Tüdőtranszplantáltak posztoperatív gondozása invazív és non-invazív vizsgálómódszerek alkalmazásával Doktori (Ph.D.) értekezés
Dr. Czebe Krisztina Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest
Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Pulmonológia program Témavezető: Dr. Antus Balázs Ph.D. osztályvezető Bíráló Bizottság elnöke: Prof.Dr.Losonczy György D.Sc. egyetemi tanár Bíráló Bizottság tagjai: Dr. Bálint Beatrix Ph.D. intézetigazgató Dr. Szilasi Mária Ph.D. intézetvezető egyetemi docens Opponensek:
Dr. Balikó Zoltán Ph.D. oszt.vez.főorvos Dr. Müller Veronika Ph.D. egyetemi docens
Budapest 2008
I. Bevezetés Az elmúlt években a tüdőtranszplantáció elfogadott terápiás beavatkozássá vált a tüdő végállapotú parenchymás és vascularis betegségeiben. Közismert, hogy a tüdőtranszplantált betegek életük végéig
immunszuppresszív
kezelésben
részesülnek,
ami
fogékonyabbá teszi őket a fertőzésekkel szemben. A pulmonalis szövődmények közül az infekciók és rejekciók korlátozzák leginkább a tüdő allograftok hosszú távú működését. A betegek gondozása során alapvető jelentőségű e szövődmények korai felismerése és célzott kezelése. A jelenlegi rutin klinikai gyakorlatban alkalmazott noninvazív vizsgálómódszerek nem elég specifikusak e két komplikáció elkülönítésére.
A
legmegbízhatóbb
differenciáldiagnózist
a
bronchoscopia során történő közvetlen mintavétel (lavage és transbronchialis biopszia) biztosítja. A bronchoscopia azonban költséges és invazív vizsgálat, a beteg számára megterhelő és szövődményei is lehetnek. Az elmúlt 15 évben számos kutatócsoport próbált olyan vizsgálómódszert kifejleszteni, amellyel a légúti gyulladás noninvazívan, azaz a betegekre nézve kis megterheléssel monitorozható. Az új vizsgálómódszerek közül a kilégzett levegő nitrogén-monoxid /fractional exhaled nitric oxide, FENO/ koncentrációjának mérése napjainkban egyre inkább teret nyer a klinikai gyakorlatban is, leginkább az asthmás betegek gondozása során. Ezzel szemben a kilégzett levegő kondenzátumának /exhaled breath condensate, EBC/ vizsgálata ma még kutatási fázisban van. Az EBC nagy számban
2
tartalmaz különféle biomarkereket, amelyek közül a pH tűnik a legmegbízhatóbban mérhetőnek. Munkánk során a fenti invazív és non-invazív
módszerek
klinikai
felhasználhatóságát
kívántuk
vizsgálni tüdőtranszplantált betegek pulmonalis szövődményeinek diagnosztikájában.
II. Kérdésfelvetések, célkitűzések 1. altéma: Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos vizsgálatainak elemzése Kutatómunkánk célkitűzése annak a vizsgálata volt, hogy mennyire korrelálnak a tüdőtranszplantált betegek klinikai tünetei és adatai a bronchoscopia során nyerhető eredményekkel. 2.
altéma:
A
FENO
szint
vizsgálata
tüdőtranszplantált
betegeknél pulmonalis infekciók során Vizsgálatunk célja az volt, hogy megállapítsuk, változik-e a FENO szint stabil állapotú tüdőtranszplantáltaknál légúti infekciók idején, illetve annak kezelése során, és ez felhasználható-e diagnosztikai célokra. 3. altéma: Az EBC pH variabilitásának vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél Kutatómunkánk fő célkitűzése annak a vizsgálata volt, hogy az EBC pH értéke miként változik az egymást követő kórházi vizitek során stabil állapotú tüdőtranszplantált betegeknél.
3
III. Módszerek 1. altéma: Vizsgált személyek A
longitudinális,
retrospektív
vizsgálatba
27
magyar
tüdőtranszplantáltat [átlag életkor: 32 év (tartomány: 17-56 év); alapbetegség: idiopathias tüdőfibrózis (IPF, n=9), cisztás fibrózis (CF, n=8), primer pulmonalis hipertonia (PPH, n=7), egyéb (n=3); a transzplantáció (TX) típusa: kétoldali tüdő TX (n=17), egyoldali tüdő TX (n=6), szív-tüdő TX (n=2), split-TX (n=2)] vontunk be. A betegek panaszai (köhögés, köpet, dyspnoe, hőemelkedés, láz) minden vizit során feljegyzésre kerültek. Laborparaméterek A bronchoscopia előtt a jelen vizsgálat szempontjából a C-reaktív proteint (CRP) és a fehérvérsejt számot (WBC) jegyeztük fel. Légzésfunkciós vizsgálat Minden vizitnél elektronikus spirométerrel (MEDICOR, MS-11 Piston Ltd, Budapest) a következő paramétereket rögzítettük: forszírozott vitál kapacitás (FVC), forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) és maximális kilégzési áramlás az FVC görbe 50%-ánál (MEF50). Bronchoscopia Az egyik betegcsoportnál protokoll szerinti, ún. surveillance bronchoscopia történt függetlenül a klinikai állapottól a műtétet
4
követő 1., 2., 3., 6. és 12. hónapban. A másik betegcsoportnál ezen időpontokon kívül bármikor, a tünetek alapján indikáltuk a hörgőtükrözést (váladékretenció, infekció vagy kilökődési reakció gyanúja esetén). A bronchoalveolaris lavage (BAL)-ból minden esetben baktérium- és gombatenyésztés, Cytomegalovirus (CMV), Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii és Toxoplasma gondii
kimutatása
történt.
A
szövettani
vizsgálatra
3-5
transbronchialis tüdőbiopsziát vettünk. 2. altéma: Vizsgált személyek A longitudinális, prospektív vizsgálatunkba 9 klinikailag és funkcionálisan stabil tüdőtranszplantáltat, a kontroll csoportba 12 egészséges önkéntest vontunk be (1. táblázat). 1. táblázat. A két csoport demográfiai adatai és légzésfunkciós értékei. Tüdőtranszplantáltak 9 n 28,2 ± 1,9 Életkor (év) 5/4 Nem (férfi/nő) 85,1 ± 4,4 FEV1 (%-ban) 8,5±3,4 hónap műtét óta eltelt idő átlagos követési idő 27±3,2 hónap FEV1 = forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt
Egészségesek 12 28,5 ± 4,1 6/6 99,4 ± 11,6 -
A transzplantáltak alapbetegsége: CF (n=5), PPH (n=3) és IPF (n=1). Műtéti típus: kétoldali tüdő TX (n=8), szív-tüdő TX (n=1). Egyoldali tüdőátültetett a vizsgálatba nem került bevonásra.
5
Betegenként átlagosan 16 vizit adatait rögzítettük (tartomány: 11-24). Összesen 148 FENO mérést végeztünk. Légzésfunkciós vizsgálat, bronchoscopia A vizsgálatok az 1. altémában leírt módon történtek. FENO mérések A méréseket az ERS/ATS ajánlása szerint, egy kemilumineszcens analizátorral (Model LR2000; Logan Research, Rochester, UK) végeztük. Egy adott vizithez 3 sikeres mérés átlagát rendeltük. Az alap FENO szintet a klinikailag stabil állapotban történt viziteken mért FENO értékek átlagából határoztuk meg. Az infekciók idején a FENO szint emelkedését százalékban adtuk meg az alap FENO szinthez viszonyítva. A légúti infekciók diagnózisa, kezelése és kontrollja Összesen 6 felső légúti (upper respiratory tract infection, URTI) és 10 alsó légúti infekció (lower respiratory tract infection, LRTI) adatait rögzítettük (2. táblázat). A légzésfunkciós paramétereket, valamint a laboratóriumi eredmények közül a WBC, a CRP és a vérsüllyedés értékeit vettük figyelembe (3. táblázat). Bakteriális tenyésztésre köpetet, torokleoltást vagy BAL-t használtunk. Az adott infekciós epizód esetén a labor-, röntgen- és légzésfunkciós vizsgálatokat és a FENO méréseket először 1-2 nappal az infekció fellépte után, majd kontrollként kb. 2-3 hét múlva végeztük el. Minden légúti infekciót legalább 7 napig antibiotikummal kezeltünk.
6
A terápiát követően minden beteg meggyógyult, a FEV1 értékek visszatértek a stabil állapotban mért alapszintre. 2. táblázat. Az alsó és felső légúti infekciók idején észlelt eltérések. Alsó légúti infekciók (10 eset) pozitív negatív
Felső légúti infekciók (6 eset) pozitív negatív
Baktérium 7 3 tenyésztés 8 2 Laboreltérés 7 3 FEV1 ↓ Röntgen eltérés 5 5 FEV1=forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt
2
4
2 0
4 6 6
0
3. táblázat. A transzplantáltak paramétereinek összehasonlítása klinikailag stabil állapotban és infekció idején. Stabil állapotban
Infekció alatt
84,2 ± 5,2 FVC (%-ban) 78,7 ± 5,9 85,0 ± 4,4 FEV1 (%-ban) 76,8 ± 4,2 98,7 ± 8,8 MEF50 (%-ban) 89,6 ± 8,4 14,2 ± 2,7 Vérsüllyedés (mm/h) 26,5 ± 6,7* 5,5 ± 1,4 CRP (mg/L) 52,6 ± 23,6* WBC (x109/L) 8,6 ± 0,5 8,7 ± 0.9 FVC=forszírozott vitál kapacitás, FEV1=forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt, MEF50=maximális kilégzési áramlás az FVC görbe 50%-ánál mérve, CRP=C-reaktív protein, WBC=fehérvérsejt szám; *p<0.05 vs. a stabil állapotban
Statisztikai analízis Az adatokat átlag ± átlag szórása formátumban adtuk meg. A két csoport közti összehasonlítást variancia analízissel (ANOVA) végeztük. Post hoc tesztként a Bonferroni korrekciót használtuk. A
7
korreláció
analízisek
a
Pearson
metódus
szerint
készültek.
Szignifikáns eltérést p<0.05 esetén véleményeztünk. 3. altéma: Vizsgált személyek A longitudinális, prospektív vizsgálatunkba 17 klinikailag stabil állapotú transzplantáltat [alapbetegségek: CF (n=11), PPH (n=3), IPF (n=2) és histiocytosis-X (n=1); műtétek: kétoldali tüdő TX (n=16) és szív-tüdő TX (n=1)] vontunk be. A CF-es betegek közül hétnél bakteriális kolonizáció volt ismert, négy nem volt kolonizált. A nem CF-es betegeknél kolonizáció nem volt. A vizsgált periódus alatt bronchiolitis obliterans szindróma (BOS) egyik transzplantáltnál sem volt igazolható. A kontroll csoportba 19 nem dohányzó, krónikus betegségben nem szenvedő egészséges önkéntest vontunk be (4. táblázat). Az egészségesekben a kondenzátum gyűjtést 1, 2 és 3 hónappal később megismételtük. 4. táblázat. A két csoport demográfiai adatai és légzésfunkciós értékei. n Életkor (év)
Tüdőtranszplantáltak 17
Egészségesek
31.3 ± 7.1
32.3 ± 4.6
19
Nem (férfi/nő)
10/7
10/9
FEV1 (%-ban)
70.9 ± 16.1
96.7 ± 8,6
Műtét óta eltelt idő
6 hónap
-
Átlag követési idő EBC gyűjtés átlaga
8.8±5.3 hónap
-
4
4
Légzésfunkciós vizsgálat és bronchoscopia A vizsgálatok az 1. altémában leírt módon történtek.
8
FENO mérések A mérések a 2. altémában leírt módon történtek. EBC gyűjtése és pH-mérés Az EBC gyűjtését 10 percen át EcoScreen típusú kondenzáló berendezéssel (Jaeger, Hoechberg, Németország) végeztük orrklipp használata mellett. A kondenzátumot minden esetben -80ºC-ra lefagyasztottuk. A minták átlagos tárolási ideje 4.1±3.2 hónap volt. A kondenzátum pH mérésénél az ún. CO2 standardizációs módszert alkalmaztuk, a pH és pCO2 meghatározása vérgáz analizátorral (ABL 520, Radiometer, Copenhagen, Denmark) történt. Statisztikai analízis Az értékeket átlag ± szórás formátumban adtuk meg. A két csoport pH értékeinek összehasonlítására Student féle t-tesztet, a korrelációs számításra a Pearson-féle módszert használtuk. Az EBC pH értékek vizitek közti variabilitásának megítélésére a variációs koefficienst és a Bland-Altman tesztet használtuk. Szignifikáns eltérést p<0.05 esetén véleményeztünk.
IV. Eredmények 1. altéma: A protokoll szerinti bronchoscopiák csoportjában az 53 vizit után 34 esetben (64%) kellett a betegeknél kezelést bevezetni. A klinikum alapján
indikált
bronchoscopiák
csupán
72%-ában
sikerült
egyértelmű kóroki tényezőt igazolni a panaszok vagy tünetek hátterében (5. és 6. táblázat).
9
5. táblázat. A vizitek során vizsgált paraméterek. PROTOKOLL SZERINTI VIZSGÁLAT N=53 (%) 5 (9%) Panasz 6 (11%) Röntgen eltérés 11 (20%) Labor eltérés 9 (17%) Légzésfunkciós romlás 34 (64%) Terápia szükségessége CRP=C-reaktív protein, WBC=fehérvérsejt szám
KLINIKUM ALAPJÁN INDIKÁLT VIZSGÁLAT N=14 (%) 9 (64%) 1 (7%) 6 (42%) 11 (78%) 10 (72%)
6. táblázat. A vizitek során kimutatott kórokozók és rejekciók száma. Protokoll szerinti vizsgálat n=53 24 10 1 0 31 9
Baktérium CMV Mycobacterium Parazita Gomba Rejekció CMV=Cytomegalovírus
Klinikum alapján indikált vizsgálat n=14 3 7 0 0 7 7
2. altéma: Tüdőtranszplantáltaknál
a
FENO
értékek
reprodukálhatónak
bizonyultak, a klinikailag stabil állapotban az egymást követő vizitek során mért értékek variabilitása 8,2% volt (tartomány: 4,1-15,7). Infekciók idején a FENO szint szignifikánsan emelkedett a klinikailag stabil, infekciómentes periódusban mért alapvonali szinthez képest (7.6±1.1 vs. 10.8±1.3 ppb; p<0.05). A FENO szintek százalékban kifejezett emelkedése infekció idején 54.2±13.5% volt, és nem
10
jelentett szignifikáns különbséget, hogy a betegnél felső vagy alsó légúti infekció zajlott (URTI: 40.4±17.7% és LRTI: 64.9±19.7%). Az antibiotikus kezelés hatására kb. 2-3 hét múlva a magasabb FENO értékek visszatértek az alapszintre és nem volt szignifikáns különbség az infekció előtt és után mért értékek között (6.9±1.1 vs. 7.4±1.3 ppb; p>0.05). A vizsgált periódus alatt hat páciensnek 1, kettőnek 3 és egy betegnek 4 alkalommal volt légúti infekciója (1. ábra).
1. ábra. A FENO individuális értékei tüdőtranszplantáltaknál légúti infekciók során.
Az infekciókra vonatkozóan a FENO mérések szenzitivitása 57%, specificitása 96% volt. A FENO értékek átlaga hasonló volt a tüdőtranszplantáltak csoportjában (7.6±1.1 ppb, tartomány: 4.4-14.4) és az egészséges kontroll csoportban (6.0±0.5 ppb, tartomány: 2.68.9). A tüdőtranszplantáció indikációját képező alapbetegség nem befolyásolta sem az alap FENO értéket, sem az infekciós epizódok számát. Sem a klinikailag stabil periódusban, sem az infekciós
11
epizódok alatt a FENO értékek nem korreláltak a légzésfunkciós és laboratóriumi paraméterekkel. 3. altéma: Az
EBC-ből
mért
tüdőtranszplantáltaknál
pH
értékek
(6.38±0.09,
átlaga
stabil
tartomány:
állapotú
6.26-6.58)
és
egészséges kontroll személyeknél (6.44±0.16, tartomány: 6.23-6.69; p>0.05) hasonló volt (2. ábra).
2. ábra. Az EBC pH értékei tüdőtranszplantált betegekben és egészségesekben. ■: stabil tüdőtranszplantált betegeknél mért pH értékek átlagai (n=17); ▲: az egészségeseknél mért pH értékek átlagai (n=19). A vízszintes vonal a csoportok átlagértékét jelzi, amely nem különbözött szignifikánsan egymástól (p>0.05).
A nemi különbözőség nem befolyásolta az EBC pH értékek átlagát sem a transzplantáltaknál (férfiak: 6.39±0.12 vs. nők: 6.38±0.1; p>0.05) sem a kontroll csoportban (férfiak: 6.41±0.17 vs. nők: 6.46±0.16; p>0.05). Az
átlag
variációs
koefficiens
a
transzplantáltaknál
2.1±1.1%, az egészséges önkénteseknél 2.3±1.4% volt. A különbség nem volt szignifikáns (p>0.05).
12
A vizitek közti variabilitás tartománya (Bland-Altman teszt) a transzplantáltaknál -0.29 és 0.46, az egészségeseknél -0.53 és 0.44 között volt. A CF-es betegek átlag pH értéke 6.37±0.08, variációs koefficiense 2.18±1.03% volt, a nem CF-esek pH értéke 6.38±0.13, variációs koefficiense 1.9±1.28% volt (p>0.05). A variabilitás tartománya a CF-eseknél -0.32 és 0.49, a nem CF-eseknél -0.29 és 0.42 közé esett. A bakteriálisan kolonizált (n=7) és nem kolonizált (n=4) CF-esek pH értékei között nem volt szignifikáns különbség (6.38±0.08 vs. 6.36±0.08, p>0.05). A variációs koefficiens azonban nagyobb volt a kolonizált, mint a nem kolonizált csoportban (2.4±1.2 vs. 1.8±0.6%), bár a különbség nem volt szignifikáns (p>0.05). A variabilitás tartománya is kissé szélesebb volt a kolonizált betegek között, mint a nem kolonizáltakban (-0.3 és 0.62 vs. -0.40 és 0.49). Nem találtunk korrelációt az EBC pH értéke és az aktuális légzésfunkciós paraméterek között (FEV1: r=0.09; p>0.05, FVC: r=0.11; p>0.05 és MEF50: r=-0.42; p>0.05), valamint a pH és a FENO-szintek között (r=-0.13; p>0.05).
V. Megbeszélés és következtetések 1. altéma: A protokoll szerinti ún. surveillance bronchoscopiák elvégzésekor a klinikai adatokban az esetek mintegy 20%-ában találtunk eltérést a korábbi viziteken észleltekhez képest, ugyanakkor a hörgőtükrözés
13
által igazolt és kezelést igénylő szövődmények (infekciók vagy rejekciók) száma ennek kb. háromszorosa (64%) volt. A klinikai állapot alapján indikált bronchoscopiák jelentős hányadában
(50-50%-ban)
CMV-infekció,
illetve
rejekció
igazolódott. A tünetek hátterében azonban csak 72%-ban tudtunk okot kimutatni. Vizsgálatainkkal megerősíthetjük, hogy még a tünetmentes, stabil állapotú tüdőtranszplantáltaknál is szükség van a protokoll szerinti, ún. surveillance bronchoscopiák elvégzésére a jelentős számú, kimutatható komplikációk kezelése érdekében. Az állapotrosszabbodás miatt indikált hörgőtükrözéseknél ugyanakkor a jelen vizsgálati módszereinkkel nem minden esetben igazolható kóroki tényező. Ennek hátterében mintavételi hiba vagy olyan kórokozó jelenléte állhat, melyet nem tudunk kimutatni. Mégis indokolt a bronchoscopia elvégzése, mivel törekedni kell a diagnózis felállítására és a célzott terápia bevezetésére. 2. altéma: A
követéses
vizsgálat
eredményei
azt
mutatják,
hogy
tüdőtranszplantált betegek légúti infekciója során a FENO szint szignifikánsan emelkedik a stabil állapotban mért alapvonali szinthez képest. A FENO szint a kezelés után, teljes klinikai gyógyulás mellett az infekciót megelőző alapszintre tér vissza. Komplikációmentes
periódusban
a
FENO
alapszint
egyénenként meglehetősen stabilnak bizonyult. A stabil állapotú tüdőtranszplantáltak és az egészségesek FENO értékei megegyeznek.
14
Eredményeink ellenére a FENO méréseknek az infekciók diagnosztikájában való klinikai alkalmazhatóságát a teszt alacsony szenzitivitása korlátozza. 3.altéma: Eredményeink
azt
mutatják,
hogy
a
stabil
állapotú
tüdőtranszplantáltaknál az EBC-ből mért pH értékek variabilitása nem különbözik a nem transzplantált egészségesekétől. Fontos kiemelni, hogy a pH variabilitását lényegesen kisebbnek találtuk az eddig ismert összes EBC biomarkerekéhez képest. Valószínű, hogy ebben a kutatócsoportunk által korábban kidolgozott új pH mérési metodikának is szerepe van. További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy az EBC pH értékének mérése segít-e a pulmonalis komplikációk diagnosztikájában tüdőtranszplantált betegekben.
VI. Köszönetnyilvánítás Mindenekelőtt doktori munkám szakmai irányításáért szeretnék köszönetet mondani témavezetőmnek dr. Antus Balázsnak és a Kórélettani Osztály korábbi vezetőjének, dr. Horváth Ildikónak. Köszönettel tartozom dr. Ajkay Zoltánnak, az Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet néhai igazgatójának, aki azzal a feladattal bízott meg, hogy tüdőtranszplantációval kapcsolatos ismereteket szerezzek Bécsben. Köszönettel tartozom a Bécsi Egyetem tüdőtranszplantációs munkacsoportjának, kiemelten a program vezetőjének Prof. Dr. Walter Klepetko-nak és tüdőgyógyász kollégámnak
dr.
Peter
Jaksch-nak
15
tapasztalataik
átadásáért.
Köszönöm a Magyar Pulmonológiai Alapítványnak, hogy bécsi tanulmányutamhoz anyagi fedezetet biztosított. Szeretnék köszönetet mondani dr. Csiszér Eszternek, jelenlegi osztályvezetőmnek, aki mindenkor támogatásában részesített és próbált átsegíteni a felmerülő nehézségeken, a közvetlen Kollégáimnak, akik távolléteim alatt a betegellátás
zavartalanságát
biztosították.
Végül,
köszönöm
családtagjaimnak, hogy az elmúlt évek folyamán mindig kitartásra és türelemre bíztattak célom elérése érdekében. VII.
Az értekezés tárgykörében megjelent saját közlemények
bibliográfiai adatai Az értekezés alapját képező közlemények: 1.
Czebe K, Csiszér E, Antus B, Lang Gy, Jaksch P, Klepetko W: Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos vizsgálatainak elemzése. Medicina Thoracalis 2005, 58, 165-170.
2.
Antus B, Csiszér E, Czebe K, Horváth I: Pulmonary infections increase exhaled nitric oxide in lung transplant recipients: a longitudinal study. Clin Transplant 2005, 19, 377-382.
3.
Czebe K, Kullmann T, Csiszer E, Barat E, Horvath I, Antus B: Variability of exhaled breath condensate pH in lung transplant recipients. Respiration 2008, 75, 339-344.
Az értekezés tárgykörében megjelent további közlemények: 1.
Lang G, Vadász P, Agócs L, Csiszér E, Czebe K, Klepetko W: A tüdőtranszplantáció helyzete Magyarországon. Lege Art Med 2003, 13, 452-459.
2.
Aigner C, Jaksch P, Mazhar S, Czebe K, Marta G, Taghavi S, Lang G, Klepetko W: Treatment of severe acute lung allograft rejection with OKT3 and temporary extracorporeal membrane oxygenation bridging. Eur J Cardiothorac Surg 2004, 25, 184-187.
3.
Csiszér E, Lang G, Füzesi K, Czebe K, Jaksch P, Klepetko W: Tüdőátültetés cystás fibrosisban. Gyermekgyógyászat 2004, 55, 535-540.
16
4.
Lang G, Vadász P, Czebe K, Oláh C, Furák J, Papp A, Csekeő A, Klepetko W: Tüdőexplantáció Magyarországon – az első két év eredményei. Magyar Sebészet 2004, 57, 195-200.
5.
Argay K, Czebe K, Rényi-Vámos F, Klepetko W, Csiszér E, Herjavecz I: Ritka kórképek. Medicina Thoracalis 2004, 57, 213-217.
6.
Csiszér E, Czebe K, Barna E, Csekeő A, Karlócai K, Kovács L, Lang G, Petró J, Zsiray M, Böszörményi NG: Tüdőtranszplantációs bizottsági vizsgálatok elemzése. Medicina Thoracalis 2005, 58, 41-47.
7.
Antus B, Fillinger J, Csiszér E, Czebe K, Horváth I: Bronchiolitis obliterans szindróma a tüdőtranszplantáción átesett betegekben. Orvosi Hetilap 2005, 146, 953-958.
8.
Aigner C, Jaksch P, Winkler G, Czebe K, Taghavi S, Marta G, Klepetko W. Initial experience with oral valganciclovir for pre-emptive cytomegalovirus therapy after lung transplantation. Wien Klin Wochenschr 2005, 117, 480-484.
9.
Csiszér E, Czebe K, Fillinger J, Lang G: Tüdőtranszplantáltak utógondozása. Medicina Thoracalis 2006. 59, 169-176.
10. Czebe K, Antus B, Csiszer E, Horvath I: Pulmonary infections in lung transplant recipients. Eur Respir Dis 2006, 1, 69-71. 11. Czebe K, Antus B, Varga M, Csiszér E: Tüdőtranszplantált betegek pulmonalis infekciói. Orvosi Hetilap 2008, 149, 99-109. 12. Csiszér E, Czebe K, Petró J: Rehabilitáció tüdőtranszplantáció előtt és után. Medicina Thoracalis 2008, 61, 35-41. 13. Varga M, Remport A, Czebe K, Péter A, Toronyi E, Sárváry E, Fehérvári I, Sulyok B, Járay J: A cytomegalovírus-fertőzés rizikófaktorai, hatásai és a megelőzés lehetőségei transzplantációt követően. Orvosi Hetilap 2008, 149, 551558. 14. Czebe K, Barta I, Antus B, Valyon M, Horváth I, Kullmann T: Influence of condensing equipment and temperature on exhaled breath condensate pH, total protein and leukotriene concentrations. Respir Med 2008, 102, 720-725. Az értekezés tárgykörében megjelent könyvfejezet: Czebe K, Fillinger J: Tüdőtranszplantált betegek bronchoscopos vizsgálata. In Bronchológia. Szerk.: Strausz J. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007, 93-103.
17
