TESIS KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKANRISIKO PENYAKIT PARKINSON
KADEK TRISNADEWI
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDIILMUBIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014
TESIS KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKANRISIKO PENYAKIT PARKINSON
KADEK TRISNADEWI NIM : 1290761020
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDIILMUBIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014
i
KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKANRISIKO PENYAKIT PARKINSON
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Study Anti-Aging Medicine, Program Pascasarjana Universitas Udayana
KADEK TRISNADEWI NIM : 1290761020
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2014
ii
Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 2 JULI 2014
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Prof.Dr.dr.Wimpie I. Pangkahila,Sp.And,FAAC Dr.dr.Thomas Eko Purwata, Sp.S(K) NIP:194612131971071001 NIP. 195404201982111001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana
Prof. Dr.dr. Wimpie Pangkahila,SpAnd.FAACS Prof. Dr. dr.A.A.Raka Sudewi, Sp. S (K) NIP : 19461213 1971071001 NIP : 195902151985102001
iii
Tesis ini Telah Diuji pada Tanggal 1 Juli 2014 Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No: 1926 /UN14.4/HK/2014, Tanggal 26 Juni 2014
Ketua :Prof. Dr.dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS Sekretaris : Dr.dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K) Anggota : 1. Prof.dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH., Ph.D 2. Prof. Dr.dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc., Sp.And 3. Dr.dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes.
iv
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas karunia dan izin Nya tesis yang berjudul “Kadar Asam Urat Serum Rendah Meningkatkan Risiko Penyakit Parkinson” dapat diselesaikan dalam rangka menyelesaikan pendidikan di Program Pascasarjana pada Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana. Tulisan ini disusun untuk memenuhi persyaratan tugas akhir studi yang dijalani Penulis untuk memperoleh Gelar Magister pada Program Magister Program Studi Ilmu
Kedokteran
Biomedik,
Kekhususan
Anti
Aging
Medicine,
Program
Pascasarjana Universitas Udayana. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyampaikan rasa hormat, rasa kagum dan penghargaan serta terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
Bapak Rektor, Dekan Fakultas Kedokteran dan Ibu Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan Magister pada Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana.
Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And, FAACS selaku ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana dan pembimbing I yang telah memberikan banyak sekali masukan dan bimbingan serta semangat kepada penulis selama penyusunan tesis ini.
Dr.dr. Thomas Eko Purwata,Sp.S(K), selaku pembimbing II, yang telah banyak memberikan bimbingan, banyak sumber masukan dan doronganserta semangat kepada penulis selama penyusunan tesis ini.
Prof. Dr. dr. J Alex Pangkahila, M.Sc, Sp. And., Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D., dan Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK, M.Kes., selaku penguji yang telah banyak memberikan bimbingan dan masukan kepada penulis selama penyusunan tesis ini.
dr. I Ketut Sumada, Sp.S dan dr. Candra Wiratni, Sp.S selaku supervisor neurologi di RSUD Wangaya atas bantuannya selama penulis melakukan penelitian.
Para dosen pengajar dan rekan-rekan yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang selalu memberikan doa dan dorongan.
Keluarga tercinta, suami (dr. I Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S) keempat anak tercinta (Tasya, Via, Vara, Varista) serta orang tua atas doa, dukungan dan pengertiannya selama menempuh pendidikan.
Penulis juga sangat berterima kasih kepada semua pihak yang telah ikut membantu dalam pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa, Tuhan Yang Maha Esa, senantiasa melimpahkan berkat dan rahmat-Nya kepada mereka semua. Akhir kata, tiada gading yang tidak retak, untuk itu penulis berharap dengan segala kekurangan dalam tugas akhir ini dapat memberikan manfaat bagi penulis
pribadi, bagi program pendidikan Magister Program Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana, serta pihak-pihak lain yang berkepentingan.
Denpasar, Juni 2014 Penulis,
dr. Kadek Trisnadewi
viii
ABSTRAK KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH MENINGKATKAN RISIKO PENYAKIT PARKINSON
Kadar asam uratserum rendah dapatmempengaruhi dan menonaktifkanROSdanRNSdalam selyang akan berujung pada kematian sel-sel pada pars compacta substansia nigra yang bertanggungjawab untuk terjadinya penyakit parkinson (PP). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar asam urat serum rendah dapat meningkatkan risiko PP. Penelitian ini menggunakan rancangan kasus-kontrol.Penderita PP dimasukkan dalam kelompok kasus dan tanpa PP dalam kelompok kontrol. Dilakukan pemeriksaan kadar asam urat serum pada darah vena penderita yang telah menjalani puasa lebih kurang selama 8 jam. Kadar asam urat serum rendah apabila kadar asam urat serum ≤4.68mg/dl. Didapatkan 44 orang kasus dan 44 orang kontrol yang memenuhi kriteria eligibiltas dimasukkan sebagai sampel dan dilakukan matching umur dan jenis kelamin.Didapatkan penderita PP laki-laki sebanyak 31(70,5%) orang dan perempuan sebanyak 13(29,5%). Faktor yang berhubungan dengan peningkatan risiko PP adalah kadar asam urat serum rendah OR=3,40; IK95%: 1,36-8,53, p=0,008 dan kebiasaan diit rendah purin OR=3,07; IK95%: 1,29-7,33, p=0,01. Analisis multivariat, hanya faktor kebiasaan diit rendah purin yang bermakna sebagai faktor risiko indepandent PP (OR=2,86;KI95%:1,02-8,02, p=0,046). Kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko PP sehingga perlu dilakukan upaya-upaya pengaturan pola makan terutama konsumsi bahan makanan yang mengandung cukup purin untuk mempertahankan kadar asam urat serum dalam rentang normal.
Kata kunci: Kadar asam urat serum, risiko, penyakit parkinson
ix
ABSTRACT LOW SERUM URIC ACID LEVEL INCREASED THE RISK OF PARKINSON'S DISEASE Low Uric acid serum level can affect and deactivate ROS and RNS substantially that will yield in the cells death of substansia nigra pars compacta which is responsible for the occurrence of Parkinson's Disease (PD). The aim of this study wasaimed at testing low serum levels of uric acid increased the risk of PD. A case control was performed as the design of this study. Patients with PD enrolled in the case group and patients without PD as control group. Examination of serum uric acid level in the patient’s venous blood held after fasting for approximately 8 hours.Uric acid was stated low when the rate is ≤ 4.68mg/dl. In this study, 44 cases and 44 controls who met the eligibility criteria included as a sample and matched according to age and sex. There were 31 males (70.5%) and 13 females (29.5%) PD patients in this study.Factors associated with an increased risk of PD was a lower level of serum uric acid (OR = 3.40; CI 95%: 1.36-8.53, p = 0.008) and a low purine diet (OR = 3.07; CI 95%: 1.29-7.33, p = 0.01). Only a low purine diet became a significant and independent PD risk factor (OR = 2.86; CI 95% :1.02-8.02, p = 0.046) in multivariate analysis. Low serum uric acid level increased the risk of PD. Efforts need to be made based on dietary adjustments, especially food contained sufficient purine to maintain serum uric acid level within normal limit so that PD can be prevented. Key word: serum uric acid level, risk, Parkinson Disease
x
DAFTAR ISI
Halaman HALAMAN JUDUL.....................................................................................
i
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING................................................
iii
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT………………………………
v
UCAPAN TERIMA KASIH………………………………………………..
vi
ABSTRAK………………………………………………………………….
ix
ABSTRACT..................................................................................................
x
DAFTAR ISI..................................................................................................
xi
DAFTAR GAMBAR.....................................................................................
xiv
DAFTAR TABEL..........................................................................................
xv
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG..............................................
xvii
DAFTAR LAMPIRAN......................................................................... ……
xviii
BAB I
BAB II
PENDAHULUAN.................................................................
1
1.1 Latar Belakang……………………………………….....
1
1.2 Rumusan Masalah…………………………………........
7
1.3 Tujuan Penelitian…………………………………….....
7
1.4. Manfaat Penelitian…………………………………......
7
KAJIAN PUSTAKA..............................................................
8
2.1 Penuaan dan Anti Aging Medicine.....................……….
8
2.2 Penyakit Parkinson………………………………….......
9
xi
BAB III
BAB IV
BAB V
2.3 Asam Urat……………………………………………....
16
2.4 Pengaruh Asam Urat Terhadap PP…………………......
20
KERANGKA BERFIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN........................................................................
24
3.1 Kerangka Berfikir…………………………………....…
24
3.2 Kerangka Konsep…………………………………….....
26
3.3 Hipotesis……………………………………………......
26
METODE PENELITIAN......................................................
27
4.1. Rancangan Penelitian………………………………......
27
4.2. Lokasi dan Waktu Penelitian…….…………………..
28
4.3. Populasi Penelitian…………………………………......
28
4.4. Besar Sampel………………………………………...
30
4.5. Tehnik Pengambilan Sampel………………………......
31
4.6. Variabel Penelitian……………………………………..
31
4.7. Instrumen Penelitian………………………………....
34
4.8. Prosedur Penelitian………………………………......
34
4.9. Alur Penelitian……………………………………….
35
4.10. Analisis Statistik…………………………………....
36
HASIL PENELITIAN……………………………………….
37
5.1. Karakteristik dasar subyek penelitian……………………
37
5.2. Hubungan Kadar Asam Urat Serum Rendah dengan PP…
39
5.3. Analisis Bivariat Faktor Risiko PP……………………….
40
xii
BAB VI
5.4. Analisis Multivariat Faktor-Faktor Risiko PP……………
43
PEMBAHASAN………………………………………………
45
6.1. Subyek Penelitian…………………………………………
45
6.2. Hubungan Kadar Asam Urat Serum Rendah dengan Risiko PP…………………………………………………..
47
6.3. Hubungan Pekerjaan dengan Risiko PP……………………
48
6.4. Hubungan Riwayat Keluarga Menderita PP dengan Risiko PP………………………………………………..
49
6.5. Hubungan Paparan Pestisida dengan Risiko PP……………
50
6.6. Hubungan Diit Rendah Purin dengan Risiko PP….……….
51
6.7. Hubungan Kebiasaan Merokok dengan Risiko PP………...
52
6.8. Hubungan Kebiasaan Minium Kopi dengan Risiko PP…….
53
6.9. Analisis Multivariat……………………………………….
54
SIMPULAN DAN SARAN……………………………………
56
7.1. Simpulan………………………………………………….
56
7.2. Saran………………………………………………………
56
DAFTAR PUSTAKA.................................................................................... ....
57
LAMPIRAN-LAMPIRAN.................................................................................
63
BAB VII
xiii
DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 2.1. Urat sebagai produk akhir metabolisme purine dalam tubuh manusia. 19 Gambar 2.2. Hipotesis mekanisme selular neuroprotektif oleh urat………………..21 Gambar 2.3. Peranan biomarker urat dalam perkembangan PP…………………… 22 Gambar 3.1. Kerangka konsep…………………………………………………….. 26 Gambar 4.1. Rancangan penelitian kasus-kontrol…………………………………. 27 Gambar 4.2. Alur penelitian……………………………………………………….. 35
iv
xiv
DAFTAR TABEL Halaman Tabel 2.1. Daftar kandungan purin dalam makanan………………………. 17 Tabel 5.1. Karakteristik dasar subyek penelitian………………………….. 38 Tabel 5.2. Analisis Bivariat Kadar Asam Urat Serum Rendah Dengan PP 40 Tabel 5.3. Analisis Bivariat Factor Risiko PP………………………………40 Tabel 5.4. Analisis Multivariat Faktor-Faktor Risiko PP………………….. 43
xv
DAFTAR SINGKATAN
ARIC :theAtherosclerosis Risk in Communities DNA : deoxyribonucleic acid GABA :gamma amino bitiric acid KTP
: Kartu Tanda Penduduk
NO
:nitrite oxide
PNS
: Pegawai Negeri Sipil
PP
: Penyakit Parkinson
RCT
: Randomized Control Trial
RNS
:reactivenitrogen species
ROS
:reactive oxygen species
UOx
:urate oxidase
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1.
Penjelasan dan Form Persetujuan Penelitian ……………
63
Lampiran 2.
Pernyataan Kesediaan Menjadi Responden……………...
65
Lampiran 3.
Kuesioner penelitian……………………………………...
66
Lampiran 4.
Data SPSS………………………………………………..
70
Lampiran Surat-surat……………………………………………………..
94
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Pertambahan usia menyebabkan perubahan fisik dan fungsi berbagai organ tubuh mulai mengalami penurunan, baik tingkat seluler, organ, maupun sistem karena proses penuaan (Baskoro dan Konthen, 2008). Penuaaan merupakan proses fisiologis yang akan dialami oleh seluruh mahluk hidup. Dalam memasuki usia tua terdapat berbagai gejala, tanda dan keluhan yang disebut dengan sindroma penuaan yang timbul akibat keengganan/penolakan dan/atau kekurangsiapan seseorang/individu dalam menyongsong penuaan (Immanuel, 2008). Setelah mencapai usia dewasa, secara alamiah seluruh komponen tubuh tidak dapat berkembang lagi. Sebaliknya justru terjadi penurunan karena proses penuaan. Proses penuaan menyebabkan penurunan semua sistem atau fungsi tubuh yang meliputi sistem endokrin, sistem imun, sistem metabolisme, sistem seksual dan reproduksi, sistem kardiovaskuler, sistem gastrointestinal, sistem otot, dan sistem saraf tepi dan saraf pusat (Pangkahila, 2007). Mengingat angka harapan hidup semakin meningkat, pada tahun 1993 dicetuskankonsep Anti-Aging Medicine, konsep ini menganggap dan memperlakukan penuaanadalah suatu penyakit yang dapat dicegah, dihindari, dan diobati sehingga dapatkembali ke keadaan semula. Dengan demikian manusia tidak lagi harus membiarkanbegitu saja dirinya menjadi tua dengan segala keluhan, dan bila perlu
1
mendapatkanpengobatan atau perawatan yang belum tentu berhasil (Pangkahila, 2007). Tujuan antiaging adalah mencegah penuaan dini, mencegah penyakit degeneratif dan mencapai usia tua tetap produktif dan sehat (Immanuel, 2008). Salah satu contoh penyakit degeneratif sistem saraf adalah penyakit Parkinson (PP). Penyakit Parkinson adalah suatu penyakit yang disebabkan karena penurunan kadar dopamin pada pars compacta substantia nigra. Penyakit ini ditandai dengan adanya tremor, rigiditas, bradikinesia/akinesia dan instabilitas postural.Sejauh ini etiologi PP tidak diketahui (idiopatik), akan tetapi ada beberapa faktor risiko yang telah teridentifikasi. Beberapa teori mengemukakan bahwa usia lanjut, keturunan (genetik) dan lingkungan termasuk pola konsumsi bahan makanan merupakan faktor risiko yang tidak dapat diabaikan (Perdossi, 2003). Penyakit ini dijumpai pada segala bangsa, dan satu sampai lima diantara seribu penduduk menderita PP. Kebanyakan penderita mengalami penyakit ini pada usia antara 40-60 tahun, dengan perbandingan laki-laki dan perempuan adalah 5:4 (Perdossi, 2003). Prevalensi penyakit ini meningkat seiring bertambahnya usia. Prevalensinya kira-kira 1%pada umur 65 tahun dan meningkat 4-5% pada usia 85 tahun. PP disebabkan oleh matinya neuron dopamin di substansia nigra pars kompakta yang mengakibatkan habisnya dopamin di striatum (nucleus caudatus dan putamen) serta terdapatnya Lewy bodies (Widjaja, 2003). Proses kematian sel yang terjadi pada proses neurodegeneratif termasuk PP adalah merupakan interaksi dari 3 faktor utama yaitu faktor lingkungan termasuk
toksin, proses metabolisme neuronal dan proses penuaan. Ketiga faktor ini akanberpengaruh terhadap pembentukan radikal bebas, stres oksidatif dan eksitotoksisitas serta mempengaruhi kerentanan dari populasi neuron (Danielson et al., 2008). Stres oksidatif pada otak berpengaruh pada onsetPP dan mengarah pada peningkatan kerusakan oksidatif pada substansia nigra, yang tampak sebagai peroksidasi, oksidasi protein, dan oksidasi deoxyribonucleic acid(DNA). Kerusakankerusakan itu kemungkinan termediasi melalui aktivitas toksik darinitrite oxide (NO) yang terlibat dalam pembentukan oksidasi spesies seperti peroxynitrite dan terakumulasi dari waktu ke waktu sehingga
dapat menimbulkan terjadinya
degenerasi
mengalami
sel
nigra.
Pasien
PP
diketahui
penurunan
dalam
mempertahankan anti oksidan sel sehingga memungkinkan terjadinya reactive oxygen species(ROS) dan reactive nitrogen species (RNS), dan pembentukan lainnya selama metabolisme sel dan stres oksidatif (Ghio et al., 2005). Asam urat adalah bahan normal dalam tubuh dan merupakan hasil akhir dari metabolisme purin.Kadar normal asam urat dalam darah adalah 2-6 mg/dL untuk perempuan dan 3-7,2 mg/dL untuk laki-laki (Putra, 2006).Konsentrasi asam urat serum tinggi (hiperuricemia) jika lebih dari 7 mg/dl pada laki-laki dan lebih dari 6 mg/dl pada perempuan. Kadar asam urat serum rendah (hipouricemia) apabila kadar asam urat serum kurang dari 2,5 mg/dl pada laki-laki dan kurang dari 2 mg/dl pada perempuan (Martin et al.,2011). Penelitian yang dilakukan oleh Wisesa dan Suastika
(2009) terhadap 80 orang penduduk suku Bali mendapatkan kadar rata-rata asam urat serum adalah 5,49 ± 1,38mg/dl. Peningkatankadar
asam
terhadapterjadinyaartritisgout(kristal
uratberkontribusi
uratmenumpukdanmenimbulkanperadangan
padasendi) danbatu ginjal. Selain itu,hipertensi, miokard infark, gagal jantung kongestif, stroke dan penyakitginjalsemuanyatelahberkorelasi dengankadar tinggi asam
urat
serum.
Di
dikaitkandengantingkatasam
sisi
lainmultiple
uratberkurang.
sclerosisdanoptikneuritistelah
Namun,masih
belum
jelas
apakahperubahan kadar asamuratadalah penyebabatau konsekuensidari penyakitpenyakit ini (Cipriani et al., 2010). Asam urat adalah sebuah antioksidan dan chelator besi dalam tubuh manusia. Asam urat menunjukkan scavenge hydroxylradicals dan peroxynitrate, yang berperanan sebagai mediator sentral kerusakan oksidatif pada patogenesis PP. (Andreadou et al., 2009). Asam uratdapatmempengaruhidan menonaktifkanROSdanRNSdalam sel. Asamuratjuga
memilikiion
logamsifatkompleksyangdapat
mengurangiROSdanRNS.Bila terjadi penurunan kadar asam urat serum dalam darah, maka ROSdanRNSyang terbentuk akan berpengaruh pula terhadap proses pembentukan radikal bebas, stres oksidatif dan eksitotoksisitas. Proses ini akan menyebabkan terjadinya kerusakan DNA, peroksidasi lipid dan kerusakan protein yang akan berujung pada kematian sel-sel khususnya pada pars compacta substansia nigra yang bertanggungjawab untuk terjadinya PP(Danielson et al., 2008).
Pola makan dan komposisi bahan makanan mempengaruhi kadar asam urat dalam darah. Komposisi dan pola konsumsi umum makanan pada masyarakat Indonesia berbeda dengan pola makan dan komposisi makanan masyarakat asing. Di Indonesia sebagian besar penduduknya mengkonsumsi bahan makanan yang mengandung kandungan purin rendah seperti nasi, ubi, singkong, roti, susu, dan telor sedangkan bahan makanan yang mengandung purin tinggi (100-1000mg/100gr makanan) seperti otak, hati, jantung, jeroan daging bebek dan purin sedang (9100mg/100gr makanan) seperti daging sapi dan ikan, ayam, udang, tahu, tempe serta asparagus dikonsumsi dalam jumlah terbatas dan jarang. Berbeda dengan negara lain yang pola dan komposisi bahan makanannya lebih banyak mengandung purin sedang dan tinggi (Instalasi Gizi RSCM, 2011). Church and Ward melaporkan bahwa asam urat secara signifikan lebih rendah pada 54% substansia nigra penderita PP dibanding kontrol yang telah dilakukan matching terhadap usia (Gong et al., 2012). Studi pertama yang dilakukan untuk mengetahui kadar asam urat plasma pada penderita PP dibandingkan kontrol menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Penelitian ini hanya melibatkan kontrol dalam jumlah kecil dan tidak mempertimbangkan faktor perancu seperti obat yang dikonsumsi, indeks basal metabolisme, jenis kelamin dan nutrisi (Gong et al., 2012). Hasil dari the Rotterdam study menyimpulkan bahwa kadar asam urat serum yang tinggi berkorelasi secara signifikan dengan penurunan risiko PP (HR: 0,71%; 95%CI 0,51-0,98) (de Lau et al., 2005).
Pada
penelitian
prospektif
terbesar
terakhir,
Weisskoft
et
al.
(2007)disimpulkan pula bahwa kadar asam urat plasma rendah pada individu dengan PP mendahului onset keluhan neurologis dan bukan merupakan konsekuensi dari perubahan diet, perilaku atau jenis obat di awal perjalanan penyakitnya. Hubungan
antara
kadaruratdarah
danrisikoPPdireplikasi
dalamkohort
prospektifkeempat dari studi yang dilakukan oleh the Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC).Pada
penelitian
ini
disimpulkan
plasmauratditemukanberbanding terbalikdikaitkan dengankejadian penyakit PP. Odds ratio(OR)
untuk
terjadinyaPPantarakuartiltertinggi
danterendahdaribaseline
plasmauratadalah0,4(95% CI: 02-0,8) untuk seluruhpopulasi setelah dilakukan adjusted terhadap usia, jenis kelamin dan ras (O’Reilly et al., 2010). Penelitian yang dilakukan oleh Jessus et al.(2013) di Spanyol Selatan terhadap 161 pasien PP dan 178 kontrol bertujuan untuk membandingkan konsentrasi asam urat dalam plasma subyek penelitian. Dari penelitian ini diperoleh hasil penderita PP memiliki kadar asam urat serum lebih rendah secara signifikan dibandingkan kontrol (4.68 ± 1.66 mg/dl vs 5.37 ±1.60 mg/dl). Sampai saat ini, di Indonesia belum ditemukan penelitian untuk mengetahui kadar rata-rata asam urat serum pada penderita PP dan apakah keadaan di Indonesia umumnya dan di Bali khususnya serupa dengan hasil penelitian yang dilakukan di negara-negara lainnya,mengingat pola konsumsi dan jenis kandungan dalam makanan yang berbeda dengan negara lain tempat penelitian sebelumnya dilakukan. Hal inilah yang mendasari penulis untuk melakukan penelitian dengan judul di atas.
1.2. Rumusan Masalah Dari uraian diatas dapat dibuat rumusan masalah sebagai berikut: Apakah kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko PP? 1.3. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui asam urat serum rendah dapat meningkatkan risiko PP.
1.4. Manfaat Penelitian 1.4.1. Manfaat Akademik Untuk ilmu pengetahuan dan penelitian pada umumnya, dapat digunakan sebagai data dasar untuk penelitian lebih lanjut terkait peranan asam urat serum dengan PP termasuk dapat digunakan pula untuk menilai progresivitas dari PP. Dalam bidang Anti Aging Medicine, kalau penelitian terbukti, maka dapat digunakan sebagai upaya pencegahan terjadinya penyakit Parkinson.
1.4.2. Manfaat Praktis Apabila terbukti kadar asam urat serum rendah sebagai faktor risiko PP, maka dapat dilakukan upaya-upaya untuk mempertahankan kadar asam urat serum selalu dalam rentang nilai normal sehingga penyakit-penyakit degeneratif terkait kadar asam urat serum rendah dapat dicegah. Subyek penelitian juga mendapat manfaat yaitu
dapat diketahui kadar asam urat serumnya sehingga dapat dilakukan upaya-upaya untuk mempertahankan kadar asam urat serum pada rentang nilai normal.
BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1.
Penuaan dan Anti Aging Medicine Setelah mencapai usia dewasa, secara alami seluruh komponen tubuh tidak
dapat berkembang lagi. Sebaliknya terjadi penurunan akibat proses penuaan. Pada umumnya menjadi tua dianggap hal yang lumrah sehingga semua masalah yang muncul dianggap memang seharusnya dialami. Padahal terdapat banyak faktor yang berpengaruh terhadap proses penuaan. Faktor-faktor ini dapat dibagi menjadi faktor internal dan faktor eksternal.Beberapa faktor internal adalah radikal bebas, hormon yang berkurang, dan genetik.Faktor eksternal yang utama adalah pola hidup yang tidak sehat, polusi lingkungan dan stres.Faktor-faktor ini dapat dicegah, diperlambat bahkan mungkin dihambat sehingga kualitas hidup dapat dipertahankan. Lebih jauh lagi usia harapan hidup dapat lebih panjang dengan kualitas hidup yang baik (Pangkahila, 2007). Usia harapan hidup yang lebih panjang disertai kualitas hidup yang optimal inilah konsep baru dari ilmu kedokteran anti penuaan atau Anti Aging Medicine (AAM). AAM ini didefinisikan sebagai bagian ilmu kedokteran yang didasarkan
pada penggunaan ilmu pengetahuan dan teknologi kedokteran terkini untuk melakukan deteksi dini, pencegahan, pengobatan, dan perbaikan ke keadaan semula berbagai disfungsi, kelainan, dan penyakit yang berkaitan dengan penuaanyang bertujuaan untuk memperpanjang hidup dalam keadaan sehat. Dengan definisi AAM tersebut, tampak bahwa terdapat paradigma yang baru. Yakni di antaranya manusia bukanlah orang terhukum yang terperangkap dalam takdir genetik dan penuaan dapat dianggap sama dengan penyakit yang dapat dicegah, diobati bahkan dikembalikan ke keadaan semula (Pangkahila, 2007). Dengan mengingat faktor-faktor yang berpengaruh dalam proses penuaan, dapatlah ditentukan faktor mana yang perlu dihindari atau diatasi sehingga proses penuaan dapat dicegah atau dihambat. Bermodalkan kesadaran tentang pentingnya menjaga kesehatan dan menghindari berbagai faktor penyebab proses penuaan dilengkapi dengan pengobatan, masyarakat memiliki kesempatan untuk hidup lebih sehat dan berusia lebih panjang dengan kualitas hidup yang baik (Pangkahila, 2007).
2.2.
Penyakit Parkinson Penyakit Parkinson (PP) ditemukan pertama kali oleh James Parkinson pada
tahun 1817.Penyakit ini bersifat kronis dan progresif serta berkaitan dengan proses penuaan. Gejala utamanya berupa gejala motorik karena kelainan di otak. Penyakit ini adalah salah satu penyakit neurodegeneratif yang paling banyak dialami pada usia lanjut dan jarang di bawah umur 30 tahun. Biasanya mulai timbul pada usia 40-70
tahun dan mencapai puncak pada dekade keenam. Ras dan etnik tidak mempengaruhi penyakit ini.PP terjadi lebih banyak pada laki-laki dibanding perempuan dengan perbandingan 3:2.Di Amerika utaraPP meliputi 1 juta penderita atau 1% dari populasi berusia lebih dari 60 tahun. Prevalensi PP 160 per 100.000 populasi dan angka kejadiannya berkisar 20 per 100.000 populasi. Keduanya meningkat seiring bertambahnya usia. Pada usia 70 tahun, prevalensi mencapai 120 dan angka insiden 55 kasus per 100.000 populasi pertahun. Kematian biasanya tidak disebabkan oleh PP sendiri tetapi oleh karena terjadinya infeksi sekunder (Perdossi, 2003). Terdapat beberapa faktor yang diketahui dapat meningkatkan risiko menderita PP. Risiko semakin meningkat seiring meningkatnya usia. Dari jenis kelamin, lakilaki lebih mudah terkena PP dibanding wanita (Elbaz et al., 2002; Eedenet al., 2003). Faktor genetik juga merupakan faktor risiko PP. Beberapa tahun terakhir, sejumlah mutasi genetik yang spesifik penyebab PP telah ditemukan termasuk dalam populasi tertentu dan terdapat dalam suatu kasus minoritas PP. Seseorang yang menderita PP kemungkinan mempunyai keluarga yang menderita PP. Namun hal ini tidak berarti bahwa penyakit tersebut telah diturunkan secara genetik (Perdossi, 2003). Faktor lain yang juga menjadi salah satu faktor risiko terpenting adalah faktor lingkungan. Faktor ini meliputi antara lain penggunaan pestisida, tinggal di daerah rural, konsumsi air sumur, paparan herbisida.Kebanyakan kasus penyakit PP idiopatik diduga disebabkan oleh kombinasi faktor genetik dan lingkungan.Kebanyakan orang dengan PP tidak mempunyai penyebab spesifik.Namun beberapa diantaranya dapat
disebabkan karena keturunan, toksin/racun, trauma kepala dan bisa juga diinduksi oleh obat-obatan (Nutt&Wooten., 2005).Pada studi yang membedakan antara jenis pestisida, herbisida dan insektisida tampaknya secara dominan berhubungan dengan peningkatan risiko PP (Brown et al., 2006). Secara umum dapat dikatakan bahwa PP terjadi karena penurunan kadar dopamin akibat kematian sel neuron di pars kompakta substansia nigra sebesar 4050% yang disertai adanya inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies). Lesi primer pada PP adalah degenerasi sel saraf yang mengandung neuromelanin dalam batang otak., khususnya di substansia nigra pars kompakta, yang menjadi terlihat pucat dengan mata telanjang. Dalam kondisi normal (fisiologik), pelepasan dopamin dari ujung saraf nigrostriatum akan merangsang reseptor D1(eksitatorik) dan reseptor D2(inhibitorik) yang berada di dendrit output neuron striatum. Output striatum disalurkan ke globus palidus segmen interna atau substansia nigra pars retikularis lewat 2 jalur yaitu jalur direk D1 dan jalur indirek berkaitan dengan reseptor D2. Bila masukan direk dan indirek seimbang, maka tidak akan ada kelainan gerak (Clarke&Moore, 2007). Pada penderita PP, terjadi degenerasi kerusakan substansia nigra pars kompakta dan saraf dopaminergik nigrostriatum sehingga tidak ada rangsangan terhadap reseptor D1 maupun D2. Gejala PP belum muncul sampai lebih dari 50% sel saraf dopaminergik rusak dan dopamin berkurang 80%.Reseptor D1 yang eksitatorik tidak terangsang sehingga jalur direk dengan neurotransmiter gamma amino butiric acid (GABA) yang bersifat inhibitorik tidak teraktivasi.
Reseptor D2 yang inhibitorik tidak terangsang, sehingga jalur indirek dari putamen ke globus palidus segmen eksterna yang GABAnergik tidak ada yang menghambat sehingga fungsi inhibitorik terhadap globus palidus segmen eksterna berlebihan.Fungsi inhibisi dari saraf GABAnergik dari globus palidus segmen eksterna ke nukleus subtalamikus meningkat akibat inhibisi. Terjadi peningkatan output nukleus subtalamikus ke globus palidus segmen interna/substansia nigra pars retikularis melalui saraf glutainergik yang eksitatorik, akibatnya terjadi peningkatan kegiatan neuron globus palidus/substansia nigra. Keadaan ini diperhebat oleh lemahnya fungsi inhibitorik dari jalur langsung, sehingga output ganglia basalis menjadi berlebihan kearah thalamus. Saraf eferen dari globus palidus segmen interna ke talamus adalah GABAnergik sehingga kegiatan talamus akan tertekan dan selanjutnya rangsangan dari talamus ke korteks lewat saraf glutaminergik akan menurun dan output korteks motorik ke neuron motorik medula spinalis melemah, maka akan terjadi hipokinesia (Clarke&Moore, 2007). Terdapat 2 hipotesis yang juga disebut sebagai mekanisme degenerasi neuronal pada PP yaitu: 1) hipotesis radikal bebas dan 2) hipotesis neurotoksin. Pada hipotesis radikal bebas, diduga bahwa oksidasi enzimatik dari dopamin dapat merusak neuron nigrostriatal, karena proses ini menghasilkan hidrogen peroksid dan radikal oksi lainnya. Walaupun ada mekanisme pelindung untuk mencegah kerusakan akibat stres oksidatif, namun pada usia lanjut mungkin mekanisme ini gagal. Pada hipotesis neurotoksin, diduga satu macam atau lebih zat neurotoksin berperan pada proses neurodegenerasi pada PP. Pandangan saat ini menekankan pentingnya ganglia
basal dalam menyusun rencana neurofisiologi yang dibutuhkan dalam melakukan gerakan, dan bagian yang diperankan oleh serebelum ialah mengevaluasi informasi yang didapat sebagai umpan balik mengenai pelaksanaan gerakan. Ganglia basal tugas primernya adalah mengumpulkan program untuk gerakan, sedangkan serebelum memonitor dan melakukan pembetulan kesalahan yang terjadi sewaktu program gerakan diimplementasikan.Salah satu gambaran dari gangguan ekstrapiramidal adalah
gerakan
involunter.Dasar
patologinya
mencakup
lesi
di
ganglia
basalis(kaudatus, putamen, palidum, nukleus subtalamus) dan batang otak (substansia nigra, nukleus rubra, lokus sereleus) (Clarke&Moore, 2007). Karakteristik penting (ciri kardinal) dari PP diketahui sebagai TRAP yaitu terdiri dari tremor saat istirahat, rigiditas roda gigi (cogwheel rigidity), akinesia / bradikinesia, dan kegagalan refleks postural.Diagnosis PP didasarkan pada riwayat klinik dan pemeriksaan fisik (Nutt & Wooten, 2005). Pendekatan diagnosis PP menurut kriteria Hughes adalah sebagai berikut : (1) possible secara klinik, adanya satu dari ciri klinik utama yaitu tremor istirahat, rigiditas, bradikinesia dan kegagalan refleks postural; (2) probable secara klinik, kombinasi dari dua ciri klinik utama (termasuk kegagalan refleks postural), sebagai alternatif satu dari tiga ciri klinik pertama yang terjadi secara asimetris; (3) definite secara klinik, kombinasi tiga dari empat klinik utama, sebagai alternatif dua ciri klinik dengan satu ciri klinik yang terjadi secara asimatris (Agoes et al., 2000). Perjalanan PP ditemukan dengan pentahapan menurut Hoehn dan Yahr (Hoen & Yahr Staging of Parkinson's disease): (1) stadium satu, terdapat gejala dan tanda
pada satu sisi, gejala ringan, gejala mengganggu tetapi tidak menimbulkan kecacatan, biasanya terdapat tremor pada satu anggota gerak dan gejala yang timbul dapat dikenali orang terdekat; (2) stadium dua, gejala bilateral, terdapat kecacatan minimal dan sikap/cara berjalan terganggu; (3) stadium tiga, gerak tubuh nyata melambat, keseimbangan mulai terganggu saat berdiri/berjalan, terdapat disfungsi umum; (4) stadium empat, terdapat gejala yang lebih berat, masih dapat berjalan hanya untuk jarak tertentu, rigiditas dan bradikinesia, tidak mampu hidup sendiri dan tremor dapat berkurang dibanding stadium sebelumnya; (5) stadium lima, terdapat stadium kakhetik (cachetic stage), kecacatan komplit, tidak mampu berdiri dan berjalan serta memerlukan perawatan tetap (Agoes et al., 2000). Berbagai faktor dapat meningkatkan maupun menurunkan risiko PP. Faktor tunggal yang secara konsisten menunjukan penurunan risiko PP adalah kebiasaan merokok. Sebuah meta analisis dari penelitian kasus-kontrol dan kohort menunjukkan kebiasaan merokok dapat menurunkan sekitar 60% risiko untuk menderita PP dimana merokok dalam jumlah yang banyak dan waktu yang lama menunjukkan risiko yang lebih kecil (Hernan et al., 2002). Penurunan risikolebih besar padaperokok aktif dibandingkan denganmantan perokok. Merokok menggunakan pipa dan cerutuserta mengunyah tembakaujugatampaknyaterkait dengan risikoyang lebih rendahmeskipun konsumsi tembakau belum ditelitisecara mendalam sepertikebiasaan merokok (Ritz et al., 2007). Berbagai mekanisme biologis telah diusulkan untuk menjelaskan efek perlindungan dari merokok. Dalam penelitian hewan, nikotin tampaknya memberi
perlindungan terhadap kerusakan yang diinduksi oleh pestisida terhadap neuron dopaminergik di wilayah nigrostriatal otak yang terlibat dalam PP (Khwaja et al., 2007). Percobaan terapi nikotin pada pasien dengan penyakit Parkinson sedang dilakukan. Sebuah studi percontohan awal menunjukkan hasil yang menjanjikan tetapi
masih
dibutuhkan
penelitian
dengan
rancanganRandomized
Control
Trial(RCT) dengan subyek yang besar untuk hasil yang lebih optimal (Villafane et al., 2007). Konsumsi
kafein
dalam
beberapa
studi
juga
dihubungkan
dengan
pengurangan insiden PP (Hernan et al., 2002; Xu et al., 2005). Mekanisme yang diusulkan melibatkan kapasitas kafein dan bahan kimia terkait untuk memblokir aktivitas dari neuromodulator yaitu adenosine di otak. Dalam uji klinis, pemberian kafein mengurangi kekakuan otot parah pada orang dengan PP serta meningkatkan respon terhadap terapi lain (Ribeiro et al., 2002). Disamping faktor-faktor yang dapat menurunkan risiko, ada beberapa faktor lainnya yang justru dapat meningkatkan risiko PP. Satu-satunya faktor risiko terbesar untuk PP adalah usia lanjut. Insiden meningkat dari sekitar 17 kasus per 100.000 orang tahun antara usia 50 dan 59 sampai lebih dari 90 per 100.000 orang tahun pada usia antara 70 dan 79 (Bower et al., 1999). Paparan logam berat seperti timbal, mangan, besi, copper dan sebagainya, mulai menarik setelah beberapa studi mengidentifikasi bahan tersebut berpotensi meningkatkan risiko PP. Mekanisme yang mungkin akibat adanya peningkatan risiko stres oksidatif dan memfasilitasi agregasi protein. Hal ini dipicu oleh adanya
tranportasi abnormal dari logam berat tersebut ke otak yang akan memicu terjadinya respon stres oksidatif (Gaggelliet al., 2006). Diitmungkin
memainkanperan
dalamasal-usulpenyakit
Parkinsondengan
mengubah keseimbanganoksidatifdi otak, dengansebaliknyameningkatkan atau menurunkankerentanan terhadapneurotoxicants, atausebagai sumberagenneurotoksik. Tetapi penelitian pengaruh diet pada manusia menimbulkan banyak tantangan. Tiga penelitian kohort prospektif besar menunjukkan 60% peningkatan risiko PP pada orang yang mengkonsumsi susu dalam jumlah yang banyak dibandingkan sedikit (80% peningkatan pada laki-laki dan 30% pada perempuan). Alasan peningkatan ini belum sepenuhnya jelas. Kemungkinan adanya potensial agen neurotoksin pada susu seperti pestisida dan penurunan asam urat berhubungan dengan peningkatan asupan produk harian (Chen et al., 2007). Tiga studi prospektif besar dan 1 studi kasus kontrol menemukan level asam urat rendah berhubungan dengan peningkatan risiko PP.Hasil meta analisis terhadap ketiga studi prospektif itu menyimpulkan peningkatan 1,32 mg/dl asam urat plasma berhubungan
dengan
sekitar
20%
penurunan
risiko
PP.
Hal
inimasuk
akalkarenahubungan sebab akibatasam uratmerupakan antioksidanyang kuat, dan stres oksidatifdi otakkemungkinan untuk memainkanperan utama dalametiologiPP (de Lau et al., 2005; Annanmaki et al., 2007; Weisskopf et al., 2007).
2.3.Asam Urat
Asam urat adalah bahan normal dalam tubuh dan merupakan hasil akhir dari metabolisme purin, yaitu hasil degradasi purine nucleotide yang merupakan bahan penting dalam tubuh sebagai komponen dari asam nukleat dan penghasil energi dalam inti sel. Kadar normal asam urat dalam darah adalah 2-6 mg/dL untuk perempuan dan 3-7,2 mg/dL untuk laki-laki (Putra, 2006).Kadar 1 mg/dL asam urat ekivalen dengan 59,48 µmol/L.
KATEGORI KELOMPOK 1 Kandungan Purin Tinggi (100-1000mg/100g
KELOMPOK 2 Kandungan Purin Sedang (9-100mg/100g)
MAKANAN Otak Hati Jantung Ginjal Jeroan Ekstrak Daging/Kaldu Daging Bebek Ikan Sarden Makarel Kerang Daging Sapid dan Ikan (kecuali yang terdapat dalam kelompok 1 Ayam Udang Tahu Tempe Asparagus Bayam Daun Singkong Kangkung Daun dan Biji Melinjo
ANJURAN Sebaiknya dihindari
Boleh di konsumsi Tidak berlebihan/ dibatasi
T abel 2.1 Daftar kandun gan purin dalam makana n
KELOMPOK 3 Kandungan Purin Rendah
Nasi Ubi Singkong Jagung Roti Mie/Bihun Cake/ kue Kering Puding Susu Keju Telur Sayur dan Buah (Kecuali sayuran dalam Kelompok 2
Sumber: Instalasi Gizi RSCM, 2011
Boleh dikonsumsi setiap hari
Pola makan dan komposisi bahan makanan mempengaruhi kadar asam urat dalam darah. Komposisi dan pola konsumsi umum makanan pada masyarakat Indonesia berbeda dengan pola makan dan komposisi makanan masyarakat asing. Di Indonesia sebagian besar penduduknya mengkonsumsi bahan makanan yang mengandung kandungan purin rendah seperti nasi, ubi, singkong, roti, susu, dan telor sedangkan bahan makanan yang mengandung purin tinggi (100-1000mg/100gr makanan) dan sedang (9-100mg/100gr makanan) (Tabel2.1) dikonsumsi dalam jumlah terbatas dan jarang. Berbeda dengan negara lain yang pola dan komposisi bahan makanannya lebih banyak mengandung purin sedang dan tinggi (Instalasi Gizi RSCM, 2011). Uratadalah bentuk anionic dari asam urat (2,6,8-trioxy-purine), predominan pada pH netral dan terdapat baik intraseluler dan dalam semua cairan tubuh. Pada manusia, kadar urat dalam darah tergantung pada diit purin, biosintesis urat dan ekskresi urat. Urat disintesis oleh enzim xanthine oxidoreductase, yang berhasil mengubah oxidize hypoxanthine menjadi xanthine dan akhirnya menjadi urat (Gambar 2.1). Pada sebagian besar mamalia, urat kemudian diubah menjadi allantoin oleh urate oxidase (UOx).Berbeda pada manusia, urat merupakan produk akhir utama dari metabolisme purin dan berperanan sebagai antioksidan yang utama pada berbagai cairan tubuh.Konsentrasi urat dalam plama manusia dan cairan serebrospinal relatif lebih tinggi dari sebagaian besar mamalia dan merupakan bagian dari proses 2 mutasi independen dari gen Uox. Akibat kekurangan enzim Uox pada manusia, urat
bersirkulasi dalam konsentrasi tinggi mendekati batas solubilitasnya (Cipriani et al., 2010).
Gambar 2.1. Urat sebagai produk akhir metabolisme purine dalam tubuh manusia Sumber: Cipriani et al., 2010
Menurut Rodwell (2003), ekskresi asam urat total pada manusia normal ratarata adalah 400-600 mg/24jam. Sumber asam urat pada manusia didapat melalui dua cara, yaitu secara endogen dan eksogen.Sumber asam urat secara endogen yaitu melalui sintesis de novo dan pemecahan asam nukleat kurang lebih sebanyak 600mg/hari.Sedangkan yang berasal dari eksogen yaitu melalui asupan makanan yang mengandung purin kurang lebih 100 mg/hari. Pada keadaan normal, kebutuhan produksi dan eliminasi asam urat kurang lebih 700 mg. Kurang lebih sebanyak 30% dari kebutuhan asam urat berkurang di
usus karena bakteri uricolisis pada sistem pencernaan, sedangkan 70%-nya (atau kurang lebih 500 mg) disekresikan melalui ginjal. Pada manusia, plasma urat secara bebas mengalami filtrasi di glomerulus, namun komponen yang dieksresikan hanya 10% dari plasma asam urat yang disaring (Edwards, 2008). Sejumlah penyakittelah dikaitkan
baik dengankadar asam urat tinggi
(hiperuricemia) ataukadar asam urat rendah (hipouricemia). Peningkatankadar asam uratberkontribusi
terhadapterjadinyaartritisgout(di
mana
kristal
uratmenumpukdanmenimbulkanperadangan padasendi) danbatu ginjal. Selain itu, hipertensi,
miokard
infark,
gagal
jantung
kongestif,
stroke
dan
penyakitginjalsemuanya telahberkorelasi dengankadar tinggi asam urat serum. Di sisi lainmultiple
sclerosisdanoptikneuritistelah
dikaitkandengantingkaturatberkurang.
Namunmasih belum jelas apakahperubahan kadar asamuratadalah penyebabatau konsekuensidari penyakit-penyakit ini (Cipriani et al., 2010).
2.3. Pengaruh Asam Urat terhadap PP Kerusakan oksidatifmerupakankontributorutamaprosesneurodegenerativepada PP,
sejak
pasienPPmengalami
penurunantingkataktivitas
peningkatanbiomarkerstres
oksidatif.
enzimantioksidandan Penipisanglutation
peroksidasedankatalaseditemukan pada otak penderita PP yang dapat membuatselselsaraflebih rentan terhadapkerusakan dari ROS dan RNS. Peningkatanstres oksidatif,
disfungsi
mitokondria,
kerusakan
DNA,
agregasiproteinyang umumterjadi pada jaringanotak pasienPP.
peroksidasi
lipiddan
Neurodegeneratifselektif
padaPPtampaknya
menunjukkan
bahwadopaminergikneuronsubstansia nigraparscompactapada awalnyalebih rentan terhadapROSdan
RNS
daripadaneuron
lain.
Penyebab
rentannyaneuron
dopaminergikterhadap stresoksidatifbelum sepenuhnya dipahami(Danielson et al., 2008). Uratdapatmenpengaruhidan menonaktifkanROSdanRNSdalam sel. Uratjuga memilikiion
logamsifatkompleksyangdapat
ROSdanRNSmenginduksi
pengrusakanasamnukleat,
mengurangROSdanRNS. protein(misalnya,
yang
dibutuhkan untukmetabolisme energimitokondria) dan lipid(misalnyamembran plasma), berpotensimenghasilkanekspresi gen, metabolisme energidisfungsionaldan integritasmembranyang
merupakan
ciri
khasneurodegeneratif.
Melalui
mekanismelangsung dan tidak langsung, uratdapat mengurangikerusakan oksidatif dannitrosatif neuronakibat stresmetabolikneuron yang terjadi pada penyakitParkinson (Gambar 2.2) (Heberman et al., 2007; Guerreiro et al., 2009; Cipriani et al., 2010).
Gambar 2.2 Hipotesis mekanisme selular neuroprotektif oleh urat. Sumber: Cipriani et al., 2010
Kadar asam urat dalam darah, cairan serebrospinalatau otaktelahsecara konsistendikaitkan denganPPbaik fasepraklinis(pra-PP, prediagnosedPP) maupun tahapanklinis(Hoehn
danYahrI-V).Beberapastudi
epidemiologiprospektifmenunjukkan asam uratdarah,faktor genetikdanmakanantelah teridentifikasi sebagaifaktor risikoterbalikataubiomarkerrisiko untuk penyakit ini. Uratyang diukur dalamcairanserum atauserebrospinalsegera setelah diagnosisadalah prediksigambaran klinis dan/ atauradiografidari perkembangan penyakit, dengan demikian,
asam
urattelah
diidentifikasisebagaibiomarkerprognostikpertamapada
idiopatikPP. Asam uratdarah jugadapat membantu membedakanantara subjekPPdan kontrolnon-PP/sehat
sehinggajuga dapat berfungsisebagai biomarkerdiagnostik
untukpenyakit ini. Demikian pula, konsentrasiasam uratotakditemukanlebih rendah padaspesimenpost-mortempenderita PPdibandingkankontrol (gambar 2.3) (Cipriani et al., 2010).
Gambar 2.3 Peranan biomarker urat dalam perkembangan PP Sumber: Cipriani et al., 2010 Asam urat juga diketahui memperlambat kecepatan auto-oksidasi dopamin pada cauda dan substansia nigra dari penderita PP. Kehilangan dari metabolit purin mengakibatkan berkurangnya kapasitas anti oksidan bebas. Penurunan level asam urat yg diamati di neuron dopamin nigrostriatal manusia mungkin berkontribusi terhadap stres oksidatif, dengan ditemukannya supresi dari stres oksidatif dan pencegahan kematian sel dopaminergik pada hewan percobaan dari PP dengan pemberian asam urat (Duan et al., 2002).
BAB III KERANGKA BERFIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1. Kerangka Berfikir Proses kematian sel yang terjadi pada proses neurodegeratif termasuk PP adalah merupakan interaksi dari 3 faktor utama yaitu faktor lingkungan termasuk toksin, proses metabolisme neuronal dan proses penuaan. Ketiga faktor ini akan berpengaruh terhadap pembentukan radikal bebas, stres oksidatif dan eksitotoksisitas serta
mempengaruhi
kerentanan
dari
populasi
neuron.
Beberapastudi
epidemiologiprospektifmenunjukkan asam uratdarah,faktor genetikdanmakanantelah teridentifikasi sebagaifaktor risikoterbalikataubiomarkerrisiko untuk penyakit ini. Pada manusia, kadar urat dalam darah tergantung pada diit purin, biosintesis urat
dan
ekskresi
urat.Asam
menonaktifkanROSdanRNSdalam
sel.
uratdapatmenpengaruhidan Uratjuga
memilikiion
logamsifatkompleksyangdapat mengurangiROSdanRNS.Bila terjadi penurunan kadar asam urat serum dalam darah, maka ROSdanRNSyang terbentuk akan berpengaruh pula terhadap proses pembentukan radikal bebas, stres oksidatif dan eksitotoksisitas. Usia lanjut merupakan faktor risiko yang tidak dapat diabaikan sebagai penyebab timbulnya PP (Wolters dan Bosboom, 2008). Hal ini mungkin terjadi karena dengan bertambahnya usia, pengaruh lingkungan atau paparan terhadap unsurunsur seperti toksin atau infeksi atau gangguan sekunder lain lebih besar dengan durasi yang lebih panjang akibat bertambahnya usia (McCullaghet al., 2001). 24
Berbagai mekanisme biologis telah diusulkan untuk menjelaskan efek perlindungan dari merokok. Dalam penelitian hewan, nikotin tampaknya memberi perlindungan terhadap kerusakan yang diinduksi oleh pestisida terhadap neuron dopaminergik di wilayah nigrostriatal otak yang terlibat dalam PP (Khwaja et al., 2007). Konsumsi
kafein
dalam
beberapa
studi
juga
dihubungkan
dengan
pengurangan insiden PP (Hernan et al., 2002; Xu et al., 2005). Mekanisme yang diusulkan melibatkan kapasitas kafein dan bahan kimia terkait untuk memblokir aktivitas dari neuromodulator yaitu adenosine di otak. Dalam uji klinis, pemberian kafein mengurangi kekakuan otot parah pada orang dengan PP serta meningkatkan respon terhadap terapi lain (Ribeiro et al., 2002). Diitmungkin
memainkanperan
dalamasal-usulpenyakit
Parkinsondengan
mengubah keseimbanganoksidatifdi otak, dengansebaliknyameningkatkan atau menurunkankerentanan terhadapneurotoxicants, atausebagai sumberagenneurotoksik. Keseluruhan Proses di atas akan menyebabkan terjadinya kerusakan DNA, peroksidasi lipid dan kerusakan protein yang akan berujung pada kematian sel-sel pada pars compacta substansia nigra yang bertanggungjawab terhadap terjadinya PP.
3.2. Kerangka Konsep
Umur Kadar Asam Urat Serum Rendah Pekerjaan Riwayat Keluarga menderita PP Paparan Pestisida Diit Purin Merokok Minum Kopi
Riwayat Stroke Riwayat
Trauma Kepala Riwayat Infeksi Otak Riwayat Tumor Otak
Penyakit Parkinson
Keterangan = dikendalikan saat rancangan penelitian = dianalisis saat analisis statistik Gambar 3.1Kerangka konsep
3.3. Hipotesis Berdasarkan kerangka berfikir dan kerangka konsep penelitian, maka disusun hipotesis penelitian sebagai berikut: Kadar asam urat serum rendah dapat meningkatkan risiko terjadinya PP.
BAB IV METODE PENELITIAN
4.1. Rancangan Penelitian Rancangan penelitian ini menggunakan rancangan kasus-kontrol dan merupakan penelitian epidemiologi analitik observasional yang mengkaji hubungan antara efek penyakit tertentu dengan faktor risiko tertentu.Rancangan kasus-kontrol dapat digunakan untuk mencari seberapa besar faktor risiko mempengaruhi terjadinya penyakit.Pada metode kasus-kontrol, penelitian dimulai dengan mengidentifikasi pasien dengan efek atau penyakit tertentu (yang disebut sebagai kasus) dan kelompok tanpa efek (yang disebut kontrol).Kemudian secara retrospektif diteliti faktor risiko diduga menyebabkan efek penyakit yang ditentukan sebagai kasus. Kontrol dapat dipilih dengan cara matching atau tanpa matching (Woodward,1999citSastroasmoro, 2002). Secara skematis rancangan penelitian kasus-kontrol adalah sebagai berikut:
Kadar asam urat serum rendah
Penderita PP (Kasus)
Kadar asam urat serum normal/tinggi Kadar asam urat serum rendah
Bukan penderita PP (Kontrol)
Kadar asam urat serum normal/tinggi
(K
Gambar 4.1. Rancangan penelitian kasus-kontrol 27
4.2. Lokasi dan Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan di poliklinik neurologi RSUD Wangaya, dan Laboratorium Patologi Klinik RSUD Wangayadari bulan April sampai awal Juni 2014.
4.3. Populasi Penelitian Populasi penelitian adalah sekelompok subjek atau data dengan karakteristik tertentu. Populasi target adalah bagian dari populasi yang ditentukan oleh karakteristik klinis dan demografi. Populasi terjangkau adalah bagian dari populasi target yang dibatasi tempat dan waktu. Sampel adalah bagian dari populasi terjangkau yang dipilih dengan cara tertentu (Sastroasmoro & Ismael, 2002). Populasi penelitian ini adalah : 1. Populasi target adalah seluruh masyarakat Bali 2. Populasi terjangkau adalah penderita PPdan bukan PP yang menjalani pengobatan diRSUD Wangaya. 3. Populasi studi adalah semua penderita PP dan bukan PP yang sedang menjalani pengobatan di poliklinik neurologi RSUD Wangaya Denpasar, serta memenuhi kriteria eligibilitas.
Kriteria eligibilitas meliputi: 4.3.1. Kriteria inklusi a. Kriteria inklusi kasus: Kriteria inklusi adalah persyaratan umum yang harus dipenuhi subjek agar dapat diikutsertakan dalam penelitian. Kriteria inklusi kasus dalam penelitian ini adalah: 1) Penderita PP, 2) Sedang menjalani pengobatan di RSUD Wangaya, 3) Kooperatif dan mampu baca tulis, 4) Bersedia diikutsertakan dalam penelitian.
b. Kriteria inklusi kontrol: Kriteria inklusi kontrol dalam penelitian ini adalah: 1) Bukan penderita PP, 2) Sedang menjalani pengobatan di RSUD Wangaya, 3) Kooperatif dan mampu baca tulis, 4) Bersedia diikutsertakan dalam penelitian.
4.3.2. Kriteria eksklusi kasus dan kontrol Kriteria eksklusi penelitian ini adalah: 1) Pasien dengan ketergantungan obat, 2) Penderita dengan riwayat gangguan neurologis seperti stroke, trauma kepala, infeksi intrakranial, tumor intrakranial.
4.4. Besar Sampel Besar sampel penelitian ini dihitung menggunakan rumus besar sampel 2 kelompok tidak berpasangan berdasarkan perhitungan rumus sebagai berikut (Lameshow et al., 1990):
[Zα √2PQ + Zβ √P1Q1 + P2Q2] 2 N1 = N2 = (P1-P2)2 Keterangan : Zα
= derivat baku normal untuk α(1,96 untuk α sebesar 5%)
Zβ
= 0,842 untuk power 80%
P1
= proporsi pada kelompok berisiko
P2
= proporsi pada kelompok tidak berisiko
P
= proporsi total = ½ (P1 + P2)
Q
=1–P
Tingkat kemaknaan penelitian ini adalah 95% dengan α sebesar 5% dan power penelitian adalah 80% dan β sebesar 20%. Proporsi penderita PP yang memiliki kadar asam urat serum rendah adalah 54% (Gong et al., 2012) dan proporsi kadar asam urat serum rendah pada populasi bukan penderita PP diperkirakan sebesar 25% sehingga jumlah sampel yang dibutuhkan pada penelitian ini adalah masingmasing sebanyak 43,4 orang atau dibulatkan 44 orang.
4.5. Teknik Pengambilan Sampel Teknik pengambilan sampel dengan cara berurutan (consecutive sampling). Setiap penderita PP yang menjalani
pengobatan di RSUD Wangaya Denpasar,
sampai tercapai jumlah sampel sesuai dengan besar sampel yang telah ditentukan.
4.6. Variabel Penelitian 4.6.1 Klasifikasi Variabel a. Variabel bebas :kadar asam urat serum rendah b. Variabel tergantung :PP c. Variabel perancu : jenis kelamin, umur, pekerjaan, paparan pestisida, riwayat keluarga menderita PP, diit purin, merokok, dan minum kopi.
4.6.2. Definisi Operasional Variabel a. PP: adalahsuatu kondisi ketika seseorang mengalami gangguan pergerakan yang merupakan akibat degenerasi neuron dopaminergik pada sistem nigrostriatal. Tanda-tanda khas yang ditemukan pada penderita PP diantaranya tremor saat istirahat, rigiditas, bradikinesia dan instabilitas postural. Tanda motorik juga sering disertai adanya depresi, disfungsi kognitif, gangguan tidur dan disfungsi otonom (Perdossi, 2003). Diagnosis PP ditegakkan oleh dua orang spesialis saraf yang bertugas di RSUD Wangaya. Dibagi menjadi 2 kelompok yaitu penderita PP dan bukan penderita PP.
b. Kadar asam urat serum: adalah hasilpemeriksaan kadar asam urat yang dilakukan di Instalasi Patologi Klinik RSUD Wangaya Denpasar. Pengukuran kadar asam urat dilakukan pada darah vena penderita yang telah menjalani puasa lebih kurang selama 8 jam dengan menggunakan sistem dry chemistry dengan alat Vitros 250. Dibedakan menjadi 2 kelompok yaitu kadar asam urat serum rendah dan kadar asam urat serum normal/tinggi. Kadar asam urat serum rendah apabila kadar asam urat serum ≤4.68mg/dl dan kadar normal/tinggi apabila kadar asam urat serum >4.68mg/dl (Jessus et al., 2013). c. Jenis kelamin: adalah jenis kelamin subjek penelitiandigolongkan menjadi lakilaki dan perempuan. Variabel ini berskala nominal dikotom. d. Umur: adalah umur berdasarkan tahun berdasarkan yang tertera pada kartu tanda penduduk (KTP), variabel ini berskala numerik dan nominal dibagi menjadi 4059 tahun dan lebih atau sama dengan 60 tahun. e. Pekerjaan: adalah jenis pekerjaan harian yang dilakukan oleh subyek penelitian, dibagi menjadi pekerjaan formal dan non formal.Dikatagorikan pekerjaan formal antara lain PNS, karyawan swasta, wiraswasta dan pensiunan. Pekerjaan informal antara lain tani, buruh, nelayan, pedagang. Variabel ini berskala nominal dikotom. f. Paparan pestisida adalah riwayat subyek terpapar oleh pestisida, dibagi menjadi terpapar dan tidak. Variabel ini berskala nominal dikotom. g. Riwayat keluarga menderita PP adalah adanya anggota keluarga yang memiliki gejala PP, dibagi menjadi ya dan tidak. Variabel ini berskala nominal dikotom.
h. Diit purin adalah rata-rata kandungan purin berdasarkan jenis bahan makanan yang dikonsumsi setiap hari berdasarkan table 2.1. Dibedakan menjadi 2, yaitu diit purin rendah dan diit purin sedang dan tinggi.Variabel ini berskala nominal dikotom. i. Merokok adalah ada atau tidaknya kebiasaan merokok pada subyek penelitian, dibagi menjadi ya dan tidak.Variabel ini berskala nominal dikotom. j. Minum kopi adalah ada atau tidaknya kebiasaan minum kopi pada subyek penelitian, dibagi menjadi ya dan tidak.Variabel ini berskala nominal dikotom. k. Riwayat Stroke adalah berdasarkan keterangan dari subyek atau keluarga yang mengatakan bahwa pernah didiagnosis atau dirawat dokter sebagai penderita stroke. l. Riwayat trauma kepala adalah berdasarkan keterangan dari subyek atau keluarga yang mengatakan bahwa pernah didiagnosis atau dirawat dokter akibat trauma kepala. m. Riwayat Infeksi otak adalah berdasarkan keterangan dari subyek atau keluarga yang mengatakan bahwa pernah didiagnosis atau dirawat dokter menderita infeksi otak. n. Riwayat tumor otak adalah berdasarkan keterangan dari subyek atau keluarga yang mengatakan bahwa pernah didiagnosis atau dirawat dokter sebagai penderita tumor.
4.7. Instrumen Penelitian Penelitian ini menggunakan formulir pernyataan kesediaan menjadi responden (informed consent), kuesioner wawancara terstruktur dan hasil pemeriksaan kadar asam urat serum. 4.8. Prosedur Penelitian Data pada penelitian ini diambil dari wawancara dan rekam medis subjek penelitian. Subjek yang memenuhi kriteria eligibilitas diberikan penjelasan mengenai cara dan manfaat penelitian. Penjelasan disampaikan kepada pasien dan atau keluarganya. Pasien atau keluarganya diminta menandatangani surat persetujuan penelitian apabila bersedia ikut dalam penelitian. Selanjutnya subjek dilakukan wawancara terstruktur dengan kuesioner, data dari subjek akan dilengkapi dan dikonfirmasi dengan rekam medik subjek. Setiap subyek penelitian akan dilakukan pemeriksaan kadar asam urat serum dengan menggunakan sistem dry chemistry menggunakan alat Vitros 250 di Laboratorium Patologi Klinik RSUD Wangaya Denpasar.
4.9.Alur Penelitian
Penderita yang berobat di RSUD Wangaya Consecutive sampling Penderita yang rawat jalan di Poliklinik Neurologi RSUD Wangaya Kriteria Eksklusi
Kriteria Inklusi Sampel penelitian
Penderita PP (Kasus)
Bukan penderita PP (Kontrol)
Pemeriksaan kadar asam urat serum
Pemeriksaan kadar asam urat serum
Kadar asam urat serum rendah
Kadar asam urat serum normal/tinggi
Kadar asam urat serum rendah
Analisis Statistik
Gambar 4.2. Alur Penelitian
Kadar asam urat serum normal/tinggi
4.10. Analisis Statistik Proses analisis data menggunakan program komputer analisis statistik (SPSS versi 16). Analisis data dilakukan dalam dua tahapan yaitu tahapan statistik deskriptif untuk menentukan karakteristik dasar subyek penelitian dan tahapan statistik analitik untuk menghitung odds ratio (OR) dengan interval kepercayaan (CI) sebesar 95%. Uji hipotesis untuk analisis bivariat dengan variabel bebas dan variabel tergantung yang berskala nominal menggunakan metode Chi-Square dikatakan bermakna apabila nilai p<0,05. Analisis multivariat dilakukan untuk mengendalikan variabel perancu (confounding variable) yang dapat mempengaruhi hasil penelitian. Pada analisis multivariat metode yang digunakan adalah regresi logistik karena pada penelitian ini variabel bebas berskala nominal dan numerik, sedangkan variabel tergantung berskala nominal (Tumbelaka et al., 2002).
BAB V HASIL PENELITIAN
5.1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian Selama periode penelitian (Bulan April-Juni 2014), didapatkan sebanyak 64 penderita PP yang menjalani pengobatan di Poliklinik Neurologi RSUD WangayaDenpasar.Dari 64 orang penderita PP, 20 orang diantaranya dieksklusi karena berbagai sebab. Empat belas orang dieksklusi karena memiliki riwayat stroke, 3 orang karena riwayat trauma kepala, 2 orang karena riwayat infeksi otak dan 1 orang karena batal memeriksakan kadar asam urat ke laboratorium.
Sisanya
sebanyak 44 orang penderita PP yang dikelompokkan sebagai kasus dan 44 orang bukan penderita PP sebagai kontrol (dilakukan matching terhadap variable umur dan jenis kelamin) dilibatkan dalam penelitian.Karakteristik dasar subyek penelitian disajikan pada tabel 5.1. Dari table 5.1 dapat dilihat umur rata-rata subyek penelitian pada kelompok kasus adalah 61,68±8,03 tahun dan pada kelompok kontrol adalah 61,48±8,17 tahun. Antara kelompok kasus dan kontrol dilakukan matching berdasarkan umur subyek. Kelompok umur 40-59 tahun pada kelompok kasus dan kontrol masing-masing sebanyak
18 orang dan umur lebih atau sama dengan 60 tahun sebanyak 26
orang.Hal ini menunjukkan bahwa PP menyerang lebih banyak pada orang dengan usia lebih dari 60 tahun.
37
Tabel 5.1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian Variabel Umur (tahun) mean±SD 40-59 tahun ≥ 60 tahun Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan Status Perkawinan Kawin Tidak Kawin Pendidikan terakhir <SD SD SMP SMA Akademi/Diploma Perguruan Tinggi Pekerjaan PNS Swasta Wiraswasta Buruh Tani Pensiun Lain-lain Kadar asam urat serum (mg/dl) ±SD
Kasus n=44 61,86±8,03 18(40,9%) 26(59,1%)
Kontrol n=44 61,48±8,17 18(40,9%) 26(59,1%)
31 (70,5%) 13(29,5%)
31 (70,5%) 13(29,5%)
42(95,5%) 2(4,5%)
40(90,9%) 4(9,1%)
5(11,4%) 10(22,7%) 0(0%) 11(25%) 6(13,6%) 12(27,3%)
13(29,5%) 17(38,6%) 8(18,2%) 4(9,1%) 1(2,3%) 1(2,3%)
9(20,5%) 6(13,6%) 0(0%) 0(0%) 1(2,3%) 18(40.9%) 10(22,7%) 4,98±1,88
1(2,3%) 14(31,8%) 8(18,2%) 1(2,3%) 12(27,3%) 2(4,5%) 6(13,6%) 7,21±3.53
Pada penelitian ini didapatkan penderita PP berjenis kelamin laki-laki lebih banyak dibanding perempuan, dimana penderita laki-laki sebanyak 31(70,5%) orang dan perempuan sebanyak 13(29,5%). Hampir seluruh penderita PP memiliki status perkawinan telah menikah yaitu sebanyak 42(95,5%) orang sedangkan pada kelompok kontrol 40(90,9%) diantaranya .juga menikah.
Pendidikan terakhir terbanyak kelompok kasus adalah perguruan tinggi yaitu sebanyak 12(27,3%) orang dan pada kelompok kontrol adalah lulusan SD yaitu sebanyak 17(38,6%) orang.Pensiunan merupakan pekerjaan terbanyak pada kelompok kasus yaitu sebanyak 18(40,9%) orang, sedangkan pada kelompok kontrol, pekerjaan terbanyak adalah pegawai swasta yaitu sebanyak 14(31,8%) orang. Pekerjaan terbanyak pada kelompok kasus adalah pensiunan pegawai negeri sipil yaitu sebanyak 18(40,9%) orang, sedangkan pada kelompok kontrol adalah pegawai swasta yaitu sebanyak 14(31,8%) orang.Pekerjaan sebagai petani pada kelompok kasus didapatkan pada 1(2,3%) orang sedangkan pada kelompok kontrol sebanyak 12(27,3%). Rata-rata kadar asam urat serum penderita PP lebih rendah dibanding kontrol. Rerata kadar asam urat serum penderita PP pada penelitian ini adalah 4,98±1,88 mg/dl,sedangkan pada kelompok kontrol rerata kadar asam urat serum adalah 7,21±3.53 mg/dl.
5.2. Hubungan Kadar Asam Urat Serum Rendah dengan PP Kadar asam urat serum dikelompokkan menjadi 2 katagori yaitu kadar asam urat serum rendah dan kadar asam urat serum normal/tinggi. Kadar asam urat serum rendah apabila kadar asam urat serum ≤4.68mg/dl dan kadar normal/tinggi apabila kadar asam urat serum >4.68mg/dl (Jessus et al., 2013). Hubungan kadar asam urat serum dengan PP dapat dilihat pada tabel 5.2.
Tabel 5.2. Analisis Bivariat Kadar Asam Urat Serum Rendah dengan PP Kasus
Kontrol
OR
n (%)
n (%)
IK 95%
p
Variabel
Kadar Asam
Rendah (≤4.68)
22(50%)
10(22,7%)
3,40
Urat serum
Normal/tinggi
22(50%)
34(77,3%)
(1,36-8,53)
(mg/dl)
(>4.68)
0,008
Dari table 5.2 di atas, pada kelompok kasus, kadar asam urat serum rendah didapatkan pada 22(50%) orang dan kadar asam urat serum normal/tinggi pada 22(50%) orang. Pada kelompok kontrol didapatkan kadar asam urat serum rendah pada
10(22,7%) orang dan kadar asam urat serum tinggi pada 34(77,3%) orang.
Kadar asam urat serum rendah berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko PP OR=3,40; IK95%: 1,36-8,53, p=0,008. Artinya subyek dengan kadar asam urat serum rendah memiliki risiko 3,4 kali lebih besar menderita PP dibanding subyek dengan kadar asam urat serum normal atau tinggi. Dapat disimpulkan hipotesis penelitian ini diterima.
5.3. Analisis Bivariat Faktor Risiko PP Hubungan variable pekerjaan, riwayat keluarga menderita PP, riwayat paparan pestisida, kebiasaan diit rendah purin, merokok dan kebiasaan minum kopi
dengan PP dapat diketahui melalui analisis bivariat.Hasil analisis bivariat dapat dilihat pada tabel 5.3. Tabel 5.3. Analisis Bivariat Pekerjaan, Riwayat Keluarga Menderita PP, Paparan Pestisida, Diit Purin, Merokok dan Minum Kopi dengan PP Kasus
Kontrol
OR
n (%)
n (%)
IK 95%
Formal
33(75%)
25(56,8%)
2,28
Informal
11(25%)
19(43,2%)
(0,92-5,64)
Riwayat
Ya
7(15,9%)
5(11,4%)
1,48
Keluarga
Tidak
37(84,1%)
39(88,6%)
(0,43-5,06)
Paparan
Ya
4(9,1%)
10(22,7%)
0,34
Pestisida
Tidak
40(90,9%)
34(77,3%)
(0,10-1,18)
Diit Purin
Rendah
27(61,4%)
15(34,1%)
3,07
Normal/Tinggi
17(38,6%)
29(65,9%)
(1,29-7,33)
Ya
10(22,7%)
13(29,5%)
0,70
Tidak
34(77,3%)
31(70,5%)
(0,27-1,83)
Rutin
11(25%)
15(34,1%)
0,64
Jarang/Tidak
33(75%)
29(65,9%)
(0,26-1,62)
p
Variabel
Pekerjaan
Merokok
Minum Kopi
0,07
0,53
0,08
0,01*
0,47
0,35
*p<0,05 Untuk variabel pekerjaan, subyek pada kelompok kasus yang bekerja pada sektor formal adalah sebanyak 33(75%) orang dan pada kelompok kontrol sebanyak
25(56,8%) orang, sedangkan subyek yang bekerja pada sektor informal sebanyak 11(25%) orang pada kelompok kasus dan 19(43,2%) orang pada kelompok kontrol. Variable pekerjaan tidak berhubungan dengan peningkatan risiko menderita PP (OR=2,28; IK95%: 0,92-5,64, p=0,07). Variabel riwayat keluarga menderita PP didapatkan sebanyak 7(15,9%) orang pada kelompok kasus dan 5(11,4%) orang pada kelompok kontrol, sedangkan yang tidak memiliki keluarga menderita PP adalah sebanyak 37(84,1%) orang pada kelompok kasus dan 39(88,6%)orang pada kelompok kontrol. Variabel ini tidak berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko PP (OR=1,48; IK95%: 0,43-5,06, p=0,53). Variabel paparan pestisida didapatkan sebanyak 4(9,1%) orang pada kelompok kasus dan 10(22,7%) orang pada kelompok kontrol, sedangkan yang tidak terpapar pestisida adalah sebanyak 40(90,9%) orang pada kelompok kasus dan 34(77,3%) orang pada kelompok kontrol. Variabel ini tidak berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko PP (OR=0,34; IK95%: 0,10-1,18, p=0,08). Variabel diit rendah purin didapatkan sebanyak 27(61,4%) orang pada kelompok kasus dan 15(34,1%) orang pada kelompok kontrol, sedangkan yang diit purin normal/tinggi adalah sebanyak 17(38,6%) orang pada kelompok kasus dan 29(65,9%) orang pada kelompok kontrol. Variabel ini berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko PP (OR=3,07; IK95%: 1,29-7,33, p=0,01).Artinya subyek yang diit rendah purin memiliki risiko 3,07 kali lebih tinggi untuk menderita PP.
Variabel kebiasaan merokok didapatkan sebanyak 10(22,7%) orang pada kelompok kasus dan 13(29,5%) orang pada kelompok kontrol, sedangkan yang tidak memiliki kebiasaan merokok adalah sebanyak 34(77,3%) orang pada kelompok kasus dan 31(70,5%) orang pada kelompok kontrol. Variabel ini tidak berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko PP (OR=0,70; IK95%: 0,27-1,83, p=0,47). Variabel kebiasaan minum kopi didapatkan sebanyak 11(25%) orang pada kelompok kasus dan 15(34,1%) orang pada kelompok kontrol, sedangkan yang tidak memiliki kebiasaan minum kopi adalah sebanyak 33(75%) orang pada kelompok kasus dan 29(65,9%) orang pada kelompok kontrol. Variabel ini tidak berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko PP (OR=0,64; IK95%: 0,26-1,62, p=0,35).
5.4. Analisis Multivariat Faktor-Faktor Risiko PP Tabel 5.4. Analisis Multivariat Faktor-Faktor Risiko PP Variabel Koefisien OR (IK95%) Umur 0,06 1,06 0,41-2,73 Jenis Kelamin 0,89 2,44 0,67-8,96 Pekerjaan 0,43 1,54 0,52-4,53 Riwayat Keluarga 0,66 1,94 0,43-8,81 Paparan Pestisida -0,98 0,38 0,09-1,64 Diit Purin Rendah 1,05 2,86 1,02-8,02 Merokok 0,20 1,23 0,35-4,26 Minum Kopi -0,335 0,72 0,23-2,19 Kadar Asam Urat Serum 1,12 3,07 0,98-9,58 Rendah *p<0,05
p 0,90 0,18 0,44 0,39 0,19 0,046* 0,75 0,56 0,054
Analisis multivariat dilakukan untuk mengetahui faktor risiko independent PP. Dari tabel 5.4 diatas dapat dilihat bebarapa faktor risiko PP seperti umur, jenis kelamin, pekerjaan, riwayat keluarga menderita PP, diit rendah purin, kebiasaan merokok, kadar asam urat serum rendah dan kebiasaan minum kopi. Pada penelitian ini diperoleh hasil hanya faktor kebiasaan diit rendah purin yang bermakna secara statistik sebagai faktor risiko independent PP(OR=2,86;KI95%:1,02-8,02, p=0,046), dimana subyek yang memiliki kebiasaan mengkonsumsi makanan rendah purin akan memiliki risiko 2,86 kali lebih besar menderita PP dibanding subyek yang memiliki kebiasaan mengkonsumsi makanan dengan kadar purin yang normal atau tinggi. Faktor risiko kadar asam urat serum rendah dan faktor lainnya tidak bermakna secara statistik sebagai faktor risiko independent (p≥ 0,05).
BAB VI PEMBAHASAN
6.1.Subyek Penelitian Hasil yang didapat pada penelitian ini sesuai dengan beberapa penelitian antara lain oleh Andreadeu et al.(2009) yang mendapatkan rata-rata usia penderita PP adalah 67,23±8,82 tahun. Annanmaki et al. (2008) dalam penelitiannya mendapatkan rata-rata usia penderita PP adalah 60,8 tahun. Tanaka et al. (2011) memperoleh ratarata usia penderita PP adalah 68,5 tahun. Tanner et al. (2009).mendapatkan rata-rata usia penderita PP adalah 65 tahun dengan rentang usia antara 30-88 tahun. Iranmanesh et al. (2013) mendapatkan penderita berusia kurang dari 60 tahun sebanyak 20%, 61-65 tahun sebanyak 18%, 66-70 tahun sebanyak 28% dan lebih dari 70 tahun sebanyak 34%. Penyakit ini adalah salah satu penyakit neurodegeneratif yang paling banyak dialami pada usia lanjut dan jarang di bawah umur 30 tahun. Biasanya mulai timbul pada usia 40-70 tahun dan mencapai puncak pada dekade keenam.Usia lanjut merupakan faktor risiko yang tidak dapat diabaikan sebagai penyebab timbulnya PP (Wolters dan Bosboom, 2008). Hal ini mungkin terjadi karena dengan bertambahnya usia, pengaruh lingkungan atau paparan terhadap unsur-unsur seperti toksin atau infeksi atau gangguan sekunder lain lebih besar dengan durasi yang lebih panjang akibat bertambahnya usia (McCullaghet al., 2001).
45
Usia sangat berkorelasi terhadap progresifitas kerusakan sel otak, ini mungkin akibat semakin meningkatnya usia, mekanisme pertahanan atau protektif dari sel otak mulai menurun khususnya di daerah ganglia basal yang berhubungan dengan jalur dopaminergik yang dibuktikan dengan penggunaan fungsional imejing(PET Sken) pada penelitian tersebut (Jankovic, 2008). Hasil penelitian ini berdasarkan jenis kelamin memperoleh hasil yang hampir sama dengan sebagian besar penelitian lain seperti penelitian yang dilakukan oleh Firestone et al. (2010) juga didapatkan penderita PP berjenis kelamin laki-laki sebanyak 62,4% lebih banyak dibanding perempuan yaitu 37,6%. Penelitian oleh Iranmanesh et al. (2013) juga mendapatkan hasil yang sama dimana penderita PP berjenis kelamin laki-laki lebih banyak dibanding perempuan (52% vs 48%). Alasan pasti mengapa PP lebih konsisten ditemukan pada laki-laki belum diketahui.Kemungkinan karena wanita memiliki hormon estrogen yang mempunyai efek
neuroproteksi.
Bukti
eksperimental
mengindikasikan
bahwa
estrogen
memberikan efek melalui beberapa mekanisme yaitu menghambat ikatan transporter dan mencegah masuknya agen neurotoksik ke dalam saraf terminal dopaminergik yang menyebabkan menurunnya degenerasi nigrostriatal (Okubadejo et al., 2010), Selain
neuroproteksi,
estrogen
dikatakan
memiliki
beberapa
fungsi
pentinglainnya diantaranya memperlancar aliran darah ke otak dan supresi ApoE yang berperan sebagai kofaktor proses degenerasi (Wirdefeldt et al., 2011). Hal ini juga mungkin berhubungan denganpekerjaan atau mobilitas laki-laki yang terkait dengan paparan terhadap toksin-toksin di lingkungan kerja, khususnya
toksin-toksin yang berperan pada proses degeneratif dan tingkat aktivitas fisik yang lebih tinggi dari wanita yang dikatakan juga dapat sebagai faktor resiko terjadinya penyakit neurodegeneratif (Longroscinoet al., 2006).
6.2. Hubungan Kadar Asam Urat Serum Rendah dengan Risiko PP Pada penelitian ini didapatkan rata-rata kadar asam urat serum penderita PP lebih rendah dibanding kontrol dan subyek yang memiliki kadar asam urat serum rendah memiliki risiko 3,4 kali lebih besar untuk menderita PP dibanding subyek yang memiliki kadar asam urat serum normal/tinggi. Penelitian yang dilakukan oleh Andreadeu et al.(2009) mendapatkan rata-rata kadar asam urat serum penderita PP adalah 5,47±1,40mg/dl lebih rendah dibanding kontrol (bukan penderita PP) yaitu 6,36±4,3mg/dl. Disimpulkan bahwa kadar asam urat serum rendah pada penderita PP merefleksikan rendahnya konsentrasi asam urat intraseluler dalam jaringan otak. Annanmaki et al. (2008)
pada penelitiannya
diperoleh rata-rata kadar asam urat serum adalah 287,5 mmol/l. Temuan ini menunjukkan bahwa asam urat memiliki kemampuan neuroproteksi yang merupakan aktivitas sebagai antioksidan dan chelator besi. Penelitian yang dilakukan oleh Iranmanesh et al.(2013) memperoleh rata-rata kadar asam urat serum penderita PP adalah 4,79±1,21mg/dl lebih rendah dibandingkan kontrol yaitu 5,85±1,41mg/dl. Kadar asam urat serum pada kelompok kasus lebih rendah secara signifikan dibanding kontrol (p≤0,001).Weisskopf et al. (2007) melaporkan rata-rata kadar asam urat serum penderita PP adalah 5,7mg/dl
(339µmol/l) dan 6,1mg/dl (363µmol/l). Hal ini mengindikasikan terdapat hubungan terbalik antara kadar asam urat serum dengan PP. Evaluasi patologis menunjukkan penurunan level asam urat pada otopsi penderita PP meski jumlah kasus untuk pemeriksaan ini masih sedikit (Weisskopf et al., 2007; Tanner et al., 2010). Untuk pencegahan PP tidak disarankan melakukan upaya peningkatan kadar asam urat karena sejumlah penyakittelah dikaitkan dengankadar asam urat tinggi (hiperuricemia).
Peningkatankadar
asam
uratberkontribusi
terhadapterjadinyaartritisgout(dimana
kristal
uratmenumpukdanmenimbulkanperadangan itu,hipertensi,
miokard
infark,
padasendi)
danbatu
jantung
kongestif,
gagal
ginjal.
Selain
stroke
dan
penyakitginjalsemuanya telahberkorelasi dengankadar tinggi asam urat serum. Berkaitan dengan hal tersebut, disarankan untuk menjaga kadar asam urat serum selalu dalam batas normal.
6.3. Hubungan Pekerjaan dengan Risiko PP Penelitian ini mendapatkan hasil bahwa pekerjaan tidak berhubungan dengan peningkatan risiko PP (p=0,07). Hasil penelitian ini berbeda dengan beberapa penelitian lainnya seperti penelitian yang dilakukan oleh Tanaka et al. (2011) terhadap 249 penderita PP dengan onset minimal 6 tahun dan 369 pasien tanpa penyakit
neurodegenerative
sebagi
kontrolnya
diperoleh
pekerjaan
sebagai
professional atau pekerjaan teknik menunjukkan penurunan dengan risiko PP dengan
OR=0,59 (IK95%: 0,32-1,06). Pekerjaan pelayanan proteksi dan transportasi atau pekerjaan komunikasi meningkatkan risiko PP: OR=2,73 (IK95%: 0,56-14,86) dan 1,74 (IK95%: 0,65-4,74) meskipun secara statistik semuanya tidak bermakna. Tanner et al. (2009) dalam penelitiannya untuk menilai risiko Parkinsonism terkait pekerjaan seperti pertanian, pendidikan, kesehatan, pengelasan dan pertambangan serta paparan toksikan seperti solven dan pestisida pada 519 penderita Parkinsonism sebagai kasus dan 511 kontrol didapatkan hasih bahwa pekerjaan di bidang pertanian, pendidikan, kesehatan atau pengelasan tidak berhubungan dengan peningkatan risiko Parkinsonism. Riwayat pekerjaan di bidang bisnis dan keuangan, bidang hukum, konstruksi dan ekstraksi atau transportasi dan pergerakan material berhubungan dengan instabilitas postural dan kesulitan berjalan yang merupakan salah satu subtipe dari Parkinsonism. Penyebab tidak bermaknanya hasil penelitian ini kemungkinan disebabkan oleh adanya bias akibat distribusi jenis pekerjaan yang berbeda antara kelompok kasus dan kontrol, dimana pada kelompok kasus lebih didominasi oleh pekerjaan formal sedangkan pada kelompok kontrol lebih didominasi oleh pekerjaan pada sektor informal.
6.4. Hubungan Riwayat Keluarga Menderita PP dengan Risiko PP Variabel riwayat keluarga menderita PP pada penelitian ini pada penelitian ini didapatkan pada 15,9% subyek pada kelompok kasus. Variabel ini tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan peningkatan risiko PP (p=0,53). Hasil serupa juga
diperoleh pada penelitian oleh Iranmanesh et al. (2013) dalam penelitiannya mendapatkan sebanyak 4% subyek memiliki riwayat keluarga menderita PP. Tidak didapatkan adanya hubungan antara riwayat keluarga dengan PP (p=0,486). Beberapa tahun terakhir, sejumlah mutasi genetik yang spesifik penyebab PP telah ditemukan termasuk dalam populasi tertentu dan terdapat dalam suatu kasus minoritas PP. Seseorang yang menderita PP kemungkinan mempunyai keluarga yang menderita PP. Namun hal ini tidak berarti bahwa penyakit tersebut telah diturunkan secara genetik tetapi akibat pengaruh lingkungan atau paparan terhadap unsur-unsur seperti toksin atau infeksi atau gangguan sekunder lain lebih besar dengan durasi yang lebih panjang seiring bertambahnya usia (Perdossi, 2003).
6.5. Hubungan Paparan Pestisida dengan Risiko PP Penelitian yang dilakukan oleh Tanaka et al. (2011) menunjukkan tidak terdapat hubungan antara pekerjaan sebagai petani dan paparan pestisida, herbisida dan fungisida dan risiko PP dengan OR: 0,75 (IK95%: 0,37-1,46). Firestone et al. (2010) dalam penelitian population based dengan disain kasus-kontrol terhadap 404 penderita PP dan 526 kontrol didapatkan hasil pekerjaan pertanian, paparan metal atau pestisida tidak berhubungan secara signifikan dengan risiko PP. Hasil ini sesuai dengan penelitian-penelitian epidemiologi lainnya yang menunjukkan tidak terdapat hubungan antara pekerjaan sebagai petani maupun paparan pestisida dan risiko PP (Kirley et al., 2007; Dick et al., 2007; Behari et al., 2001; Petrovitch et al., 2002).
Penelitian lain menunjukkan adanya hubungan antara pekerjaan pertanian dan paparan pestisida dengan peningkatan risiko PP (Park et al., 2005; Zorzon et al., 2002; Tanner et al.,2009; Baldi et al., 2003; Dick et al., 2007; Hancock et al., 2008). Misalnya penelitian oleh Tanner et al. (2009) terhadap 519 penderita PP dan 511 kontrol didapatkan hasil penggunaan pestisida meningkatkan risiko PP 1,90 kali dibanding kontrol (IK95%: 1,12-3,21). Priyadarshi et al. (2000)melakukan metaanalisis terhadap 19 penelitian memperoleh perkiraan risiko kombinasi paparan pestisida dengan risiko PP adalah1,94 (IK95%: 1,49-2,53). Sebuah review terbaru mendapatkan 24 dari 31 penelitian, disain kasus kontrol, melaporkan peningkatan risiko PP berkaitan dengan penggunaan pestisida. Dua belas dari 24 studi yang positif, menunjukkan peningkatan risiko yang signifikan secara statistik dengan odds ratio berkisar antara 1,6-7,0.Hanya 2 dari 31 studi tersebut yang melaporkan nilai OR kurang dari 1.Pada studi yang membedakan antara jenis pestisida, herbisida dan insektisida tampaknya secara dominan berhubungan dengan peningkatan risiko PP (Brown et al.,2006).
6.6 Hubungan Diit Rendah Purin dengan Risiko PP Variabel kebiasaan diit rendah purin berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko PP. Subyek yang memiliki kebiasaan diit rendah purin seperti nasi, ubi, singkong, roti, susu, dan telor memiliki risiko 3,07 kali lebih tinggi untuk menderita PP dibandingkan subyek yang diit purin normal atau tinggi.
Hasil ini sesuai dengan penelitian prospektif selama 16 tahun yang dilakukan oleh Gao et al.(2007) yang melibatkan sebanyak 49.692 laki-laki dan 81.676 wanita tanpa gejala PP kemudian diikuti selama 16 tahun. Dilakukan pengamatan terhadap pola diit subyek yang dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok subyek dengan pola diit rendah purin yang ditandai dengan asupan tinggi buah-buahan, sayuran dan ikan dan kelompok dengan diit tinggi purin.Diperoleh hasil sebanyak 508 kasus PP baru.Pola makan rendah purin berhubungan dengan peningkatan risiko PP. Pada manusia, kadar urat dalam darah tergantung pada diit purin, biosintesis urat dan ekskresi urat. Kebiasaan diit rendah purin akan mempengaruhi pula kadar asam urat dalam plasma sehingga dapat meningkatkan risiko PP (Cipriani et al., 2010).
6.7. Hubungan KebiasaanMerokok dengan Risiko PP Variabel kebiasaan merokok pada penelitian ini tampaknya memiliki fungsi proteksi terbukti dari angka OR<1 meski pengaruhnya tidak signifikan dengan peningkatan risiko PP(p=0,47). Sebuah meta analisis dari penelitian kasus-kontrol dan kohort menunjukkan kebiasaan merokok dapat menurunkan sekitar 60% risiko untuk menderita PP dimana merokok dalam jumlah yang banyak dan waktu yang lama menunjukkan risiko yang lebih kecil (Hernan et al., 2002). Penurunan risikolebih besar padaperokok aktif dibandingkan denganmantan perokok. Merokok menggunakan pipa dan cerutuserta mengunyah tembakaujugatampaknyaterkait dengan risikoyang lebih rendahmeskipun
konsumsi tembakau belum ditelitisecara mendalam sepertikebiasaan merokok (Ritz et al., 2007). Berbagai mekanisme biologis telah diusulkan untuk menjelaskan efek perlindungan dari merokok. Dalam penelitian hewan, nikotin tampaknya memberi perlindungan terhadap kerusakan yang diinduksi oleh pestisida terhadap neuron dopaminergik di wilayah nigrostriatal otak yang terlibat dalam PP (Khwaja et al., 2007). Percobaan terapi nikotin pada pasien dengan penyakit Parkinson sedang dilakukan. Sebuah studi percontohan awal menunjukkan hasil yang menjanjikan tetapi masih dibutuhkan penelitian dengan rancangan Randomized Control Trial (RCT) dengan subyek yang besar untuk hasil yang lebih optimal (Villafane et al., 2007). Kebiasaan merokok walaupun tampaknya memiliki fungsi protektif tehadap PP, tidak disarankan pada semua individu untuk merokok sebagai upaya pencegahan PP karena hanya nikotin yang memiliki efek protektif sedangkan zat-zat lain yang terkandung dalam rokok tidak memiliki fungsi protektif.
6.8. Hubungan Kebiasaan Minum Kopi dengan Risiko PP Variabel kebiasaan minum kopi sama dengan kebiasaan merokok tampaknya memiliki fungsi proteksi terbukti dari angka OR<1 meski pengaruhnya tidak berhubungan secara signifikan dengan peningkatan risiko PP(p=0,35). Konsumsi
kafein
dalam
beberapa
studi
juga
dihubungkan
dengan
pengurangan insiden PP (Hernan et al., 2002; Xu et al., 2005). Mekanisme yang
diusulkan melibatkan kapasitas kafein dan bahan kimia terkait untuk memblokir aktivitas dari neuromodulator yaitu adenosine di otak. Dalam uji klinis, pemberian kafein mengurangi kekakuan otot parah pada orang dengan PP serta meningkatkan respon terhadap terapi lain (Ribeiro et al., 2002).
6.9. Analisis Multivariat Pada penelitian ini diperoleh hasil hanya faktor kebiasaan diit rendah purin yang
bermakna
secara
statistik
sebagai
faktor
risiko
independent
PP
(OR=2,86;KI95%:1,02-8,02, p=0,046) dimana subyek yang memiliki kebiasaan mengkonsumsi makanan rendah purin akan memiliki risiko 2,86 kali lebih besar menderita PP dibanding subyek yang memiliki kebiasaan mengkonsumsi makanan dengan kadar purin yang normal atau tinggi. Faktor risiko kadar asam urat serum rendah dan faktor lainnya tidak bermakna secara statistik sebagai faktor risiko independent(p≥ 0,05). Diit merupakan faktor penentu penting dari urisemia, sebagian karena isinya purin yang merupakan metabolisme prekursor dari urat, dan sebagian melalui efek tidak langsung pada metabolisme purin.Kadar asam urat sangat dipengaruhi oleh tingginya asupan makanan yang mengandung purin (Gao, 2008). Kadar asam urat serum rendah bukan merupakan faktor risiko independent disebabkan kadar asam urat dalam darah sangat dipengaruhi oleh diit purin jangka panjang dan juga faktor biosintesis urat dan ekskresi urat (Cipriasi et al., 2010).
Meskipun diperoleh kadar asam urat serum rendah saat pemeriksaan, kadar ini tidak bisa mencerminkan pola konsumsi penderita sebelumnya. Asam urat serum rendah tidak dapat berdiri sendiri untuk meningkatkan risiko PP sehingga harus terdapat lebih dari 1 faktor untuk dapat meningkatkan risiko PP.
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN
7.1. Simpulan Berdasarkan hasil penelitian didapatkan simpulan bahwa kadar asam urat serum rendah (≤4,68 mg/dl)dapat meningkatkan risiko PP
7.2. Saran Sebagai saran dalam penelitian ini adalah perlu dilakukan upaya-upaya pengaturan pola makan terutama konsumsi bahan makanan yang mengandung cukup purin seperti daging ayam, udang, tahu, tempe, asparagus, bayam, daun singkong, kangkung yang cukup dan berimbang sehingga mampu mempertahankan kadar asam urat serum dalam rentang normal sehingga PP dapat dicegah.
56
DAFTAR PUSTAKA
Agoes, A., Dalhar, M., Purnomo, H., Joesoef, A.A., and Samino. 2000. Konsensus Tatalaksana Penyakit Parkison, Kelompok Studi Movement Disorder (Gangguan Gerak), Perdossi. Andreadou, E., Nikolaou, C., Gournaras, F., Rentzos, M., Boufidou, F., Tsoutsou, A., Zournas C, Zissimopoulos V, and Vassilopoulos D. 2009. Serum uric acid levels in patients with Parkinson’s disease: Their relationship to treatment and disease duration. Clinical Neurology and Neurosurgery;111:724–728. Annanmaki, T., Muuronen, A., Murros, K. 2007. Low plasma uric acid level in Parkinson's disease. Movement Disorders;22(8):1133-1137 Baldi, I., Cantagrel, A., Lebailly, P., Tison, F., Dubroca, B., Chrysostome, V., Dartigues, J.F., Brochard, P., 2003.Association between Parkinson’s disease and exposure to pesticides in southwestern France.Neuroepidemiology; 22:305-310. Baskoro, A., dan Konthen, P.G. 2008.Basic Immunology of Aging Process.Naskah lengkap pada 5th Bali Endocrine Update 2nd Bali Aging and Geriatric Update Symposium. Bali 11-13 April 2008. Behari, M., Srivastava, A.K., Das, R.R., Pandey, R.M., 2001.Risk factors of Parkinson’s disease in Indian patients.J Neurol Sci; 190:49-55. Bower, J.H., Maraganore, D.M., McDonnell, S.K. 1999. Incidenceand distribution of parkinsonism in Olmsted County, Minnesota, 1976–1990. Neurology;52:1214– 1220.
Brown, T., Rumsby, P., Capleton, A., Rushton, L., and Levy L. 2006. Pesticidesand Parkinson’s disease—is there a link? Environ Health Perspect;114(2):156164. Chen, H.,O'Reilly, E., McCullough, M.L., Rodriguez, C., Schwarzschild, M.A., Calle, E.E., Thun, M.J., and Ascherio, A. 2007. Consumptionof dairy products and risk of Parkinson’s disease. Am J Epidemiol;165(9):998-1006. Church, W.H., and Ward, V.L. 1994. Uric acid is reduced in the substantia nigra in Parkinson’s disease: effect on dopamine oxidation. Brain Res. Bull;33: 419– 425. 57
Cipriani, S., Chen, X., and Schwarzschild, M.A. 2010. Urate: a novel biomarker of Parkinson’s disease risk, diagnosis and prognosis. Biomark Med; 4(5): 701– 712. Clarke,
C.E., and Moore, A.P. Physician;75(7):1045-1048.
2007.
Parkinson’s
Disease.
Am
Fam
Danielson, S.R., and Andersen, J.K. 2008.Oxidative and nitrative protein modifications in Parkinson’s disease.Free Radic. Biol. Med;44(10):1787– 1794. de Lau, L.M., Koudstaal, P.J., Hofman, A., and Breteler MM. 2005. Serum uric acid levels and the risk of Parkinson disease. Ann. Neurol;58(5):797–800. Dick, F.D., De Palma, G., Ahmadi, A., Scott, N.W., Prescott, G.J., Bennett, J., Semple, S., Dick, S., Counsell, C., Mozzoni, P., Haites, N., Wettinger, S.B., Mutti, A., Otelea, M., Seaton, A., Söderkvist, P., Felice, A. 2007. The Geoparkinson study group: Environmental risk factors for Parkinson’s disease and parkinsonism: the Geoparkinson study. Occup Environ Med; 64:666-672. Dick, S., Semple, S., Dick, F.D., Seaton, A. 2007.Occupational titles as risk factors for Parkinson’s disease.Occup Med (Lond);57:50-56. Duan, W., Ladenheim, B., Cutler, R.G., Kruman, I.I., Cadet, J.L., and Mattson, M.P. 2002. Dietary folate deficiency and elevated homocysteine levels endanger dopaminergicneurons in models of Parkinson’s disease. J Neurochem;80:101– 110. Edwards, N.L. 2008. The role of hyperuricemia and gout in kidney and cardiovascular disease.Cleveland Clinic Journal of Medicine;75 (5): 13- 16. Eeden, V.D., S.K., Tanner, C.M., Bernstein, A.L., Fross, R.D., Leimpeter, A., Bloch, D.A., and Nelson, L.M. 2003. Incidenceof Parkinson’s disease: variation by age, gender, and race/ethnicity. Am J Epidemiol;157:1015-1022. Elbaz, A., Bower, J.H., Maraganore, D., McDonnell, S.K., Peterson, B.J., Ahlskog, J.E., Schaid, D.J., and Rocca, W.A. 2002. Risk tables forparkinsonism and Parkinson’s disease. J Clin Epidemiol;55:25-31. Firestone, J.A., Lundin, J.I., Powers, K.M., Smith-Weller, T., Franklin, G.M., Swanson, P.D., Longstreth, W.T. Jr., Checkoway, H. 2010. Occupational factors and risk of Parkinson’s disease: A population-based case-control study. Am J Ind Med; 53:217-223.
Gaggelli, E., Kozlowski, H., Valensin, D., and Valensin, G. 2006. Copper homeostasis and neurodegenerative disorders (Alzheimer’s, prion, and Parkinson’s diseases and amyotrophic lateral sclerosis).Chem Rev;106(6):1995-2044. Gao, X., Chen, H., Fung, T.T., Logroscino, G., Schwarzschild, M.A., Hu, F.B., Ascherio, A. 2007.Prospective study of dietary pattern and risk of Parkinson disease.Am J Clin Nutr;86:1486 –94. Ghio, A.J., Ford, E.S., Kennedy, T.P., and Hoidal, J.R. 2005.The association between serum ferritin and uric acid in humans.Free Radic Res;39:337-342. Gong, L., Zhang, Q., Zhang, N., Hua, W., Huang, Y,X., Di, P.W., Huang, T., Xu, X.S., Liu, C.F., Hu, L.F., and Luo, W.F. 2012. Neuroprotection by urate on 6OHDA-lesioned rat model of Perkinson's disease: linking to Akt/GSK3β signaling pathway. Journal of Neurochemistry; 123:876-885. Guerreiro, S., Ponceau, A., Toulorge, D., Martin, E., Alverez-Fischer, D., Hirsch, E.C., and Michel, P.P. 2009. Protection of midbrain dopaminergic neurons by theend-product of purine metabolism uric acid: potentiation by low-level depolarization. J. Neurochem;109(4):1118–1128. Haberman, F., Tang, S.C., Arumugam, T.V., Hyun, D.H.,Yu, Q.S., Cutler, R.G., Guo, Z., Holloway, H.W., Greig, N.H., and Mattson, M.P. 2007. Soluble neuroprotective antioxidant uric acid analogsameliorate ischemic brain injury in mice. Neuromolecular Med;9(4):315–323. Hancock, D,B,, Martin, E.R., Mayhew, G.M., Stajich, J.M., Jewett, R., Stacy, M.A., Scott, B.L., Vance, J.M., Scott, W.K. 2008. Pesticide exposure and risk of Parkinson’s disease: a family-based case-control study. BMC Neurol; 8:6. Hernan, M.A., Takkouche, B., Caamanolsoma, F., and Gestel-Otero, J. 2002.Ametaanalysis of coffee drinking, cigarette smoking, and the risk of Parkinson’s disease.Ann Neurol;52:276-284. Immanuel, S. 2008. Pemeriksaan Laboratorium Dalam Anti Aging Medicine.Cermin dunia kedokteran;35(2):82-83. Instalasi Gizi RSCM, 2011. Daftar Kandungan Purin dalam Makanan. Jakarta. Iranmanesh, F., Gadr, F., Bakhshi, H., Sarhadi, S. 2013. Serum uric acid level in Patients with Parkinson Disease.ZIRMS; 15(9):6-9.
Jankovic, J. 2008. Parkinson,s disease: clinical features and diagnosis. J neurol Neurosurg Psychiatry, 79:368-376. Jesus, S., Perez, M.T., Cacares-Redondo. Carrillo, F., Carballo, P., GomezGarre.,andMir, P. 2013. Low serum uric acid concentration in Parkinson’s disease in southern Spain. European Journal of Neurology;20:208–210. Khwaja, M., McCormack, A., McIntosh, J., DiMonte, D., and Quik, M.2007.Nicotine partially protects against paraquat-induced nigrostriatal damage in mice; link to alpha6beta2* nAChRs. J Neurochem;100(1):180-190. Kirkey, K.L., Johnson, C.C., Rybicki, B.A., Peterson, E.L., Kortsha, G.X., Gorell, J.M. 2001.Occupational categories at risk for Parkinson’s disease.Am J Ind Med;39:564-571. Lameshow, S., Hosmer, D.W., and Klar, J. 1990.Adequacy of sample size in health studies.WHO.P 25. Longroscino, G., Sesso, H.D., Paffenbarger, R.S. 2006. Physical Activity and Risk of Parkinson’s Disease: a Prospective Cohort Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry; 77:1318-1322 Martin, N.E., and Nieto, V.G. 2011. Hypouricemia and tubular transport of uric acid.Nefrologia;31(1);44-50. McCullagh, C.D., Craig, D., McLlory, S.P., dkk. 2001. Risk Faktor for Demensia. Advance in Psychiatric Treatment. Vol 7, pp.24-31. Nutt, J.G., and Wooten, G.F. 2005. Diagnosis dan Initial Management of Parkinson’s Disease.N Engl J Med; 353:1021-1027. O’Reilly, E.J., Gao, X., Weisskopf, M.G., Chen, H., Schwarzschild, M.A., Spiegelman, D., and Ascherio, A. 2010.Plasma urate and Parkinson’s disease in women.Am. J.Epidemiol;172(6):666–670. Okubadejo, N.U., Ojo, O.O., Oshinaike, O.O. 2010. Clinical profile of parkinsonism and Parkinson's disease in Lagos, Southwestern Nigeria. BMC Neurology, 10:1. Pangkahila, W. 2007.Memperlambat penuaan, meningkatkan kualitas hidup.Anti Aging Medicine, Cetakan ke-1. Jakarta: Penerbit Buku Kompas, hal 133-144. Park, J., Yoo, C.I., Sim, C.S., Kim, H.K., Kim, J.W., Jeon, B.S., Kim, K.R., Bang, O.Y., Lee, W.Y., Yi,Y., Jung, K.Y., Chung, S.E., Kim, Y. 2005. Occupations
and Parkinson’s disease: a multi-center case-control study in South Korea. Neurotoxicology;26:99-105. Perdossi. 2003. Konsensus Tatalaksana Penyakit Parkinson. Jakarta. Petrovitch, H., Ross, G.W., Abbott, R.D., Sanderson, W.T., Sharp, D.S., Tanner, C.M., Masaki, K.H., Blanchette, P.L., Popper, J.S., Foley, D., Launer, L., White, L.R. 2002.Plantation work and risk of Parkinson disease in a population-based longitudinal study.Arch Neurol;59:1787-1792. Priyadarshi, A,, Khuder, S.A., Schaub, E.A., Shrivastava, S. 2000.A meta-analysis of Parkinson’s disease and exposure to pesticides.Neurotoxicology;21:435-440. Putra, T.R. 2006.Hiperurisemia. Dalam Aru W. Sudoyo. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Departmen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Ribeiro, J.A., Sebastião, A.M., and de Mendonça, A. 2002 Adenosine receptors in the nervous system: pathophysiological implications. Prog Neurobiol;68(6):377392 Ritz, B., Ascherio, A., Checkoway, H., Marder, K.S., Nelson, L.M., Rocca, W.A., Ross, G.W., Strickland, D., Van Den Eeden, S.K., and Gorell, J. 2007.Pooled analysis of tobacco use and risk of Parkinson disease.Arch Neurol;64(7):990997. Rodwell, V.W. 2003. Metabolism of Purine & Pyrimidine Nucleotides, Dalam: Murray, R.K., Granner, D.K., Mayer, P.A., Rodwell, V.W., (editor), Harper’s Illustrated Biochemistry, 26th edition, Lange Medical Books.McGraw-Hill, New York, pp 303-312. Sastroasmoro, S., Ismael, S. 2002. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Binarupa Aksara, Jakarta. Tanaka, K., Miyake, Y., Fukushima, W., Sasaki, S., Kiyohara, C., Tsubo, Y., Yamada, T. 2011. Occupational risk factors for Parkinson’s disease: a casecontrol study in Japan.BMC Neurology;11:83. Tanner, C.M., Ross, G.W., Jewell, S.A., Hauser, R.A., Jankovic, J., Factor, S.A., Bressman, S., Deligtisch, A., Marras, C., Lyons, K.E., Bhudhikanok, G.S., Roucoux, D.F., Meng, C., Abbott, R.D., Langston, J.W. 2009. Occupation and risk of parkinsonism: a multicenter case-control study. Arch Neurol;66:11061113.
Tumbelaka, A.R., Riono, P., Sastroasmoro, S., Wirdjodiarjo, M., Pudjiastuti, P., and Firman, K., 2002. Pemilihan Uji Hipotesis, Dalam : Sastroasmoro, S., & Ismael, S. (Penyunting), Dasar-Dasar Metodologi Penelitian, edisi ke-2, CV. Sagung seto, Jakarta, pp.240-258. Villafane, G., Cesaro, P., Rialland, A., Baloul, S.,Azimi, S., Bourdet, C., Le Houezec, J., Macquin-Mavier, I., and Maison, P.2007. Chronic high dose transdermal nicotine in Parkinson’s disease: an open trial. Eur J Neurol;14(12):1313-1316. Weisskopf, M.G., O’Reilly, E., Chen, H.,Schwarzschild, M.A., and Ascherio, A. 2007.Plasma urate and risk of Parkinson’s disease. Am. J. Epidemiol;166(5):561–567. Widjaja, D., 2003. Patofisiologi dan Patogenesis dari Penyakit Parkinson Dalam: A New Paradigm in the Management of Parkinson's Disease. Buku Makalah Simposium sehari. Jakarta. Wirdefeldt, K., Adami, H.O., Cole, P., Trichopoulos,D., Mandel, J. 2011. Epidemiology and Etiology of Parkinson’s Disease. European Journal of Epidemiology, 26, S1:1-58 Wisesa, I.B.N., and Suastika, K. 2009. Hubungan Antara Konsentrasi Asam Urat Serum Dengan Resistensi Insulin Pada Penduduk Suku Bali Asli Di Dusun Tenganan Pegringsingan Karangasem.J Peny Dalam; 10(2):110-122. Wolter, E.C., Bosboom, J.L.W. 2007. Parkinson’s Disease.Dalam: Wolters, E.C., Van Laar, T., Berendse, H.W., editor.Parkinsonism and Related Disorders.Amsterdam : VU University Press. Pp:143-155. Woodward, M. 1999. Epidemiology-study design and data analysis. Boca Raton: Chapman&Hall. Wortmann, R.L. 2001. Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism, Dalam: Braunwald, E., Fauci, A.S., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Longo, D.L., Jameson, J.L., (editor), Harison’s Principles of Internal Medicine 15th edition, McGraw-Hill New York, pp2268-2273. Xu, K., Bastia, E., and Schwarzschild, M. 2005.Therapeutic potential ofadenosine A2Areceptor antagonists in Parkinson’s disease.Pharmacol Ther;105:267310. Zorzon, M., Capus, L., Pellegrino, A., Cazzato, G., Zivadinov, R. 2002. Familial and environmental risk factors in Parkinson’s disease: a case-control study in north-east Italy. Acta Neurol Scand;105:77-82.
Lampiran 1. PENJELASAN DAN FORM PERSETUJUAN PENELITIAN Judul : Kadar asam urat serum rendah meningkatkan risiko penyakit parkinson Peneliti Utama : dr. Kadek Trisnadewi Latar Belakang Penelitian Perubahan konsentrasi asam urat, menurun maupun meningkat dibandingkan konsentrasi normal memiliki kaitan dengan beberapa penyakit.Kadar asam urat yang tinggi berkaitan dengan penyakit asam urat, tekanan darah tinggi, penyakit jantung, dan penyakit ginjal. Sedangkan kadar asam urat yang rendah berkaitan dengan penyakit multiple sklerosis, penyakit pikun yang mengenai penderita berusia lanjut, penyakit mata, termasuk pula penyakit buyutan atau Parkinson. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah kadar asam urat serum rendah dapat meningkatkan risiko penyakit Parkinson? Secara keseluruhan 44 pasien yang menderita Penyakit Parkinson dan 44 orang yang bukan penderita Parkinson akan dilibatkan dalam penelitian ini termasuk bapak/ibu/saudara.
Dengarkan
secara
seksama
informasi
ini
sebelum
bapak/ibu/saudara turut serta berpartisipasi dalam penelitian ini, jangan ragu-ragu untuk bertanya jika ada hal-hal yang belum dimengerti. Dalam penelitian ini, peneliti dan petugas yang terlatih secara professional akan mewawancarai dan memeriksa bapak/ibu/saudara untuk mengetahui adanya Penyakit Parkinson. Selanjutnya akan dilakukan pengambilan darah untuk pemeriksaan
kadar
asam
urat
bapak/ibu/saudara tidak dikenai biaya.
bapak/ibu/saudara.
Selama
penelitian
ini
Data-data dalam penelitian ini akan dikumpulkan dan disimpan dalam data komputer tanpa nama bapak/ibu/saudara, hanya peneliti yang mengetahui data-data bapak/ibu/saudara. Hasil penelitian akan dipublikasikan di forum ilmiah tanpa menampilkan identitas bapak/ibu/saudara. Sehubungan dengan penelitian ini, bila timbul pertanyaan mengenai penelitian ini diharapkan menghubungi: dr. Kadek Trisnadewi (08122736360)
Lampiran 2. PERNYATAAN KESEDIAAN MENJADI RESPONDEN (Informed Consent)
KADAR ASAM URAT SERUM RENDAH SEBAGAI FAKTOR RISIKO PENYAKIT PARKINSON
Yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama
:
Jenis Kelamin
: Laki-laki/Perempuan
Tanggal Lahir
:
Umur
:
Alamat
:
Bersedia dan mau berpartisipasi menjadi sampel penelitian yang akan dilaksanakan oleh peneliti dari
Program Studi Magister Biomedik Kekhususan Anti Aging
Medicine FK UNUD dari awal hingga akhir penelitian dan akan dijalankan dengan sebaik-baiknya, tanpa ada paksaan dari pihak manapun.
Denpasar, .............. .....2014 Peneliti
( dr. Kadek Trisnadewi)
Subjek Penelitian
(
)
Lampiran 3. Kuesioner penelitian KUESIONER PENELITIAN
NO ID:
No
Pewawancara : :
Waktu
:
Paraf
:
VARIABEL/KODE
1
Nomor penelitian
2
Nama
3
Alamat
4
Nomor CM
5
Pendidikan terakhir:
6
Tanggal
Umur (tahun)
Kode
JAWABAN
< SD
(1)
SD
(2)
SMP
(3)
SMA
(4)
Akademi/Diploma
(5)
Perguruan Tinggi
(6)
[
Var.
]
7
8
Status Subyek
Kasus
(1)
Kontrol
(2)
Jenis kelamin
Laki-laki
Perempuan 9
Status perkawinan
11
12
13
Kawin
Pekerjaan
Katagori Pekerjaan
(1)
Pegawai Negeri
(1)
Swasta
(2)
Wiraswasta
(3)
Buruh
(4)
Tani
(5)
Pensiun
(6)
Lain-lain
(7)
Formal
(1)
Informal
(2) (1)
Tidak
(2)
Tidak
[
]
[
]
[
]
[
]
[
]
[
]
(2)
Riwayat Keluarga Ya
Paparan Pestisida
]
(2)
Tidak kawin 10
(1)
[
Ya
(1) (2)
14
Diit purin
rendah Sedang/tinggi
15
Frekuensi Diit
Sering Tidak pernah/jarang
16
17
18
Merokok
Satus Merokok
Jenis rokok
(2)
Masih Merokok
1)
Riwayat merokok
(2)
Jumlah rokok perhari (rata-rata)..................
22
Lama terdiagnosis parkinson.....(bulan)
23
Kebiasaan Minum Kopi Ya Tidak
]
[
]
[
]
[
]
[
]
[
]
[
]
(2)
Tidak
19
Stadium PP.........
1)
1)
filter
[
(2)
Ya
Tanpa filter
24
1)
1) (2)
1) (2) 1) (2) (3) (4) (5)
25
Jenis pengobatan saat ini..........(nama dan dosis obat)
Pemeriksaan Laboratorium 26
Kadar Asam Urat serum................. (mg/dl)
27
Katagori kadar asam urat serum Rendah Normal/tinggi
(1) (2)
[
]
Lampiran 4. Data SPSS
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.
xvii
