TEKNOLOGI SEDIAAN PADAT
Oleh : Dra. Nursiah Hasyim, CES, Apt.
Definisi Tablet F. I (ed IV)
Tablet : sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Tablet bervariasi : - Bentuk - Ukuran - Bobot Tergantung pada jumlah bahan obat dan cara pemberian yang diinginkan.
Kelebihan Bentuk Sediaan Tablet Mudah disimpan dan mudah dibawa. Mempunyai kestabilan yang tinggi. Zat aktif yang merata Rasa dan bau tidak enak dari obat
tidak terasa. Pelepasan zat aktif dapat diatur. Dapat dibuat secara besar-besaran. Cara pemakaiannya mudah
Kekurangan Bentuk Sediaan Tablet Proses pembuatan cukup rumit → tergantung sifat zat aktif dan aditif Efek terapi secara umum lambat Tidak dapat diberikan pada pasien yang tidak dapat menelan / muntah Tidak dapat diberikan pada bayi
Proses disolusi (pelarutan) dan absorpsi dr Obat (Tablet)
desintegrasi
Granul deagregasi Partikel Atau halus agregat disolusi
disolusi
Zat aktif dlm larutan
disolusi
absorpsi
Obat dlm darah dan Cairan biologis lainnya serta jaringan
Rute Pemberian Obat Kelompok
Resorpsi, Kerja Lokal
Jenis Tablet
Tablet per Oral
• Saluran pencernaan makanan
~ Tablet ~ Tablet ~ Tablet ~ Tablet ~ Tablet ~ Tablet ~ Tablet banyak
• Kerja dihambat
umum kunyah bersalut tipis efervesen bersalut tahan asam berlapis
Tablet Oral
• Rongga mulut dan ruang rahang • Di bawah lidah • Pada kantung pipi
~ Tablet hisap ~ Tablet subingual ~ Tablet bukal
Tablet Parentral
• Pembuluh darah, otot • Jaringan di bawah kulit
~ Tablet injeksi ~ Tablet implantasi
Tablet untuk Penggunaan Luar
Permukaan tubuh dan lubang – lubang tubuh
~ ~ ~ ~
Tablet Tablet Tablet Tablet
larut vaginal rektal dental
Studi preformulasi : proses mengoptimasi formula obat, dengan cara determinasi sifat-sifat fisika dan kimia yang diperlukan dalam formulasi sediaan yang stabil, efektif dan aman. Zat aktif dan zat aditif Komponen tablet Zat aktif saja
Zat Aktif
Zat aktif : zat yang akan bekerja secara farmakologis dalam tubuh Proses terhadap zat aktif tergantung pada : 1) Dosis yang dibutuhkan 2) Sifat fisika dan kimia zat aktif dan 3) 4) 5) 6)
eksipien Sifat nature obat Tujuan pemakaian Problem – problem absorpsi atau bioavailabilita Granulasi dan metode tableting yang
Zat Tambahan (Aditif) Tablet Pengisi (filler, diluents) Pengikat (binder) Pelincir (lubricant) Penghancur (disintegran) Zat warna Pemanis
Mempengaruhi Katakteristik Tablet Mempengaruhi biofarmasetika, stabilita dan keperluan marketing
Bahan Pengisi = Diluent
Pengisi = Diluen adalah zat yang ditambahkan ke dalam massa tablet untuk mencapai bobot tablet yang diinginkan Contoh Bahan Pengisi : LAKTOSA USP MONOHIDRAT = C12H22O11.H2O LAKTOSA USP ANHIDRAT = C12H22O11 SPRAY-DRIED LAKTOSA USP STARCH USP = PATI (C6H10O5)n n = 300-
1000 DIRECTLY COMPRESSIBLE STARCH (Sta-Rx1500)
MANITOL USP = C6H14O6 SORBITOL USP MIKROKRISTALIN SELLULOSA NF (AVICEL) DIBASIK KALSIUM FOSFAT DIHIDRAT (NF) SUKROSA USP POWDER KALSIUM SULFAT DIHIDRAT (NF) EMDEX DAN CELUTAB DEKSTROSA (CERELOSE)
Pengikat atau Adhesif Tablet
Tujuan penambahan pengikat atau adhesif adalah untuk meningkatkan daya kohesivitas serbuk yang mungkin diperlukan untuk membentuk granul sehingga jika dikompersi akan membentuk massa yang kohesif atau kompak sebagai tablet
Contoh Pengikat atau Adhesif untuk sistem granulasi 1) AKASIA 2) TRAGAKAN 3) SUKROSA 4) GELATIN 5) GLUKOSA 6) PATI 7) SELLULOSA = metil sellulose & CMC 8) POLIVINIL PIRROLIDON (PVP) = POVIDON ~ KOLLIDON 9)
~PLASDONE
NISSO HYDROXY PROPYL CELLULOSE (NHPC)
Penghancur = Disintegran
Disintegran digunakan untuk mempermudah hancurnya tablet Disintegran dapat ditambahkan sebelum granulasi, selama tahap lubrikasi atau kedua tahap tersebut Disintegran menurut tempat kerjanya terbagi menjadi dua, yaitu Disintegran Intragranular dan Disintegran Ekstragranular
Mekanisme hancurnya tablet akibat bahan penghancur : Mengembangnya bahan penghancur Terbentuknya gas karbondioksida 3NaHCO3 + H3C6H5O7 3H2O + 3CO2 + Na3C6H5O7 Terbentuknya gas oksigen
Contoh bahan penghancur STARCH = PATI CLAYS VEEGNUM &
BENTONIT SELLULOSA Meti Sellulosa & CMC ALGINAT GOM
Lubrikan, Antiadheren dan Glidan
Tiga problem yang sering terjadi pada pembuatan tablet : Aliran Granul massa cetak Adhesi bahan dengan punch dan die Pelepasan tablet dari ruang die (ejection)
Fungsi Lubrikan
Lubrikan Sejati = Pelicin. Contoh : Mg Stearat Glidan = Pelincir. Contoh : pati jagung, talk Antiadheren = Anti Lengket. Contoh : pati jagung, talk
Hydrophobic = tidak larut air % Logam stearat (Ca, Mg, Zn) 0,5 - 2,0 Natrium laurit sulfate bersama Ca stearat 0,5 2,0 Asam stearat (serbuk halus) 1,0 - 3,0 Talk 1,0 - 5,0 Pati Jagung 5,0 - 10,0 Yang larut dalam Air % Na Benzoate atau Na asetat 1,0 - 5,0 NaCl 5,0 - 20,0 Na & Mg lauril sulfat 1,0 - 3,0
Metode Pembuatan Tablet Secara Kompresi
ode Granulasi Basah
nghalusan zat aktif dan eksipien ncampuran serbuk nyiapan larutan pengikat mbasahan campuran serbuk dengan larutan pengikat untuk embentuk massa yang basah ngayakan kasar massa yang basah dengan ayakan 6 - 12 m ngeringan granul yang lembab ngayakan granul kering dengan ayakan 14 - 20 mesh ncampuran granul yang telah diayak dengan lubrikan ompresi tablet
1.
2.
Evaluasi Granul Uji Kandungan Lembab Kandungan lembab ditentukan dengan cara ditimbang, granul basah dan setelah dikeringkan. Kandungan lembab dinyatakan sebagai “Moisture Content” (MC) yang dihitung dengan rumus: Bobot granul basah - Bobot granul kering % MC x100% Bobot granul kering Uji Susut pengeringan Susut pada saat pengeringan dinyatakan sebagai “Loss On Drying” yaitu suatu pernyataan kadar kelembaban berdasarkan berat basah, yang dihitung dengan rumus: Bobot granul basah - Bobot granul kering %LOD x100% Bobot granul basah
3.
Uji Sudut Istirahat Granul/sampel yang telah kering ditimbang sebanyak 25 gram, kemudian dimasukkan ke dalam corong yang lubang dibawahnya ditutup, kemudian diratakan permukaannya. Pada bagian corong diberi alas. Tutup bawah corong dibuka sehingga granul dapat mengalir ke atas meja yang telah dilapisi kertas grafik. Diukur tinggi dan jari-jari dasar timbungan granul yang terbentuk. Sudut istirahat dihitung dengan rumus:
[2h] tan d keterangan : α = sudut istirahat h = tinggi timbunan granul d = diameter timbunan granul
4.
Uji Kecepatan Alir Pengujian dilakukan seperti pada pengujian sudut istirahat. Waktu alir ditentukan dengan menggunakan “stopwatch” dihitung pada saat granul mulai mengalir hingga granul berhenti mengalir. Kecepatan air dihitung dengan rumus: Bobot granul Kecepatan alir
Waktu alir
5. Penetapan Bobot Jenis Sejati Pengujian Bj sejati dilakukan dengan cara ditimbang piknometer 50.0 ml yang kosong (a). Kemudian piknometer diisi dengan paraffin cair dan ditimnbang kembali (b). b-a Bj Paraffin 50
Granul sampel sebanyak 1 gram diisikan ke dalam piknometer kosong, kemudian ditimbang (c), lalu paraffin cair ditambahkan ke dalamnya sehingga penuh dan ditimbang kembali (d). (c - a)xBj paraffin cair Kerapatan Sejati (c b) - (a d) 6. Uji Bj Nyata, Bj Mampat, dan Porositas Sebanyak 25 gram granul dimasukkan ke dalam gelas ukur 250 ml dan dicatat volumenya (Vo). Kemudian dilakukan pengetukan dengan alat dan dicatat volume ketukan ke-10, ke-50, dan ke-500, lalu dilakukan perhitungan sebagai berikut: Bobot Granul Bobot granul Kerapatan Nyata
Volume awal (Vo)
Kerapatan Mampat
Volume Mampat
Kerapatan Mampat Porositas [1 ]x100% Kerapatan Sejati
Metode Granulasi Kering • • • • • • •
Penghalusan zat aktif dan eksipien Pencampuran serbuk yang telah dihaluskan Kompresi menjadi tablet yang besar dan kasar (slug) Penghancuran/ penggilingan Pengayakan menjadi granul Pencampuran lubrikan dan disintegrasi Kompresi tablet
Metode Cetak Langsung • Penghalusan zat aktif dan eksipien • Pencampuran • Kompresi tablet
Keuntungan Keterbatasan Metode Cetak Langsung : Metode Cetak Langsung : 1.Ekonomis 1.Teknologi 2.Eliminasi panas dan lembab 2.Zat aktif 3.Mempercepat disolusi 3.Pemilihan eksipier sangat kritis 4.Ukuran partikel seragam 4.Dapat terjadi pemisahan
Eksipien ideal untuk tablet cetak langsung : 1) 2) 3) 4) 5)
6)
Kemampuan mengalir tinggi Kompresibilitas tinggi Inert secara fisiologi Tersatukan dengan berbagai zat aktif Tidak menunjukkan adanya perubahan sifat fisika atau kimia, serta stabil terhadap udara, kelembapan dan panas Mempunyai kapasitas yang tinggi untuk mengencerkan zat aktif
8) 9) 10)
11) 12) 13)
14)
Dapat diwarnai Relatif tidak mahal Mempunyai raba mulut (mouth feel) yang baik, khususnya jika digunakan untuk tablet kunyah Tidak mempengaruhi bioavailabilita zat aktif Ukuran partikelnya ekivalen dgn kebanyakan zat aktif Dapat dicetak ulang (rework) tanpa mengurangi sifat aliran dan atau kompresibilitasnya Mempunyai profil tekanan dan kekerasan yang baik
Contoh Pengisi Pengikat Untuk Tablet Cetak Langsung: Dikalsium fosfat (Emcompress) Spray Dried Lactose Avicel Pengikat Untuk Tablet Cetak Langsung: Polivinil Pirrolidon Nisso Hidroksi Propil Sellulosa (N-HPC) 1-5%
Disintegrasi Untuk Tablet Cetak Langsung: Low Substitusi Hydroxy Propyl Cellulose (L-HPC) LH - 11 LH - 20 Untuk zat aktif hidrofob LH - 21 LH - 22 Untuk zat aktif hidrofil LH - 31 Untuk zat hidrofob Konsentrasi yang lazim digunakan 3-15% untuk memperbaiki lubrikasi dapat ditambah Mg meta silikat aluminant atau light 0.5 - 2%
Natrium Starch Glikosat (Primojel) Konsentrasi 2 - 8% yang optimum 4%
Masalah dalam pembuatan tablet Masalah yang dapat muncul selama proses pembuatan tablet adalah: 1. CAPPING Adalah pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas atau bagian bawah tablet dari bahan tablet. 2. CHIPPING Adalah keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong. Penyebabnya adalah ujung punch bawah tidak rata dengan permukaan atas die. 3. CRACKING Adalah keadaan dimana tablet pecah, lebih sering dibagian atas tengah. 4. LAMINASI Adalah pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih. Umumnya keretakan/ pecahnya tablet terjadi segera
5.
6.
7.
8.
PICKING Adalah perpindahan bahan dari permukaan tablet dan menempel pada permukaan punch. Penyebabnya pengeringan granul belum cukup, jumlah glidan kurang atau yang dikomprosi adalah bahan berminyak atau lengket. STICKING Adalah keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada adhesi). Penyebabnya adalah punch kurang baik dan tablet dikompresi pada kelembapan tinggi. MOTTLING Adalah keadaan dimana distribusi zat warna pada permukaan tablet tidak merata. BINDING Biasanya menunjukkan lubrikasi yang tidak memadai.
Evaluasi Tablet Evaluasi Tablet Untuk mengetahui apakah tablet yang dihasilkan memenuhi kriteria tablet yang baik, diperlukan beberapa pengujian, diantaranya adalah: 1.
Uji Penampilan Tablet diamati secara visual, apakah terjadi ketidakhomogen distribusi zat warna atau tidak, tablet cacat fisik atau tidak.
2.
Uji Kekerasan Dilakukan dengan hardness tester, kekerasan tablet diukur terhadap luas permukaan tablet, dengan menggunakan beban yang dinyatakan dengan kilogram. Satuan kekerasan adalah kg/cm2. (menurut Paros, 4 - 8kg/cm2 untuk tablet normal).
Tablet yang keras diperlukan untuk mencegah kerusakan fisik selama transportasi dan penyimpanan. Makin keras suatu tablet akan makin baik, asal waktu hancur dan disolusinya memenuhi persyaratan. 3.
Uji Friabilitas Dilakukan dengan friabilator, menggunakan 20 tablet. Parameter yang diuji adalah kerapuhan tablet terhadap gesekan atau bantingan selama waktu tertentu. Tablet yang baik mempunyai friabilitas <1% (Persyaratan Friabilitas a - b Roche).
f
a
x100%
a = Bobot total tablet sebelum diuji b = bobot total tablet setelah diuji
Uji friabilita umumnya dilakukan selama 15 - 30 menit, tergantung spesifikasi alat. Friabilita yang >1% dapat diperbaiki dengan cara meningkatkan kekerasan tablet (menambah pengikat atau meningkatkan kekuatan kompresi). 4. Uji Keseragaman Bobot Uji dilakukan terhadap 20 tablet, dengan cara menimbang satu per satu. Hitung bobot rata-ratanya, maka menurut F.I. III menyatakan bahwa tidak lebih dari 2 tablet mempunyai penyimpangan yang lebih dari kolom A dan tidak boleh ada satu tablet pun yang mempunyai penyimpangan yang lebih besar dari kolom B, yang tertera dalam daftar berikut ini: Bobot Rata-rata (mg)
Deviasi Maksimum A
B
25
15
30
26 - 150
10
20
151 - 300
7.5
15
5
10
300
5.
Uji Waktu Hancur Dilakukan terhadap 6 tablet, menggunakan disintegran tester. Persyaratan F.I: kecuali dinyatakan lain, semua tablet harus hancur tidak lebih dari 15 menit (untuk tablet tidak bersalut) dan tidak lebih dari 60 menit untuk tablet salut gula atau salut selaput.
6.
Uji Keseragaman Ukuran Untuk tujuan mudah digunakan dan estetik, kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak boleh lebih besar dari 3 kali dan tidak boleh lebih kecil ⅓ kali lebih tebal tablet. Uji dilakukan terhadap 20 tablet.
7.
Uji Keseragaman Kandungan Uji ini dilakukan jika tablet mengandung zat aktif <50 mg. Pengujian dilakukan terhadap 10 tablet.
Persyaratan : Tidak boleh lebih dari 2 tablet yang kadarnya di luar rentang 85 - 115% dari kadar ratarata dan tidak boleh lebih dari 1 tablet yang kadarnya di luar rentang 75 - 125% dari kadar ratarata. 8.
Uji Disolusi Uji ini dilakukan untuk mengetahui kapan zat aktif mulai dilepaskan dan kapan tercapai kadar maksimum di dalam medium disolusi, serta bagaimana profil disolusi zat aktif secara in vitro.
