ii
ATORVASTATIN DOSIS TINGGI JANGKA PENDEK UNTUK PENCEGAHAN NEFROPATI YANG DICETUSKAN OLEH KONTRAS PADA PASIEN ANGINA PEKTORIS STABIL YANG MENJALANI INTERVENSI KORONER PERKUTAN
TESIS
Oleh
TEUKU BOB HAYKAL NIM : 107115003
Pembimbing 1
: Prof. dr. Harris Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K)
Pembimbing 2
: dr. Zulfikri Mukhtar, Sp.JP(K)
DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014 ATORVASTATIN DOSIS TINGGI JANGKA PENDEK UNTUK PENCEGAHAN NEFROPATI YANG DICETUSKAN OLEH KONTRAS PADA PASIEN ANGINA PEKTORIS STABIL YANG MENJALANI INTERVENSI KORONER PERKUTAN
Universitas Sumatera Utara
iii
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Spesialis Jantung & Pembuluh Darah dalam Program Studi Kardiologi dan Kedokteran Vaskular pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
TEUKU BOB HAYKAL NIM : 107115003
DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014
Universitas Sumatera Utara
iiii
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis
:
Atorvastatin
Dosis
Tinggi
Jangka
Pendek
Untuk
Pencegahan Nefropati Yang Dicetuskan Oleh Kontras Pada Pasien Angina Pektoris Stabil Yang Menjalani Intervensi Koroner Perkutan.
Nama Mahasiswa
: Teuku Bob Haykal
Nomor Regristrasi
: 107115003
Program Studi
: Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler Menyetujui
Pembimbing I
Pembimbing II
Prof. Harris Hasan, SpPD, SpJP(K)
Dr. Zulfikri Mukhtar, SpJP(K)
NIP. 195604051983011004
NIP. 195610261983121001
Mengetahui / Mengesahkan Ketua Program Studi/ SMF Ilmu Penyakit Jantung FK-USU / RSUP HAM Medan
Dr. Zulfikri Mukhtar, Sp.JP(K) NIP. 195610261983121001
Ketua Departemen/ SMF Ilmu Penyakit Jantung FK-USU/RSUP HAM Medan
Prof. Dr. A.Afif Siregar, Sp.A(K), Sp.JP(K) NIP. 195004161977111001
Universitas Sumatera Utara
iiv
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar
Nama
: Teuku Bob Haykal
Nim
: 107115003
Tanda tangan
:
Universitas Sumatera Utara
iv
ABSTRAK
Penggunaan media kontras dalam prosedur diagnostik dan intervensi terus meningkat, menyebabkan peningkatan angka kejadian gangguan fungsi ginjal akibat penggunaan media kontras. Pencegahan nefropati yang dicetuskan oleh kontras pada pasien yang akan menjalani tindakan intervensi koroner perkutan (IKP) sangatlah penting. Penelitian ini bertujuan untuk menguji apakah atorvastatin dosis tinggi jangka pendek dapat menurunkan insiden nefropati yang dicetuskan oleh kontras pada pasien yang menjalani IKP. Penelitian ini merupakan studi potong lintang yang membandingkan insiden nefropati yang dicetuskan oleh kontras pada kelompok atorvastatin dosis tinggi jangka pendek dengan kelompok kontrol pada pasien angina pektoris stabil (APS) di Rumah Sakit Umum H. Adam Malik Medan. Studi ini melibatkan 68 orang pasien yang terbagi kedalam 2 kelompok (34 orang kelompok atorvastatin dan 34 orang kelompok kontrol). Didapati 0% (0 orang) pada kelompok atorvastatin yang menderitas nefropati yang dicetuskan oleh kontras dibandingkan dengan 20,59% (7 orang) pada kelompok kontrol dengan nilai absolute risk reduction 20% dan number need to treat 5. Pada kelompok atorvastatin dijumpai peningkatan dan perbaikan kadar CrCl yang bermakna sebelum IKP yaitu 72,56 ± 21,31 menjadi 76,25 ± 22,64 setelah tindakan IKP (p = 0,031), pada kelompok kontrol walaupun dijumpai perburukan kadar CrCl sebelum IKP 71,72 ± 20,05 menjadi 69,83 ± 19,75 namun tidak bermakna secara statistik (p = 0,254). Atorvastatin dosis tinggi jangka pendek dapat menurunkan kejadian nefropati yang dicetuskan oleh kontras pada pasien APS yang direncanakan dilakukan tindakan IKP Kata Kunci: Nefropati Yang Dicetuskan Oleh Kontras, Atorvastatin, Angina Pektoris
Stabil,
Intervensi
Koroner
Perkuta
Universitas Sumatera Utara
i6
ABSTRACT
Used of contrast media in diagnostic and intervention procedure keep rising, causing increased of deterioration renal function because using contrast media. Prevent contrast induced nephropathy (CIN) in patient undergoing percutaneus coronary intervention (PCI) is very impotant. This study aim to investigate whether high dose short term atorvastatin can decreases the incidence of CIN in patient undergoing PCI. This is cross sectional study to compare CIN incidence in high dose short term atorvastatin group versus control group in stable angina pectoris (APS) in H. Adam Malik General Hospital, Medan. This study involves 68 subjects which divided into 2 group (34 subjects in atorvastatin group and 34 subjects in control group). We find 0% (0 subject) in atorvastatin group who develop CIN versus 20.59% (7 subjects) in control group with absolute risk reduction 20% and number need to treat 5. In atorvastatin group we found significant increased CrCl serum before PCI 72.56 ± 21.31 became 76.25 ± 22.64 after PCI (p = 0.031), in control group ther is decreased and orsening of serum CrCl before PCI 71.72 ± 20.05 became 69.83 ± 19.75 but statisticaly not significant (p = 0.254). High Dose Short Term Atorvastatin can decreased CIN incidence in APS patient who undergoing PCI. Key Word:
Contrast Induced Nephropathy, Atorvastatin, Stable Angina Pectoris,
Percutaneous Coronary Intervention
Universitas Sumatera Utara
i7
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kepada Tuhan yang Maha Esa atas segala berkat yang telah diberikanNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan penulis kesempatan untuk mengikuti Program Magister Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 2. Prof.Dr.Abdullah Afif Siregar, SpJP(K), SpA(K) dan Dr. Parlindungan Manik Sp.JP(K) selaku Ketua Departemen dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP Haji Adam Malik Medan di saat penulis melakukan penelitian yang telah memberikan penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. 3. Dr. Zulfikri Mukhtar, SpJP(K) serta Dr.Nizam Akbar, SpJP(K) selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi PPDS Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara disaat penulis melakukan penelitian yang telah banyak membimbing dan memberi bantuan moril kepada penulis sehingga penelitian ini dapat diselesaikan. 4. Prof. Dr. Harris Hasan, SpPD, Sp.JP(K) serta Dr. Zulfikri Mukhtar, SpJP(K) sebagai pembimbing penulis dalam penyusunan tesis ini, yang dengan penuh kesabaran dan ketelitian membimbing, mengoreksi, dan memberikan
Universitas Sumatera Utara
i8
masukan-masukan berharga kepada penulis sehingga tesis ini dapat diselesaikan. 5. Guru-guru penulis : Prof.Dr.T.Bahri Anwar, SpJP(K); Prof.Dr.Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP(K); Prof.Dr.Abdullah Afif Siregar, SpA(K), SpJP(K); Prof.Dr.Harris Hasan, SpPD, SpJP(K); (Alm) Dr.Maruli T Simanjuntak SpJP(K); Dr.Nora C Hutajulu SpJP(K); Dr.Zulfikri Mukhtar SpJP(K); Dr.Isfanuddin Nyak Kaoy, SpJP(K); Dr.P.Manik, SpJP(K); Dr.Refli Hasan, SpPD, SpJP(K); Dr.Amran Lubis, SpJP(K); Dr.Nizam Akbar, SpJP(K); Dr.Zainal Safri, SpPD, SpJP; Dr.Andre Ketaren, SpJP(K); Dr.Andika Sitepu SpJP(K); Dr.Anggia Chairudin Lubis SpJP; Dr.Ali Nafiah Nasution, SpJP; Dr.Cut Aryfa Andra; SpJP, dr. Andi Kairul, SpJP dr. Hilfan Ade Putra Lubis Sp.JP; dr. Abdul Halim Raynaldo Sp.JP, serta guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh darah. 6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah. 7. Keempat sahabat karib penulis dr.Zulfahmi, dr. Blesdova Hutabarat, dr. Indah Ayu dan dr. Elvrida Diatami yang telah banyak memberikan dukungan moril dan bantuan tenaga dalam pengerjaan tesis ini. 8. Dokter PPDS ruangan (dr. Dicky, dr. Herman, dr. Sheila, dr. Andrico, dr. Kemuning, dr. Dayat) yang telah membantu terlaksananya penelitian ini terutama dalam hal pengumpulan data laboratorium subjek. 9. Rekan-rekan sejawat anggota Kelakar Medan (dr.Artha, dr.Rosmaliana, dr.Rini, dr.Winda, dr. Yuke, dr.Indah, dr.Vivi, dr.Blessdova, dr.Zulfahmi, dr.Erwin, dr.Hasinah, dr.Novia, dr.Ary, dr.Tina, dr.Hadi, dr.Realsyah, dr.Yuri, dr.Joy, dr.Sany, dr.Harfian, dr.Syaiful, dr.Dika, dr.Junaedi, dr.Efrida, dr.Riri, dr.Komariah, dr.Jaya, dr.Yani, dr.Kartika, dr. Zulfan, dr. Marwan, dr.
Universitas Sumatera Utara
i9
Theresia, dr. Masta, dr. Andrico, dr. Herman, dr.Dicky, dr. Sheila, dr. Kemuning), dan anggota kelakar yang kini telah menjadi dokter spesialis jantung (dr. Henry Panjaitan, Sp.JP, dr. Mutiara Simanjuntak, Sp.JP, dr. Tawanita Sembiring, Sp.JP, dr. Triadi Milano, Sp.JP, dr. Evi Supriadi, Sp.JP), yang telah memberikan dukungan dalam hal pengumpulan subjek penelitian dan pemantauan klinis serta laboratorium selama subjek dirawat di rumah sakit. 10. Para perawat Cath Lab, CVCU, RIC, Ahmad Syafii dan Zulkarnain yang telah membantu terselenggaranya penelitian ini. 11. Kedua orang tua kandung penulis, drg. Hadi Kesuma Hasan dan drg. Nurhaida, yang selama ini telah memberikan dukungan moril dan materi serta doa dan nasihat yang tulus agar penulis tetap semangat, sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan sampai selesai. 12. Kedua mertua penulis, Achmad Tasnimi dan (Alm) Alice, yang selama ini telah memberi dukungan dan doa yang tulus agar mengikuti pendidikan sampai selesai. 13. Istri penulis, dr. Silvia yang telah memberikan dukungan doa, moril dan materi sehingga penulis tetap semangat dapat menyelesaikan pendidikan. 14. Adik penulis, dr. Teuku Yudi Iqbal, dr. Cut Mirshella Amanda, Teuku Reva Alhamdi, yang telah memberikan doa dan dukungan moril sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan. 15. Anak kandung penulis, Teuku Ahza Haykal, sumber semangat, sumber inspirasi, sumber motivasi bagi penulis untuk menempuh segala perjuangan dalam hidup ini. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih membalas semua jasa dan budi baik mereka yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan penelitian ini. Akhirnya penulis mengharapkan agar penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi Kita semua. Amin
Universitas Sumatera Utara
i10
Medan, Juni 2014
Teuku Bob Haykal
Universitas Sumatera Utara
i11
DAFTAR ISI Halam an
Lembar Pengesahan …………………………………………………………… i Lembar Pernyataan Orisinalitas …………………………………..…….…… ii Abstrak ……………………………………………………………….………... iii Abstract ………………………………………………………..……….………. iv Ucapan Terima Kasih ………………………………………..……….………. v Daftar Isi .............................................................................................................. vii Daftar Tabel ………………………………………………….………….……. ix Daftar Gambar ……………………………………………................................ x Daftar Singkatan …………………………………………….………….…….. xi Daftar Lambang ……………..………………………………………….……. xii BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang………………………………………………......................... 1 1.2 Pertanyaan Penelitian………………………………………………………… 3 1.3 Hipotesis…………………………..……………………………………….… 3 1.4 Tujuan Penelitian……………..……………………………………………… 4 1.5 Manfaat Penelitian………………………………………………………..… 4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Nefropati Yang Dicetuskan Oleh Kontras 2.1.1 Definisi………………………………………………………………….. 5 2.1.2 Epidemiologi…………………………….................................................. 5 2.1.3 Patogenesis…………………………….………………………..………. 9 2.1.3.1 Disfungsi endotel…………..……………………………………….. 12 2.1.3.2 Toksisitas tubulus………………………….………………………… 12 2.1.3.3 Oksigen radikal bebas…………...…………………………………… 12 2.1.4 Gambaran patologi………………………………………………………. 13 2.1.5 Faktor resiko……………………………………………………………... 13 2.1.5.1 Penyakit ginjal kronik……………………………………………. 14 2.1.5.2 Diabetes mellitus…………………………………………………. 15 2.1.5.3 Usia tua…………………………………………………………… 16 2.1.5.4 Jenis kelamin……………………………………………………… 17 2.1.5.5 hipertensi…………………………………………………………. 17
Universitas Sumatera Utara
i12
2.1.5.6 Faktor resiko jantung……………………………………………... 18 2.1.5.7 Jumlah kontras dan osmolaritas…………………………………… 18 2.1.6 Studi kardiovaskular …………………………………………………….. 22 2.2 Atorvastatin 2.2.1 Definisi………………………………………………………………….. 23 2.2.2 Efek pleiotropik atorvastatin……………………………………………. 23 2.2.3 Studi pada atorvastatin dosis tinggi…………………………………….. 25 2.3 Kerangka teori ………………………………………………………………. 27 2.4 Kerangka konsep ……………………………………………………………. 28 BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Desain……………………………………………………………………... 29 3.2 Tempat dan Waktu…………………………………………………………... 29 3.3 Populasi dan Sampel………………………………………………………… 29 3.4 Besar Sampel……………………………………………………………… 29 3.5 Kriteria inklusi dan eksklusi………………………………………………. 30 3.6 Persetujuan/ informed consent……………………………………………… 31 3.7 Etika penelitian……………………………………………………………. 31 3.8 Cara kerja dan alur penelitian……………………………………………... 31 3.9 Identifikasi variabel……………………………………………………….. 32 3.10 Definisi operasional………………………………………………………. 33 3.11 Pengolahan dan analisis data……………………………………………… 35 3.12 Rincian biaya penelitian…………………………………………………… 35 BAB IV HASIL PENELITIAN 4.1 Karakteristik penelitian ……………………………………………………… 36 4.2 Karakteristik Subjek Penelitian ………………………………………………36 4.3 Perbandingan Insiden Nefropati …………………………..……………….40 4.4 Perbandingan CrCl Paska Tindakan IKP ……………………………………41 BAB V DISKUSI 6.1 Diskusi ………………………………………………………………………. 43 BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN 6.1 Kesimpulan ………………………………………………………………….. 45 6.2 Keterbatasan penelitian ……………………………………………………… 46 6.3 Saran ………………………………………………………………………… 46 Daftar Pustaka ……………………………………………………………….. 47
Universitas Sumatera Utara
i13
DAFTAR TABEL
Judul Tabel
Halaman
Tabel 2.1
Insiden terjadinya CIN setelah IKP
7
Tabel 2.2
Faktor-faktor yang berperan dalam patogenesis CIN
9
Tabel 2.3
Perubahan fisiologi yang terjadi setelah pemberian kontras
10
Tabel 2.4
Faktor resiko terjadinya CIN
14
Tabel 2.5
Skor resiko CIN yang dihubungkan dengan tindakan dialisis yang diperlukan
21
Tabel 4.1
Data karakteristik dasar subjek penelitian
37
Tabel 4.2
Data karakteristik subjek penelitian berdasarkan diberikan atorvastatin atau tidak
Tabel 4.3
39
Perbandingan kadar CrCl paska IKP dan jumlah kontras antara subjek dengan CIN dan tanpa CIN
42
Universitas Sumatera Utara
i14
DAFTAR GAMBAR
Judul Gambar Gambar 2.1
Halaman
Insiden kematian selama masa rawatan rumah sakit yang berhubungan dengan CIN
6
Gambar 2.2
Patogenesis terjadinya CIN
11
Gambar 2.3
Resiko terjadinya CIN sesuai dengan stadium PGK
Gambar 2.4
15
Pengaruh gangguan ginjal dan DM terhadap insiden terjadinya CIN
Gambar 2.5
16
Odds ratio terjadinya CIN berdasarkan jumlah median kontras yang digunakan
Gambar 2.6
19
Insiden CIN meningkat dengan bertambahnya Jumlah faktor resiko
20
Gambar 2.7
Struktur kimia atorvastatin
23
Gambar 2.8
Jalur yang berperan dalam efek pleiotropik yang dimediasi oleh statin
Gambar 4.1
24
Perbandingan Insiden CIN pada kelompok atorvastatin dan kelompok kontrol
41
Universitas Sumatera Utara
i15
DAFTAR SINGKATAN
ACC
: American College of Cardiology
AHA
: American Heart Association
APS
: Angina Pektoris Stabil
CHF
: Congestive Heart Failure
CIN
: Contrast Induced Nephropathy
CrCl
: Creatinin Clearance
DM
: Diabetes Melitus
eGFR
: Estimated Glomerular Filtration Rate
Hb
: Hemoglobin
IABP
: Intra-Aortic Ballon counter Pulsation
IKP
: Intervensi Koroner Perkutan
IMT
: Indeks Masa Tubuh
LDL
: Low Density Lipoprotein
NO
: Nitrit Oksida
MACE
: Major Adverse Cardiac Event
NYHA
: New York Heart Association
PJK
: Penyakit Jantung Koroner
Universitas Sumatera Utara
i16
DAFTAR LAMBANG
n
: Besar sampel
p
: Tingkat kemakmuran
Zɑ
: Nilai baku normal berdasarkan nilai ɑ (0,05) yang telah ditentukan oleh peneliti 1,96
Zβ
: Nilai baku normal berdasarkan nilai β (0,10) yang telah Ditentukan oleh peneliti 1,28
P
: Proporsi sensitifitas
Q
:1–P
d
: Ketepatan relatif yang diinginkan
<
: Kurang dari
>
: Lebih dari
≥
: Lebih sama dengan dari
%
: persentase
ɑ
: Alfa
β
: Beta
Universitas Sumatera Utara
