Terápiás gyógyszermonitorozás
Szokatlan Vancomycin mérési y eredmények
Esetek Dr. Telkes Mária SZTE ÁOK Laboratóriumi Medicina Intézet 2009. November 5 Clinical Chemistry 55:3 578-582(2009) Clinical Case Study
„A” eset:
68 éves nőbeteg anamnesisében lymphoplasmacytoid lymphoma, néhány hete tartó nyálkahártya vérzés után j l tk jelentkezett tt
„A” eset laboratóriumi eredményei:
Felvételekor a folyamat a csontvelő 95 %-t involválta
Pancytopeniás, lázas (38,3 ºC)
„A” eset terápia és eredmények:
Vancomycin 1 g iv. 12 óránként Ceftazidime 2 g iv. 8 óránként Chemotherápia p 3 nappal a terápia kezdete után vancomycin meghatározásra mintavétel (völgy koncentráció) Beckman Coulter Synchron competitiv immunturbidimetriás immunoassay: <0,1 mg/L
Vérkép:
Fehérvérsejtszám: 0,39x109 /L Neutrofil:0,03x 109 /L Hematokrit: 0,25 PLT: 21x109 /L
Relativ szérum viszkozitás: 2,3 (1,4-1,8) UN: 6,4 mmol/L Kreatinin: 62 µmol/L EGFR: > 60 mL/min/1,73 m2 IgMκ monoklonális komponens 42,8 g/L
„A” eset:
Az eredmény ellentmond a Vancomycin terápiának
Az assay során analitikai hibát nem találtak, kalibráció, kontrolok eredményei korrektek
A mintából elvégzett egyéb vizsgálatok eredményei korrektek
1
„A” eset további vizsgálatok:
A minta és a Beckman liquid comprehensive control szérum level 3 (V: 30,4 mg/L) 1:1 arányú keverékéből megmért Vancomycin csaknem teljes visszanyerés: 28,8 mg/L Azonban beteg mintákból készített pool (V: 11 mg/L)1:1 arányú keverékéből mért Vancomycin 15 %os visszanyerés 1,7 mg/L
Vérkép:
64 éves non Hodgkin lymphomában szenvedő nőbeteg, őssejt transplantációra vették fel
Kórházi tartózkodása alatt acut veseelégtelenség, tudatzavar, DIC alakult ki, lázas
A minta más módszerrel : EMIT Olympus-enzymelinked immunoassay- mért Vancomycin szintje: 9,8 mg/L
„B” eset laboratóriumi eredményei:
„B” eset:
Fehérvérsejtszám: 2,18x109 /L Neutrofil: 1,79x 109 /L H Hematokrit: t k it 0 0,28 28 PLT: 7x109 /L
UN: 23 mmol/L Kreatinin: 160 µmol/L EGFR: 22 mL/min/1,73 m2 IgMλ monoklonális komponens 10.0 g/L csökkent normál gammaglobulin frakcióval
B eset terápia: Vancomycin 750 mg iv. 24 óránként Imipenim-cilastatin 250 mg 8 óránként A vancomycin terápia második napján a völgy koncentráció meghatározására mintavétel történt a második adag beadása előtt Eredmény: „ reaction rate high”
B eset: Kalibrátor, kontrol és az aznapi beteg eredmények korrektek A beteg mintáját hígítva is hasonló eredményt kaptak, és még két soron következő mintája is ugyanezt az eredményt adta Más módszerrel (Emit, Ortho-Clinical)mért Vancomycin koncentráció: 6,9 mg/L
Mi lehet az oka a szokatlan mérési eredményeknek??
2
Módszer:
Módszer:
Az első méréseket particle-enhanced turbidimetric inhibition immunoassay (PETINIA) módszerrel végezték
A paraprotein nem specifikus mechanizmus révén elősegíti az aggregációt
Mindkét betegnél nagy koncentrációban volt jelen monoklonális immunglobulin (paraproptein)
Hamisan alacsony eredményhez vezet vagy aggregációra utaló hibakód jelenik meg
Nem specifikus aggregáció igazolása:
A minta hígítása ugyanolyan mennyiségű ismert vancomycint tartalmazó szérum pool-al p alacsony y visszanyerési y % Korrekt mérési eredményt olyan módszerrel kaphatunk, amelyet nem befolyásol a nem specifikus aggregáció
Paraprotein zavaró hatásának okai:
A mérés során a mintában kialakuló turbiditás zavaró hatása
Az IgM nagy mennyisége megnöveli a minta viszkozitását, főleg Waldenström macroglobulinemia esetén
Ezek a minták hűtés hatására gélszerűvé válnak, ez nem megfelelő felmelegedés esetén pipettázási hibához vezet
A paraprotein kötődése a reakcióelegy valamely komponenséhez
A paraprotein kötődése magához az analithoz
Más laboratóriumi vizsgálatok, amiket a paraprotein zavarhat:
Ajánlások Vancomycin monitorozására:
Glukóz Totál és direkt bilirubin HDL koleszterin Gamma-glutamiltranszferáz Urea Ferritin Más egyéb tesztek
Glycopeptid antibiotikum, gátolja a sejtfal szintézisét, főleg gram-pozitiv baktérium okozta fertőzésben alkalmazzák
Nem metabolizálódik metabolizálódik, renalis elimináció elimináció, clearance megközelíti a GFR-t
Oralisan rosszul szívódik fel, iv. 1 g 12 óránként
Monitorozás célja a terápia hatékonyságának megállapítása és a toxicitás megelőzése
3
Ajánlások Vancomycin monitorozására:
Normális vesefunkció, egyéb szövődmény nélküli infekció standard Vancomycin terápia esetén nem szükséges monitorozni A völgy koncentráció elhúzódó terápia, egyéb nephrotoxicus gyógyszer adása, obesitás, volumen zavar, beszűkült vesefunkcó esetén.
Ajánlások Vancomycin monitorozására:
Tradicionális target range völgy koncentráció esetén 5-10 mg/L, de az újabb irányelvek szerint szövődményes és kórházi fertőzések esetén 15 1520 mg/L az ajánlott
Jelenlegi konszenzus szerint a peak koncentrációt nem szükséges monitorozni
Az epilepsziás férfi:
Anticonvulzív terápia komplikációja
45 éves, epilepsziával kezelt férfi évenkénti kontrollon jelentkezik, lábaiban jelentkező izomfájdalomra panaszkodik, amely különösen bizonyos távolság után erősödik 12 éve phenytoin therápiában részesül, 8 éve rohammentes A beteg ülő életmódot folytat, nem sportol 4 éve epekő kólikával kezelték Fizikális vizsgálat: éber, hasi feszülés nem észlelhető, scléra nem icterusos
Mi
a feltételezett diagnózis ? vizsgálatokat végeztetne?
Milyen
Vizsgálati eredmények:
Calcium total: 2,08 mmol/L (2,25-2,65) Foszfát: 2,0 mmol/L (0,8-1,5 ) Alkalikus foszfatáz: 285 IU/L (36-125) Phenytoin: 22 µg/mL (5-20 (5 20 µg/mL ) Egyéb laboratóriumi eredményekben eltérés nem észlelhető. (alanin aminotranszferáz, bilirubin, urea, kreatinin,összfehérje, albumin, kreatinin kináz )
Milyen további vizsgálatokat indikálna? Mi a feltételezhető diagnózis?
További vizsgálati eredmények:
Már korábban is volt emelkedett alkalikus foszfatáz értéke, valamint emelkedett γGT értéke, valamint átmeneti bilirubin emelkedése Alkalikus foszfatáz izoenzim meghatározás csonteredetre utal Csontsűrűség mérés: életkorának megfelelő alsó tartomány D vitamin státusz: 1,25- dihydroxycholecalciferol: 3,2 ng/L(15-60 ng/L) 24-h-s vizelet kalcium : 1,1 mmol/L(2,5-7,5) Szérum PTH:140 pg/mL( 10-65)
4
Diagnózis: Hosszútávú phenitoin terápia indukálta szekunder metabolikus y g betegség g g csontanyagcsere
Ca anyagcserezavar első fontos fontos jelei:
Hypocalcemia Hypocalcuria 1 25 dihidroxycholecalciferol szintjének 1,25-dihidroxycholecalciferol csökkenése A krónikus phenitoin terápia követésének része kell legyen a csontanyagcsere rendszeres vizsgálata
Magyarázat:
A csontmegbetegedés a phenytoin terápia indukálta D vitamin hiány miatt alakult ki
Gyógyszer okozta hepaticus microsomalis enzim indukciója miatt gyorsul vitamin D és a 25-hydroxycholecalciferol átalakulása inaktiv metabolitokká
Talán az antiepileptikum direkt hatása a csont sejtekre
Csökkent Ca felszívódás mutatható ki
Hypocalcaemia a felelős a szekunder hyperparathyreosis kialakulásáért
5
Phenitoin monitorozás időpontja:
Intoxikáció esetén a plazma peak koncentráció az informatív, 4-5 órával az utolsó dózis bevétele után Ha a terápia adekvát voltának megállapítása a cél cél, akkor a megfelelő időpont az úgynevezett völgy koncentráció, a következő dózis bevétele előtti minta
32 éves zavart nőbeteg:
Jelenlegi panaszok:
Korábbi betegségei:
Optimális therápiás koncentráció:10-20 µg/mL
A fehérjéhez nem kötött free frakció a hatásos, melynek optimális koncentrációja: 1-2 µg/mL
32 éves zavart nőbeteg:
Egyszeri dózis dexametasont és mannitol infúzió, agyiCT: normális roham utáni állapot 36 órával a felvétele után fokális rohamok sorozata, eszméletlenné vált Kezdeti vizsgálati eredmények:
Bilirubin: 17 µmol/L (<17) Aspartate aminotransferase: 55 IU/L( <45) Alkaline phosphatase: 90 IU/L (36-125) Albumin: 40 g/L (38-48) γ-Glutamil transferase: 50 IU/L (5-75) Prothrombin time: 12 s (12,5-14,5) APTI : 40 s (25-35)
Gyermekkora óta alkalmanként tónusos-klónusos rohamok Epizódikusan jelentkező lüktető fejfájás Az elmúlt 12 hónapban 5 alkalommal volt epilepsziás rohama, ezért naponta 2-szer 200 mg Valproát kezelést indítottak nála, 5 nap után napi 2-szer 400 mg-ra emelve
Vasárnap 15 óra van Milyen vizsgálatokat indikálna?
32 éves zavart nőbeteg:
Mire utalnak ezek az eredmények?
Milyen eredetre utalnak ezek az eredmények ? (hepatikus vagy metabolikus?)
Milyen további vizsgálatokat végezne?
Szérum
Az elmúlt 24 órában zavarttá vált, előtte fejfájás, rossz közérzet
A plasma ammonia concentrációja (nitrogenben mérve) 650 µmol/L (11-32)
További vizsgálatok eredményei:
Másodszor is ugyanolyan plasma ammónia szintet mértek, a mintát gyorsan a laboratóriumba juttatva és analizálva
Vizelet orotsav/kreatinin arány 863mg/g kreatinin (625x10-3 mmol/mol kreatinin)
Plasmában és vizeletben nem mutathatók ki egyéb szerves savak chromatogrammal
Az urea ciklus egyéb aminosavai nem szaporodtak fel
Végső diagnózis:
Emelkedett vizelet orotsav ornitintranszkarbamoiláz (OTC) hiányra utal inkább, mint karbamoiltranszferáz hiányra
Májbiopszia igazolta az OCT hiányt
A beteget lélegeztették, de a plasma ammónia csökkenés ellenére eszméletlen maradt
6
The six urea cycle disorders
Urea ciklus
Location
Abb.
Disorder
Measurements
+Ammonia
Mitochondria
NAGS
N-Acetylglutamate synthetase
N-Acetylglutamate synthase deficiency
Mitochondria
CPS1
Carbamoyl phosphate synthetase I
Carbamoyl phosphate synthetase I deficiency
+Ammonia
Ornithine transcarbamylase
Ornithine transcarbamylase deficiency
+Ornithine, +Uracil, +Orotic acid
Argininosuccinic acid synthetase
"AS deficiency" or citrullinemia
+Citrulline +Citrulline, +Argininosuccinic acid
+Arginine
Mitochondria
Cytosol
OCT hiány és Valproát terápia
Enyzme
OTC
AS
Cytosol
AL
Argininosuccinase acid lyase
"AL deficiency" or argininosuccinic aciduria (ASA)
Cytosol
AG
Arginase
"Arginase deficiency" or argininemia
91 éves tünetmentes férfi:
A parciális OTC hiányban szenvedő betegnél a valproát kezelés felgyorsította a terminális fázist
Szérum digoxin szintje szokásos ellenőrzés során: 2,81 ng/mL
A tterápia á i kkezdete d t előtti lőtti rohamok h k is i összefügghettek a primer metabolikus zavarral
Kezelőorvosa megtudva az eredményt, azonnal leállította a Digoxin terápiát
Encephalopátiák metabolikus okaira fontos figyelni!!
Szérum kreatinin: 110 µmol/L (60-110 µmol/L )
Szérum digoxin szintjének alakulása a következő 3 hétben: nap 0
Digoxin (ng/mL) 2,81
2
2,57
7
3,35
16
2,73
20
1,79
Kérdések:
Digoxin terápiás tartomány: 0,468-1,014 ng/mL
Milyen gyorsan kellene csökkennie a beteg szérum digoxin szintjének ?
Orvosa felvette a kapcsolatot a Laboratóriummal : • Digoxin nem megfelelő csökkenése • Nincsenek digoxin toxicitási tünetek: •Bradycardia •Nausea •Színes víziók
Miért csökkenhet sokkal lassabban a beteg Digoxin szintje?
Mit kellene tenni?
7
Milyen gyorsan kell csökkennie a szérum digoxin szintnek?
A digoxin plazma T1/2: 24-36 óra normális vesefunkció esetén
Miért csökkenhet sokkal lassabban a beteg Digoxin szintje?
Beszűkült vesefunkció Páciens mégis szedi a Digoxint Bizonyos gyógyszerek csökkentik a Digoxin clearance-t
Beszűkült vesefunkció esetén az elimináció lassul, jelen esetben mérsékelt renális insufficiencia T1/2 24 nap !!!
Endogén anyagok: digoxin-like immunoreactiv substance
Cyclosporin y p A Quinidine Újszülöttekben Terhességben vese vagy máj elégtelenség esetén immunoassayknél kevéssé fordul elő
Anti-digoxin antitest alkalmazzák
mai korszerű
digoxin toxicitás esetén
További vizsgálatok: Két különböző immunoassay-vel mérték meg a szérum digoxin szintet, ugyanazt az y kapták p eredményt A 20. napon vett mintát HPLC-vel is megvizsgálták :
Nem találtak digoxint elúciós idő: 36 perc 220 nm Találtak más anyagot: elúciós idő : 44 perc 230 nm megfelelt: Oleandrin nevű növény glycosidjának
76 éves idős hölgy:
A 76 éves hölgy nyaraláson horgászat közben lett rosszul, felkeresett egy helyi körzeti orvost. Enyhe hányingere volt.
A tünetei miatt gyógyszerszinteket ellenőriztetett az orvos.
Eredmények: Analit
Eredmény
Referencia tartomány
Nátrium
133
135-145 mmol/L
Kálium
5,9
3,5-5,0 mmol/L
Klorid
93
95-108 mmol/L
Bikarbonát
24
23-32 mmol/L
Urea
36,6
3,5-7,5 mmol/L
Húgysav
830
150-400 µmol/L
Kreatinin
430
40-120 µmol/L
Digoxin
11,62
0,48-1,79 ng/mL
Perhexiline
1,87
0,15-0,60 mg/L
8
Gyógyszerszintet befolyásoló tényezők:
Digoxin: Szövetekben akkumulálódik T1/2 : 1-2 nap
Többsége változatlan formában a vesén keresztül kiválasztódik
10-15 %-át a máj bontja
Milyen tényezők befolyásolják a di digoxin i és é a perhexiline h ili vérszintjét?
Perhexiline: Ca-antagonista, antianginás szer Oralis felszívódása és hepatikus eliminációja elhúzódó, nagyon változékony, egyes egyénekben 40 nap felezési idő, másoknál 1 nap
Ezért a CYP2D gén polimorfizmusa felel
További információk:
Digoxin
Milyen y további információra van szükségünk?
eredmény analitikai validitásáról eggyőződni völgykoncentráció fontos a digoxin terápia monitorozására
Az
ismételt völgy koncentráció is toxikus tartományban volt
Crossreaktiv digoxin-like material
Heterophil antitest
Perhexiline esetén nem lényeges a mintavétel ideje
Digoxin: Miért és mikor kell monitrozni ezeket a szereket?
Veseelégtelenség esetén
Idős betegek esetén gyakori a toxicitás, hányinger klasszikus tünet, súlyos aritmia
Toxicitásra az elektrolit zavar hajlamosít, különosen a krónikus hypokalémia
9
Perhexiline:
Súlyos hepato- és neurotoxicitást okozhat, NASH szindroma(nonalcoholic steatohepatitis)
Jelentős interakció fordulhat elő számos általánosan használt gyógyszerrel, beleértve az SSRI(selectiv serotonin reuptake inhibitor) antidepresszánsokkal
Köszönöm a figyelmet!
10
