2012.11.19.
Diagnózis/terápia – fenotípus A depresszió egyénre szabott terápiája
• GENDEP study • N= 20 • Ugyanaz a – Diagnózis • Depresszió
Kovács Gábor
– Terápia
Honvédkórház
• Kimenetel !?
• Escitalopram
Kötelező szintentartó tanfolyam 2012 november
STARD üzenete
Uher R. Harvard Rev Psychiatry 2011
STARD üzenete
• Jó hír
• Következtetések - teendők – Első lépés
– A betegek több mint 2/3 gyógyult !!!
• Célzott terápia választás – 2/3 gyógyulás ?
– Második lépés
• Rossz hír
• Célirány módosítása
– Első lépés 1/3 remisszó – Hosszú idő a második 1/3 gyógyulásáig – 1/3 nem gyógyult Gaynes, BN. Psychiatry Services 2009 nov
• Van-e 5., 6….lépés • Th rezisztencia összefügg az idő faktorral !?
– X gyógyulás
– „Egyénre szabott terápia” • Prediktív markerek – Diagnózis és terápia-puzzle
• Nyereség Gaynes, BN. Psychiatry Services 2009 nov
– Egyén számára – Mikorokörnyezet számára – Társadalom számára
1
2012.11.19.
Teljes ráfordítás – milliárd euro
European Journal of Neurology Volume 19, Issue 1, pages 155-162, 19 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1468-1331.2011.03590.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-1331.2011.03590.x/full#f2
The economic cost of brain disorders in Europe
European Journal of Neurology Volume 19, Issue 1, pages 155-162, 19 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1468-1331.2011.03590.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-1331.2011.03590.x/full#f2
Kérdés • • • •
Irányelvek (guideline) ? Protokollok ? Algoritmusok ? ……..
„one size dose not fit all” Sachs G (in Nierenberg A.A. CNS Spectr 2010)
„nem döntést helyettesítő hanem döntést segítő módszer / rendszer kell” Nierenberg A.A. CNS Spectr 2010
?!
2
2012.11.19.
• Egyénre igazított terápia
• Egyénre szabott terápia
„A”n=12 Kezelendő: A43
„X”n=17
betegségcsoportból:
terápiák közül:
A11
X15
Th módosítás rediagnózis
Rendelkezésre álló összes Hatékonyság? Mellékhatás? Interakció?
terápia közül: X32 y mg/nap
Egyénre szabott (farmako)terápia farmakogenetika
gének
Egyénre szabott (pszicho)terápia
farmakogenomika
pszichogenetika
„betegség” biomarkerek
„terápiás” biomarkerek
gének
pszichogenomika
„betegség” biomarkerek
„terápiás” biomarkerek
„terápiás” biomarkerek
gyógyszer
Farmako kinetika
Biokémia faktorok (CYP, UGT, PgP)
Farmako dinámia
környezet …….
Klinikai állapot
komorbiditás komedikáció
hatás
Biokémiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai változás
„terápiás” biomarkerek
pszichoterápia
processing
Pszichofiziológiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai állapot
újrahuzalozás
környezet ……. komorbiditás
hatás
Pszichofiziológiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai változás
komedikáció
3
2012.11.19.
Összefüggések - rendszerek
Terápia választása
• Etiológia • Pszichológiai folyamatok • Biológiai folyamatok • Terápia
Ursano, 2005 nyomán
„egyénre szabott terápia” • Prediktív markerek – Klinikai / biomarkerek („betegség” / „terápiás”) • Tünettan
4
2012.11.19.
„egyénre szabott terápia”
Depresszió hierarhikus modellje
• Prediktív markerek – Klinikai / biomarkerek („betegség” / „terápiás”) • Tünettan – Atípusos – Mixed ? – Melankóliás » Agitáltság » Suicid veszély » ….
Depression Information: About Melancholic Depression (January 2005) http://www.blackdoginstitute.org.au/
Pszichoterápia vs farmakoterápia • Demográfiai jellemzők – nem döntőek a választásban • Klinikai jellemzők – pszichoterápia nem első választás • Melankóliás típus • Személyiségzavar fennáll
• Genetikai jellemzők – 5HTLPR allél • gyakorlat – S/S – pszichoterápia !!! – L/L – farmakoterápia
• elmélet – S/S allél » depresszogén környezeti hatásokra érzékenyebbek
5
2012.11.19.
„egyénre szabott terápia” • Prediktív markerek
„egyénre szabott terápia” • Prediktív markerek
– Klinikai / biomarkerek („betegség” / „terápiás”)
– Klinikai / biomarkerek („betegség” / „terápiás”)
• Tünettan • Anamnézis - (G&E)
• Tünettan • Anamnézis • Lefolyás
– Gyermekkori bántalmazás, abusus » Serdülőkori depresszió – CBT helyett más » Felnőtt depresszió – farmakon+pszichoterápia szükséges – Depressziót megelőző stressz » Terápia megválasztásában nem prediktív
– Első depressziós epizód » Unipoláris » Bipoláris
Uher R Harvard Rev Psych 2011
– Farmakoanamnézis » Saját ? – trait vs state » Család ?
Unipoláris és bipoláris depresszió megkülönböztetése a fehérállománybeli kapcsolódások sűrűsége alapján
„egyénre szabott terápia” • Prediktív markerek – Klinikai / biomarkerek • • • •
Tünettan Anamnézis Lefolyás Komorbiditás – Pszichiátriai – Szomatikus
Kupfer et al Lancet 2012
6
2012.11.19.
Depresszió komorbid szomatikus betegségekben
„egyénre szabott terápia” • Prediktív markerek – Klinikai / biomarkerek • • • •
Tünettan Anamnézis Lefolyás Komorbiditás – Sui generis depresszió vs komorbid betegség szindrómája ? » Dementia » Parkinson kór » …. » Autoimmun betegségek –
Evans et al
Biological Psychiatry 2005
„egyénre szabott terápia”
Farmakokinetika – interakció
• Prediktív markerek – Klinikai / biomarkerek • • • • •
Tünettan Anamnézis Lefolyás Komorbiditás Komedikáció – Szomatikus betegség th-ja – pszichés állapot változása » biológiai terápiák (ECNP 2012) – Pszichofarmakon hatása a szomatikus állapotra – Interakciók
7
2012.11.19.
Farmakokinetika – interakció
Esetismertetés • BGY 55 éves nőbeteg – Anamnézisben: cukorbetegség, hypertonia • Szomatikus th – Inzulin – Nebivolol (Szelektív és kompetitiv béta-receptor antagonista) – Ramipril
– Pszichiátria !!!
• dg: közepes depressziós epizód • th: SSRI
– Beállítás után 20 nappal • Pszichésen kifejezett javulás • Utóbbi napokban – Gyengeség – P: 45-50 – ?
Esetismertetés
nebivolol
Esetismertetés
metabolit
CYP2D6
nebivolol
metabolit
CYP2D6
SSRI
8
2012.11.19.
Farmakokinetika gyógyszerválasztás
Farmakogenetika - farmakokinetika gyógyszerválasz Választás
Hatás
0
1.
Farmakogenetika - farmakokinetika gyógyszerválasz Választás
2. 1.
Farmakogenetika - farmakokinetika gyógyszerválasz
Hatás
0 0
Választás
2.
Hatás
1.
0 0
3.
0
9
2012.11.19.
Farmakogenetika - farmakokinetika gyógyszerválasz Választás
4.
2.
Farmakogenetika - farmakokinetika gyógyszerválasz
Hatás
+
Választás
Hatás
+
4.
0 0
2.
1.
1.
0 0
3.
0
3.
0
Farmakogenetika – farmakogenomika dózis megválasztása
venlafaxine
Meyer et al Am J Psychiatry 2004
10
2012.11.19.
Farmakogenetika – farmakokinetika dózis megválasztása
citalopram !!!
Meyer et al Am J Psychiatry 2004
Metabolizáció – gyorsaság
Egyénre szabott terápia
(gyógyszer – beállítás)
farmakogenetika
gének
farmakogenomika
„terápiás” biomarkerek
gyógyszer
„terápiás” biomarkerek
Farmako kinetika
CYP, UGT, PgP
Farmako dinámia
környezet
hatás
Funkcionális képalkotók
……. komorbiditás komedikáció
Klinikai markerek
Kirchheiner J et al Nature Rev 2005 aug
11
2012.11.19.
Újdonságok • Farmakoterápia • Biológiai terápiák
Gyógyszerek fejlesztése • Elmúlt 5 évben – Új vegyületek • Ademetionine (S-adenosyl methionine) – Augmentáció
• N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamát-receptor antagonisták – Rapid válasz 1 hétig, 1 dózis hatására – Ismételt iv adás – Glutamátnak szerepe van a depresszióban, de nem biztos, hogy ez egy terápiás út
• CRF1 antagonista, substance-Pantagonista – Eddig sikertelen
• Agomelatine – Hatékony
• Vilazodone – Serotonin reuptake gátlása (potens, selective) – 5HT1A receptor parciális agonista
Biztonságosság terhességben
Biológiai/szomatikus terápiák
• 2000’ előtt – SSRI & magzati malformációk
• 2000’ óta – Paroxetine • Összefüggés lehet malformációkkal – Cardiális defectusok
– Neonatalis magatartás syndr & SSRI szedése • utolsó trimeszter !
– Persistens pulmonalis hypertensio & SSRI • a terhesség utolsó szakaszában
• SSRI adható kontroll alatt – Paroxetin kerülendő !!!
12
2012.11.19.
Szomatikus terápiák
• Még nem elfogadott • Metódus
• Mély agyi stimuláció – Még nem elfogadott – Metódus • • • •
Mély agyi stimulálás – – – –
Bilaterálisan implantálva elektródák Összekötve pulzus generátorral Reversibilis Beteg által szabályozható
Bilaterálisan implantálva elektródák Összekötve pulzus generátorral Reversibilis Beteg által szabályozható
• Hatásmechanizmus
– Hatásmechanizmus
– Neurotranszmisszió modulálása •
• Neurotranszmisszió stimulálása •
– A cortico-striatalis-talamikus-corticalis kör
– Jól tolerálható,de monitorozni kell
cortico-striatalis-talamikus-corticalis kör
Jól tolerálható – monitorozni kell • Suicidalitás • Affektív instabilitás
• Suicidalitás • Affektív instabilitás
Transzkraniális mágneses stimuláció
TMS – secunder hatás – limbikus rendszer
• Elfogadott terápia • Indikáció • non-response • terápia rezisztencia
• Biztonságos • jól tolerálható • de: convulzió
• Hatásmechanizmus • Mágneses mező létrehozása az agy körül • Célzott – Jobb és bal dorsolateralis prefrontalis cortex (DLPFC)
• Hatékonyság • TMS >placebo, színlelt • TMS = AD • TMS < ECT
Textbook of Psychiatry DOI: 10.1176/appi.books.9781585623402.338825
13
2012.11.19.
Gén – környezet – AD
Epigenetika
Összefoglalás
Új eredmények a depresszió neurobiológiájában
• Pszichobiológiai modell
Gén & Környezet epigenetika
Terápiák hatásmechanizmusa
Kupfer et al Lancet 2012
14
2012.11.19.
Genetikai diatézis
Depresszió pszichobiológiai modellje
HT, NA transzmisszió
Stress (korai / aktuális chr)
Összefoglalás
Proinflammatoros cytokinek
• Pszichobiológiai modell • Első választás fontossága
BDNF
HPA dysreguláció Hippocampus térfogat
Prefrontalis kéreg aktivitás
Limbikus aktivitás
Depresszió Palazidou E
BMB 2012 nyomán
Első lépés !
15
