRP. And the internal variable was prostate hyperplasia. Based on the literature review and analysis results like the above, then we made models and output analysis and present it in Figure 5.1.

Figure 5.1 Structural model pathway analysis result

59

In structural phase model we obtained direct effect to BPH/LUTS: HOMA-IR toward BPH/LUTS was 0,31 (31%), IGF1 toward BPH/LUTS was 0,03 (3%), IL-6 toward BPH/LUTS was 0,10 (10%) and hsCRP toward BPH/LUTS was 0,05 (5%). On the other hand direct effect of HOMA-IR toward other variable: effect HOMA-IR toward IGF-1, IL-6, hsCRP consecutively was 3,79 (379%), 0,005 (0,5%) and 0,015 (1,5%). From this structural model it appears that HOMA-IR has the most powerfull effect toward IGF-1, while the most powerful variable that influence BPH/LUTS was HOMA-IR. Relationships between constructs was presented in Table 5.4 once analyzed with AMOS. The magnitude of each independent variable toward dependent variable represented by critical ratio (CR). CR Value is obtained from estimate valued divided by standard error (SE). The higher the value of CR hence the effect is more significant.

60

Table 5.4 Correlation between 2 constructive variable Variable Weight Regression Estimate

CR

p

Standardiz e weight regression

HOMA-IR-->IGF-1

3,79

4,61

***

0,46

HOMA-IR-->IL-6

0,00

0,30

0,76

0,03

HOMA-IR-->hsCRP

-0,015

-0,19

0,85

-0,02

HOMA-IR-->Prostate Hyperplasia/LUTS

0,31

3,64

***

0,37

IGF-1-->Prostate Hyperplasia /LUTS

0,03

3,19

0,001

0,32

IL-6--> Prostate Hyperplasia /LUTS

-0,10

-0,18

0,85

-0,02

hsCRP--> Prostate Hyperplasia /LUTS

-0,05

-0,46

0,64

-0,04

From the analysis of relationship between two variables constructs in Table 5.4, we could interpreted: there is a significant relationship between HOMA-IR with IGF-1 (CR=4,61; p<0,001), HOMA-IR with prostate hyperplasia (CR=3,64; p<0,001), IGF-1 with hyperplasia prostate (CR=3,19; p=0,001). On the other hand, we found no significant relationship between IL-6 and hsCRP toward prostate hyperplasia. Based on the value of Standardize weight regression we can see how strong the relationship between variables constructs. Loading factor HOMA-IR and IGF-1 toward prostate hyperplasia consecutively 0,37 and 0,32. This means HOMA-IR and IGF-1 can 61

explain the incident of BPH, there is a close relationship between HOMA-IR and IGF-1 toward prostate hyperplasia. On the other hand loading factor HOMA-IR toward IGF-1 was 0,46. This suggests the close relationship between HOMA-IR and IGF-1. Patterns of relationship between constructs variables, direct or indirect relationship presented in Table 5.5 and 5.6. Table 5.5 Correlation pattern between constructive variable with Prostate Hyperplasia as dependent variable Outcome

HOMA-IR --> Prostate Hyperplasia

IGF-1

IL-6--> Prostate -->Prostate Hyperplasia Hyperplasia /LUTS /LUTS

hsCRP--> Prostate Hyperplasia /LUTS

/LUTS Total outcome

0,44

0,03

-0,10

-0,05

Direct outcome

0,31

0,03

-0,1

-0,05

Indirect outcome

0,13

0,00

0,00

0,00

62

Table 5.6 Correlation pattern between constructive variable with HOMA-IR as dependent variable Outcome HOMAHOMAHOMAHOMA-IR IR IR IR --->IGF-1 -->hsCRP -->IL-6 >Hiperplasia Prostat/LUTS Total outcome

3,79

-0,01

0,00

0,44

Direct outcome

3,79

-0,01

0,00

0,31

Indirect outcome

0,00

0,00

0,00

0,13

From table 5.5 we can see HOMA-IR have the most powerful total and direct effect against prostate hyperplasia. On the other hand in Table 5.6 clearly show the most powerful direct and total effect HOMA-IR to IGF-1, followed by HOMA-IR toward prostate hyperplasia. In Table 5.5 we can also see HOMA-IR still contributes an indirect effect on prostate hyperplasia, while IGF-1 only have direct effect toward hyperplasia prostate. Figure 5.1 From structural model analysis and Table 5.6 shows that there is a close and significant relationship between HOMA-IR with prostate hyperplasia (CR=3,64; p<0,001, total effect 44%, direct effect 31% and indirect 13%). From this analysis we also found a significant relationship between HOMA-IR with IGF-1 (CR=4,61; p<0,001, immediate effect and the indirect effect is the same magnitude 379%). There is also a very clear direct relationship between IGF-1 against prostate hyperplasia (CR=3,19; p=0,001, direct effect 3%). 63

Thus it can be said that HOMA-IR and IGF-1 has significant effects on prostate hyperplasia. From the structural analysis model is presented in Figure 5.1 and a path analysis above, we can see a direct relationship between HOMA-IR toward hyperplasia prostate through increased of IGF-1. 6. Discussion 6.1 Insulin Resistance and Prostate Hyperplasia on Ab-Ob This Research get result if HOMA-IR more higher and significant on Ab-Ob group with prostate hyperplasia compared with group without prostate hyperplasia (1,88 vs 1,19, p=0,002). High HOMA IR >2,7 or in resistance insulin condition increase prostate hyperplasia risk with OR=1,94 (IK 1,30-2,89), and significant (p=0,005). This research is consistent with what Zhang et al. achieved, through this epidemiology study which involve 401 geriatric male sample also achieved if male with MS has prostate volume bigger and significant (p=0,000) if compared with without MS (Zhang,et al.,2014). Further sub analysis in this research get significant positive correlation between prostate volume and BMI (P=0,000), HOMA-IR (P=0,003) and negative correlation with HDL level (p=0,000). On linear regression multivariate analysis prostate volume significant correlated with HOMA-IR (p=0,015). Kim et al., which examine 212 BPH patient without DM get significant positive correlation between fasting glucose level with prostate size (r=0,186; p=0,007) (Kim et al., 2011). This Study also examine BMI, fasting glucose level and insulin resistance towards prostate size which assessed form transrectal USG. But on this research didn’t get significant correlation between insulin resistance (HOMA-IR) and fasting glucose level and prostate size. MS prevalence on community with prostate hyperplasia also higher if compared with without MS (60,3% vs 46,1%, p=0,018) (Ryl et al., 2015). This research uses case control design with healthy people control. Further in this research also proved significant correlation between BPH with several MS component like glucose level, total cholesterol, LDL, HDL and systolic and diastolic blood pressure. But on this research not obtained 64

significant correlation between prostate hyperplasia with waist circumference, weight, and TG concentration. Ozden et al., in a more detail examined correlation between MS with increase of prostate size every year, which involve 78 patient with prostate hyperplasia symptom divided into group with MS and without MS. (Ozden et al., 2007). On MS group with prostate hyperplasia median value weight, BMI, TG and blood glucose which higher if compared with BPH patient without MS. On MS group with prostate hyperplasia in the end of research found increase of total prostate volume 1 ml every year while BPH group without MS only 0,93 ml, with significant difference in statistic (p<0,05). From this study pictured insulin resistance central role on MS in its correlation with prostate hyperplasia. Obesity consistency as prostate hyperplasia risk factor also proved on research by Lee et al., which examined Obesity effect which measured by BMI parameter to prostate hyperplasia (Lee et al., 2006). In this research included 146 male patient age >40 years old which not experience DM. Prostate size examination with USG transrectal. Research subject divided into 3 group consist of normal (BMI 22,9 kg/m2), overweight (23-24,9 kg/m2) and obesity (>25 kg/m2) and two group based on waist circumference (>90cm) and (<90 cm) Prostate volume obtained the higher and significant on obesity group (p=0,03) and on abdominal obesity (p=0,002). After doing adjusted to some confounding variable, abdominal obesity become primary risk factor incidence of prostate hyperplasia (prostate volume >20 mL) (OR=3,7,p=0,037). Hyperinsulinemia which inducted by high carbohydrate and fat diet, can caused increased of cell activation for excessive proliferation. This research show hyperinsulinemia correlated with increase of prostate size about 45% from rat experiment. This result can give picture that obesity with hyperinsulinemia have strong relation with prostate hyperplasia incident (Renehan et al,. 2008, Allotet al., 2013) Hyperinsulinemia and insulin resistance in other way can caused increased sympathetic neuron system activity, by increasing cytosolic-free calcium on smooth muscle cell and neural network 65

so that will increased smooth muscle prostate tone so that will increase LUTS symptom and prostate hyperplasia (Sama et al,. 2009). So abdominal obesity with high HOMA-IR or insulin resistance have more experience risk to prostate hyperplasia compared with abdominal obesity with low HOMA-IR or without insulin resistance. This research was supported direct and indirect with results from other study that we explain above so Ab-Ob with insulin resistance have a high risk to undergo prostate hyperplasia if compare to abdominal obesity without insulin resistance. If we see from prostate hyperplasia, clinical aspect that we can synthesize from patient with IPSS score >8, LUTS symptom with insulin resistance increase risk of prostate hyperplasia case then in Ab-Ob with insulin resistance improvement, effort to decrease waist circumference can suggest earlier so that risk of prostate hyperplasia can be decrease.

Figure 6.1 Structure of correlation between insulin resistance and IGF-1(Lewitt et al., 2014). 66

Insulin resistance that can cause hyperinsulinemia in Ab-Ob can increase risk of prostate hyperplasia if we synthesize from concept and theory about IGF-1 receptor considered that insulin have a homolog characteristic with IGF-1, or via indirect pathway through decrease of IGF-1BP so that can increase free IGF-1 level. Verification about this further mechanism will be explained in chapter 6.2 and 6.4. 6.2 High level of IGF-1 and Prostate Hyperplasia on Ab-Ob In this research we find that high level of IGF-1 and significant on Ab-Ob group with Prostate hyperplasia if compare with Ab-Ob group without prostate hyperplasia (165,4864,62 vs 127,5334,63, p=0,002). Also we find if high level IGF-1 (>150 ng/mL) increase risk significantly with OR=2,139 (CI=1,34-3,3) and p value = 0,001. This result consistent with other study prove that high level of IGF-1 in patient with prostate hyperplasia and obesity if compare with group without prostate hyperplasia. IGF-1 level significantly correlate with prostate volume in case of prostate hyperplasia (r=0,596, p=0,007), although there is no significant correlation between prostate cancer (Ayati et al., 2012). This result describe if there is a mechanism that involve of IGF-1 within increase prostate cells proliferation but can’t cause advance cells differentiation. IGF-1 signaling pathway very important in cells growing and differentiation so that increase level and expression of IGF-1 correlate to increase risk of hyperplasia. Animal study by Lefko et al, find that IGF-1 give cells hyperplasia effect on prostate cells with quite specific mechanism (Lefko et al., 2008). In this study prove that in transgenic mice (PB-Des), expression of IGF-1 will increase hyperplasia lesion in prostate, but this condition never fall to adenocarcinoma. If we studied and synthesize deeply, in normal prostate cells, stromal cells produce IGFs, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4 although dominant epithel cells express IGF-1R, IGFBP-2 and IGFBP-4 also fraction of IGFBP-3 and IGFBP-6 (Russel et al., 1998). In prostate with proliferation condition, epithelial cells 67

produce cathepsin D and PSA, which can play role like protease that can broke bond between IGFs and IGFBPs so that can increase free IGFs (Lubik et al., 2011). Over expression of IGF-1 can stimulate cells growth, proliferation and antiapoptotic via paracrine mechanism or autocrine (Dasgupta et al., 2012). Insulin suppress any IGFBPs and stimulate to produce IGFs so that can increase bioavailability of IGFs. Insulin have a similar structure with IGF-1 and bond to IGF-1 receptor so that can activated many complex signaling pathway that related to cells proliferation in prostate or via alternative pathway that can decrease IGF-1BP so that cant increase bioavailability of IGF-1 (Sarma et al., 2009). Bond between IGF-1 and insulin with IGF-1R induce activation of tyrosine kinase pathway intracellular (Burton et al., 2010). Fosforilation from Shc can activate MAPK pathway that will stimulate cells growth and proliferation, while IRS fosforilation will activate PI3K pathway than can inhibit cells apoptotic and proliferation via stimulation of any transcription factor like NF-κB (nuclear factor-κB), and mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). In molecular perspectives, activation of tyrosine kinase pathway have an important role to trigger prostate hyperplasia event (Rawlands et al., 2012). If we test with bivariate analysis, prove that if Av-Ob with high IGF-1 level (>150 ng/mL) have higher risk to undergo prostate hyperplasia if compare low IGF-1 level in Ob-Ab patient. 6.3 Inflammation (IL-6 dan hsCRP) and Prostate Hyperplasia on Ab-Ob In relation with inflammation based on theorical synthesize assumed as central role and intermediate variable that bridging between insulin resistance with prostate hyperplasia on Ab-Ob, on this research was not achieve significant difference on IL-6 and hsCRP level on Ab-Ob group with prostate hyperplasia compared with group without prostate hyperplasia. However in this research find there is a tendency of IL-6 and hsCRP as inflammation marker case group between control group continuously 1,07 (0,25-5,68) vs 68

0,71 (0,15-3,62) pg/dL and 1,45 (0,3-13,5) vs 1,00 (0,2-9,2) mg/L. This result may be cause by mean in case group or control group than have normal IL-6 level. Interleukin and acute phase reactant levels very fluctuate in plasma so that can’t describe reality condition. In other hand condition that may be affect sample in this research was taken operative patient so that cytokines load will be decrease parallel with decrease of prostate mass after hyperplasia. Cross sectional study by Saadi et al., find that if hsCRP and IL-6 the highest level was in BPH group with LUTS if compare with BPH group alone or with normal people This study involve 56 sample that divided by 3 group, BPH+LUTS group, BPH alone and healthy people. hsCRP level mean for each group was 10,04±1,58; 5±0,36; 2,8±0,5 mg/L with p<0,001. IL-6 level mean was 14,56±1,1; 8,82±0,93; 12,6±0,82 with p<0,001 (Saadi et al., 2012). Other study by Hung et al., find there is significant correlation between hsCRP to prostate volume (Hung et al., 2014). This study was a cross sectional with high sample size that involve 853 sample. Mean of hsCRP level on subject base characteristic was 3,1±0,43 mg/dL, significantly correlated to IPSS score with correlation coefficient r=0,151, p<0,001. If we compare our research, we find that a very low level of IL-6 on Ab-OB group with prostate hyperplasia, even with range between 0,25-3,72 mg/dL. There is a high influence to insignificant results of IL-6 and hsCRP that increase risk of BPH on Ab-OB although conceptually and theoretically inflammation have a central role in correlation between fibrosis and prostate hyperplasia. In this research we only find that there is a tendency of IL-6 and hsCRP higher than case group if compare with control group. IL-6 and hsCRP level in our research lower than other study above. Several epidemiologic study show that 25% of malignancy correlated with chronic inflammation and 15% death case from cancer caused by inflammation (Hsing, 2007; Burton et al., 2007). Release of inflammation mediator that chronically happen and excessive theorically considered cause increase initiation, 69

promotion and progression of tumor (Lehrer et al., 2005; Bruton et al., 2007). On obesity, adipose tissue in chronic inflammation condition, which have important role to insulin resistance, dyslipidemia accuracy and also other comorbidity disease such as cardiovascular disease and cancer. This inflammation is being mark with elevation CRP level, IL-6, IL-8, MCP-1 and TNFα. Mechanism that explained how obesity induced chronic inflammation can increase prostate hyperplasia include: (ii) elevation proinflammation mediator production such as cytokine, chemokine, ROI, (ii) increase oncogene expression, COX-2, 5LOX, and MMPs, (iii) elevation pro inflammation transcription factor, such as NF-κB, STAT3, AP-1. Infiltration from chronic inflammation often happen at peripheral side of the prostate. Inflammation described with PMN infiltration, cytokine and chemokine including CRP. CRP also release from adipose tissue. CRP is acute phase protein that secreted from liver and unspecific marker for inflammation, infection, tissue damage. This inflammation mediator will inducedother proinflammation transcription factor such as NF-κB and (iNOS). NF-κB was strong inducer from gene that related to anti apoptosis activity and gene that arrange cell cycle life (cyclin D1). NF-κB and iNOS are very important role in cellular immune activity, had antimitogenic and antiapoptosis effect. Activation NF-κB and iNOS by proinflammtion cytokine will induce tumour cell initiation and progressivity. Proinflammation cytokine will also induce PMN to produce ROS and RNS, which next induce DNA mutation and form tumor. Infection and releasing proinflammation cytokine caused by chronic inflammation on prostate will cause lesion like PIA, whereas the focal atrophy on prostate tissue with epithel tissue proliferation and inflammation cells infiltration. In this research there is no prove that Ab-Ob with high level of CRP and IL-6 level have more risk to prostate hyperplasia if compared with Ab-Ob without prostate hyperplasia. 70

6.4 Insulin resistence increase risk of Prostate Hyperplasia via increase of IGF-1 on Ab-Ob In this research find that if HOMA-IR and IGF-1 level was high both have role to increase risk of prostate hyperplasia in abdominal obesity. Logistic regression multivariate analysis show that insulin resistance assessed from high level of HOMA-IR and IGF-1 state the high HOMA-IR increase risk of prostate hyperplasia with OR=4,18 (CI: 1,15-15,00), p=0,03; High level of IGF-1 increase risk of prostate hyperplasia with OR=4,93 (CI: 1,76-13,28), p=0,002. If further analysis was done, role of insulin resistance (HOMA-IR) to predict and increase risk prostate hyperplasia event on Ab-Ob show y=-0,89+1,43(HOMA-IR)+1,59(IGF-1). Probability for prostate hyperplasia event was p=1/(1+e-y), when e was natural number with value 2.7. HOMA-IR value 1 when level was >2.7, IGF-1 value 1 when level was >150ng/ml. All variable value o in y equation when value <cut off points. So that if we get IGF-1 >150ng/ml and HOMA-IR >2.7 then probability to undergo prostate hyperplasia is 89%. Result of this research prove that insulin resistance that assessed from HOMA-IR and IGF-1 level together have role as risk factor to prostate hyperplasia on abdominal obesity. This result was supported by several hypothesis and correlated theory that we try to analysis and synthesize reckon that there is no research about insulin resistance and IGF-1 within increase risk of prostate hyperplasia on Ab-Ob. Another research that related to obesity, insulin resistance, IGF-1 already explained in chapter 6.1, 6.2 and 6.3 Central role of Ab-Ob within induce insulin resistance will increase insulin level that related to mitogenic effect and growth promoting effect significantly. We know insulin have role as growth factor that increase risk of prostate hypertrophy via activation of IGF system so that can increase production and bioavailability of IGF-1 (Giovannuci, 2003). Ab-Ob relates with increased level of IGF-1 to GH and increase GH binding protein (Gleeson et al., 2005). Increase expression of GH receptor can describe suppression decrease to 71

IGF-1 level. IGF-1 level comparable to abdomen fat accumulation on Ab-Ob (Lukanova et al., 2003). A theory that still in hypothesis describe if insulin level increase as a result of insulin resistance will decrease IGFBP-1 so that will increase bioavailability of free IGF-1 in the blood. So, IGFBP-1 level can be summarize have reverse relation to insulin level and intraabdomen fat count. In this study, from path analysis was found relationship pattern that describe insulin resistance pathophysiology framework (HOMA-IR), IGF-1 to prostate hyperplasia. There is a significant relationship between HOMA-IR with prostate hyperplasia (CR=3,64; p<0,001, total effect 44%, direct effect 31%, and indirect effect 13%). From this analysis was also found significant relationship between HOMA-IR with IGF-1 (CR=4,61; p<0,001, direct and indirect effect 379%). Also found a direct relationship between IGF-1 to prostate hyperplasia (CR=3,19; p=0,001, direct effect 3%). Therefore can be conclude that HOMA-IR and IGF-1 have significant effect to prostate hyperplasia and indirect relationship between HOMA-IR to prostate hyperplasia through increase of IGF-1. This research result is consistent with Nam et al. In this study was found that fasting insulin level on sample with obesity is significantly higher if compared with sample without obesity (Nam et al., 1997). On the sub analysis was found positive relationship between free IGF-1 with fasting insulin (r=0,058, p=0,001). Insulin and IGF work through 2 mechanism that is work in cell level as a growth factor and as a hormone that regulate growth and energy metabolism. IGF has an important role in cellular life, regulate growth and development of cell, proliferation activation, cell differentiation and transformation, and inhibit apoptosis (Baserga et al., 2003; Renehan et l., 2006; McKee et al., 2009; Lima et al., 2010). Structurally, IGF-1R mimics insulin receptor, present 50% homolog between that 2 receptor. This condition possibly make cross bound between IGF-1 and insulin on that receptor, so that other than metabolic role of insulin, this theory 72

make insulin can give antiapoptosis effect and proliferative effect (Giovanna et al., 2009). Insulin suppress some IGFBPs and stimulate production of IGFs so can increase bioavailability of IGFs. Insulin have a structure mimics IGFs and bind with IGF-1 receptor so can activate some complex signal pathways that related with prostate cells proliferation, or through alternative pathways that can decrease IGF-1BP so increase bioavailability of IGF-1 (Sarma et al., 2009). 6.5 New Finding From this research, can be explained a novelty: 1. Insulin resistance have a role in prostate hyperplasia pathogenesis on Ab-Ob. 2. Role of insulin resistance on prostate hyperplasia pathogenesis on Ab-Ob may mediated by increase IGF-1. 7. Conclusion and Suggestion 7.1 Conclusion After discussion about result analysis above we can conclude that: 1. Obesity and high HOMA-IR present as high risk factor to prostate hyperplasia between low HOMA-IR alone. 2. Abdominal obesity with high IGF-1 present as high risk factor to prostate hyperplasia between low IGF-1 alone. 3. Insulin resistance that count from HOMA-IR increase risk of prostate hyperplasia via increase of IGF-1 in abdominal obesity. 4. There is no evidence that IL-6 and hsCRP related to risk factor of prostate hyperplasia. 7.2 Suggestion After we conduct this study, we can propose several suggestion: 1. Insulin resistance that we got from HOMA-IR index and IGF-1 level can be considered as risk factor of prostate hyperplasia in abdominal obesity. 73

2. We need to make furthermore study about expression of IGF-1 in prostate tissue and IGF-1 receptor to verify about correlation and role of IGF system if pathophysiology of prostate hyperplasia in abdominal obesity.

74

REFERENCE ADA (American Diabetes Association). 2013. Standard of Medical Care in Diabetes. Diab Care, 36:S11-S66. Allott, E.H., Masko, E.M., Freedland, S.J. 2013. Obesity and Prostate Cancer: Weighing the Evidence. European Association of Urology, 63:800–9. Alsaadi, E. 2012. Study of Some Biochemical and Immunological Parameter in Iraqi Benign Prostatic Hyperplasia and Lower Urinary Tract Symptoms Patients. Kerbala Journal of Phrmaceutical. 5:24-33. Ayati, M., Zeighami, M., Safavi, M., Nowroozi, M.R., Jamshidian, H., Meysamie, A. 2012. Correlation of Serum Insulin-like Growth Factor 1 with Prostate Cancer. Middle East Journal of Cancer. 3(4):95-99. Baserga, B., Eruzzi, F.P., Eiss, K.R. 2003. Mini Review the IGF-1 Receptor in Cancer Biology. Int J Cancer, 107:873–877. Braun, S., Bitton-worms, K. and Leroith, D. The Link Between The Metabolic Syndrome and Cancer. Int J Biol Sci, 7(7):1003-1015. Bravermen, E., Berman, O, Kerner, M et al. 2013. Low and Normal IGF-1 Levels in Patients with Chronoc Medical Disorders (CMD) is Dependent of Anterior Pituitary Hormone Deficiencies: Implication for Treating IGF-2 Abnormal Deficiencies with CMD. Synd Gene Ther, 4(123):1-13. Bruton, A.J., Tilling, K.M., Holly, J.M. et al. 2010. Metabolic Imbalance and Prostate Cancer Progression. Int J Mol Epidemiol Gen, 1(4):248-371. 75

Carr, M.C. & Brunzell, J.D. 2004. Abdominal Obesity and Dyslipidemia in The Metabolic Syndrome: Importance of Type 2 Diabetes and Familial Combined Hyperlipidemia in Coronary Artery Diseases Risk. J Clin Endocrinol Metab, 89:2601-07. Church, D.N., Phillips, B.R, Stuckey, D.J., Barnes, D.J., Buffa, F.M., Manek S, et al. 2012. Igf2 Ligand Dependency Of Pten Þ / À Developmental And Tumour Phenotypes In The Mouse. Oncogene, 31:3635–46. Dasgupta, S., Srinidhi, S., Vishwanatha, J.K. 2012. Oncogenic Activation In Prostate Cancer Progression And Metastasis: Molecular Insights And Future Challenges. Journal of Carcinogenesis, 11(4):39-49. De Nunzio, C., Aronson, W., Freedland, S.J., Giovannucci, E., Parsons, J.K. 2012. The Correlation Between Metabolic Syndrome And Prostatic Diseases. Eur Urol, 61:560-70. De Nunzio., Kramer, G., Marberger, M. et al. 2011. The Controversial Relationship Between Benign Prostatic Hyperplasia And Prostate Cancer: The Role Of Inflammation. Eur Urol, 60:106-17. Deepa, R., Velmurugan, K., Arvind, K., Sivaram, P. et al. 2006. Serum Levels of Interleukin 6, C Reactive Protein, VCAM1 and Monocyte Chemotactic Protein 1 in Relation to Insulin Resistance and Glucose Intolerance-The Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES). Metabolism. 55(9):1232-8. Diz, P.G., Gonzales-A.O., Alvarez, M.X.R et al. 2013. Insulin Resistance (HOMA-IR) cut-off values and The Metabolic Syndrome in General Adult Population: Effect of Gender 76

and Age: EPIRCE Cross-Sectional Study. Endocrine Disorders. 13(47):1-10. Evans, J.L., Goldfine, I.D., Maddux, B.A. & Grodsky, G.M. 2002. Oxidative Stress and Stress-Activated Signaling Pathway: A Unifying Hypothesis of Type 2 Diabetes. Endocrine Reviews, 23(5): 599-622. Geloneza, G., Vasques, C.J., Stabe, C.C.F., Pareja, J.C., Rosado., Quriroz, E.C., Tambascia, M.A. 2009. HOMA1-IR and HOMA2-IR Indexes in Identifying Insulin Resistance and Metabolic Syndrome-Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS). Arq Bras Endocrinol Metab, 53(2):281-287. Giovanna, A., Lima, B., Livia, L., Correa., Gabrich, R., Carlos, L., Miranda., Monica, R., Gadhela. 2009. IGF-I, Insulin and Prostate Cancer. Endocrinol Metab, 53(8):969-975. Giovannuci E. 2003. Nutrition, Insulin, Insulin-Like Growth Factors and Cancer. Horm Metab Res, 35:694-704. Gleeson, H.K., Lissett, C.A., Shalet, S.M. 2005. Insulin-Like Growth Factor-1 Response to a Single Bolus of Growth Hormone is Increased in Obesity. J.Clin.Endocrinol.Metab, 90:1061-1076. Gorbachinsky, I., Akpinar, H., Assimos, D.G. 2010. Metabolic Syndrome And Urologic Diseases. Rev Urol, 12:e157-80. Grundy, S.M. 2008. Metabolic Syndrome Pandemic. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 28:629-636 Hammarsten, J., Hogstedt, B., Holthuis, N., Mellstrom, D. 2009. Insulin and Free Estradiol are Independent Risk Factors for Benign Prostatic Hyperplasia. Prostate Cancer Prostatic Dis, 12:160-165. 77

Hawkins, M. & Rossetti, L. 2005. Insulin Resistance and Its Role in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes, in: Joslin’s Diabetes Mellitus, , New York: Lippincott Williams and Wilkins . p. 426-441 Hewish M, Chau I, Cunningham D. 2009. Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Targeted Therapeutics: Novel Compounds and Novel Treatment Strategies for Cancer Medicine. Recent Patents on Anti Cancer Drug Discovery, 4:54–72. Hsing, A.W., Sakoda, L.C. 2007. Obesity, Metabolic Syndrome and Prostate Cancer. Am J Clin Nutr, 86:843s-845s. Hu, T.W., Wagner T,H., Bentkover, J.D., LeBlanc, K., Piancentini, A., Stewart, W.F., et al. 2003. Estimated Economic Costs Of Overactive Bladder In The United States. Urology, 61:1123-8. Hung, Sun-Fa., Chung, S., Kuo, H. 2014. Increased Serum CRective Protein Level is Associated with Increased Storage Lower Urinary Tract Symptoms in Men with Benign Prostatic Hyperplasia. Plos One, 9(1):1-5. IDF. 2011. IDF Diabetes Atlas 2011 Updated. 5th edition. Brussels: International Diabetes Federation. p. 1-2. IDF. 2012. IDF Diabetes Atlas 2012 Updated (Poster Format). 5th edition. Brussels: International Diabetes Federation. p. 1-2. International Diabetes Federation (IDF). 2006. The IDF Consensus Worldwide Definition of The Metabolic Syndrome. Brussels: International Diabetes Federation. p. 1-24.

78

Issa, M.M., Regan, T.S. 2007. Medical Therapy for Benign Prostatic Hyperplasia-Present and Future Impact. AM J Manag Care, 13 (Suppl 1):S4-9. Johnson. 2013. The Metabolic Syndrome Epidemiology and Clinical Aspect. Back-Nielsen: Springer. p.33 Komshian, H.Y.K., Carantoni, M., Abbasi, F.M., Reaven, G.M. 2000. Relationship Between Several Surrogate Estimate of Insulin Resistance and Quantification of Insulin-Mediated Glucose Disposal in 490 Healthy Nondoabetic Volunteers. Diab Care, 23(2):171-175. Kupelian, V., McVary, K., Kaplan, S.A., Hall, S.A., Link, C.L., Aiyer, S.A., Mollon, P., Tamimi, N., Rose, R.C and McKinlay, J.B. 2009. Association of Lower Urinary Tract Symptoms and The Metabolic Syndrome. Results from The Boston Area Community (BACH) Survey. J Urol, 182(2): 616-625. Leahy. 2005. Insulin Resistance and Its Role in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes, in: Joslin’s Diabetes Mellitus. New York: Lippincott Williams and Wilkins. p. 426-441 Lee, S., Min, H.G., Choi, S.H., Kim, Y.J., Oh, S.W., Kim, Y.J., Park, Y., Kim, S.S. 2006. Central Obesity as s Risk Factor for Prostatic Hyperplasia. Obesity, 14(1):172-178. Lefko, P.J.K., Sutherland, B.W., Evangelou, A.I., Hadsell, D.L., Barrios, B.A., Foster, B.A., Demayo, F., Greenberg, N.M. 2008. Enforced Epithelian Expression of IGF-1 causes Hyperplastic Prostate Growth While Negative Selection is Requisite for Spontaneous Metastogenesis. Oncogene, 27(20):2868-2867.

79

Lima, G.A.B., Corrêa L.L., Gabrich, R., Miranda L.C.D.D., Gadelha,M.R. 2009. IGF-I, Insulin And Prostate Cancer. Arq Bros Endocrinol Metab, (4):969–75. Mckee M. 2009. The Role of Insulin-like Growth Factors in Cancer Therapy. University of Texas Health Science Center. 2009. Nam, S.Y., Lee, J.E., Kim, K.R., Cha, B.S., Song, Y.D., Lim, S.K., Lee, H.C., Huh, K.B. Effect of Obesity on Total and Free Insulin-Like Growth Factor (IGF-1) and Their Relationship to IGF-1 Binding protein (BP)-1, IGFBP-2, IGFBP-3, Insulin and Growth Hormone. International Journal of Obesity. 21:355-359. Ogden, C.L., Carroll, M.D., Curtin, L.R., McDowell, M.A., Tabak, C.J, Flegal, K.M. Prevalence Of Overweight And Obesity In The United States, 1999–2004. JAMA, 295:1649–1555. Opie LH. 2007. Metabolic Syndrome. Circulation, 115:e32-e35. Ozden, C., Ozdal, O.L., Urgancioglu, G., Koyuncu, H., Gokkaya, S., Memis, S. 2007. The Correlation between Metabolic Syndrome and Prostatic Growth in Patiens with Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol. 51(1):199-203. Pandona, P., Aljada, A., Chanduri, A. 2005. Metabolic Syndrome A Comprehensive Perspective Based on Interaction Between Obesity, Diabetes and Inflammation. Circulation, 3:1448-1454. Perks CM, Vernon EG, Rosendahl AH, Tonge D, Holly JMP. 2007. IGF-II And IGFBP-2 Differentially Regulate PTEN In Human Breast Cancer Cells. Oncogene, 26:5966–72.

80

Ramos-nino, M.E. 2013. The Role of Chronic Inflammation in Obesity-Associated Cancers. ISRN Oncology, 1-26. Renehan, A.G., Frystyk, J., Flyvbjerg, A. 2006. Obesity And Cancer Risk: The Role Of The Insulin–IGF Axis. Trends In Endocrinology And Metabolism, 17(8):328-336. Russell, P.J, Bennett, S., Stricker, P. 1999. Growth Factor Involvement In Progression Of Prostate Cancer. Clinical Chemistry, 44(4):705–23. Ryl

A., Rotter, I., Slojewski, M., Jedrzychowska, A., Marcinowska, Z., Grabowska, M., Maria, L. 2015. Can Metabolic Disorders in Aging Men Contribute to Prostatic Hyperplasia Eligible for Transurethral Resection of The Prostate (TURP). Int. J. Environ. Res. Public Health, 12:3327-3342.

Sarma, A.V., Parsons, J.K., McVary, K., Wei, J.K. Diabetes and Benign Prostatic Hyperplasia/Lower Urinary Tract Symptoms-What We Do Know?. J Urol. 182:32-37. Singh, B & Saxena, A. 2010. Surrogate Markers of Insulin Resistance: A Review. World J Diabetes, 1(2):36-47. Tae Kim, W., Yun, S.J., Choi, Y.D., Kim, G.Y., Moon, S.W., Choi, Y.H., Kim, I.Y., Kim, W.J. 2011. Prostate Size Correlate with Fasting Blood Glucose in Non-Diabetic Benign Prostatic Hyperplasia Patients with Normal Testoterone Levels. J Korean Med Sci. 26:1214-1218. Travis R, Harman SM, Metter EJ, Blackman MR. 2000. Serum level of Insuline-like Growth Factor I (IGF-1), IGF-II, IGFBP-3, and Prostate-specific Antigen as Predictor of Clinical Prostate Cancer. The Journal of Endocrinology and Metabolism, 85:4258-65. 81

WHO. 2014. Obesity and Overweight Fact Sheet. Geneva: WHO Media Centre. Zhang, X., Zeng, X., Liu., Dong, L., Zhao, X., Qu, X. 2014. Impact of Metabolic Syndrome on Benign Prostatic Hyperplasia in Elderly Chinese Men. Urol Int. 93:214-219.

82

Dr. Wira Gotera, SpPD-KEMD Data Pribadi

Nama Tempat/tanggal lahir Agama Alamat rumah No. telepon / Fax Handphone Email Pangkat/Gol Jabatan OrangTua Ibu Kandung Ayah Kandung Istri Anak Anak Pertama Anak Kedua Anak Ketiga

: dr. Wira Gotera, SpPD-KEMD : Tabanan – Bali/20 Oktober 1963 : Hindu : Jl. Badak Agung XIII/6 Renon, Denpasar Bali : (0361) 7454854 : 08155736480 : [email protected] : IV/b : Pembina Tk 1 : Ni Made Somawati : Ketut Meregeg : Ni Kadek Yuliati : Galang Kangin Gotera : Sukma Bening Gotera : Pengarep Brahmaning Gotera

83

Riwayat Pendidikan (mulai dari dokter umum) Lama Pendidikan

Tempat

(tgl,bln,thn s/d tgl,bln,thn) 1.

Dokter umum

Agustus 1982 s/d Juni 1988

FK-UI Jakarta

2.

Dokter Spesialis

Mei 1991 s/d Desember 1996

FK-UI Jakarta

31 November s/d 29 Desember 2000

Metabolic & Endocrine Unit, Royal Adelaide Hospital Australia

Penyakit Dalam 3.

Dokter Spesialis Konsultan

1 Agustus 2003 s/d 24 April 2003

Metabolic & Endocrine Unit, Royal Adelaide Hospital Australia

Riwayat Pekerjaan Tahun (xxxx s/d xxxx) 1989-1991 1997-1998

1998-sekarang

2000-sekarang

2000 - 2004

Nama Instansi Puskesmas kec. Ermera, Timor Timur RSUD Kuala Kapuas, Kalimantan Tengah Divisi Endokrin dan Metabolik Penyakit Dalam FK-UnudRSUP Sanglah, Denpasar PEDI Cabang Bali (perkumpulan edukator diabetes Indonesia) Penulis Kolom Hidup Sehat Di Koran Bali Post (Denpasar) Koordinator Coass

84

Jabatan Kepala Puskesmas Kepala Unit/SMF Penyakit Dalam Ketua Komite Medik Staf

Ketua

Penulis

2000-2003 2003-sekarang

Instruktur Tetap, Tim Perioperatif, Koleqium Bedah dan Anestesi Tingkat Nasional (Hiperglikemia pada stress metabolik dan tiroktosikosis pada pembedahan)

Pembicara dan instruktur tiap 6 bulan

Kursus / Lokakarya / Pelatihan (dalam negeri dan luar negeri) 1. 2. 3.

Basic Endocrinology (Malang) Lipid and Calsium Metabolism (Malang) Diabetes in primary health care (Jakarta)

Presentasi Makalah Penelitian - Forum Nasional Judul Makalah

Studi Epidemiologi Obesitas sentral dan sindrom Metabolik pada Penduduk Pedesaan dan Perkotaan di Bali

Forum Ilmiah

Persadia (Kongres)

Tempat & Tanggal Presentasi

Jakarta 2005

- Forum Internasional Judul Makalah

Forum Ilmiah

Tempat & Tanggal Presentasi

Waist circumreference to Hip ratio as predictor to insulin resistance syndrome among type 2 diabetes melitus patients

AFES 2001

Nusa Dua – Denpasar Bali

Correlation between Central Obesity and Adiponectin in Geriatric

AFES 2005

Manila – filipina

85

Coronary Heart Disease Patients

2005

Daftar Karya Ilmiah / Hasi Penelitian Yang Dipublikasikan 1.

Sebagai Penulis Utama - Forum Nasional Judul Karya Ilmiah

Majalah / Buku

Tanggal Publikasi

Studi epidimiologi Obesitas dan dislipidemia di Kota Denpasar

Majalah Dalam

Penyakit

Profile Hypoglikemia di Unit Gawat Darurat RSUP Sanglah

Majalah Dexamedika Jakarta

Profile KAD di Unit Gawat Darurat RSUP Sanglah Denpasar

Majalah Dalam

Penyakit

Laboratorium vs Glucometer

Majalah Dalam

Penyakit

Majalah Dalam

Penyakit

Addison.s disease,laporan kasus

KEANGGOTAAN Keanggotaan

Tahun 1989-sekarang 1997-sekarang 1998-sekarang 2002-sekarang

Anggota IDI Anggota PAPDI Anggota Perkeni Ketua Persadia

86