Příloha č. 1b k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls109284/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Cisatracurium Hospira 5 mg/ml, injekční/infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Cisatracurium 5 mg což odpovídá cisatracurii besilas 6,70 mg v 1 ml Jedna 30 ml ampulka obsahuje cisatracurium 150 mg odpovídající 200,7 mg cisatracurii besilas. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční/infuzní roztok. Bezbarvý až slabě žlutý nebo zelenožlutý roztok. pH: 3,0-3,7 Osmolarita: 8 mOsmol/l 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Cisatrakurium je indikováno k použití při chirurgických a jiných výkonech a v rámci intenzivní péče u dospělých a dětí starších jednoho měsíce. Používá se jako doplněk celkové anestezie nebo sedace na jednotce intenzivní péče (JIP), k relaxaci kosterního svalstva a k usnadnění endotracheální intubace a mechanické ventilace. 4.2. Dávkování a způsob podání Cisatrakurium může být podáváno jen pod dohledem anesteziologa nebo jiného klinického lékaře, kteří jsou obeznámení s podáváním a účinkem blokátorů nervosvalového přenosu. K dispozici musí být vybavení potřebné k tracheální intubaci, udržování pulmonální ventilace a potřebného okysličování arteriální krve. Cisatrakurium se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce ani podávat souběžně stejnou jehlou jako injekční emulze propofolu nebo alkalické roztoky jako např. sodná sůl thiopentalu (viz též bod 6.2). Tento přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační přísady a je určen k jednorázovému podání. Doporučení k monitoraci Stejně jako u ostatních blokátorů nervosvalového přenosu, doporučuje se během použití cisatrakuria pravidelně sledovat neuromuskulární funkce, aby bylo možné individualizovat dávkování podle potřeb pacienta. Aplikace injekční ve formě intravenózního bolusu Dávkování u dospělých Endotracheální intubace. Doporučená dávka cisatrakuria k endotracheální intubaci u dospělých činí 0,15 mg/kg (tělesné hmotnosti). Po indukci anestézie propofolem navodí tato dávka za 120 sekund po injekci dobré až výborné podmínky pro endotracheální intubaci.
1/12
Vyšší dávky urychlují nástup nervosvalové blokády. Průměrné farmakodynamické údaje získané od „zdravých“ dospělých pacientů během opioidní (thiopental/fentanyl/midazolam) nebo propofolové anestezie při aplikaci cisatrakuria v dávkách 0,1 až 0,4 mg/kg (tělesné hmotnosti) shrnuje tato tabulka: Iniciální cisatrakuria mg/kg hmotnosti) 0,1 0,15 0,2 0,4
dávka Typ anestezie (tělesné opioidní propofolová opioidní opioidní
Doba do dosažení Doba do dosažení 90% suprese T1* maximální suprese (min) T1* (min)
Doba do 25% spontánního zotavení T1* (min)
3,4 2,6 2,4 1,5
45 55 65 91
4,8 3,5 2,9 1,9
*T1 = záškubová odezva musculus adductor pollicis na jednorázovou stimulaci, popř. záškubová odezva na první ze čtyř opakovaných supramaximálních elektrostimulací („train-of-four„) nervus ulnaris.
Enfluranová nebo isofluranová anestezie může prodloužit klinicky účinné působení iniciální dávky cisatrakuria až o 15 %. Udržování: Blokádu nervosvalového přenosu lze prodlužovat opakovanými udržovacími dávkami cisatrakuria. Dávka 0,03 mg/kg (tělesné hmotnosti) prodlouží klinicky účinnou nervosvalovou blokádu při opioidní nebo propofolové anestezii asi o 20 minut. Opakované udržovací dávky nevedou k progresivní prolongaci účinku. Spontánní zotavení: Jakmile začne být patrné spontánní zotavování z nervosvalové blokády, je jeho další rychlost nezávislá na velikosti podané dávky cisatrakuria. Při opioidní nebo propofolové anestezii činí průměrná doba od 25% do 75% zotavení asi 13 minut a od 5% do 95% zotavení asi 30 minut. Zrušení: Nervosvalovou blokádu navozenou podáním cisatrakuria lze snadno zrušit standardními dávkami inhibitorů cholinesteráz. Po podání inhibitoru cholinesteráz při přibližně 10% zotavení T1 činí průměrná doba od 25% zotavení do 75% zotavení přibližně 4 minuty a do plného klinického zotavení (T4 : T1 0,7) přibližně 9 minut. Dávkování u pediatrických pacientů Endotracheální intubace (u pediatrických pacientů od 1 měsíce do 12 let): Doporučená dávka cisatrakuria k endotracheální intubaci činí, stejně jako u dospělých, 0,15 mg/kg (tělesné hmotnosti). Dávka se má podat rychle, během 5 až 10 sekund. Tato dávka navodí dobré až výborné podmínky pro endotracheální intubaci za 120 sekund po injekci cisatrakuria. Farmakodynamické údaje pro tuto dávku jsou shrnuty v dále uvedených tabulkách. Cisatrakurium nebylo hodnoceno pro intubaci u pediatrických pacientů s klasifikací ASA IIIIV. O použití cisatrakuria u pediatrických pacientů mladších 2 roky podstupujících dlouhou nebo závažnou operaci jsou k dispozici pouze omezené údaje. U pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 12 let trvá klinicky účinné působení cisatrakuria kratší dobu a spontánní zotavení je rychlejší než u dospělých při anestezii za podobných podmínek. Byly pozorovány malé rozdíly ve farmakodynamickém profilu mezi
2/12
věkovou skupinou od 1 měsíce do 11 měsíců a věkovou skupinou od 1 roku do 12 let. Tyto rozdíly jsou patrné z uvedených tabulek: Pediatričtí pacienti ve věku od 1 měsíce do 11 měsíců dávka cisatrakuria mg/kg
Typ anestezie
Doba do dosažení Doba do dosažení Doba do 25% 90% suprese maximální suprese spontánního (min) (min) zotavení T1 (min)
halotanová opioidní
1,4 1,4
(tělesné hmotnosti) 0,15 0,15
2,0 1,9
52 47
Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do 12 let Iniciální cisatrakuria (mg/kg hmotnosti) 0,15 0,15
dávka Typ anestezie tělesné halotanová opioidní
Doba do dosažení Doba do dosažení Doba do 25% 90% suprese maximální suprese spontánního [min] [min] zotavení T1 [min] 2,3 2,6
3,0 3,6
43 38
Pokud není cisatrakurium požadováno pro intubaci, může být použita dávka méně než 0,15 mg/kg. Farmakodynamické údaje pro dávky 0,08 a 0,1 mg/kg u pediatrických pacientů ve věku 2 až 12 let jsou uvedeny v následující tabulce: dávka cisatrakuria Typ anestezie (mg/kg tělesné hmotnosti)
Doba do dosažení Doba do dosažení Doba do 25% 90% suprese maximální suprese spontánního (min) (min) zotavení T1 (min)
0,08 0,1
1,7 1,7
halotanová opioidní
2,5 2,8
31 28
Podání cisatrakuria po předchozí aplikaci suxamethonia nebylo u pediatrických pacientů hodnoceno (viz bod 4.5). Lze očekávat, že halotan prodlouží klinicky účinné působení dávky cisatrakuria až o 20 %. Nejsou dostupné informace o použití cisatrakuria při isofluranové nebo enfluranové anestezii u dětí, ale i u těchto léčiv lze očekávat, že prodlouží klinicky účinné působení dávky cisatrakuria. Udržování (děti ve věku 2 – 12 let): Blokádu nervosvalového přenosu lze prodlužovat opakovanými udržovacími dávkami cisatrakuria. U dětských pacientů ve věku 2 až 12 let dávka 0,02 mg/kg (tělesné hmotnosti) prodlouží klinicky účinnou nervosvalovou blokádu při halotanové anestezii asi o 9 minut. Opakované udržovací dávky nevedou k progresivní prolongaci účinku. Pro doporučení specifické dávky k udržování relaxace u pediatrických pacientů mladších než 2 roky nejsou k dispozici dostatečné údaje. Velmi omezené údaje z klinických studií u pediatrických pacientů mladších než 2 roky však naznačují, že udržovací dávka 0,03 mg/kg může prodloužit klinický účinek nervosvalové blokády při opioidní anestézii až o 25 minut. Spontánní zotavení: Jakmile začne být patrné spontánní zotavování z nervosvalové blokády, je jeho další rychlost nezávislá na velikosti podané dávky cisatrakuria. Při opioidní nebo
3/12
halotanové anestezii činí průměrná doba od 25% do 75% zotavení asi 11 minut a od 5% do 95% zotavení asi 28 minut. Zrušení: Nervosvalovou blokádu navozenou cistrakuriem lze snadno zrušit standardními dávkami inhibitorů cholinesteráz. Po podání inhibitoru cholinesteráz při přibližně 13% zotavení T1 činí průměrná doba od 25% zotavení do 75% zotavení v průměru přibližně 2 minuty, do plného klinického zotavení (T4 : T1 0,7) přibližně 5 minut. Aplikace ve formě intravenózní infuze Dávkování u dospělých, mladistvých a dětí ve věku od 2 do 12 let Nervosvalová blokáda může být udržována infuzí cisatrakuria. Po prvních známkách spontánního zotavování se k obnovení 89% až 99% suprese T1 doporučuje iniciální rychlost infuze 3 g/kg(tělesné hmotnosti)/min (0,18 mg/kg/h). Po iniciálním období stabilizace nervosvalové blokády by u většiny pacientů měla být k udržení blokády v tomto rozmezí dostačující rychlost 1 až 2 g/kg(tělesné hmotnosti)/min (0,06 až 0,12 mg/kg/h). Je-li cisatrakurium podáváno v průběhu isofluranové nebo enfluranové anestezie, může být zapotřebí snížení rychlosti infuze až o 40 % (viz bod 4.5). Rychlost infuze závisí na koncentraci cisatrakuria v infuzním roztoku, na požadovaném stupni nervosvalové blokády a na tělesné hmotnosti pacienta. Pokyny pro podávání nezředěného roztoku cisatrakuria udává následující tabulka: Rychlost podávání cisatrakuria 2 mg/ml v nitrožilní infuzi Dávka (µg/kg/min) Tělesná hmotnost pacienta 1,0 1,5 (kg)
2,0
3,0
20
0,6
0,.9
1,2
1,8
ml/h
70
2,1
3,2
4,2
6,3
ml/h
100
3,0
4,5
6,0
9,0
ml/h
Rychlost infuze
Kontinuální infuze cisatrakuria konstantní rychlostí není spojena s progresivním vzestupem ani poklesem účinku blokujícího nervosvalový přenos. Po ukončení infuze cisatrakuria probíhá spontánní zotavování z nervosvalové blokády srovnatelnou rychlostí jako po podání jednorázové bolusové dávky. Dávkování u novorozenců (ve věku do 1 měsíce) Použití cisatrakuria u novorozenců se nedoporučuje, protože u této skupiny pacientů nebylo jeho podávání studováno. Dávkování u starších pacientů U starších pacientů není nutná úprava dávkování. Farmakodynamický profil cisatrakuria u starších pacientů je podobný jako u mladších dospělých pacientů, ale stejně jako u jiných neuromuskulárních blokátorů může být nástup účinku poněkud opožděn.
4/12
Dávkování u pacientů s renální dysfunkcí Renální insuficience není důvodem pro změny v dávkování. Farmakodynamický profil cisatrakuria u pacientů s renální insuficiencí je podobný jako u pacientů s normální renální funkcí, avšak u pacientů s renální insuficiencí může být nástup účinku poněkud opožděn. Dávkování u pacientů s hepatální dysfunkcí Důvodem pro změny v dávkování není ani terminální hepatopatie. Farmakodynamický profil cisatrakuria u pacientů s terminální hepatopatií je podobný jako u pacientů s normální hepatální funkcí, avšak u pacientů s hepatální dysfunkcí může být nástup účinku lehce urychlen. Dávkování u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním Injekční podání jako rychlý bolus (trvající 5 až 10 sekund) dospělým pacientům s těžkým kardiovaskulárním onemocněním (NYHA klasifikace I-III) kteří podstoupili kardiochirurgický výkon bypass (koronární arterie) nebylo podání cistarkuria v žádné ze studovaných dávek (až do 0,4 mg/kg, tj. osminásobku ED95) spojeno s klinicky významnými kardiovaskulárními účinky. K dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se dávky vyšší než 0,3 mg/kg u této skupiny pacietů. U dětí podstupujících operaci srdce nebylo podávání cisatrakuria hodnoceno. Dávkování u pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP) Dospělým pacientům v intenzivní péči může být cisatrakurium podáváno jako bolusová dávka a/nebo kontinuální infuze. U dospělých pacientů v intenzivní péči se doporučuje iniciální rychlost infuze 3 g/kg(tělesné hmotnosti)/min (0,18 mg/kg/h). Požadavky na dávkování u jednotlivých pacientů mohou být interindividuálně značně rozdílné a postupem času se mohou měnit (stoupat nebo klesat). Průměrná rychlost infuze v klinických studiích byla 3 g/kg/min (rozmezí od 0,5 do 10,2 g/kg(tělesné hmotnosti)/min, tj. 0,03 až 0,6 mg/kg/h). Průměrná doba do plného spontánního zotavení po dlouhodobé (až šestidenní) infuzi cisatrakuria u pacientů v intenzivní péči činila přibližně 50 minut. Rychlost podávání cisatrakuria 5 mg/ml v nitrožilní infuzi Tělesná hmotnost pacienta (kg)
Dávka (µg/kg/min)
Rychlost infuze
1.0
1.5
2.0
3.0
70
0.8
1.2
1.7
2.5
ml/hr
100
1.2
1.8
2.4
3.6
ml/hr
Průběh zotavování po infuzích cisatrakuria u pacientů v intenzivní péči nezávisí na délce trvání infuze. 4.3. Kontraindikace Tento přípravek je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na cisatrakurium, atrakurium nebo kyselinu besylovou.
5/12
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Cisatrakurium paralyzuje spolu s jinými kosterními svaly také svaly dýchací, ale pokud je známo, nemá účinky na vědomí ani na práh vnímání bolesti. Cisatrakurium má být podáváno pouze pod dozorem anesteziologa nebo jiného lékaře dobře obeznámeného s aplikací a působením blokátorů nervosvalového přenosu. Přitom musí být k dispozici náležité vybavení pro tracheální intubaci a pro udržování plicní ventilace a adekvátní oxygenace arteriální krve. Podává-li se tento přípravek pacientům, u kterých se v minulosti vyskytla reakce přecitlivělosti na jiné blokátory nervosvalového přenosu, je nutné zachovávat zvláštní opatrnost, protože mezi blokátory nervosvalového přenosu byla popsána zkřížená senzitivita ve zvýšené míře (více než 50%) (viz bod 4.3). Cisatrakurium nemá významné vagolytické ani ganglioplegické vlastnosti, a proto nemá klinicky významný účinek na srdeční frekvenci a nepůsobí proti bradykardii vyvolávané mnohými anestetiky nebo vagovou stimulací během chirurgického výkonu. Pacienti s myasthenia gravis nebo s jinými onemocněními postihujícími nervosvalový přenos se vyznačují velmi zvýšenou citlivostí vůči nedepolarizujícím blokátorům nervosvalového přenosu. Doporučuje se, aby u těchto pacientů nebyla iniciální dávka větší než 0,02 mg/kg. Závažné poruchy acidobazické rovnováhy a/nebo elektrolytů v krevním séru mohou zvýšit nebo snížit citlivost pacientů vůči blokátorům nervosvalového přenosu. Neexistují žádné informace o použití tohoto přípravku u novorozenců mladších než jeden měsíc, neboť toto nebylo u této věkové skupiny hodnoceno. Nebyla studována aplikace cisatrakuria u pacientů s maligní hypertermií v anamnéze. Studie u prasat náchylných k maligní hypertermii naznačují, že cisatrakurium nepůsobí jako spouštěč tohoto syndromu. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící podání cisatrakuria pacientům podstupujícím chirurgické výkony v řízené hypotermii (25 až 28 °C). Lze očekávat, že rychlost infuze potřebná k udržení adekvátní chirurgické relaxace bude podobně jako je tomu u jiných blokátorů nervosvalového přenosu významně nižší. Nebyla studována aplikace cisatrakuria u popálených pacientů; nicméně stejně jako u jiných nedepolarizujících blokátorů nervosvalového přenosu podává-li se cisatrakurium těmto pacientům, je nutné brát v úvahu možnost potřeby vyšších nároků na dávkování a kratšího trvání účinku. Cisatrakurium je hypotonický roztok, a nesmí se proto podávat stejným žilním přístupem jako krevní transfuze. Pacienti na jednotkách intenzivní péče: Podání laudanosinu, metabolitu cisatrakuria a atrakuria, ve vysokých dávkách laboratorním zvířatům bylo spjato s tranzitorní hypotenzí a u některých živočišných druhů s excitačními účinky na CNS. U nejcitlivějších druhů zvířat se tyto účinky objevily při plazmatických koncentracích laudanosinu podobných koncentracím zaznamenaným u některých pacientů po dlouhodobé infuzi atrakuria. Ve shodě s menšími nároky na rychlost infuze cisatrakuria jsou plazmatické koncentrace laudanosinu po infuzi cisatrakuria přibližně třetinové v porovnání s těmito koncentracemi po infuzi atrakuria.
6/12
U pacientů v intenzivní péči, kteří dostávali atrakurium spolu s jinými léčivy, byl vzácně hlášen výskyt křečí. U těchto pacientů obvykle byla přítomna jedna nebo více okolností predisponujících ke křečím (např. kraniální trauma, hypoxická encefalopatie, edém mozku, virová encefalitida, urémie). Příčinná souvislost s laudanosinem nebyla dokázána.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ovlivnění intenzity a/nebo trvání účinku nedepolarizujících blokátorů nervosvalového přenosu bylo zjištěno u mnoha léčiv, mezi něž patří: Léčiva zesilující účinek: Anestetika jako enfluran, isofluran, halothan (viz bod 4.2) a ketamin, jiné nedepolarizující blokátory nervosvalového přenosu nebo další léčiva jako antibiotika (včetně aminoglykosidů, polymyxinů, spektinomycinu, tetracyklinů, linkomycinu a klindamycinu), antiarytmika (včetně propranololu, blokátorů vápníkových kanálů, lidokainu, prokainamidu a chinidinu), diuretika (včetně furosemidu a možná thiazidů, mannitolu a acetazolamidu, soli hořčíku a lithia a ganglioplegika (trimetafan, hexamethonium). Zeslabený účinek byl pozorován po předchozí chronické aplikaci fenytoinu nebo karbamazepinu. Předchozí podání suxamethonia nemělo vliv na trvání nervosvalové blokády po bolusových dávkách cisatrakuria ani na požadavky týkající se rychlosti infuze. Podání suxamethonia k prodloužení účinku nedepolarizujících blokátorů nervosvalového přenosu může vést k prolongované a komplexní blokádě, která je obtížně zrušitelná inhibitory cholinesteráz. Ve vzácných případech mohou některá léčiva zhoršit nebo demaskovat latentní myasthenia gravis nebo dokonce vyvolat myastenický syndrom, a tím zvýšit citlivost vůči nedepolarizujícím blokátorům nervosvalového přenosu. K takovýmto léčivům patří různá antibiotika, -blokátory (propranolol, oxprenolol), antiarytmika (prokainamid, chinidin), antirevmatika (chlorochin, penicilamin), trimetafan, chlorpromazin, kortikosteroidy, fenytoin a lithium. Inhibitory cholinesteráz, které se běžně používají k léčbě Alzheimerovy choroby např. donezepil, mohou zkracovat délku trvání nebo snižovat neuromuskulární blokádu cisatrakuria. 4.6. Těhotenství a kojení Nejsou k dispozii dostatečné údaje o podávání cistarkuria těhotným ženám. Studie provedené na zvířatech nejsou dostačující z hlediska posouzení vlivu na těhotenství, vývoj plodu, průběh porodu a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Cisatrakurium by se nemělo během těhotenství podávat. Není známo, zda se cisatrakurium nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Vzhledem ke krátkému poločasu rozpadu, nelze předpokládat vliv na na kojené dítě, pokud matka začne s kojením po odeznění vlivu léčivé látky. Z preventivních důvodů má být kojení přerušeno během léčby a aspoň 12 hodin po podání tohoto léčivého přípravku. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
7/12
Řízení vozidel ani obsluha strojů nepřipadají při použití cisatrakuria v úvahu. Tento přípravek je vždy podáván při celkové anestézii a proto je nutné dodržovat obvyklá bezpečnostní opatření při vykonávání všech činností po celkové anestezii. 4.8. Nežádoucí účinky Údaje získané z interních klinických studií byly použity k určení četnosti výskytu nežádoucích účinků od velmi častých až po méně časté. Frekvence nežádoucích účinků seřazených dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence je definována jako: velmi častá (≥1/10) častá (≥1/100, <1/10) méně častá ( ≥1/1000, <1/100) vzácná (≥1/10 000, <1/1000) velmi vzácná (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánového systému Srdeční poruchy Poruchy imunitního systému
Frekvence
Nežádoucí účinek
častá Velmi vzácná
brachykardie Anafylaktická reakce
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Cévní poruchy
Velmi vzácná
Myopatie, svalová slabost
Méně častá
Bronchospasmus
Méně častá
Vyrážka
častá Méně častá
Hypotense Zarudnutí kůže
Po podání blokátorů nervosvalového přenosu byly pozorovány anafylaktické reakce různé závažnosti. Byly hlášeny velmi vzácné případy závažných anafylaktických reakcí u pacientů, kteří dostali cisatrakurium spolu s jedním nebo více anestetiky. Existují hlášení o svalové slabosti a/nebo myopatii po prolongované aplikaci myorelaxancií u těžce nemocných pacientů v intenzivní péči. Většina těchto pacientů byla souběžně léčena kortikosteroidy. Ve spojitosti s cisatrakuriem byly tyto příhody hlášeny zřídka a příčinná souvislost nebyla prokázána. 4.9. Předávkování Jako hlavní příznak předávkování lze očekávat prolongovanou svalovou paralýzu a její následky. Terapie Dokud se neobnoví dostatečné spontánní dýchání, je nezbytné udržovat plicní ventilaci a oxygenaci arteriální krve. Protože tento přípravek nenarušuje vědomí, je nutná plná sedace. Jakmile se objeví známky spontánního zotavování, lze jej urychlit podáním inhibitoru cholinesteráz. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti
8/12
Cisatrakurium je blokátorm nervosvalového přenosu, klasifikace ATC: M03AC11 –periferně působící myorelaxancia, jiné kvarterní amoniové sloučeniny. Cisatrakurium je středně dlouho působící nedepolarizující relaxans kosterního svalstva ze skupiny benzylisochinolinových derivátů. Klinické studie u lidí ukázaly, že při podávání tohoto přípravku není uvolňování histaminu závislé na velikosti dávky ani při dávkách odpovídajících osminásobku ED95. Mechanismus účinku Cisatrakurium se váže na cholinergní receptory motorické nervosvalové ploténky, čímž antagonizuje působení acetylcholinu a kompetitivně blokuje nervosvalový přenos. Výsledkem je kompetitivní blokáda nervosvalového přenosu. Tento účinek lze snadno zrušit inhibitory cholinesteráz, např. neostigminem nebo edrofoniem. ED95 (dávka potřebná k vyvolání 95% suprese záškubové reakce musculus adductor pollicis na stimulaci nervus ulnaris) cisatrakuria při opioidní anestezii (thiopental/fentanyl/midazolam) se odhaduje na 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti. ED95 cisatrakuria u dětí při halotanové anestezii je 0,04 mg/kg. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Cisatrakurium se za fyziologického pH a fyziologické teploty v organismu odbourává Hofmannovou eliminací (chemickým pochodem) za vzniku laudanosinu a monokvarterního akrylátového metabolitu. Tento monokvarterní akrylát podléhá hydrolýze nespecifickými plazmatickými esterázami za vzniku monokvarterního alkoholového metabolitu. Eliminace cisatrakuria je z valné části orgánově nezávislá, ovšem jeho metabolity jsou vylučovány hlavně játry a ledvinami. Tyto metabolity nejsou účinné v blokádě nervosvalového přenosu. Farmakokinetika u dospělých pacientů Nekompartmentová farmakokinetika cisatrakuria je ve studovaném dávkovém rozmezí (0,1 až 0,2 mg/kg, tj. dvojnásobek až čtyřnásobek ED95) nezávislá na velikosti dávky. Populační farmakokinetické modelování potvrzuje a rozšiřuje tato zjištění až na dávky 0,4 mg/kg (osminásobek ED95). Farmakokinetické parametry po podání cisatrakuria „zdravým„ dospělým chirurgickým pacientům v dávkách 0,1 a 0,2 mg/kg shrnuje tato tabulka: Parametr
Rozmezí středních hodnot
Clearance Distribuční objem Eliminační poločas
4,7 až 5,7 ml/min/kg 121 až 161 ml/kg 22 až 29 min
Farmakokinetika u starších pacientů Ve farmakokinetice cisatrakuria nejsou klinicky významné rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Průběh zotavování se taktéž nemění. Farmakokinetika u pacientů s renální nebo hepatální insuficiencí Ve farmakokinetice cisatrakuria nejsou klinicky významné rozdíly mezi pacienty s terminálním selháním ledvin nebo terminálním selháním jater a zdravými dospělými pacienty. Průběh zotavování zůstává nezměněn. 9/12
Farmakokinetika při infuzích Farmakokinetika cisatrakuria po podání nitrožilní infuzí je podobná jako po jeho podání jednorázovou bolusovou injekcí. Průběh zotavování po infuzi cisatrakuria nezávisí na délce trvání infuze a je podobný jako po jednorázových bolusových injekcích. Farmakokinetika u pacientů na jednotkách intenzivní péče Farmakokinetika cisatrakuria u pacientů v intenzivní péči dostávajících prolongované infuze je podobná jako farmakokinetika u „zdravých“ dospělých chirurgických pacientů dostávajících infuze nebo jednorázové bolusové injekce. Průběh zotavování po infuzích tohoto přípravku u pacientů v intenzivní péči nezávisí na délce trvání infuze. U těch pacientů v intenzivní péči, kteří mají abnormální renální a/nebo hepatální funkci, jsou přítomny vyšší koncentrace metabolitů (viz bod 4.4). Tyto metabolity se nepodílejí na blokádě nervosvalového přenosu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Významné studie akutní toxicity cisatrakuria nebyly provedeny. Symptomy toxicity viz „Předávkování“. Subakutní toxicita Studie s opakovaným podáváním po dobu tří týdnů psům a opicím neukázaly žádné specifické příznaky toxicity. Mutagenita Cisatrakurium nebylo mutagenní v in vitro mikrobiálních testech při koncentracích do 5000 μg/plotna. V in vivo cytogenetických studiích na potkanech nebyly pozorovány žádné chromosomální abnormality při subkutánních dávkách do 4 mg/kg. Cisatrakurium bylo mutagenní in vitro testu na buňkách myší s lymfomem v koncentracích 40 μg/ml a vyšších. Jednotlivá positivní mutagenní odpověd při občasném a/nebo krátkém užívání léku má sporný klinický význam. Karcinogenita Testy na karcinogenitu nebyly provedeny. Reprodukční toxicita Studie fertility nebyly provedeny. Reprodukční studie na potkanech neukázaly žádné nežádoucí účinky cisatrakuria na vývoj plodu. Lokální snášenlivost Výsledky intra-arteriální studie na králícíh ukázaly, že injekce cistrakuria jsou dobře snášeny a nebyly pozorovány žádné změny související s podáním této látky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Roztok kyseliny besylové (k úpravě pH) Voda na injekci
10/12
6.2. Inkompatibility Tento přípravek nesmí být mísen s jinými přípravky kromě přípravků uvedených v bodě 6.6. Protože cisatrakurium je stabilní jen v kyselých roztocích, nesmí se mísit ve stejné injekční stříkačce ani podávat souběžně stejnou jehlou s alkalickými roztoky, např. s roztokem sodné soli thiopentalu. Cisatrakurium je inkompatibilní s injekčními emulzemi obsahujícími trometamol, ketorolak nebo propofol.
6.3. Doba použitelnosti V původním balení: 2 roky Doba použitelnosti po zředění: Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána 24 hodin při 5°C až 25°C v koncentracích 0,1 až 2 mg/ml v PVC infuzních vacích. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání naředěného roztoku viz bod 6.3. 6.5. Druh obalu a velikost balení Ampule z bezbarvého skla typu I s gumovou zátkou, 1 nebo 5 ampulek v balení. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Používejte pouze čirý a téměř bezbarvý až slabě žlutý nebo zelenožlutý roztok. Přípravek je nutno před užitím visuálně zkontrolovat a pokud se jeho vzhled liší od popisu uvedeného výše nebo pokud je obal poškozený, přípravek musí být zlikvidován. Tento léčivý přípravek musí být zředěn na koncentraci mezi 0,1 a 2 mg/ml některým z následujících roztoků: Infuzní roztok chloridu sodného (0,9 % m/V) infuzní roztok glukózy (5 % m/V) infuzní roztok chloridu sodného (0,18 % m/V) s glukózou (4 % m/V) infuzní roztok chloridu sodného (0,45 % m/V) s glukózou (2,5 % m/V) Protože přípravek neobsahuje antimikrobiální konzervační látky, má se ředit bezprostředně před použitím, jinak musí být zředěný roztok uchováván jak je popsáno v bodě 6.3. Mísením za podmínek simulujících podání do tekoucí nitrožilní infuze spojkou Y bylo prokázáno, že cisatrakurium je kompatibilní s těmito perioperačně běžně používanými léčivy: alfentanil-hydrochlorid, droperidol, fentanyl-citrát, midazolam-hydrochlorid a sufentanil-citrát. Podávají-li se spolu s roztokem tohoto přípravku stejnou zavedenou jehlou nebo kanylou jiná
11/12
léčiva, doporučuje se po aplikaci každého léčiva propláchnutí dostatečným objemem vhodného infuzního roztoku, např. izotonického infuzního roztoku chloridu sodného (0,9 % m/V). Je-li za místo vpichu vybrána malá žíla, má se (podobně jako při nitrožilním podávání jiných léčiv) po podání injekčního roztoku cisatrakuria propláchnout vhodným infuzním roztokem, např. izotonickým infuzním roztokem chloridu sodného (0,9 % m/V).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 63/094/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8.2.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 4.7.2012
12/12
