Tüdőtranszplantáltak posztoperatív gondozása invazív és non-invazív vizsgálómódszerek alkalmazásával Doktori (Ph.D.) értekezés
Dr. Czebe Krisztina Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest
Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Pulmonológia program
Témavezető: Dr. Antus Balázs Ph.D. osztályvezető Bíráló Bizottság elnöke: Prof.Dr.Losonczy György D.Sc. egyetemi tanár Bíráló Bizottság tagjai: Dr. Bálint Beatrix Ph.D. intézetigazgató Dr. Szilasi Mária Ph.D. intézetvezető egyetemi docens Opponensek: Dr. Balikó Zoltán Ph.D. oszt.vez.főorvos Dr. Müller Veronika Ph.D. egyetemi docens
Budapest 2008
Tartalomjegyzék
Oldalszám:
1.
Rövidítések……………………………………………………………………. 4
2.
Bevezetés……………………………………………………………………… 7
3.
Irodalmi háttér………………………………………………………………… 8
4.
A tüdőtranszplantáció indikációja…………………………………………...
8
Sebészi megoldások………………………………………………………....
9
Az immunszuppresszív kezelés…………………………………………….
12
Komplikációk………………………………………………………………
15
Akut rejekció…………………………………………………………
15
Bronchiolitis obliterans szindróma……………………………………
18
Infekciós szövődmények és kimutatásuk……………………………...
21
Bakteriális infekciók………………………………………………
24
Vírus infekciók……………………………………………………
27
Gomba infekciók………………………………………………….
31
Protozonok………………………………………………………...
32
Rutinszerűen végzett vizsgálatok……………………………………………
34
Non-invazív vizsgálatok……………………………………………….
34
Invazív vizsgálatok: bronchoscopia……………………………………
38
Új, non-invazív diagnosztikus lehetőségek………………………………….
42
A kilégzett levegő nitrogén-monoxid koncentrációjának mérése……..
42
A kilégzett nitrogén-monoxid különböző tüdőbetegségekben……
43
A kilégzett nitrogén-monoxid tüdőtranszplantált betegeknél……..
45
A kilégzett levegő kondenzátumának vizsgálata……………………...
47
Biomarkerek a kondenzátumban…………………………………..
48
A kondenzátum kémhatása (pH)…………………………………..
51
Célkitűzések…………………………………………………………………… 54 1. altéma…………………………………………………………................ 54 2. altéma…………………………………………………………................ 54 3. altéma…………………………………………………………................ 55
5.
Módszerek…………………………………………………………………….. .55 1. altéma…………………………………………………………................ 55 2. altéma…………………………………………………………................ 56 3. altéma…………………………………………………………............... 61 2
6.
Eredmények…………………………………………………………………… 64 1. altéma…………………………………………………………............... 64 2. altéma…………………………………………………………............... 66 3. altéma…………………………………………………………............... 67
7.
Megbeszélés…………………………………………………………………... 69 1. altéma…………………………………………………………............... 69 2. altéma…………………………………………………………............... 70 3. altéma…………………………………………………………............... 72
8.
Következtetések………………………………………………………………. 74 1. altéma…………………………………………………………............... 74 2. altéma…………………………………………………………............... 75 3. altéma…………………………………………………………............... 75
9.
Összefoglalás…………………………………………………………………. 76
10.
Summary……………………………………………………………………… 77
11.
Irodalomjegyzék ……………………………………………………………... 78
12.
Saját közlemények, poszterek és előadáskivonatok bibliográfiai adatai……... 95
13.
Köszönetnyilvánítás ………………………………………………………… 99
3
1. Rövidítések ARDS
akut respiratorikus distress szindróma
ATG
anti-thymocyta globulin
ATS
American Thoracic Society
Aza
azathioprine
BAL
bronchoalveolaris lavage
BO
bronchiolitis obliterans
BOOP
bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia
BOS
bronchiolitis obliterans szindróma
BSK
bronchoscopia
CPB
kardio-pulmonalis bypass
CF
cisztás fibrózis
CI
calcineurin inhibítor
CMV
Cytomegalovírus
COPD
krónikus obstruktív tüdőbetegség
CRP
C-reaktív protein
CsA
cyclosporin A
CT
komputer tomográf
CTEPH
krónikus thromboembóliás eredetű pulmonalis hipertónia
DNS
dezoxiribonukleinsav
EBC
exhaled breath condensate = kilégzett levegő kondenzátuma
EBV
Epstein-Barr vírus
ECMO
extracorporalis membrán oxigenizátor
ELISA
enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálatok
ERS
European Respiratory Society
FENO
frakcionált kilégzett nitrogén-monoxid
FESS
Functional Endoscopic Sinus Surgery
FEV1
forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt
FVC
forszírozott vitálkapacitás
HHV
Human herpes vírus
HLA
human leukocyta antigén
HRCT
high resolution computer tomograf
HSV
Herpes simplex vírus 4
IF
immunfluoreszcens
IGRA
interferon-gamma release assay
IL
interleukin
INF
interferon
IPF
idiopathiás pulmonális fibrózis
IS
immunszuppresszív
ISHLT
International Society of Heart and Lung Transplantation
LAM
lymphangioleiomyomatosis
LRTI
lower resparatory tract infection = alsó légúti infekció
LT
leukotrién
LTX
lung transplantation = tüdőtranszplantáció
LVRS
lung volumen reduction surgery = tüdő volumen redukciós műtét
MEF25-75
maximális kilégzési áramlás, az FVC görbe 25 és 75%-a közötti átlagos áramlási sebesség
MEF50
maximális kilégzési áramlás az FVC görbe 50%-ánál mérve
MMF
mycophenolate mofetil
MRI
mágneses rezonancia vizsgálat
MRSA
meticillin rezisztens Staphylococcus aureus
MUW
Medizinische Universität Wien
NETT
National Emphysema Treatment Trial
NTTVB
Nemzeti Tüdő Transzplantációs Várólista Bizottság
NO
nitrogén-monoxid
OEP
Országos Egészségbiztosítási Pénztár
OKT3
monoclonalis CD-3 elleni antitest
OKTPI
Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet
PCP
Pneumocystis carinii pneumonia
PCR
polimeráz láncreakció
PEA
pulmonalis endarterectomia
PG
prosztaglandin
pO2
az oxigén parciális nyomása
pCO2
a széndioxid parciális nyomása
PPH
primer pulmonális hipertónia
PTLD
poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség
Re-TX
retranszplantáció 5
ROS
reaktív oxigén molekulák
RSV
Respiratory syncytial vírus
SE
Semmelweis Egyetem
Tac
tacrolimus
TBB
transzbronchiális biopszia
TBNA
transzbronchiális tűaspiráció
TLC
teljes tüdő kapacitás
TX
transzplantáció
URTI
upper respiratory tract infection = felső légúti infekció
VZIG
Varicella-Zoster elleni immunglobulin
VZV
Varicella-Zoster vírus
WBC
fehérvérsejt szám
6
2. Bevezetés Az első tüdőtranszplantációt (LTX) emberen 1963-ban James Hardy végezte Missouriban. A recipiens egy súlyosan emphysemás beteg volt bal főhörgőt obstruáló carcinomával. A beteg a bal oldali transzplantációt 18 nappal élte túl [1]. Az esemény jelentőségét az adta, hogy a tüdőátültetés technikailag megvalósítható volt. Ezt követően sikertelen klinikai próbálkozások sora következett a túlélés szempontjából. Majd a 80-as évek elejétől az immunszuppreszív hatású cyclosporin bevezetésével kezdtek javulni az életkilátások. Gyógyszeres kezelés mellett megvalósulhattak a sikeres transzplantációk, amely fogalom azt jelenti, hogy a beteg a műtétet legalább 6 hónappal túléli. 1981-ben a Stanfordi Egyetemen elvégezték az első sikeres szív-tüdőtranszplantációt, majd 1983-ban Cooper és munkacsoportja Torontóban egy tüdőfibrózisban szenvedő betegnél sikeres egyoldali tüdőátültetést hajtott végre [2]. Ugyanitt történt meg az első sikeres szekvenciális bilaterális tüdőtranszplantáció is 1989-ben [3]. Kezdetben a tüdőtranszplantáció a primer pulmonális hipertónia (PPH) és az Eisenmenger-szindróma eseteire korlátozódott. Majd fokozatosan olyan alapbetegségek kerültek az indikációs körbe, melyek korábban a kontraindikációk közt szerepeltek. Így a végstádiumú idiopathiás tüdőfibrózis (IPF), az obstruktív tüdőbetegségek (COPD), majd végül a bronchiectasia és a cisztás fibrózis (CF) eseteinél is sikeresen kivitelezhetővé vált a transzplantáció. Ez utóbbiaknál a műtét után recidiváló infekciók jelentették sokáig a problémát. A megfelelő profilaxis kidolgozását követően ma már e kórképekben szenvedő betegeknél is rutinszerűen végzik a tüdőátültetést. A transzplantációk sikerességét fokozta a sebészi technikák fejlődése, a donorszervet konzerváló oldatok kifejlesztése. Az explantáció során a keringésből kirekesztett, majd a transzplantáció folyamán ismét vérrel ellátott szerv ischémiásreperfúziós szervkárosodásának kutatása a pathomechanizmus egyre jobb megértéséhez vezetett. A kidolgozott technikáknak köszönhetően ma már jelentősen csökkent a primer graft elégtelenség előfordulása, következésképpen a korai halálozások száma. Az immunszuppresszív szerek fejlesztésével, valamint az elmúlt több mint két évtized során szerzett tapasztalatok alapján kidolgozott diagnosztikus és terápiás protokollok alkalmazásával folyamatosan javul a tüdőtranszplantáltak túlélése. Az International Society of Heart and Lung Transplantation /ISHLT/ 2007-ben megjelent statisztikai adatai szerint 2005-ben összesen 2169 tüdőtranszplantációt végeztek világszerte, így a 80-as évek óta már több mint 20 ezer műtét történt. Az adatok szerint 5 7
tüdőtranszplantációs központot tartanak nyilván a világon, ahol évente 50-nél több tüdőátültetést végeznek. Ezek egyike Bécsben az Orvosi Egyetem /Medizinische Universität Wien, MUW/ Szív- és Mellkassebészeti Klinikáján működik, ahol a magyar betegeinket 1996 óta operálják [4]. A tüdőtranszplantáció magyar betegek részére alig 10 éve elérhető beavatkozás. Rutinszerűen erre csupán az utóbbi néhány évben kerülhet sor. Tekintettel arra, hogy magyar nyelven még nem jelent meg a betegkiválasztástól az utógondozásig terjedő nagyobb terjedelmű összefoglaló közlemény vagy tankönyvi fejezet, emiatt jelen munkámban az irodalmi háttér áttekintésében ezt a hiányt is kívántam pótolni.
3. Irodalmi háttér 3.1. A tüdőtranszplantáció indikációja A transzplantáció indikációját a tüdő vaszkuláris vagy parenchymás eredetű betegségei talaján kialakult végstádiumú légzési elégtelenség képezi, miután a lehetséges konzervatív gyógyszeres és műtéti lehetőségek már kimerültek (1. táblázat). A különböző diagnózisok szerinti speciális szempontokat magyar nyelven korábbi munkánkban már ismertettük [5]. A jelenlegi legfrissebb útmutató az ISHLT 2006-ban publikált ajánlása [6]. Kiemelendő, hogy nem elég az, ha a beteg különböző paraméterei teljesítik a transzplantációs kritériumokat, hanem szükséges a megfelelő együttműködés a páciens és a család részéről is, valamint a kielégítő szociális háttér megléte is alapvető feltétele a várólistára kerülésnek, illetve a sikeres transzplantációnak. 1. táblázat. A tüdőtranszplantáció indikációját képező leggyakoribb alapbetegségek. Parenchymás tüdőbetegségek
Vascularis tüdőbetegségek
-
-
-
Krónikus obstruktív pulmonalis betegség (COPD) Idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF) Cisztás fibrózis (CF) Alpha-1 antitripszin hiány Bronchiectasia Lymphangioleiomyomatosis (LAM) Boeck sarcoidosis Histiocytosis-X
-
8
Primer pulmonalis hipertónia (PPH) Krónikus thromboembóliás eredetű pulmonalis hipertonia (CTEPH) Eisenmenger-szindróma
Két betegség esetén kell mérlegelni a páciens transzplantációs programba vétele előtt, hogy egyéb műtéti beavatkozás kivitelezhető-e. Amennyiben ezen operációktól kellő állapotjavulás várható, akkor ezeket előnyben kell részesíteni a tüdőtranszplantációval szemben. Az emphysemás betegeknél végzett multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálat /National Emphysema Treatment Trial = NETT / eredményei alapján ma már ismert, hogy mely betegek életminősége javítható tüdő volumen redukciós műtét /lung volumen reduction surgery = LVRS/ elvégzésével [7]. Ez a beavatkozás elsősorban azoknál a felső lebenyi túlsúlyú emphysemás betegeknél eredményes, akiknél minimális terhelésre is kifejezett dyspnoe és jelentős oxigénszaturáció esés észlelhető. Ha azonban az emphysema következtében már secunder pulmonalis hipertónia alakult ki, akkor a LVRS kontraindikált és a tüdőtranszplantáció irányába kell a kivizsgálást folytatni. Az LVRS után 3-6 hónappal a betegek FEV1 értéke várhatóan 30-60%-kal nő és az életminőségük kb. 4-6 évig lényegesen javítható. Később, ha ismételten légzési elégtelenség alakul ki, megfelelő kritériumok alapján a tüdőtranszplantáció is elvégezhető [8,9]. Krónikus thromboembóliás eredetű pulmonalis hipertónia (CTEPH) esetén pulmonalis endarterectomia (PEA) kivitelezhetőségét kell mérlegelni. Ez a nagy kockázattal járó beavatkozás csak a centrális erekben igazolható telődési defektus eseteiben jön szóba. Világszerte csupán néhány centrumban végzik ezt a rendkívül kockázatos, hypothermiában végzett, akár 10 órán át is tartó, hosszú műtétet. A beavatkozás eredményeként csökken a pulmonalis nyomás és a pulmonalis vascularis rezisztencia, nő a szívindex, melynek következtében javul az oxigénszaturáció, növekszik a 6 perces járástávolság és csökken a dyspnoe érzet [10,11]. Bécsben a Szív- és Mellkassebészeti Klinikán 2006. végéig 3 magyar betegnél történt sikeres PEA.
3.2. Sebészi megoldások A parenchymás tüdőbetegségek esetén, amikor a páciens légutai nem kolonizálódtak pathogén kórokozókkal, akkor nemcsak kétoldali, hanem egyoldali tüdőtranszplantáció is végezhető, mert ezzel is megfelelő légzésfunkciós javulás és jó életminőség érhető el. Ez rövidebb műtétet, a szervezet számára kisebb megterhelést jelent, ezért az idősebb betegek esetében ez biztonságosabb eljárás. Az egyoldali beavatkozás főként COPD és IPF eseteiben jön szóba. Amennyiben a beteg légutai kolonizáltak, akkor kétoldali tüdőátültetésre van szükség. Így pl. a CF vagy bronchiectasia esetén a bennmaradó saját 9
tüdő az immunszuppresszív kezelés mellett fertőző gócként szerepelne, ezért ezekben az indikációkban kétoldali transzplantációt végzünk. PPH és CTEPH esetén is a kétoldali műtétet részesítik előnyben. Szív-tüdő együttes átültetésére ma már csak olyan esetekben kerül sor, amikor olyan kongenitális szívfejlődési zavar áll fenn, ami egyéb műtéti technikákkal nem megoldható vagy súlyos bal szívfél elégtelenség alakult ki. A tapasztalatok szerint a krónikus hypoxia talaján létrejövő jobb szívfél elégtelenség a műtétet követően reverzibilis, így emiatt általában nincs szükség szív-tüdő együttes átültetésére [12]. A recipiens kis termete és súlyos állapota indokolttá teheti az ún. lebenytranszplantációt. Ilyen esetekben az adott donortüdő túl nagy lenne a mellkas méretéhez képest, ezért nem az egész tüdő, hanem csak egy vagy két lebeny kerül beültetésre. Ez speciális műtéti technikát jelent a hörgő- és éranasztomózisok elkészítése szempontjából, ezért nem is végzik rutinszerűen minden transzplantációs központban. Ennek egyik speciális formája az élődonoros lebenytranszplantáció, amikor kisgyermekeknél a szülőktől vagy más családtagoktól kivett egy-egy lebeny két oldalra történő beültetése jelenti a megoldást. Az ér- és hörgőanastomosisok elkészítése ilyen esetben is speciális képzettséget igényel, ezért csupán néhány transzplantációs központban alkalmazzák ezt a technikát [13]. Válogatott esetekben split-tüdőtranszplantáció is kivitelezhető, ami egy viszonylag új sebészi technika. Ennek lényege, hogy egy donortüdő speciális kettéválasztásával nyert tüdőfeleket a recipiens két mellkasfelébe ültetik be [14]. A műtét típusának megválasztása függ a recipiens alapbetegségétől, állapotának súlyosságától, a donor és a recipiens méretbeli különbözőségétől, az adott transzplantációs központ gyakorlatától és a szerv-allokációtól. Napjainkban a műtéti behatolás inkább az emlő alatti bőrredőben végzett kisebb metszésből (antero-lateralis thoracotomia) történik a korábban alkalmazott Chlamshell metszés (thoraco-sternotomia) helyett, mely gyorsabb sebgyógyulást és esztétikailag is jobb eredményt biztosít. 1996. és 2007. december között 64 magyar betegnél végeztek LTX-t a bécsi Sebészeti Klinikán, ahol a tüdőtranszplantációs munkacsoportot /Vienna Lung Transplant Group/ Walter Klepetko professzor vezeti. Magyar betegeinknél a nemek közti megoszlás: 38 nő (59%) és 26 férfi (41%). Átlagéletkoruk 33,3 év volt a műtét idején (14 és 58 év között). Közülük 5 beteg 18 éven aluli gyermekként került műtétre (8%). Ha ezt összevetjük az ISHLT által közölt nemzetközi adatokkal, akkor szembetűnő, hogy 2000. 10
és 2006. között a recipiensek átlag életkora 49,5 év volt, valamint 24%-uk a 60. életévet is betöltötte [4]. A különbség abból adódik, hogy hazánkban az OEP évi 8 beteg tüdőtranszplantációját finanszírozza, emiatt a betegkiválasztásnál a jobb életkilátású, kevesebb társbetegségekkel rendelkező, fiatalabb betegek részesültek előnyben. Az alapbetegség szempontjából a legtöbb magyar beteg CF-ben (n=22, 34%) szenvedett. Gyakoriság sorrendjében ezt követik az IPF (n=18, 28%), a PPH (n=8, 13%), a COPD (n=4, 6%) és más betegségek (n=12, 18%). Ez utóbbiak részletezve a következők voltak: LAM (n=5), CTEPH (n=2), pneumoconiosis (n=2), histiocytosis-X (n=1), cholesterogranulomatosis (n=1) és Eisenmenger-szindróma (n=1). Ezzel szemben az ISHLT éves jelentésében más megoszlás látható [4]. Itt legnagyobb arányban (37%) a COPD, majd lényegesen alacsonyabb százalékban az IPF (19%) és a CF (16%) szerepel (1. ábra). Ennek hátterében is a fentebb említett szempontok állnak.
Diagnózisok szerinti megoszlás 40
37
34
35 28
Százalék
30 25
19
20
19
16
10
Magyar
13
15 6
4
5
ISHLT
7
0 COPD
IPF
CF
PPH
Egyéb
1. ábra. Transzplantációt indikáló alapbetegségek a magyar és az ISHLT 2007-ben közétett adatai alapján [4]. CF=cisztás fibrózis, COPD=krónikus obstruktív tüdőbetegség, IPF= idiopathias pulmonális fibrózis, ISHLT=International Society of Heart and Lung Transplantation, PPH=primer pulmonális hipertónia
A magyar betegeknél a műtéti technika megoszlása tükrözi a transzplantációt indokló alapbetegségeket. A pácienseink fele szenvedett olyan betegségben (CF, PPH és CTEPH, n=32), amelyeknél a kolonizáció, illetve a hemodinamikai viszonyok miatt a bilaterális
tüdőátültetés
részesül
előnyben.
A
64
recipiensnél
összesen
68
tüdőtranszplantáció történt, mivel 4 betegnél életmentő céllal re-transzplantációt is végeztek (2. ábra). Két beteg részesült szív-tüdő együttes átültetésben: az egyik fiatalembernél Eisenmenger-szindróma állt fenn, a másiknál a CF mellett ismeretlen 11
eredetű súlyos bal szívfél elégtelenség miatt volt szükség a szívátültetésre is. Élődonoros LTX egy CF-ben szenvedő fiatal lánynál történt, itt a szülőktől kivett egy-egy alsó lebeny került beültetésre.
Műtéti típusok Split LTX; 2 HLTX; 2 SLTX ; 13 DLTX; 33 Lebeny TX; 18
2. ábra. A különböző műtéti megoldások megoszlása. DLTX=kétoldali tüdőtranszplantáció, SLTX=egyoldali tüdőtranszplantáció, HLTX=szív-tüdő transzplantáció
3.3. Az immunszuppresszív kezelés Az immunszuppresszív kezelés (IS) elsődleges célja az akut kilökődési reakciók megelőzése. A súlyos, illetve az ismétlődő rejekciók a szerv krónikus kilökődési folyamatához /bronchiolitis obliterans szindróma=BOS/ vezetnek, melynek kialakulása korlátozza a betegek túlélését. Az IS kezelésnek több formáját ismerjük. Indukciós kezelés: Az ISHLT 2007-ben megjelent statisztikai adatai szerint a tüdőtranszplantáltak kb. 50%-a részesül közvetlen a műtétet követően indukciós terápiában [4]. Ennek a kezelésnek a célja, hogy a beadott immunglobulinok hozzákötődjenek az idegen antigént felismerő Tlymphocyták különböző membrán-antigénjeihez és beindítsák a cytolysisüket. Ennek következtében drasztikusan csökken a lymphocyta-szám (lymphocyta-depléció), ezáltal megakadályozható a beültetett szervbe történő lymphocyta invázió. Kialakul a perifériás immuntolerancia, lecsökkentve a hyperacut és akut kilökődési reakciók számát és 12
súlyosságát, valamint növelve az első rejekcióig eltelt idő hosszát [15]. Az indukciós terápiához napjainkban leggyakrabban használt szereket a 2. táblázat tartalmazza. 2. táblázat. A ma használt leggyakoribb tolerancia indukciót kiváltó szerek. Tolerancia indukció • • •
Az
ATG
Polyclonalis anti-thymocyta globulin: (ATG Merieux® és ATG Fresenius®) Monoclonalis CD-3 elleni antitest: (Orthoclone OKT-3®) Monoclonalis Interleukin–2 receptor elleni antitest: - daclizumab (Zenapax®) - basiliximab (Simulect®)
és
OKT3
kezelés
mellékhatásaként
az
infekciók
gyakoribb
előfordulásával, valamint thrombocytopeniaval és -pathiával kell számolnunk, illetve később a posttransplantációs malignus betegségek (PTLD) incidenciája is magasabb lehet. Az IL-2 receptor elleni antitest terápiának ilyen mellékhatásai nem ismertek. Az indukciós kezelés alkalmazása előnyös a korai időszakban, mert az akut rejekciók kockázata az első néhány hétben a legmagasabb. A kockázatot növeli még a gyermekkor, a fekete bőrszín és a magas anti-HLA ellenanyagszint. További előny, hogy az indukciós terápia védelmében az erősen nephrotoxikus immunszuppresszív szerek – a calcineurin inhibítorok (CI) – kívánt vérszintjét elegendő a műtétet követő 4-6. nap alatt elérni. Ezáltal kisebb a CI túladagolásának a veszélye, mellyel csökkenthető az akut veseelégtelenség kockázata, amit ilyenkor még a postoperatív haemodinamikai viszonyok is elősegíthetnek [16]. A magyar betegeink közül a CF és PPH diagnózis miatt transzplantáltak részesülnek jelenleg indukciós kezelésben /ATG/. Fenntartó immunszuppresszív kezelés: Az ISHLT 2007-es adatai szerint a legtöbb tüdőtranszplantált beteg rutinszerűen a következő három hatóanyagcsoportba tartozó szer kombinációját szedi: 1. Calcineurin inhibítorok (CI): cyclosporin A (CsA) vagy tacrolimus (Tac). Jelenleg a Tac térhódítása észlelhető, a műtétet követő 1. év végén a betegek kb. 75%-a szed Tac-t és kb. 25%-a CsA-t. A két szer között a felszívódásban, 13
mellékhatás profilban van különbség. A különböző gyógyszervizsgálatok nem hoztak egyértelmű eredményt, hogy melyik szer használata előnyösebb. A Tac-nak erőteljesebb immunszuppresszív hatást tulajdonítanak, az akut rejekciók száma kevesebb, hosszabb a BOS-mentes időszak, viszont a túlélésben nem találtak különbséget [4,17]. Más közlések szerint viszont nincs szignifikáns különbség sem az akut rejekciók, sem az infekciós komplikációk incidenciájában és a túlélésben [18]. 2. Purin-szintézist gátló szerek: azathioprine (Aza) vagy mycophenolat-mofetil (MMF). A két szer akut és krónikus rejekciót gátló hatásának vizsgálata során nem találtak szignifikáns különbséget több vizsgálatban sem [19,20]. Ennek ellenére az ISHLT adatai szerint a betegek több, mint 50%-a szed MMF-t, és kb. 30%-a Aza-t egy évvel a műtét után. Ugyanebben a közleményben a MMF-csoportnál kevesebb akut rejekciót igazoltak [4]. 3. Szteroid: prednisolon vagy metil-prednisolon. Míg más szervtranszplantáltaknál már vannak tapasztalatok arról, hogy a szteroid elhagyása a műtét után néhány hónappal nem növeli a rejekciók számát, addig tüdőtranszplantáltaknál csak egyetlen és csupán kisszámú beteget vizsgáló közleményben észleltek hasonlót [21]. A jelenlegi gyakorlat szerint a betegek nem maradnak szteroid nélkül a késői gondozási szakban sem. A fenntartó kezelésre használt gyógyszerek közül rutinszerűen a vérszint monitorozását csak a CI-nál végezzük. Az IS-szerek mellékhatását is figyelembe véve a terápiát mindig igazítani kell az aktuális laborparaméterekhez (vesefunkció és vérkép), a műtét óta eltelt időhöz és az aktuálisan fennálló esetleges komplikációkhoz. Az immunszuppresszió mértéke az idő multával fokozatosan csökkenthető (3. táblázat). Infekció vagy tumor esetén, illetve vérképzőszervi betegség vagy veseelégtelenség esetén szintén dózisredukció válhat szükségessé. Az MMF-szint mérésére is van lehetőség, de erre csak speciális helyzetekben kerül sor, rutinszerűen nem végezzük [22]. A szteroid dózisát a testsúly és a műtét óta eltelt idő függvényében állítjuk be (4. táblázat). Napjainkban más, - alternatív terápiás lehetőségként -, a proliferációt gátló IS szerek (sirolimus, everolimus) is választhatók. Ezeket ma rutinszerűen, protokollban még nem alkalmazzuk, és a 3. posztoperatív hónapot követően csak bizonyos speciális indikációban vezetjük be, pl. krónikus veseelégtelenségben a CI-szerek dózisának 14
csökkentése céljából, BOS esetén az immunszuppresszív kezelés bővítése céljából vagy PTLD-ben a tumorsejtek proliferációjának gátlása miatt. 3. táblázat. A CI-szerek ajánlott vérszintjei a műtét óta eltelt idő függvényében. Gyógyszer név
Idő
Cyclosporin (Sandimmun Neoral®)
0 – 6 hónap 6 –12 hónap 2. évben 3. évtől 0 – 3 hónap 3 – 6 hónap 6 – 12 hónap 1. évtől
Tacrolimus (Prograf®)
Gyógyszerszint (ng/ml) 240-280 200-240 200 ± 15% 160-200 15-18 15 ± 15% 12 ± 15% 8-12
További lehetőséget jelent még a CsA és a Tac inhalációs kezelése, de ezek többnyire még kísérleti fázisban vannak [23,24]. 4. táblázat. A szteroid ajánlott dózisa a műtét óta eltelt idő függvényében Prednisolon
Idő 3. hónapig 6. hónapig 6. hónap után
Dózis 0,5 mg/kg/nap 0,3 mg/kg/nap 0,15 mg/kg/nap
Ma még nincs kellően alátámasztott bizonyíték arról, hogy melyik a leghatékonyabb, mellékhatások szempontjából is a legelőnyösebb IS kezelés az összetétel és a dózis vonatkozásában. Országonként és transzplantációs centrumonként ís eltérő terápiás ajánlásokat találhatunk az irodalomban.
3.4. Komplikációk 3.4.1. Akut rejekció Akut celluláris rejekció Kialakulását az okozza, hogy a donorszerv MHC-molekuláit a recipiens T-sejtjei felismerik. Ennek hatására megindul a lymphocyták inváziója a tüdőbe, hogy az idegen 15
antigéneket eliminálják. A központi szerepet a T-helper-1 sejtek játszák, valamint a belőlük felszabaduló kemokinek, amelyek további immunkompetens sejtek (makrofágok, eosinofil és neutrofil granulociták, stb.) odavonzását és aktiválását eredményezik. Az akut kilökődési reakciót beindíthatja az elégtelen immunszuppresszió vagy infekció is /elsősorban vírusinfekciók/. További kockázatot jelentenek a recipiens vérében kimutatható HLA-ellenes antitestek, valamint a pozitív keresztpróba. A lefolyása napokig, akár hetekig is tarthat [25]. Akut humorális rejekció Hyperakut lefolyású kilökődési reakció, ami a donorszerv beültetését követően akár néhány percen vagy órán belül is kialakulhat. Az antitest közvetítette rejekcióban a komplement rendszer is jelentős szerepet játszik. A kapillárisok falában antitest és komplement lerakódás mutatható ki, amely kapilláris nekrózishoz, fibrinlerakódáshoz vezet. Szerológiailag leírtak HLA-elleni antitestek által és attól függetlenül (pl. endothelsejt-ellenes antitestek által) beindított akut humorális rejekciókat is [26]. Tünetek és diagnózis A kilökődési reakció klinikai manifesztációja változatos képet mutat. Előfordulhat tünetmentes formában, de többnyire ingerköhögés jelentkezik, változó mértékű dyspnoéval. Esetenként láz, hőemelkedés léphet fel. Ha kialakulása közelebb esik a transzplantáció időpontjához, akkor súlyosabb klinikai forma látható. A legtöbb akut rejekció az első félévben zajlik, de több évvel a műtét után is bármikor előfordulhat. A folyamatra felhívhatja a figyelmet a vérgáz paraméterek és a légzésfunkciós értékek különösen a forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) és forszírozott kilégzési áramlás a vitálkapacitás 25-75%-a között (MEF25-75) - hirtelen romlása, illetve még a korai postoperatív szakban a gépi lélegeztetés igényének növekedése. Az első hetekben a mellkas röntgenfelvételnek magas a szenzitivitása. Jellegzetesen interstitialis infiltrációt (gyakran perihilaris apró gócos, néha egész tüdőre kiterjedő diffúz rajzolatfokozódást) látunk, melyet pleuralis folyadék megjelenése kísérhet. Az akut rejekció diagnózisának „arany standard” vizsgálata a transbronchialis biopszia szövettani értékelése. A hisztológiai klasszifikáció az ISHLT iránymutatása szerint történik (5. táblázat) [27]. A folyamat súlyosságát a sejtes infiltráció intenzitása, valamint annak az erek és a bronchiolusok körüli eloszlása alapján határozzák meg.
16
A folyamat megfelelő kezelés (szteroid lökésterápia, lymphocyta-elleni antitestek vagy humorális rejekció esetén plazmaferezis vagy fotoferezis) mellett többnyire reverzibilis. Amennyiben nem, úgy krónikus rejekció kialakulásához vezet. 5. táblázat. A rejekciók besorolása az ISHLT ajánlása szerint. A. Akut rejekció: Grade A0: nincs akut rejekció Grade A1: minimális Grade A2: enyhe Grade A3: közepes Grade A4: súlyos
Grade Ax:
normál tüdőparenchyma perivascularis mononuclearis infiltráció mononuclearis infiltráció, melynek intenzitása a venolák körül kifejezettebb sűrű mononuclearis infiltráció az arteriolák és venolák körül diffúz perivascularis, interstialis mononuclearis infiltráció, már az alveolaris térben is necrotikus sejtek, macrophagok és hyalin membrán hibás mintavétel, nem értékelhető
B. Légúti gyulladás – lymphocytás bronchitis/bronchiolitis: Bo B1 B2 B3 B4 Bx
nincs gyulladás a kislégutak körül minimális gyulladásos beszűrődés a kislégutak körül enyhe gyulladásos beszűrődés a kislégutak körül közepes mértékű gyulladásos beszűrődés a kislégutak körül súlyos fokú gyulladásos beszűrődés a kislégutak körül nem értékelhető a minta
C. Krónikus rejekció – bronchiolitis obliterans: a. Aktív b. Inaktív
a kislégutak fibrotizálódása, szklerotizálódása mononukleáris sejtinfiltrációval fibrosis jelenléte, sejtes infiltráció, illetve gyulladásos jelek nélkül
D. Krónikus vascularis rejekció – akcelerált vascularis sclerosis a graftban
17
3.4.2. Bronchiolitis obliterans szindróma A krónikus kilökődési reakció hónapokkal, akár évekkel a műtét után jelentkezik, lefolyása többnyire lassú. A lényege, hogy humorális és celluláris immunreakciók következményeként fibrotikus rostok szaporodnak fel a graftban, mely rontja a gázcserét és végül a transzplantált szerv elégtelenségéhez vezet. Két egymáshoz hasonló fogalmat használunk a krónikus kilökődési reakcióra. Az egyik klinikai diagnózis, amit a légzésfunkció romlása alapján állítunk fel. Ez a bronchiolitis obliterans szindróma /BOS/. Amennyiben a tüdőbiopszia szövettani vizsgálatával a jellegzetes eltérések igazolhatók, akkor kimondható a pathológiai diagnózis: bronchiolitis obliterans /BO/. A folyamatot a kislégutak falának fibrotikus átépülése jellemzi. A kezdeti, aktív forma esetén kötőszöveti rostok megjelenése látható mononukleáris sejtek infiltrációjával. Ilyenkor a folyamat többnyire még fékezhető, szerencsés esetben akár visszafordítható. A késői, inaktív formában már a fibrosis dominál, a sejtes infiltráció, illetve a gyulladásos jelek hiányoznak. Az elváltozások ekkor már irreverzibilisek. A pathogenezisét tekintve különböző vezető irányvonalak léteznek. Korábban a BOS-t
a
transzplantációt
követő
celluláris
és/vagy
humorális
immunválasz
következményének tartották [28]. Számos tanulmány a BO pathogenesisében a gyulladásos mediátorok központi szerepét támasztotta alá [29,30]. Újabban azonban a BO-t a tüdőt érő károsító hatásokra adott fibroproliferatív válasznak, azaz egy kóros mértékű szöveti remodeling következményének tartják. Ez a felelős a légúti lumenen belül a fibroblastok felhalmozódásáért és a kötőszöveti mátrix fokozott termelődéséért, melyek a BO-ra jellemző progresszív légúti beszűkülést okozzák [31,32]. Ma még kevés az ismeretünk arról, hogy mely noxák indukálják ezt a remodelinget, amely valószínűleg a különböző szöveti károsító hatásokra bekövetkező „végső közös útvonalnak” tekinthető a graft funkcióvesztésében. A remodeling során képződő molekulák keresése és kimutatása napjainkban a BOS-sal kapcsolatos alapkutatás fő irányvonalát képezik [33,34]. A BOShoz vezető főbb rizikófaktorok a 6. táblázatban találhatók. Tekintettel arra, hogy a tüdőtranszplantációt követő korai szövődmények /akut rejekció, infekciók/ prevenciója és kezelése napjainkban már jelentősen eredményesebb, mint a kezdetekben, így a betegek hosszútávú túlélését leginkább a BOS megjelenése korlátozza.
18
Más szervekkel összehasonlítva a tüdőtranszplantációt követően kialakuló krónikus allograft diszfunkció előfordulási gyakorisága a legmagasabb: 5 évvel a műtét után a máj esetében 5%, a szívnél 20%, a vesénél 30%, míg a tüdő esetében 50-60% [35]. Az ISHLT adatai szerint évente kb. 10%-kal emelkedik a BO előfordulása [4] (3. ábra). 6. táblázat. A BOS kialakulásának rizikófaktorai. Valószínű rizikófaktorok: • ismétlődő akut kilökődési reakciók • bronchitis és bronchiolitis lymphocytás infiltrációval • CMV-pneumonitis • elégtelen beteg complience Lehetséges rizikófaktorok: • CMV-infekció • BOOP /bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia/ • bakteriális, virális, gombás infekció • donor előrehaladott kora • hosszú ischémiás idő Feltételezett rizikófaktorok: • alapbetegség szerepe • HLA – mismatch • transzplantált beteg genotípusa • gastrooesophagealis reflux mikroaspirációkkal CMV=Cytomegalovírus, HLA=Human leukocyta antigén
FREEDOM FROM BRONCHIOLITIS OBLITERANS For Adult Lung Recipients (Follow-ups: April 1994-June 2006) Conditional on Survival to 14 days
100 % Freedom from OB
Freedom from Bronch Oblit (N=10,173)
80 60 40 20 0 0
1
ISHLT
2
3
4
5 Years 2007
6
7
8
9
10
J Heart Lung Transplant 2007;26: 782-795
3. ábra. A bronchiolitis obliterans előfordulási gyakorisága. 19
A BOS stádiumbeosztása az ISHLT Vancouveri Kongresszusán 2001-ben hozott konszenzusa szerint történik (7. táblázat). Ennek lényege, hogy mindig az aktuális légzésfunkciós paramétereket (FEV1 és MEF25-75) hasonlítjuk az ún. alapértékekhez, amely az adott betegnél az első évben mért két egymást követő legmagasabb érték átlaga, melyek legalább 3 hétig fennmaradtak [36]. Ezzel a beosztással nyomon követhető a betegek légzésfunkciós értékeinek alakulása, és segít a kellő időben történő diagnosztikus lépések megtételére és terápiás módosítások bevezetésére. 7. táblázat. Bronchiolitis obliterans szindróma /BOS/ stádiumai. Stádium
Meghatározás
BOS 0
BOS 1
FEV1 > mint az alapérték 90%-a és MEF25-75 > mint az alapérték 75%-a FEV1 értéke az alapérték 81 és 90%-a között és/vagy MEF25-75 egyenlő vagy kevesebb, mint az alapérték 75%-a FEV1 értéke az alapérték 66 és 80%-a között
BOS 2
FEV1 értéke az alapérték 51 és 65%-a között
BOS 3
FEV1 értéke az alapérték 50%-a vagy kevesebb
BOS 0-p
FEV1= forszírozott kilégzési térfogat 1 másodpercnél mérve, MEF25-75= forszírozott kilégzési áramlás a vitálkapacitás 25-75%-a között
A BOS fennállása esetén a kislégúti obstrukció, valamint a szerv megtartását szolgáló megemelt immunszuppresszió és a kialakult bronchiectasia hajlamosítja a betegeket az infekciókra. A BOS többnyire rosszul befolyásolható a ma ismeretes terápiákkal és a folyamat változó intenzitással progrediál, míg végül a halál okát többnyire az infekció által kiváltott légzési elégtelenség vagy sepsis képezi [37]. Tekintve, hogy a pathologiás folyamat (obliteratív bronchiolitis) inhomogén formában, „foltosan” alakul ki a graftban, így a szövettani diagnózis felállítása nehéz, mert a transzbronchiális biopszia (TBB) nem biztos, hogy reprezentatív területről történik. A találati arány növelhető az egy vizsgálat során vett biopsziák számának növelésével, ami viszont a bronchoszkópiával összefüggő szövődmények számát emeli (pneumothorax, vérzések). Irodalmi adatok a TBB szenzitivitását az BO detektálásában csupán 15-40%ban adják meg [38,39]. Mindezek alapján érthető, hogy a BOS az utóbbi időben a transzplantációs medicina egyik leginkább kutatott területe. A szövettani diagnózis felől áttevődik a hangsúly az allograftban zajló patológiás reakciók során kimutatható 20
molekulák vizsgálatára, így a BO-ra specifikus biomarkerek kutatására. A cél a folyamat kellő időben való detektálása és korai kezelése, illetve a prevenció kidolgozása.
3.4.3. Infekciós szövődmények és kimutatásuk A műtétet követően a legfőbb mortalitási tényező az infekció. Az ISHLT statisztikája szerint az infekció tehető felelőssé az 1. hónapon belüli halálozás 21,2 %-ban, az ezt követő periódusban az 1. év folyamán 40%-ban, majd az 1. évet követően 20-25%-ban (8. táblázat). Összehasonlításként, akut rejekció miatt lényegesen kevesebb beteget veszítünk el, ugyanezen periódusra nézve: 5,1%, 2% és 1 év után kevesebb, mint 2%. 8. táblázat. Infekcióra hajlamosító tényezők. Az immunszuppresszív terápia A tüdő minden légvételnél érintkezik a külvilággal Az allograft denervációja miatt: - sérült köhögési reflex - mucociliaris clearence károsodása A nyirokkeringés a transzplantáció során nincs helyreállítva Váladékretenció közvetlenül a műtét után: - intubáció - sebfájdalom - atelectasia - gyenge izomerő következtében Infektív ágensek átvitele a donor tüdővel Preoperatív kolonizáció: - a bennmaradó saját tüdő egyoldali transzplantáció esetén - a felső légutak kolonizációja, legfőképp cisztás fibrózis esetén Károsodott barrier funkció az epithel sérülése miatt: - akut rejekció esetén - elhúzódó, agresszív lélegeztetés során Fibrines lepedék a bronchus anastomosison: - kórokozók szaporodhatnak el benne Bronchiolitis obliterans szindróma (BOS) megjelenése
21
Tüdőtranszplantáltaknál az infekciók előfordulási gyakorisága jóval magasabb, mint más szervátültetetteknél (pl. a szívtranszplantáltakhoz viszonyítva kétszer gyakoribb). Ennek egyik fő oka, hogy a tüdő minden légvételnél kapcsolatban van a külvilággal,
ezért
logikus,
hogy
fogékonyabb
a
fertőzésekre.
Más
szervek
transzplantációjánál ez nincs így, hiszen ott a szerv a „steril vérkeringésbe” beillesztve, azaz a külvilágtól elzártan működik [40] Az eljárás bevezetése óta eltelt kb. 25 év során szerzett tapasztalatok alapján a különböző infekciók fellépésének a valószínűsége az alapbetegség, a műtéti technika /egyvagy kétoldali transzplantáció/, a műtét óta eltelt idő, az alkalmazott immunszuppresszív kezelés /beleértve az indukciós lympholyticus terápiát is/ és a profilaktikus, illetve preemptív terápia megválasztásának függvénye. A legkritikusabb időszak az első félév az immunszuppresszió magas szintje miatt, majd később a BO kialakulását követően ismét emelkedik az infekciós szövődmények száma. Mindezek alapján a túlélés javításának alapvető feltétele az infekciók időben történő
felismerése,
a
kórokozók
identifikálására
és
gyógyszerérzékenységük
meghatározására való törekvés, valamint a terápia mielőbbi megkezdése. A tüdőtranszplantáltaknál jelentkező leggyakoribb pulmonalis infekciókat és várható megjelenésük idejét a 9. táblázat foglalja össze.
22
9. táblázat. Leggyakoribb kórokozók és időbeli megjelenésük. Törzsek
Leggyakoribb fajok
Baktériumok Gram-negatív pálcák:
-
-
- az első 3 hónapban
- Staphylococcus aureus - Streptococcus pneumoniae Gram-pozitív pálcák:
- fél év után és BOS idején
- Nocardia fajok Mycobacteriumok:
- az első félév folyamán
Mycobacterium tuberculosis Atípusos mycobacteriumok
Herpeszvírusok: - CMV - EBV - HHV-1, - 2, -6, -7 és -8 - VZV Légúti fertőzést okozó vírusok:
Gombák
az első 3 hónapban, valamint BOS idején
Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Stenotrophomonas maltophilia Gram-pozitív coccusok:
Vírusok
Előfordulás
- Influenza - Parainfluenza - Adenovirus - Rhinovirus - RSV - Aspergillus spec.
- 3. hó után és BOS-ban - az első évben - az első hetekben - az első hónapokban szezonalitást mutat
- az első félévben, valamint BOS idején
- Candida albicans - Candida non-albicans - Egyéb penészfélék Protozoonok
- Toxoplasma gondii - Pneumocystis jirovecii
- bármikor
BOS=bronchiolitis obliterans szindróma, CMV=Cytomegalovírus, EBV=Epstein-Barr HHV=Human Herpes vírus, RSV=Respiratory syncytial vírus, VZV=Varicella-Zoster vírus
23
vírus,
3.4.3.1. Bakteriális infekciók A leggyakoribb infekciós komplikáció az első hónapokban a bakterialis pneumonia, melynek előfordulási gyakorisága kb. 35-70%. Az esetek közel ¾-ében Gram-negatív pálcák a kóroki tényezők. Ezek egy része a donortüdővel kerülhet át a recipiensbe [41]. Emiatt fontos a donor anamnézisének ismerete /pl. a halált megelőző baleset körülményei, a lélegeztetés hossza, korábbi tuberculosis/. A donortüdő hörgőiből mikrobiológiai leoltás történik közvetlenül a transzplantáció előtt vattatamponnal, illetve a bronchusszívadékból. A műtét után a recipiens saját baktérium flórája is komoly veszélyt jelenthet. Egyoldali tüdőtranszplantáció esetén a bennmaradó saját /natív/ tüdő, minden páciensnél a trachea, valamint CF-es betegeknél a paranasalis sinusok szerepelhetnek állandó rezervoárként [42]. Ez utóbbi szituációban többnyire beszűkült antibiotikum érzékenységű Gram-negatív pálcák - többnyire Pseudomonas, Stenotrophomonas, Klebsiella és Haemophilus a kórokozó. Továbbá MRSA, Candida, Aspergillus vagy atípusos Mycobacteriumok jelenlétével is számolnunk kell [43]. Emiatt a CF-es betegeknél még a kivizsgálási szakban az arckoponya CT-lelet függvényében szükség lehet a melléküregek ventillációjának, illetve a váladék elfolyás biztosításának érdekében a FESS-műtét /Functional Endoscopic Sinus Surgery/ elvégzésére. A várólistán töltött idő alatt a CF-es pácienseknél ajánlatos havonta egyszer köpet bakteriológiai és mycológiai vizsgálatot végezni és az aktuális leletet az antibiotikum érzékenységgel együtt a transzplantációt végző team rendelkezésére bocsátani [44]. Multirezisztens
kórokozók
/Pseudomonas
aeruginosa,
Stenotrophomonas
maltophilia és Burkholderia cepacia/ jelenléte esetén szintén még a transzplantáció előtti kivizsgálási szakban kötelező az antibiotikum-kombinációkkal történő szinergista teszt elvégzése. Amennyiben ezzel sem található perioperatív védelmet biztosító hatékony kombináció, akkor a transzplantáció kontraindikálttá válik. A Burkholderia cepacia-val kolonizált betegek várólistára kerülése transzplantációs centrum függvénye. Több helyen ugyanis kontraindikációt jelent, mivel a kórokozó jelenléte a posztoperatív szakban a morbiditást és a mortalitást kifejezetten emeli [ 45 ]. Az általunk gondozott CF-es betegek közül Burkholderia cepacia-val kolonizáltan eddig ketten kerültek transzplantációra közel két évvel ezelőtt és náluk a műtét óta egyszer sem volt még a kórokozó kimutatható. További veszélyt jelenthetnek a transzplantáltakra a donorgondozást végző intenzív osztály, illetve az adott transzplantációs központra jellemző kórházi törzsek. A posztoperatív nozokomiális infekciók kétszeresére növelik a perioperatív mortalitás 24
rizikóját. Emiatt a helyi infektológiai szituációk rendszeres követése és ismerete alapvető. A műtétet követő különböző infekciók időbeli jelentkezését és etiológiáját foglalja össze a 4. ábra. A kora posztoperatív szakban a mortalitást befolyásoló faktorokat elemzi Mattner és mtsai munkája [46].
Donor flórája Intenzív osztály, Saját flóra
Idő
Műtét
4.hét
Bakt, gomba
3.hó
6.hó
HSV,VZV, Pneumocystis,Toxoplasma
Tbc, Nocardia, Aspergillus, légúti vírusok
BOS: 5 évvel a TX után a betegek 50 %-ánál
CMV
4. ábra. A különböző fertőzések megjelenésének leginkább várható ideje a transzplantációt követően. BOS=Bronchiolitis obliterans szindróma, CMV=Cytomegalovírus, HSV=Herpes simplex vírus, TX=transzplantáció, VZV=Varicella-Zoster Vírus
A pulmonalis infiltratumok kivizsgálása során a mellkas röntgen (rtg) felvétel mellett a mellkas computer tomograph (CT) nyújthat segítséget a differenciál diagnózisban /akut rejekció, vaszkuláris, bronchiális vagy mediasztinális komplikációk/. Ritkábban, bizonyos érkomplikációk gyanúja esetén szükség lehet mágneses rezonancia vizsgálatra (MRI) is. A bakteriális pneumonia kivédése céljából minden beteg a transzplantációt követően kb. 2 hétig széles spektrumú i.v. antibiotikus és inhalatív – általában aminoglikozid – terápiában részesül a preoperatív bakteriológiai lelet függvényében. Időközben módosításra lehet szükség a donor hörgőrendszeréből származó leoltás, illetve az első posztoperatív napon elvégzett bronchoalveolaris lavage /BAL/ tenyésztési lelete alapján. A széles spektrumú antibiotikus profilaxis miatt a bakteriális pneumoniák száma drasztikusan csökkent, ma már kb.10%-os előfordulás jellemző, és a mortalitási ráta kb. 2% lett. Megjelenésük ma már inkább eltolódik a profilaxist követő későbbi hetekre.
25
Atípusus pneumoniát okozó kórokozók /Chlamydia, Mycoplasma, Legionella/ Az utóbbi időben egyre inkább előtérbe kerülnek az akut és krónikus rejekció kiváltásában betöltött szerepüket feltételezve. Kimutatásuk a vérből szerológiai, a BAL-ból PCR és direkt
immunfluorescens
(IF),
illetve
a
tüdőszövetből
immunhisztokémiai
vizsgálatokkal lehetséges. Glanvill és mtsai az első hónapon belül nyert BAL-ból az esetek 25%-ban mutatták ki a Chlamydia jelenlétét. Azoknál, akik nem részesültek makrolid kezelésben magasabb mortalitást észleltek. A BAL vizsgálata mellett a donorok és recipiensek szerológiai szűrése is megfontolandó a krónikus hordozók kiszűrése érdekében, hogy célzott terápiával a graft funkcióvesztését és a korai mortalitást csökkenteni lehessen [47]. Egy másik vizsgálat szerint a donorok vérében mért magas IgG-titer a szeronegatív recipiensek esetében hátrányos, mivel náluk a BOS nagyobb valószínűséggel és korábban alakult ki [48]. További kockázatot jelent a szteroid lökésterápia, mert a celluláris immunválasz gyengülésének következtében a nyugvó - ún. dormáns - állapotban lévő kórokozók szaporodási ciklusba lépését, illetve a perzisztáló infekciók fellobbanását idézheti elő. Az ellenük hatásos makrolid antibiotikumok - az azithromycin kivételével - toxikus tartományba emelhetik a calcineurin inhibitorok plazmaszintjét, így adásuk mellett csökkenteni kell az ebbe a csoportba tartozó immunszuppresszív szerek dózisát. Mycobacterium tuberculosis A Mycobacterium tuberculosis előfordulása a transzplantációs centrumok közlései szerint kb.1-6%-os. A betegség kialakulása a műtétet követő néhány hónapban többnyire a bennmaradó saját vagy az átültetett tüdőben lévő dormáns baktériumok reaktivációja következtében jön létre. A primer infekció inkább a későbbi posztoperatív időszakban, illetve BOS idején fordul elő. A tbc transzplantált betegeknél gyakran fulmináns lefolyású és fatális kimenetelű, még a kombinált kezelés ellenére is. Klinikai gyanú esetén a gyors kimutatás érdekében PCR technika alkalmazása ajánlott a Ziehl-Neelsen festés, valamint a folyékony és a szilárd táptalajon történő tenyésztés mellett. A megelőzés céljából a kivizsgálási periódusban a Mantoux-próba és a köpettenyésztések elvégzése kötelező. Az ATS ajánlása szerint hyperergiás bőrpróba esetén INH-profilaxis alkalmazása javasolt a műtét után. A látens fertőzések kimutatására ígéretes az új metodikának számító interferon-gamma release assays (IGRA) [49]. 26
A kezelést 4 érzékeny antituberkulotikum - izonicid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid - adásával kell megkezdeni. A kombináció módosítására lehet szükség a rezisztencia teszt vagy a klinikai kép alapján. A terápiát minimum 9 hónapon át kell fenntartani, de ha nincs ellenjavallat, akkor 1 évig javasolt folytatni a recidíva megelőzése céljából. A kezelés éberséget igényel, mivel a rifampicin a citokróm P-450 enzimrendszert indukálja, így az immunszuppresszív szerek /calcineurin-inhibitorok, szteroid/ vérszintje jelentősen csökkenhet, ami a rejekció valószínűségét emeli [50]. További problémát jelent, hogy az antituberkulotikumok fokozzák az immunszuppresszív szerek hepato- és csontvelőtoxicitását, ami szintén nehezíti a hatékony kezelést. Atypusos mycobacteriumok Az általuk okozott infekció még ritkább szövődmény, többnyire enyhébb lefolyású és jól reagál a terápiára. Megjelenése nem mutat összefüggést a műtét óta eltelt idővel. Többnyire a CF-es betegeket érinti, akik már transzplantáció előtt is nagyobb valószínűséggel kolonizálódnak atípusos Mycobacterium törzsekkel [51]. A klinikai tünetek változatosak, előfordulhatnak tünetmentes formák, de az infekciót kísérheti hőemelkedés, köhögés, légzésfunkciós romlás, pulmonalis infiltratumok és a graft irreverzibilis funkcióvesztése is. Gyakori az extrapulmonalis manifesztáció: bőr, lágyrész és ízületi érintettség. Kimutatása a BAL-ból, köpetből és az extrapulmonalis léziókból vett mintákból tenyésztéssel lehetséges. Terápiás stratégia, hogy a tünetmentes és rtg. eltéréssel nem járó eseteket nem szükséges kezelni, csupán szoros obszerváció javasolt. Ha kezelés válik szükségessé, rifampicin, ethambutol, ciprofloxacin és chlarithromycin az ajánlott kezdő kombináció. 3.4.3.2. Vírusinfekciók Cytomegalovírus (CMV) A CMV-infekció a bakteriális pneumoniákat követő második leggyakoribb fertőzés. Korábban a transzplantáltak több mint 75%-ánál alakult ki primer CMV-infekció vagy reaktiváció a szervezetben látensen megbúvó vírusokból az immunszuppresszió hatására [52]. A rutinszerűen (100 napig) alkalmazott posztoperatív ganciclovir, illetve újabban valganciclovir profilaxisnak, valamint a korai posztoperatív szakban adott CMVhyperimmunglobulinoknak köszönhetően azonban nem csak az incidencia, hanem a klinikai kép is változott. A fulminans CMV-betegség előfordulása kb. 4%-ra csökkent, 27
viszont továbbra is számolni kell a tünetmentes vagy enyhe tünetekkel járó CMVinfekcióval. A fertőzés abban az esetben járhat komolyabb tünetekkel, amikor a CMV szeronegatív recipiens szeropozitív donortól kapja a szervet. Emellett szeropozitív transzplantáltaknál is reaktiválódhat a CMV, főleg a profilaxis befejeztét követően. A CMV-ellenes profilaxis nem csupán a CMV-betegség megelőzésében hatékony, hanem azt is kimutatták, hogy a profilaxisban részesülteknél csökken az egyéb komplikációk száma is /opportunista infekciók, malignitás, akut és krónikus rejekció/ és javul a túlélés is. Emiatt több szerző a profilaxis 6 hónapra való kiterjesztését javasolja a magas rizikójú betegcsoportban [53]. A CMV-infekció/reaktiváció nem jár mindig pneumonitis-szel, így mellkas rtg. eltéréssel sem. Gastrointestinalis panaszok, csökkent fehérvérsejtszám, láz, rossz közérzet esetén is gondolni kell a CMV oki szerepére, hiszen a fertőzés más parenchymás szervet is érinthet. Az infekció kimutatása a polymorphonuclearis fehérvérsejtekben szaporodó CMVre jellemző pp65 antigén detektálásával /CMV-antigenaemia teszt/ lehetséges. Lehetőség van továbbá a CMV kimutatására quantitatív PCR technikával is vérből vagy a BAL-ból [54,55]. Ez utóbbi jelentősége, hogy már korai fázisban kiszűrhetjük a CMVinfekciót, amikor a vírus a légutakban már replikálódik - azaz a BAL-ban magas kópiaszámot kapunk - de a vérből még nem mutatható ki. Ilyen esetben a terápia bevezetése mérlegelendő [56]. A tüdőbiopszia szövettani vizsgálata során a vírussal fertőzött típusos epiteliális „bagolyszem sejtek” jelenléte és az igen korai antigén /immediate early antigen/ monoclonalis E13 antitesttel történő kimutatása igazolja a CMV-infekciót [57]. A CMV-szerológiai vizsgálatnak a transzplantációt követően csupán a CMVszeronegatív recipiensek esetén van jelentősége, mert náluk a CMV ellenes IgM megjelenése akut infekciót jelez, majd később az IgG megjelenése a védettség kialakulását igazolja. Azonban az immunszuppresszió következtében gyakorta elhúzódó immunválasz miatt az akut fertőzés vagy reaktiváció igazolására a szerológiai módszer önmagában nem elégséges [58]. Epstein-Barr vírus (EBV) Az EBV-infekció lázzal, mononucleosissal, hepatitissel járhat, de leginkább a poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség (PTLD) kialakításában van jelentősége.
28
Ez érintheti a tüdőt, a gastrointestinalis traktust és az idegrendszert is, és mindig súlyos szövődménynek tekinthető. Az előfordulása 5-13% közötti a közlések alapján [59]. Manifesztációja a relatív benignus poliklonális lymphocyta proliferációtól a magas mortalitású, malignus monoklonális betegségig terjedhet. Az első év folyamán fellépő PTLD általában malignusabb lefolyású. A PTLD valószínűsége nagyobb a donor és a recipiens közötti EBV-sero-mismatch (donor+/recipiens−) esetén, valamint, ha a primer EBV-infekció a műtét után következik be [60]. Ezért a gyermek transzplantáltaknál fokozottabb a PTLD kockázata, mivel a primer infekció nagyobb valószínűséggel a poszttranszplantációs periódusban jelentkezik. Tovább emeli a kockázatot az indukciós, lympholyticus terápia alkalmazása, a CMV-sero-mismatch, az anamnézisben szereplő CMV-betegség és a CF mint alapbetegség. A korábban EBV-negatív, majd szerokonvertálódott transzplantáltaknál észlelt magas (30-50%) PTLD incidencia felveti a szeronegatív
betegek
élethossziglan
tartó,
folyamatos
antiviralis
profilaxisának
létjogosultságát [61,62]. A transzplantációt követő primer infekciót követően fontos a betegek szoros obszervációja, az EBV kimutatására irányuló vizsgálatok rutinszerű megszervezése. Az EBV-DNS kimutatható in situ hibridizációval és PCR-ral, de használatos még a szerológiai vizsgálatok közé tartozó a VCA /viral capsid antigen/, az EBNA /EBVnuclear antigen/ és az EAD /early-antigen D-komponent/ ellen termelt IgG és IgM kimutatása is. Több transzplantációs központ rendszeresen, rutinszerűen monitorozza az EBV-kópiaszámot PCR technikával, és emelkedő értéknél pre-emptív terápiát vezetnek be, illetve csökkentik az immunszuppresszió mértékét [63]. A PTLD kezelésének meghatározása szempontjából szövettani mintavétel és pontos tipizálás szükséges. A kezelést mindig onkohematológus irányítja. Az enyhébb formákban elegendő lehet az immunszuppresszió mérséklése és a terápia módosítása /pl.: mycophenolate-mofetil cseréje sirolimusra/. Antivirális kezelés csupán a kimutatott vírusreplikáció idején jön szóba. Szükség lehet sebészi, kemo- és radioterápiára és antiCD20 antitest /rituximab/ adása is. Légúti vírusinfekciók Az Influenza, Parainfluenza, Respiratory Syncytial Vírus (RSV) és Adenovírus bír jelentőséggel ezen a csoporton belül. Ezek a fertőzések többnyire szezonális jelleggel fordulnak elő, és nem mutatnak összefüggést a műtét óta eltelt idővel [64,65]. Klinikailag lehetnek banálisak, okozhatnak enyhe légzésfunkciós romlást, de súlyos dyspnoét és 29
hypoxaemiát is. Fő veszélyük, hogy a korai posztoperatív időszakban időnként alig befolyásolható, fulmináns lefolyású fertőzést idézhetnek elő, amely társulhat súlyos rejekcióval, bakteriális és gombás szuperinfekcióval. A későbbi szakban krónikus rejekciót indukálhatnak. BOS kialakulása után a vírusinfekciók valószínűsége is nagyobb [66]. Kimutatásuk BAL-ból és tüdőszövetből direkt IF és PCR technikával, valamint tenyésztéssel történik. A leghatékonyabb módszer a megelőzés, ezért a recipiensek és családtagjaik influenza elleni védőoltása javasolt már a transzplantáció előtt, majd a műtétet követően évente, amit leghamarabb a műtétet követően fél évvel érdemes adni, annak ellenére is, hogy a posztoperatív védőoltás hatékonyságát az immunszuppresszió következtében csökkent immunglobulin termelődés miatt több munkacsoport is vitatja. Mások inhalatív vagy per os kemoprofilaxist javasolnak a vakcináció mellé járványos időszakban [67]. Varicella-Zoster vírus /VZV/ A vírus primer infekciója során lázas állapotot, generalizált papulosus bőrkiütést okoz, melyek később vesiculákká fejlődnek, majd pörkösödnek. Az immunszupprimált állapotban a bőrtünetekhez súlyos belszervi manifesztációk /pneumonitis, meningitis, encephalitis/ is társulhatnak, amit még bakteriális felülfertőződés tovább is súlyosbíthat. Ezáltal a VZV-infekció életveszélyes állapotot idézhet elő immunszupprimáltaknál. Ennek megelőzése érdekében, ha a műtétet megelőző kivizsgálás szeronegatív statust igazol, aktív immunizálás, varicella-vakcináció indokolt [68]. Az élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltás adása a műtét után már nem ajánlott. A vírus igen fertőző, ezért ha a transzplantált kontaktusba került ilyen beteggel, akkor azonnali szerológiai vizsgálat elvégzése indokolt. Amennyiben védettsége nincs, akkor Varicella-Zoster-immunglobulin /VZIG/ adása javallt 3 napon belül. A betegség igazolása történhet szerológiai vizsgálattal, illetve a betegség elsõ 5 napján a hólyagbennékbõl direkt immunfluoreszcens módszerrel is. Transzplantált beteget VZV-infekció esetén aciclovirrel szükséges kezelni [69]. Lezajlott infekciót követően a vírus az érződúcokban látens állapotba kerül, viszont az immunszuppresszió alatt innen bármikor reaktiválódhat. Ilyenkor a betegség a dermatómáknak megfelelően herpes zoster (övsömör) formájában jelentkezik.
30
3.4.3.3. Gomba infekciók A gombás fertőzések incidenciája alacsonyabb, mint a bakteriális infekcióké, viszont az invazív gombás infekciók mortalitása lényegesen magasabb. A tüdőtranszplantáltak esetében az Aspergillus és Candida fajok jelenlétével kell leginkább számolnunk. A candidaemia mortalitási rátája több mint 50%-os, az invazív pulmonalis aspergillosis esetében ez 60-75% is lehet. A gombák okozhatnak tünetmentes kolonizációt és invazív betegséget is. A leletek és a klinikum alapján időnként nehéz a döntés, hogy obszerváció vagy a kezelés bevezetése indokolt. További problémát jelentenek a terápia kapcsán kialakuló mellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások, valamint a költségvonzatok is. Az Aspergillus fajok által okozott infekciók származhatnak a transzplantált szervből, a bennmaradó saját tüdőből vagy a CF-es betegeknél a kolonizált felső légutakból is. A spórák inhalációja történhet a kontaminált lélegeztető és inhaláló, valamint a szellőző és légkondicionáló berendezésekből. A legnagyobb kockázatot azonban a kórházi fürdőszobák használata jelenti, mivel ez a gomba ubiquiter és a vízvezetékekből, valamint a burkolatokra eső vízcseppekből és párából jelentős mennyiségben mutatható ki. Az invazív gombainfekció kialakulásának veszélyét növeli az elhúzódó lélegeztetés, a reoperáció, az intravaszkuláris kanülök, az endobronchialis stentimplantáció, a vese- és többszervi elégtelenség, a neutropaenia, az immunszuppresszió magas szintje, az antibiotikumok elhúzódó használata, korábbi CMV-infekció és a kislégúti obstrukció /BOS/ megjelenése [70]. Kolonizációval a betegek 22-85%-ánál kell számolni, míg az invazív aspergillosis a tüdőtranszplantáltak kb. 14-45%-át érinti [59]. A kolonizáció és az ulceratív tracheobronchitis gyakran tünetmentes és a rutinszerűen végzett bronchoscopia során igazolódik az endobronchialis kép és a BAL-ból történő vizsgálatok kapcsán /fénymikroszkópos
vizsgálattal
látható
gombafonalak,
tenyésztés
és
antigén-
meghatározás/. Radiológiailag kóros eltérés ilyenkor nem jellemző. Az Aspergillus kolonizáció megelőzése céljából a műtétet követően 3 hónapon át amphotericin-B inhalációt alkalmazunk. Az invazív pulmonalis aspergillosis már súlyos tünetekkel járhat: láz, purulens vagy ritkábban véres köpet, nagyfokú elesettség, dyspnoe. A mellkas rtg. felvétel mellett ilyenkor a HRCT nyújt segítséget a jellegzetes morfológiai eltérésekkel: szolid gócok,
31
majd bennük üregképződés, „halojel” (dicsfényjel), „air crescent” (légsarló)-jel [71]. A haematogén disszemináció részeként különféle tályogok /pl.: agy, szem/ is kialakulhatnak. Az invazív aspergillosis valódi bizonyítéka a szöveti invázió kimutatása. Ilyen helyzetekben azonban a szövettani mintavétel /transbronchialis biopszia, sebészi nyílt biopszia, műtéti rezekció/ sokszor kockázatos lehet. Az Aspergillus kimutatása vérből szerológiai vizsgálattal /ELISA/ történik [72]. Ennél megbízhatóbb eredményt adnak az Aspergillus keringő antigénjét - a galactomannant - detektáló tesztek: PCR, ELISA, (1→3)-β-D-glucan teszt. Ma az invazív betegség korai felismerésére leginkább a Platelia double-sandwich ELISA-t ajánlják, amely elvégezhető vérből, BAL-ból, liquorból és pleuralis folyadékból is [73]. A Candida fajok által okozott légúti infekcióknak a műtétet követő első hetekben van kiemelkedő jelentőségük. A tüdőtranszplantáltak több mint 70%-a kolonizált Candidával, de csak 10%-uknál alakul ki invazív betegség. Leggyakoribb manifesztációk: az oropharyngealis candidiasis és az oesophagitis, valamint a magas mortalitással járó candidaemia és az akut disszeminált candidiasis. Ezeket a formákat túlnyomó részt az immunszuppresszió, az esetleges neutropaenia, a széles spektrumú antibiotikumok, nagy dózisú szteroid terápia következtében a béltraktusban elszaporodó endogén Candida törzsek okozzák. A Candida kimutatása hemokultúrából vagy BAL-ból tenyésztéssel és a szövettani vizsgálat során látott gombafonalak jelenlétével lehetséges. További lehetséges pathogének a tüdőtranszplantáltaknál az angioinvazív gombafajok, melyekről az irodalomban többnyire még sporadikus esetbemutatások érhetők el: Scedosporium, Fusarium, Mucor, Rhizopus, Cryptococcus, Coccidioides fajok. Kimutatásuk gyakran nehéz ubiquiter jellegük miatt, de ha az immunszupprimált beteg köpetéből vagy a BAL-ból kitenyészett, akkor ez gyakran jár együtt invazív betegséggel, ezért ezeket ajánlott kezelni [74]. 3.4.3.4. Protozoonok Ezek a fajok jellegzetesen intracelluláris kórokozók, immunszupprimált állapotban opportunista fertőzéseket hozhatnak létre. A legismertebb a Pneumocystis (P) jirovecii, a korábbi nevén P. carinii. Ezt a fajt korábban a protozoonok közé, ma már inkább a gombákhoz sorolják az újabb kutatások alapján. Az infekcióra radiológiailag a szimmetrikus, perihilaris intersticiális pneumonia jellemző. Korábban, még a 32
tüdőtranszplantáció bevezetésének első éveiben a betegek kb. 80%-nál a műtét utáni napokban súlyos, gyakran fatális kimenetelű Pneumocystis carinii-pneumonia /PCP/ alakult ki. Ez ma már a rutinszerűen, a betegek élete végéig heti 3 nap alkalmazott trimethoprim-sulphamethoxazole profilaxis mellett ritkán jelentkezik. Ez a profilaxis hatásos a Toxoplasma és Nocardia fajok ellen is. A Pneumocystis nem tenyészthető. Kimutatása BAL-ból PCR–ral vagy Grocott festést követően citológiai vizsgálattal lehetséges [59]. A Toxoplasma infekció többnyire a szeronegatív recipienseknél észlelhető primer fertőzésként az első hetekben. Antibiotikus kezelés mellett nem gyógyuló pneumonitis, elhúzódó láz, köhögés, dyspnoé, lymphadenopathia esetén kell rá gondolni, disszeminált formában chorioretinitis, myocarditis, encephalopathia is jelentkezhet [75]. Az infekció igazolása szerológiai vizsgálattal, a BAL-ból PCR-ral, a tüdőbiopsziából a jellegzetes Toxoplasma cysták, valamint nekrotizáló pneumonia, pneumonitis szövettani képével lehetséges. Profilaxist rutinszerűen nem alkalmazunk.
33
3.5. Rutinszerűen végzett vizsgálatok 3.5.1. Non-invazív vizsgálatok
A
betegek
a
tüdőtranszplantációt
követően
életük
végéig
immunszuppresszív
gyógyszereket szednek rendszeres orvosi ellenőrzés mellett. A kontrollok célja a beültetett szerv funkciójának a lehető legjobb szinten és minél hosszabb ideig történő megtartása és ezáltal a betegeknek a minél jobb életminőség biztosítása. Az orvosi vizitek gyakorisága függ a műtét óta eltelt időtől és a közben kialakult szövődményektől. A vizitek során komplikációkra utaló jeleket igyekszünk keresni. A kilökődési reakciókra és infekciókra - nem csupán légzőszervi, hanem egyéb szervrendszeri fertőzésekre - utaló eltérések időben történő észlelése és kezelése alapvető fontosságú. Emellett azonban az immunszuppresszív gyógyszerek mellékhatásai is jelentősen befolyásolják az életminőséget és a túlélést. Ismert továbbá, hogy az immunszuppresszió a daganatos betegségek kockázatát is sokszorosára növeli, így az onkológiai éberség is kiemelten fontos. Ezt szolgálják a pulmonológiai kontrollokon kívül a bizonyos rendszerességgel történő egyéb szakorvosi vizsgálatok (10. táblázat). 10. táblázat. Évente kötelező szűrővizsgálatok. Bőrgyógyászat Nőgyógyászat: mammographia hüvelycitológia Urológia: prostatavizsgálat Szemészet Nephrológia Osteodenzitometria A pulmonológiai viziteken az előző találkozás óta felmerült problémák átbeszélését a fizikális vizsgálat követi. Rutinszerűen vérvétel, - a gyógyszerszint meghatározással együtt -, légzésfunkció és mellkas rtg. vizsgálat történik minden kontroll alkalmával. A különböző vizsgálatok gyakoriságát a bécsi tüdőtranszplantációs központ protokollja szerint a 11. táblázat mutatja.
34
11. táblázat. Rutinszerűen végzett vizsgálatok időrendje. VIZSGÁLAT
Hetek 3 vagy 4.
5 6 7
8 10 12
Bronchoscopia
X
Mellkas rtg.
X
Mellkas CT
X
Légzésfunkció
X
X X X
X X X
Vérgáz
X
X X X
X X X
Vérvétel
X
X X X
X X X
X X X X
X
X X X
Hónapok 4 5 6 7 8 9 10 11 12 X X X X X X X X X
Hónapok 1 év után 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
X X X
X
X
X
X
X
X
X X
X X X X X X X
X X
X
X
X
X
X
X
X X X X X X X
X X
X
X
X
X
X
X
Csontenzimek
X
X
X
X
24h vizeletgyűjtés
X
X
X
X
Osteodenzitometria
X
X
X
X
Rheumatológia
X
X
X
X
CMV-szerológia Nephrológia
X
X X X
X X X
X X X X X X X
X
X
X
X
X
X
X
X
Gynecologia
X
X
Bőrgyógyászat
X
X
CMV=Cytomegalovirus
X
X X
A kontrollok során a differenciál diagnosztika szempontjából fontos szerepet kapnak a radiológiai vizsgálatok. Az intenzív osztályon naponta készül mellkas rtg., a beteg állapota szerint akár többször is. A felmerülő diagnózis további pontosítása céljából szükség lehet mellkas CT vizsgálat elvégzésére. Radiológiai szempontból a komplikációk időbeli megjelenésük alapján 3 fő csoportba sorolhatók: A./ az első 24 órán belül fellépő komplikációk: Reperfúziós
ödéma
esetén
perihilarisan
és
basalisan
reticulonodularis
rajzolatfokozódást, súlyosabb esetben akár a teljes tüdő fedettségét látjuk. Differenciál diagnosztikai szempontból folyadék túltöltés, szívelégtelenség, akut rejekció és infekció okozhat hasonló képet. Atelectasia alakulhat ki, ha a beültetett tüdő túl nagy a recipiens mellkas méretéhez képest. Ez később infekciókra (retenciós pneumoniára) hajlamosít. Emphysemás beteg egyoldali transzplantációját követően a bennmaradó saját tüdő hyperinflációja, mediastinalis áttolódása gátolhatja a transzplantált tüdő expansióját. A lélegeztetés során esetleg kiszakadó bullák pneumothoraxot és subcutan emphysemát okozhatnak. A pleuralis folyadékárnyék gyors növekedése leginkább posztoperatív vérzésre utal, ami reoperációt tehet szükségessé. B./ korai komplikációk (első két hónap alatt): Infekciók radiológiai képe többnyire nem specifikus és nehéz megkülönböztetni más komplikációktól (pl. rejekciótól vagy pangástól). Azonban néhány kórokozó jellegzetes radiomorfológiát ad. CMV-pneumonitis esetén reticulo-nodularis rajzolatfokozódás, tejüveg homály jelenhet meg. Angioinvazív mycosisok is relatíve specifikus képet adnak: nodulusok, amelyek körül halo-jel, tejüveg homály jelenhet meg, majd később öregesedés indul meg [76]. Pneumocystis pneumonia esetén a páciens relatív tünetszegény lehet a kiterjedt, kétoldali, perihilaris tejüveg homállyal [77]. Akut rejekció idején az esetek kb. 50%-ában nincs radiológiai eltérés [78]. Rejekcióra utalhat a perihilaris homály, peribronchialis megvastagodás, a septalis vonalak kirajzolódása és pleuralis folyadék megjelenése. A kora posztoperatív szakban
ez utóbbi két jelenség előfordulásakor akut rejekció zajlik legvalószínűbben. Szteroid lökéskezelés hatására a radiológiai eltérések rapidan képesek visszafejlődni. Bronchus anastomosis komplikációk /stenosis, bronchomalácia, granulációs szövet növekedés, sipoly/ kimutatásában mellkas CT, illetve a virtuális bronchoscopia jelenthet segítséget. Ezek definitív megítélésére azonban a hörgőtükrözést szükséges elvégezni. C./ késői komplikációk (két hónap eltelte után): Az alapbetegség kiújulása a transzplantált tüdőben Boeck sarcoidosis, LAM és histiocytosis-X esetén gyakori. Korábban lezajlott fertőző betegségek (tbc, aspergillosis) is megjelenhetnek. BOS /bronchiolitis obliterans syndroma/: A BOS-ra jellemző, hogy a kislégutak obstrukciója következtében a kilégzés alatt az alveolusokban a levegő csapdában marad (air-trapping jelenség). A felvételeket ezért be- és kilégzésben is el kell készíteni. A kilégzés alatt az „air trapping”-et mutató területek egész tüdőfelülethez viszonyított aránya jól korrelál a BOS súlyosságával. Jellemző lehet még a bronchusok dilatációja, az erek amputációs jele, a mozaik jelenség és az atelectasiák [79]. PTLD /post-transplant lymphoproliferative disease/: a tüdőtranszplantáltak 2-8%-ánál várható, főleg a fiatalabb korosztály eseteiben. Leginkább az első évben jelenik meg és dominál a mellkasi manifesztáció. A CT felvételeken multiplex pulmonalis
nodulusok
és
mediastinalis,
hilaris
lymphadenomegalia
látható
leggyakrabban. Tumor: primer és metastaticus tumorok egyaránt megjelenhetnek a tüdőben, főleg a középkorú és idősebb transzplantáltaknál. A CT felvételen kerekárnyék, atelectasia, mediastinalis lymphadenomegalia, pleuralis folyadék jelenhet meg. Mellkas CT tervezetten a műtét után 2 héttel, 6 és 12 hónappal, majd ezt követően évente egyszer történik a fenti komplikációk kiszűrése és differenciál diagnózis szempontjából. A vizsgálatnak további jelentősége, hogy a célzott bronchoscopos mintavételnél a pontosabb lokalizációban nyújt segítséget. [80,81]
37
3.5.2. Invazív vizsgálatok: bronchoscopia A legtöbb tüdőtranszplantációs központ meghatározott időközönként bronchoscopos vizsgálatok elvégzését tartja szükségesnek, még a teljesen tünetmentes pácienseknél is. Ezt nevezzük surveillance vagy protokoll bronchoscopiának. Ennek fő célja a gyakran tünetmentesen zajló infekciók és rejekciók igazolása, ezek egymástól való elkülönítése és célzott kezelése a graft minél hosszabb távú megtartásának érdekében. Maher és mtsai közleményükben a surveillance bronchoscopiák 26%-ban írt le infekciót és/vagy rejekciót [82]. Boehler és mtsai szerint ezen bronchoscopiák 15%-ában akut kilökődési reakció igazolható [83]. A korai posztoperatív szakban az infekciós szövődmények gyakoribb megjelenésére kell számítani. A legnagyobb veszélyt a recipiens saját colonisatója, a donor tüdővel átvitt kórokozók és az intenzív osztály helyi viszonyai – lélegeztetőgép asszociálta fertőzések, esetenként antibiotikum-rezisztens kórházi törzsek – határozzák meg. Az első posztoperatív napon kötelező a lavage és transzbronchialis biopszia végzése, majd ezt követően a beteg állapotát figyelembe véve a hörgőtükrözést ismételni kell. Váladékretenció esetén akár naponta is szükség lehet bronchoscopos leszívásra. Radiológiai progresszió vagy romló vérgáz paraméterek esetén, melyek a lélegeztetés intenzitásának emelését igénylik, ugyancsak kötelező a bronchoscopia elvégzése. Mindezek hátterében az első nap leggyakrabban reperfúziós ödéma, hiperakut rejekció, majd később pneumonia, akut rejekció, bronchiolitis obliterans with organising pneumonia (BOOP) állhat. Tekintve, hogy az immunszuppresszió mértéke az első év folyamán a legmagasabb, így az infekciós veszély is ekkor a legnagyobb. Az ambuláns kontrollok is ekkor a legsűrűbbek. A magyar betegek tervezett bronchoscopos vizsgálatait a bécsi klinika ajánlásai alapján végezzük(12. táblázat).
38
12. táblázat. Kötelezően elvégzendő hörgőtükrözések időpontja. Surviallence bronchoscopia végzésének ideje -
1. posztoperatív napon extubáció előtt közvetlen 7-10. posztoperatív napon 1. hónapos kontroll 2. hónapos kontroll 3. hónapos kontroll fél éves kontroll egy éves kontroll
Az első évben ezen kívül, valamint egy év után csak szükség esetén kerül sor hörgőtükrözésre. (13. táblázat) 13. táblázat. A gondozási protokollban meghatározott időpontokon kívüli bronchoscopia indikációja tüdőtranszplantált betegeknél. Protokollon kívüli bronchoscopia -
több, mint 10%-os légzésfunkciós romlás radiológiai eltéréssel vagy anélkül akut rejekciót követő kezelés után 1 hónappal, kontrollként bronchus-stenosis gyanújakor aspiráció gyanúja esetén malignitas gyanúja esetén
Diagnosztikus mintavétel bronchoscopia során: Transzplantáltaknál a hörgőtükrözés során rutinszerűen bronchoalveolaris lavage-t (BAL) és transzbronchialis parenchyma biopsziát (TBB) végzünk. Esetenként védett kefével történő mintavételre (PSB: protected specimen brushing) vagy endobronchialis biopsziára is szükség lehet [84,85]. Egyoldali tüdőátültetést követően általában a mintavétel csupán a transzplantált tüdőből történik, viszont a saját tüdőben is szükséges az inspekció. Radiológiai vagy endobronchialis eltérés esetén innen is infektológiai és/vagy szövettani mintavételre kerül sor.
39
Infektológiai mintavétel: Amennyiben a beteg röntgen felvételén kóros árnyék látható, akkor az adott lokalizációból, célzottan történik a mintavétel. Egyébként rutinszerűen a lavage-t a középlebeny vagy valamelyik alsó lebeny hörgőszájadékába beékelt bronchoscopon keresztül végezzük. Összesen 5 steril csőbe veszünk mintát egyenként 10 ml steril, fiziológiás sóoldat befecskendezését követő visszaszívás során. Bakteriológiai tenyésztésre és antibiotikum rezisztencia teszt végzésére mindig az első mintát küldjük [86]. A BAL-ból végzett vizsgálatok a 14. táblázatban kerültek összefoglalásra. 14. táblázat. A lavage-ból végzett vizsgálatok. Kórokozók kimutatása 1. Bakteriológia: - Gram festés - tenyésztés - antibiogram készítése 2. Gombatenyésztés gyógyszerérzékenység meghatározással 3. Mycobacterium kimutatása: - Ziehl-Nielsen festés - tenyésztés szilárd és folyékony táptalajon - polimeráz láncreakció (PCR) lehetőség szerint 4. Víruskimutatás: - immunfluoreszcens módszer - vírusizolálás 5. Pneumocystis carinii: - citológiai vizsgálat - immunhisztokémia - PCR
Szövettani mintavétel: A kilökődési reakciók igazolása céljából TTB vétele szükséges [87,88]. Amennyiben radiológiai eltérés észlelhető, akkor célzottan, negatív radiológiai lelet esetén egy oldalról, lehetőleg minden lebeny területéről, összesen 3-5 darab kellő méretű, tüdőparenchymából származó szövetmintát veszünk. Egy-egy minta ideális esetben minimum 20 alveolust kell, hogy tartalmazzon [89]. 40
A transzplantált betegeknél malignus betegség megjelenésére is számítani kell. Amennyiben erre utaló eltérést látunk, célzott mintavétel szükséges. A daganatos alapfolyamat extrém esetben a grafttal is átkerülhet a betegbe, valamint az immunszuppresszió miatt új tumor is kialakulhat akár a saját, akár a transzplantált tüdőben. Ezen kívül a szervtranszplantáltaknál PTLD kialakulása is előfordulhat, ami leggyakrabban
EBV-reaktiváció
következtében
manifesztálódó
Non-Hodgkin
lymphoma [90]. Ilyen esetekben endobronchialis vagy transzbronchialis, illetve perthoracalis biopsziára van szükség, ezek sikertelensége esetén pedig nyílt sebészi mintavétel végzése is indokolt lehet a folyamat szövettani igazolása céljából. Hörgő-anastomosis állapota: A bronchoscopia során az anastomosis állapotának megítélése mindig fontos. A műtét utáni néhány hét során ischémiás károsodás következményeként az anastomosis területén necrosis jöhet létre, ami súlyos esetben disruptióhoz is vezethet. Előfordulásuk gyakoribb hosszú ischemiás idővel végzett műtét, reoperáció esetén, valamint a közvetlen
posztoperatív
szakban
észlelt
hypotensiot
követően
[91].
Ennek
szövődményeként bronchus-stenosis alakulhat ki kb. a 2-4. posztoperatív hónaptól. Amennyiben ez rövid szakaszt érint, akkor ennek megoldása ballon-dilatációval is lehetséges. Ha hártyaszerű, akkor ez YAG lézerrel történő bemetszéssel korrigálható. Több cm hosszú stenosis esetén stent-implantációra lehet szükség [92]. Az anastomosist akár 3-4 hónapig fibrines lepedék fedheti, amiben gombafonalak telepedhetnek meg. Fontos a lepedék kiterjedésének megítélése. Az anastomosis gyógyulásának, letisztulásának üteme igen eltérő lehet. Ameddig a fibrines lepedék látható, addig a preventív, antimycoticus inhalatív terápia /amphotericin-B/ folytatása indokolt [93].
41
3.6. Új, non-invazív diagnosztikus lehetőségek 3.6.1. A kilégzett levegő nitrogén-monoxid koncentrációjának mérése Az elmúlt 15 évben egyre több kutatócsoport próbál olyan vizsgálómódszereket kifejleszteni, illetve standardizálni, melyekkel a légutakban zajló gyulladás noninvazívan, a betegekre nézve kis megterhelést jelentő módon monitorozható. Az új vizsgálómódszerek közül a kilégzett levegő nitrogén-monoxid /fractional exhaled nitric oxide, FENO/ koncentrációjának mérése a kutatólaborokon kívül napjainkban már a klinikai gyakorlatban is egyre inkább teret nyer. 1991-ben Gustafsson és mtsai mutatták ki először, hogy az ember által kilégzett levegő tartalmaz NO-t [94]. Az azóta eltelt több mint 15 éve alatt az NO a pulmonológiai kutatások egyik meghatározó molekulájává vált. Kimutatták, hogy a tüdőben a legtöbb sejt képes NO termelésre, így az epithelsejtek, a vascularis endothelsejtek, a neutrophil és eosinophil granulocyták, a macrophagok, a hízósejtek, a simaizomsejtek és a fibroblastok [95]. Az NO szintézését az ún. nitrogén-monoxidszintáz (NOS) enzim végzi, amelynek legalább 3 izoformája létezik az emberi szervezetben [95]. Ez az enzim L-argininből oxigén és NADPH jelenlétében L-citrullint és NO-t szintetizál. Légúti gyulladás esetén az izoenzimek közül az ún. indukálható NOS (iNOS) expressziója növekszik, különösen az eosinophil- és epithelsejtekben, melynek következményeként a kilégzett NO koncentrációja megemelkedik. Az iNOS fokozott expresszióját okozzák a gyulladásos citokinek (pl: interleukin [IL]-1, interferon [INF]-γ, tumor nekrózis faktor [TNF]-α, bakteriális toxinok, lipopoliszacharidok). Az iNOS immunhisztokémiai reakciókkal jól detektálható a bronchialis epithelium és a lamina propria területén [96,97]. A szteroidok csökkentik az iNOS termelődését, ami fontos része komplex gyulladáscsökkentő hatásuknak. Az NO féléletideje rövid (kb. 5 másodperc) és gyorsan átalakul további, még reakcióképesebb szabadgyök természetű nitrogén-oxidokká: pl. nitrit (NO2-), nitrát (NO3) vagy peroxinitrit (ONOO-) lesz belőle. Az NO molekulából egy elektron leadását követően nitrozil kation (NO+-) képződik, mely aztán fémekkel könnyen alkot komplexeket [98]. Az NO fokozott reakciókészsége szabadgyök természetével és párosítatlan eletronjának jelenlétével magyarázható.
42
Az NO számos élettani funkciót tölt be a tüdőben: növeli az erek permeábilitását és pulmonalis vasodilatatiot okoz, relaxálja a bronchusokat, szabályozza a csillók működését, neurotranszmitterként részt vesz a bronchusok non-adrenerg és noncholinerg beidegzésében, valamint bakterio- és citotoxikus hatásával az immunrendszer működésében is szerepet játszik [99,100]. A FENO koncentrációjának a mérési metodikájára 1997-ben az ERS /European Respiratory Society/, 1999-ben az ATS /American Thoracic Society/, 2005-ben pedig az ATS/ERS közös ajánlást jelentetett meg [101,102,103]. A kilégzett NO mérése a légzésfunkciós méréshez hasonlóan egy kilégzési manőver során történik. A mérés során a vizsgált személy a teljes, vagy közel teljes tüdőkapacitását igénybe vevő, mély kilégzést követően egy adott ellenállással (8-10 vízcm) szemben, állandó kilégzési áramlási sebességgel (kb.50ml/s) fújja ki a levegőt (az ellenállás biztosítja a kifújás alatt a lágy szájpad záródását, így a felső légutakból származó NO nem keveredik az alsó légutakból származó NO-val). A mérés eredményét a kilégzés utolsó három másodperce alatt mért NO koncentráció adja. A mérés általában a kemiluminescencia elve alapján történik. A műszerek méretben, árban és külső megjelenésben is nagyon különbözőek. Az újabb fejlesztésű, hordozható formák már otthoni használatra is alkalmasak. A mérőkészülékek klinikai térhódításának fontos mérföldköve volt, hogy a kilégzett és a nasalis NO mérésére egyaránt alkalmas Aerocrine NIOX készüléket 2000-ben az Európai Unió, majd 2003ban
az
egyesült
államokbeli
Federal
Drug
Administration
(FDA)
klinikai
vizsgálóeszköznek minősítette A technikailag megfelelően végzett mérésnek a reprodukálhatósága jó, az egymást követő mérések közötti eltérések az irodalomban, de saját tapasztalataink szerint is 5%-on belül vannak. 3.6.1.1. A kilégzett nitrogén-monoxid különböző tüdőbetegségekben Napjainkban az NO-t az egyik legismertebb légúti gyulladásos biomarkerként tartják számon. Egészséges, nem dohányzó felnőttekben a FENO koncentrációja igen alacsony, 5-20 ppb /parts per billion/ közötti tartományban mérhető. A 20 ppb feletti értéket tekintjük kórosan emelkedettnek. A dohányosoknál alacsonyabb értékek mérhetők, mint a nem dohányzók között [104]. Tekintettel az NO légúti gyulladásos folyamatokban betöltött szerepére, az utóbbi években számos kutatócsoport vizsgálta a FENO koncentrációját különböző 43
tüdőbetegségekben. Az eredmények szerint a FENO monitorozása segíthet e kórképek differenciáldiagnózisában, súlyosságuk megítélésében, valamint a megfelelő terápia beállításában is [105]. A FENO mérésekkel kapcsolatosan eddig a legtöbb tapasztalat asthmás betegeknél gyűlt össze. Asthmásokban a normál érték 3-5-szöröse mérhető, és ez szoros összefüggést mutat a légúti hiperreaktivitás mértékével, a köpet eosinophil sejtszámával, valamint a szérum eosinophil kationos proteinkoncentrációjával. A tapasztalatok szerint a magas FENO-val jellemzett betegek a szteroid kezelésre várhatóan jobban reagálnak. Optimális kezelés mellett a FENO szint csökken, így a módszer a terápia monitorozására is használható [106,107]. A jövőben további, még hatékonyabb asthma kontrollt jelenthet a mobil, otthon is használható NO mérőkészülékek elterjedése. Asthma exacerbáció esetén már a tünetek megjelenése és a légzésfunkciós romlás előtt magasabb FENO szintek mérhetők [108]. Egy asthmás gyerekekkel
foglalkozó
tanulmányban
az
inhalatív
szteroid
nem
megfelelő
dózisredukciója közben az exacerbáció rizikóját tekintve a FENO szint és a köpet eosinophil sejtszámának emelkedése prediktív értékű volt. E két módszernek tehát a terápia optimalizálásában fontos szerepe lehet a jövőben [109]. Az asthma mellett más tüdőbetegségekben is vizsgálták a FENO jelentőségét. Stabil COPD-s betegek FENO szintje többnyire megegyezik az egészségesekével. COPD akut exacerbációjában ugyanakkor emelkedik a FENO szint is, bár nem olyan mértékben, mint asthmásokban. Feltételezik, hogy azoknál a COPD-s betegeknél várható tartós előny az inhalatív és/vagy per os szteroid terápiától, akiknél exacerbáció idején jelentős FENO emelkedés volt detektálható [110,111]. Több vizsgálat is azt igazolta, hogy CF-ben vagy primer ciliaris dyskinesisben (PCD) szenvedő pácienseknél alacsonyabb FENO szint mérhető, mint egészségeseknél [112]. Ez nem várt eredmény, mivel e betegségekben kifejezett, dominálóan neutrophil túlsúlyú légúti gyulladás zajlik és számos pro-inflammatorikus citokin fokozott mértékben expressziódik. Az alacsony FENO szint hátterében többféle magyarázat állhat. A CF-es betegeknél a bronchialis epithelium csökkent iNOS-expresszióját igazolták, ami eleve csökkent NO termelést eredményez [113]. Emelett a légutakban lévő sűrű váladék nehezíti az epithelsejtekből felszabaduló NO-nak a diffúzióját a légutakba. A termelődő NO gyorsan metabolizálódik a neutrophilekből felszabaduló szuperoxid anionok hatására [114]. Mindezek – akár együttesen is – alacsonyabb FENO szinthez vezethetnek. A betegség akut exacerbációja során emelkedik ugyan a FENO és 44
megközelíti az egészségesekre jellemző értéket, de tekintve az alacsony alapszintet és a változás kis mértékét, ennek klinikai felhasználhatósága nem jelentős. Intézetünkben történt mérések szerint CF akut exacerbációja esetén az antibiotikus kezelést követően csökken a FENO szint [115]. CF-es betegeknél az NO a korábban felsorolt élettani hatásai mellett még fontos szerepet tölt be a csillók motilitásának fokozásában, valamint növeli a CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) fehérje epithelsejteken való expresszióját. Ez utóbbi képezi voltaképp a betegség alapját. A közelmúltban Grasemann és mtsai azt mutatták ki, hogy minél alacsonyabb a CF-esek FENO szintje, annál gyorsabban progrediál a tüdőbetegség és nagyobb a légutak bakteriális /Pseudomonas és más Gram-negatív pálcák/ kolonizációjának a rizikója. Ennek kapcsán merült fel az is, hogy az NO koncentráció esetleges emelése jótékony hatással lenne a CF-esek kórlefolyására [116]. Egy
párizsi
munkacsoport
az
NO
termeléséért
felelős
NOS1
gén
polimorfizmusának vizsgálatával jutott hasonló következtetésre, miszerint, ha olyan NOS1-genotípus mutatható ki a betegnél, ami magasabb NO produkciót biztosít, akkor a beteg 5 éves követése során lassabb ütemű légzésfunkciós romlás várható [117]. 3.6.1.2. A kilégzett nitrogén-monoxid tüdőtranszplantált betegeknél Terápiás szempontból az LTX után kialakuló súlyos primer graft diszfunkció esetén az inhalált NO-nak kedvező hatását írták le a pulmonalis haemodinamikára: az inhalált NO csökkenti a vascularis rezisztenciát és ezáltal a kisvérköri nyomást és javítja a gázcserét. Mindezek következtében a lélegeztetés intenzitását és teljes időtartamát előnyösen befolyásolja. Néhány transzplantációs központban a reperfúziós ödéma, súlyos allograft diszfunkció esetén használt NO-inhalációval kedvezőek a tapasztalatok, melynek segítségével az életveszélyes állapot uralhatóvá és a folyamat reverzibilissé tehető [118]. A 90-es évek második felétől számos kutatócsoport vizsgálta az LTX után fellépő komplikációk idején a FENO szintek változását. A legtöbb vizsgálat a krónikus rejekció (BOS) és a FENO kapcsolatának elemzésére irányult, míg akut rejekcióval és infekcióval kapcsolatosan csak néhány publikáció foglalkozott. A különböző munkacsoportok eredményei azonban nem mindig egybehangzóak. Fischer és mtsai mutatták ki az elsőként, hogy a stabil állapotú transzplantáltaknál és az egészséges nem transzplantált embereknél hasonló FENO 45
koncentrációk
mérhetők.
A
komplikációmentes
transzplantáltakhoz
képest
szignifikánsan magasabb FENO szint volt mérhető lymphocytás bronchiolitis, infekció és BOS kialakulása esetén. Érdekes, hogy előrehaladottabb krónikus rejekció (grade 2 és 3) idején a FENO szintekben nem találtak eltérést a stabil állapotúakhoz képest [119]. Silkoff és mtsai vizsgálatukban szintén hasonlónak találták a stabil állapotú transzplantáltak és az egészségesek FENO értékeit. Ez a munkacsoport azonban szemben az előző vizsgálattal - akut rejekciós epizódok során igazolt szignifikánsan magasabb FENO szintet. Korlátozza a vizsgálat értékét, hogy itt nem szövettani diagnózis alapján állították fel az akut rejekció diagnózisát, hanem a klinikai tünetek alapján, ami bizonyos esetekben félrevezető lehet. A szerzők akut infekció és BOS idején nem találtak szignifikáns eltérést a stabil állapothoz képest. Nem találtak összefüggést a FENO szint és a lavage leukocyta száma, valamint a lavage-ból történt pozitív bakteriológiai és virológiai leletek között sem [120]. Más, experimentális eredmények is támogatják azt az elképzelést, hogy akut kilökődések esetén a FENO jelentősen megemelkedik. Így pl. Mora és mtsai patkánymodellen igazolták, hogy az immunszuppresszióban nem részesülő állatoknál fulmináns akut rejekció esetében nagyon magas FENO értékek mérhetők az immunszupprimált, illetve a nem transzplantált patkányokhoz képest [121]. A FENO méréseknek a tüdőtranszplantáltak követésében betöltött lehetséges szerepét egy ausztrál és egy belga munkacsoport vizsgálta a legalaposabban. Vizsgálataik a FENO és a BOS kapcsolatának tanulmányozására irányultak. Gabbay és mtsai azt igazolták, hogy a BOS-ban szenvedő tüdőtranszplantált betegekben a FENO kismértékben, de szignifikánsan megemelkedik és ez szoros korrelációt mutat a BAL neutophil sejtszámával, valamint a bronchialis epithelium iNOS expressziójával. Ez utóbbit immunhisztokémai reakciókkal festették meg és szemi-quantitatív formában adták meg [122]. Mindezek ismeretében Verleden és mtsai egy prospektív tanulmányt végeztek 27 tüdőtranszplantált beteggel, akiknél a műtétet követően minden légzésfunkciós vizsgálat mellett FENO mérés is történt. A betegeket átlagosan több mint két évig követték. Azoknál a transzplantáltaknál, akiknél folyamatosan csökkenő FEV1-értékeket észleltek, de még mindig nem voltak BOS-ban, a FENO értékek átlag 8 hónappal korábban megemelkedtek, mint ahogy a betegeknél a BOS-t diagnosztizálni lehetett. Vizsgálatukból azt a következtetést vonták le, hogy az LTX-t követően a FENO értékek 46
permanens emelkedése már hónapokkal megelőzheti a klinikailag manifeszt BOS-t [123]. A belga munkacsoport egy következő tanulmányában ezt, a folyamatosan csökkenő FEV1 értékkel jellemzett betegcsoportot vizsgálta tovább. Arra keresték a választ, hogy a BOS miatt bevezetett gyógyszerváltás eredményessége tükröződik-e a FENO értékekben? A BOS diagnózisának felállításakor az immunszuppresszív gyógyszerek közül a CsA-t Tac-ra cserélték. A gyógyszerváltás a betegeknél stabilizálta a FEV1-et, ami a vizsgált 6 hónap alatt nem csökkent tovább. A korábban fokozatosan emelkedő FENO értékek a gyógyszerváltás után ismét csökkenő tendenciát mutattak, amit a szerzők a légúti gyulladás mértékének csökkenésével magyaráztak [124]. Ezt megerősíteni látszanak Brugière és mtsai által közölt eredmények is, amelyek szerint a gyorsan progrediáló, azaz gyors légzésfunkciós romlással járó, instabil BOS esetén gyorsabban emelkedő FENO értékek regisztrálhatóak, mint a stabil BOS-sal jellemzett vagy az ún. BOS-mentes betegekben. Így, a meredeken emelkedő FENO szintek mellett a hosszútávú túlélés szempontjából rosszabb prognózis valószínűsíthető [125]. A teljesség kedvéért megemlítendő, hogy Verleden és mtsai azt is igazolták, hogy egyoldali LTX-et követően a bennmaradó saját (beteg) tüdő érdemben nem befolyásolja sem a stabil állapotú, sem a BOS-ban lévő betegek FENO szintjeit [126]. 3.6.2. A kilégzett levegő kondenzátumának vizsgálata A kilégzett levegő kondenzálása, illetve a kondenzátum (exhaled breath condensate, EBC) vizsgálata a 80-as évek elején kezdődött orosz munkacsoportok által [127]. A kondenzálással kapcsolatos publikációk száma a 90-es évek végén ugrásszerűen emelkedni kezdett, és az utóbbi időben évente több mint 50 közlemény lát napvilágot. A módszer jelenleg még kutatási fázisban van. A legnagyobb problémát az jelenti, hogy sem az EBC gyűjtésének, sem az EBC-ből történő különböző biomarkerek meghatározásának nincs standardizált metodikája, így az eredmények értékelése, illetve a különböző eredmények összevetése sok nehézségekbe ütközik. Az EBC analizálása során a légutakat borító folyadékfilmréteg (airway surface liquid, ASL vagy epithelial lining fluid, ELF) összetételéről nyerhetünk információt. Az EBC nagyobb részben a kilehelt vízgőzből, kisebb részben a kilélegzett levegő által a
47
légutakat borító folyadékból lesodort cseppecskékből gyűlik össze a kondenzáló tartály felszínén. Az EBC gyűjtése során a kilégzett levegő a kondenzáló berendezés hűtött falú csövén halad keresztül, ahol lecsapódik (kondenzálódik). A mintagyűjtés kb. 10-15 percig tart, amely során kb.1-2 ml EBC folyadék nyerhető. A mennyiség függ a percventillációtól és a gyűjtési időtől [128]. Egyes kutatócsoportok a mintagyűjtés során orrcsipesz használatát javasolják. Ilyen esetekben a légáramlás útjából az orrüreg teljesen kiiktatódik, így az EBC-be nem jutnak bele az orrnyálkahártyáról származó folyadékcseppek [129]. Mások orrcsipesz nélkül kondenzálnak, itt a belégzés orron, a kilégzés szájon át történik. Ez a módszer a betegek számára kevésbé megterhelő [130]. Saját tapasztalataink szerint orrcsipesz használata nélkül nagyobb mennyiségű EBC gyűjthető [131]. A mintagyűjtés történhet mobil, hordozható (RTube, Respiratory Research, USA) vagy nagyobb méretű, stabil eszközzel (pl.: EcoScreen, Viasys, USA, Europe) is. A gyűjtés non-invazív, könnyen elvégezhető és korlátlan számban ismételhető. A 10-15 perces gyűjtési időt a betegek általában jól tolerálják. A gyűjtőcső anyagi minőségének, hőmérsékletének, illetve tisztaságának jelentősége lehet a biomarkerek koncentrációjának mérésénél, hiszen a cső falára kitapadó anyagok nem lesznek mérhetők, csak a folyadékban lévők [132]. Méréseink során azt találtuk, hogy az EcoScreen eszközzel gyűjtött EBC alkalikusabb és több fehérjét tartalmaz [133]. Hasonlóan, Soyer és mtsai is azt találták, hogy az EcoScreen használatával nagyobb mennyiségű EBC nyerhető, és ennek a lipid és protein tartalma is magasabb, mint az RTube-bal gyűjtött EBC-nek [134]. A kilégzett levegő kondenzálásának módszerével és a különböző biomarkerek mérésével foglalkozó közös európai és amerikai ajánlás (ERS/ATS) 2005-ben jelent meg [135]. 3.6.2.1. Biomarkerek a kondenzátumban A kondenzátum több mint 99%-át víz alkotja. A fennmaradó 1% tartalmazza csupán azokat a cseppecskéket, amelyek az ASL-ből sodródnak bele. Egyes becslések szerint az ASL hígulása az EBC-ben kb. 20-30000 szeres. Effros és mtsai szerint indokolt lenne egy ún. hígulási együttható (dilution factor = DF) használata, amit a gyűjtött minta vezetőképessége, urea, protein és kation tartalmának mérése alapján lehetne számítani [136]. Élénk vita tárgya, hogy ilyen együtthatóra szüksége van-e a koncentráció 48
meghatározásánál. A jelenlegi ERS/ATS ajánlás szerint használata a bizonytalan számítás miatt inkább kerülendő [135]. Az EBC jelenleg ismert biomarkereit különböző szempontok szerint csoportosíthatjuk. A leggyakoribb beosztás a biomarkerek illékonyságát veszi figyelembe, mivel az EBC-ből való kimutathatóságot leginkább ez határozza meg (15. táblázat). Emellett a molekulasúly és a molekulák típusa alapján is végezhetünk csoportosítást [137]. 15. táblázat. Biomarkerek csoportosítása illékonyságuk alapján. Illékony alkotóelemek:
-
Nem illékony alkotóelemek:
-
Illékony komponensből képződő nem illékony alkotóelemek:
-
széndioxid nitrogén-monoxid ammónia reaktív oxigén molekulák: szuperoxid, hidrogénperoxid, hidroxilgyök szabadgyökök aldehidek tejsav, ecetsav, stb. urea arachidonsav származékok: prosztaglandinok (PG), leukotriének (LT), isoprosztánok fehérjék: amiláz, citokinek, kemokinek, immunglobulinok DNS adenozin glutathion nitrát, nitrit, peroxinitrit klorid ion, stb.
Az EBC biomarkereket legnagyobb számban asthmás betegekben vizsgáltak [138].
A
legtöbb
szerző
olyan
molekulákat,
gyulladásos
mediátorokat
és
reakciótermékeket próbál kimutatni, melyek a légutakban zajló gyulladás és/vagy oxidatív stressz következtében szabadulnak fel. A különböző kórképekben a légutak gyulladásos folyamatait eltérő sejtes összetétel és mediátorképzési arányok jellemzik. Asthmában az eosinophilsejtek túlsúlya a jellemző, a hízósejtek és a CD4 pozitív T-lymphocyták (T-helper 2 típusú sejtek) jelenléte mellett. Ezért itt elsősorban leukotriéneket (LTC4, LTD4, LTE4 és 49
LTB4) és az adenozint vizsgálták [139,140]. Asthmásoknál magasabb koncentrációk mutathatók ki az egészségesekhez képest. Más megfigyelések szerint asthmában a prosztaglandinok és a thromboxán-B2 szintje is megemelkedik [141]. A Th2 típusú gyulladást támasztja alá az interleukin (IL)-4 magasabb és az interferon (INF)-γ alacsonyabb szintje is az EBC-ben [142]. Ezzel szemben CF-ben és COPD-ben neutrophil túlsúlyú gyulladás zajlik, ezért itt dominálóan az IL-6 és az IL-8 koncentrációjának emelkedése mutatható ki az egészségesekhez képest. Bakteriális kolonizáció eseteiben (Pseudomonas vagy Staphylococcus) az IL-8 magasabb szintjét mérték a nem kolonizált CF-esekhez képest [143]. Ugyanez a munkacsoport az antibiotikus kezelést követően az IL-8 szint csökkenését is kimutatta CF-es gyerekeknél [144]. A sejtek fiziológiás működése során az anyagcsere folyamatokban résztvevő oxigénből elektron hozzákapcsolódásával ún. reaktív oxigén molekulák (ROS: reactive oxigen species) jöhetnek létre. Ezek rendkívül reakcióképes, potenciálisan toxikus molekulák, amelyekkel szemben a szervezet ún. antioxidánsokkal védekezik. Az antioxidánsok közül a legjelentősebb a glutation. Fiziológiás körülmények között a szervezetben a ROS és az antioxidáns molekulák termelődési üteme egyensúlyban van egymással. Ha ez az egyensúly felborul és a ROS irányába tolódik el, akkor oxidatív stresszről beszélünk. A ROS legismertebb molekulái a szuperoxid anion (.O2-), a hidrogén-peroxid (H2O2) és a hidroxil-gyök (.OH). Ezekből további szabad gyökök keletkezhetnek, amelyek redukáló ágensként irreverzibilis károsodást okozhatnak a szervezet makromolekuláiban, a DNS-ben, a membránt alkotó lipidekben és proteinekben. Ennek következménye az, hogy a krónikus gyulladással járó állapotokban szabadgyök túlsúly, azaz oxidatív stressz alakul ki, ami hosszú távon irreverzibilis szöveti károsodáshoz vezet. A gyulladás során aktiválódó sejtekből (granulocytákból, monocytákból és makrofágokból) szuperoxid anion (.O2-) és nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel, amelyek erősen reaktív tulajdonságúak. Egymással reakcióba lépve első lépésben peroxinitritet (ONOO-) hoznak létre, amiből további szabadgyökök képződhetnek: (NO2+) nitroniumion (.O2-)+(.NO)
(ONOO-)
NO2 .
( OH) 50
nitrogén-dioxid hidroxilgyök
A szuperoxid anionból (.O2-) spontán vagy a szuperoxid-dizmutáz (SOD) enzimatikus átalakítását követően hidrogén-peroxid (H2O2) képződik: 2 (.O2-) + 2H+ → H2O2 + O2 A szuperoxid anionból képződő peroxinitrit és hidrogén-peroxid a membránt alkotó lipidek peroxidációját okozzák, ami a sejtek károsodását, pusztulását eredményezheti [145]. A folyamat során keletkező aldehidek, 8-izoprosztán és tiobarbitursav mint reaktív termékek kimutathatók az EBC-ből, ami információt adhat a légutakban zajló oxidatív stressz mértékéről. A peroxinitrit a proteinek tirozincsoportjával is könnyen reakcióba lép, így megváltoztatja azok morfológiáját, funkcióját. Ennek során képződik a nitrotirozin, ami szintén kimutatható az EBC-ből. A gyulladásos sejtekből felszabaduló NO és az oxigén reakciójából nitrit (NO2-) és nitrát (NO3-) keletkezik. Ezek a folyamatok szintén az oxidatív stressz fennállását jelzik. Asthmásoknál az egészségesekhez képest magasabb nitrát és nitrit koncentráció mérhető az EBC-ben [146,147], amely - egyes megfigyelések szerint – a szteroid terápia után csökken [148].
3.6.2.2. A kondenzátum kémhatása (pH) A sejtek, a sejtközötti terek és a vér kémhatásának stabilitása alapvető feltétel a szervezet biokémiai folyamatainak egészséges működéséhez. Az EBC kémhatását alkotóelemei együttesen határozzák meg. A szén-dioxid (CO2), az ammónia (NH3), a savak (tejsav, stb.), illetve a különböző peptidek egyaránt befolyásolják. A kémhatás, azaz a pH az EBC egyik legújabb és legnagyobb erőfeszítéssel vizsgált biomarkere. Az EBC pH értéke mikroelektróddal vagy vérgáz analizátorral mérhető. Mivel az EBC legtöbb puffere illékony tulajdonságú és pufferkapacitása nagyon alacsony, az állni hagyott mintákból az illó komponensek (pl. CO2) megszökése jelentősen
befolyásolhatja
a
megmaradó
rész
pH
értékét.
E
pontatlanság
kiküszöbölésére a gyakorlatban alapvetően kétféle módszer terjedt el. Egyes munkacsoportok az EBC gyűjtés után közvetlenül meghatározzák a pH-t, hogy minél kevesebb CO2 távozhasson el a mintából [149,150]. Mások a pH-mérés előtt ún. gázstandardizációt végeznek valamilyen inert gázzal (argon, hélium) [151,152]. A feltételezések szerint a feleslegben adott pl. argon gáz kb. 10 perc után kihajtja a CO2-t a mintákból, és így stabil pH mérhető. A két módszerrel mért pHértékek jelentősen eltérő tartományban mozognak: a nyers mérés 6.5 és 7.5, míg az 51
argonnal átbuborékoltatott minták mérése 7.5 és 8.5 közötti értékeket szolgáltat. A pHmérésre vonatkoztatva az egy napon belüli, illetve az egy héten belüli variációs koefficiens 3,5% és 4,5% [153]. Munkacsoportunk korábbi mérései szerint az argonnal vagy héliummal végzett gázstandardizációt követően ugyan csökken az EBC CO2 tartalma, azonban a CO2 teljes kiűzése nem lehetséges, a mintában maradó CO2 mennyisége megjósolhatatlan és az egyes mérések között elfogadhatatlanul nagy különbségek lehetnek. Így ez a metodika megbízhatatlan [154]. A pontosabb mérés céljából kidolgoztunk egy olyan módszert, amelyik kiküszöböli a CO2 zavaró hatását. Mivel nem ismerünk olyan eljárást, ami meghatározott CO2 szintet tudna biztosítani a mintákban, ezért a módszer számításon alapul. A mérés során az EBC mintákba CO2 gázt vezetünk egymás után négyszer, egészen rövid ideig. Minden CO2 áramoltatást követően kiveszünk a mintából egy kapilláris mennyiséget CO2 és pH meghatározásra. A CO2 áramoltatás hatására a minták parciális CO2 nyomása (pCO2) meredeken nő. Az egy másodperces töltési időszakok megfelelőek ahhoz, hogy 0-50 kPa tartományban lépcsőzetesen emelkedő pCO2 szinteket hozzanak létre a mintákban. A pCO2-pH értékpárok grafikonon ábrázolhatóak. A pontokra fektetett logaritmikus regressziós görbe alapján tetszőleges pCO2 értékhez tartozó pH kiszámítható. Tekintettel arra, hogy egészséges emberek nyugalmi alveolaris pCO2 nyomása jó közelítéssel 5.33 kPa (40 Hgmm) szinten állandó, ezért ezt az értéket választottuk számításunkhoz. A módszert összehasonlítva az előző, inert gázzal történő gázstandardizáció után kapott eredményekkel, sokkal jobb reprodukálhatóság érhető el [155]. Az elmúlt években számos munkacsoport vizsgálta az EBC pH értékének változását különböző légúti betegségekben. Jóllehet a pH mérése egyszerűbb és technikailag könnyebben kivitelezhető más korábbi biomarkerek meghatározásánál, a méréseket kritikával kell fogadni, mivel ezek vagy nyers, vagy inert gázzal történő gázstandardizáció után történtek, amelyek pontatlan eredményekhez vezetnek (lásd előbb). Hunt és mtsai írták le elsőként asthmás betegek akut exacerbációja során az EBC pH-jának savas irányba való eltolódását [156]. Az EBC pH-ja korrelációt mutatott a köpet eosinophil sejtszámával. Szisztémás szteroid terápia bevezetése után a pH
52
emelkedését észlelték a légzésfunkciós és Astrup értékek javulásával párhuzamosan, ami összefüggést feltételez a légúti gyulladás és az EBC aciditása között. COPD-s betegek vizsgálata során Kostikas és mtsai igazolták, hogy az EBC pHja szignifikánsan alacsonyabb, mint egészségeseknél [157]. A pH itt is szoros korrelációt mutatott a köpet neurophil sejtszámával. Borill és mtsai is savasabb pH értékeket mértek COPD-s betegekben, valamint azt találták, hogy a COPD-s betegek napi pH variabilitása lényegesen nagyobb az egészségesekhez képest [158]. A szerzők azt feltételezték, hogy a pH-értékek fluktuációja jól tükrözheti a COPD-s betegek légútaiban zajló gyulladásos folyamatok intenzitását. Végül, több munkacsoport CF-es betegek akut exacerbációja során is alacsonyabb EBC pH-értékeket regisztrált, összehasonlítva a stabil állapotú CF-esekkel vagy az egészségesekkel [159]. Tüdőtranszplantált betegek EBC vizsgálatával kapcsolatban csak nagyon kevés megfigyelés ismert az irodalomban. Próbálkozások történtek állatkísérletben IL-10 meghatározására [160], míg egy másik munkacsoport akut rejekcióban szenvedő betegeknél vizsgált különböző, ma még kevés referenciával bíró oxidatív stressz markereket az EBC-ből [161]. Megbízhatóbban tűnik Dupont és mtsainak közlése. A munkacsoport akut rejekcióban és BOS-ban mért szignifikánsan alacsonyabb pH-t a stabil tüdőtranszplantáltakhoz és egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva [162]. A szerzők szignifikáns korrelációt mutattak ki a pH és a FEV1, a BOS súlyossága (grade), valamint a BAL-ból mérhető teljes sejt- és neutrophilszám között. Arra következtettek, hogy a légúti aciditás fokozódása BOS-ban, valamint az akut rejekció idején a légutakban zajló gyulladásos folyamatot tükrözi. A pH-mérések azonban itt is a korábbi, pontatlan,
CO2-standardizációt
nélkülöző
módszerrel
történtek,
így
ezek
reprodukálhatósága megkérdőjelezhető. Mivel a vizsgálat nem követéses jellegű volt, nem történtek vizsgálatok a pH visszamérhetőségére sem az egymást követő kontroll vizitek során. Nyitott kérdések a fenti, non-invazív módszerekkel kapcsolatosan tüdőtranszplantált betegeknél: Az eddigi tanulmányok a BAL-ban észlelt neutrophil sejtes túlsúly esetén észleltek magasabb NO-szintet, de ezt leginkább csak a BOS fennállása esetén vizsgálták. Felmerül a kérdés, hogy akut bakteriális infekció esetén, amikor a BAL-ban szintén a neutrophil sejtek túlsúlya észlelhető, hogyan változik a kilégzett NO koncentrációja? 53
Ennek alapján további jelentőséggel bír az akut infekció és a BOS közötti differenciál diagnózis, amit ilyen relációban szintén nem vizsgáltak korábban. A kérdés alapvető fontosságú a bevezetendő terápia és az életkilátások szempontjából. Az EBC vizsgálata nagy kihívást jelent a pulmonológiai diagnosztikában. Mivel az EBC pH-mérésének standardizálása még nem történt meg, így a különböző vizsgálatok eltérő metodikát használtak, ami nehezíti az eredmények egybevetését. Alapvető tehát egy olyan módszer kidolgozása, illetve annak nemzetközi elfogadtatása, ami a legjobb reprodukálhatóságot biztosítja. A kutatólaborunkban kidolgozott pCO2pH standardizációs módszerrel jobb reprodukálhatóság érhető el, mint a korábbi, széles körben alkalmazott nemesgázzal végzett standardizációt követően. Jelenleg nem ismert, hogy az EBC pH-mérése alkalmas-e a tüdő allograftot érintő
kórfolymatok
megválaszolásának
megbízható előfeltétele
felismerésére annak
és
eldöntése,
elkülönítésére? hogy
E
kérdés
komplikációmentes
tüdőtranszplantáltaknál mennyire megbízható, reprodukálható marker az EBC pH-ja. Értelemszerűen, a jó reprodukálhatóság alapfeltétele annak, hogy a normál viszonyokhoz tudjuk majd a pathológiás eltéréseket viszonyítani. Jelen disszertáció alapját ezek a kérdésfelvetések képezték.
4. Célkitűzések 1. altéma Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos vizsgálatainak elemzése Kutatómunkánk célkitűzése annak a vizsgálata volt, hogy mennyire korrelálnak a tüdőtranszplantált
betegek
klinikai
tünetei
a
bronchoscopia
során
nyerhető
eredményekkel.
2. altéma A FENO szint vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél pulmonalis infekciók során Vizsgálatunk célja az volt, hogy megállapítsuk, hogy a stabil állapotú tüdőtranszplantált betegeknél légúti infekciók idején változik-e a FENO szint és ez felhasználható-e diagnosztikai célokra. 54
3. altéma Az EBC pH variabilitásának vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél Kutatómunkánk fő célkitűzése annak a vizsgálata volt, hogy az EBC pH értéke miként változik az egymást követő kórházi vizitek során stabil tüdőtranszplantált betegekben.
5. Módszerek 1. altéma Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos vizsgálatainak elemzése Vizsgált személyek A longitudinális, retrospektív vizsgálatba 27 magyar tüdőtranszplantáltat vontunk be. A transzplantált betegeket a következő paraméterek jellemezték: átlag életkor: 32 év (tartomány: 17-56 év); nem: 11 férfi és 16 nő; alapbetegség: IPF (n=9), CF (n=8), PPH (n=7), egyéb (n=3); a transzplantáció (TX) típusa: kétoldali tüdő TX (n=17), szív-tüdő TX (n=2), split-TX (n=2), egyoldali TX (n=6). A beteg panaszai (köhögés, köpet, dyspnoe, hőemelkedés, láz) minden vizit során feljegyzésre kerültek. Laborvizsgálatok A vérvételek a bronchoscopiát megelőzően az OKTPI-ben történtek, a laboreredmények közül a C-reaktív proteint (CRP) és a fehérvérsejt számot (WBC) vettük figyelembe. Légzésfunkciós vizsgálat Minden vizitnél légzésfunkciós vizsgálatot végeztünk elektronikus spirométerrel (MEDICOR,
MS-11
Piston
Ltd,
Budapest)
az
OKTPI
Légzésfunkciós
Laboratóriumában az American Thoracic Society (ATS) iránymutatásának megfelelően [163]. A következő paramétereket rögzítettük: FVC, FEV1 és MEF50. Bronchoscopia Betegeinknél a bécsi protokoll szerint tervezett, ún. surveillance bronchoscopia-ra került sor a műtétet követő 1., 2., 3., 6. és 12. hónapban a beteg állapotától függetlenül. A 55
másik betegcsoportnál ezen időpontoktól függetlenül, tünetek alapján indikáltunk hörgőtükrözést (váladékretenció, infekció vagy kilökődési reakció gyanúja esetén). A betegeket a Bécsi Egyetem Szív- és Mellkassebészeti Klinikájának (Allgemeines Krankenhaus, AKH) bronchoscopos laborjában, műtéti körülmények között vizsgáltuk. A hörgőtükrözés intravénás midazolam adása után és lidocain-os helyi érzéstelenítést követően intranasalis intubálással történt. A hörgőtükrözés során BAL-t végeztünk fiziológiás sóoldattal. Ebből minden esetben történt: -
baktérium tenyésztés, pozitív esetben antibiotikum rezisztencia meghatározás,
-
gomba tenyésztés, patogén gomba esetén gyógyszerérzékenység meghatározás,
-
vírusizoláció és CMV kimutatás PCR technikával,
-
Mycobacterium
tuberculosis
kimutatás
mikroszkópos
vizsgálattal
és
tenyésztéssel, -
Pneumocystis
carinii
és
Toxoplasma
gondii
kimutatás
PCR
és
immunhisztokémiai módszerrel. Szövettani vizsgálatra általában összesen 3-5 transzbronchialis parenchyma biopsziát vettünk az egyik tüdő lehetőleg minden lebenyéből. A hisztológiai leletezés az AKH Patológiai Intézetében az ISHLT kritériumrendszere alapján történt [164].
2. altéma A FENO szint vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél pulmonalis infekciók során Vizsgált személyek Longitudinális vizsgálatunkba 9 klinikailag és funkcionálisan stabil állapotú tüdőtranszplantáltat vontunk be, akiknél a műtét óta eltelt idő 8,5±3,4 hónap volt a vizsgálat indulásakor. A FENO mérések az OKTPI-ben történtek rutin vagy soron kívüli (sürgősségi) ambuláns vizitek idején. Az átlagos követési idő 27±3,2 hónap volt. Betegenként átlagosan 16 vizit adatait rögzítettük (tartomány: 11-24). Összesen 148 NO-mérést végeztünk. A kontroll csoportba 12 egészséges, nem dohányzó embert vettünk be, akiknél az elmúlt 3 hétben akut légúti infekció nem zajlott, illetve krónikus betegségben sem szenvedtek. A klinikai vizsgálatot a vonatkozó etikai törvények és az OKTPI Etikai Bizottságának engedélyével végeztük. A résztvevők írásos beleegyező nyilatkozatot adtak. 56
A vizsgálatba bevont tüdőtranszplantáltak és egészségesek csoportjának adatai hasonlóak voltak mind az életkor, mind a nemi megoszlás tekintetében (16. táblázat). A 9 tüdőtranszplantált műtétet indokló alapbetegsége a következő volt: CF (n=5), PPH (n=3) és IPF (n=1). 8 betegnél kétoldali tüdőtranszplantáció, egynél szívtüdőtranszplantáció történt. Egyoldali tüdőátültetett a vizsgálatba nem került bevonásra. A standard immunszuppresszió három gyógyszer kombinációjából állt: prednizolon, mycophenolat-mofetil és vagy ciklosporin (n=5) vagy tacrolimus (n=4). Minden
beteg
rendszeres
antibiotikus
profilaxisban
részesült
(trimethoprim-
sulphamethoxazole, heti 3 nap). 16. táblázat. A két csoport demográfiai adatai és légzésfunkciós értékei.
n Életkor (év) Nem (férfi/nő) FEV1 (a kell érték %-a)
Tüdőtranszplantáltak
Egészségesek
9
12
28,2 ± 1,9
28,5 ± 4,1
5/4
6/6
85,1 ± 4,4
99,4 ± 11,6
FEV1=forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt
Légzésfunkciós vizsgálat A légzésfunkciós vizsgálatok az 1. altémában leírt módon történtek. Bronchoscopia A vizsgálatok Bécsben történtek, az 1. altémában leírt módon. FENO mérések A FENO méréseket kemilumineszcens analizátorral (Model LR2000; Logan Research, Rochester, UK) végeztük az OKTPI-ben, hasonlóan a korábbi vizsgálatainkhoz (5. ábra). A mérés orrklipp használata nélkül, a teljes tüdőkapacitás (TLC) szintjéről indulva, 20-30 másodperc alatt, adott ellenállással szembeni (0,4±0,05 kPa) lassú kilégzési manőver (5-6 liter/min) során történt. Egy adott vizithez 3 sikeres mérés átlagát rendeltük és ezzel végeztük a számításainkat. Minden tüdőtranszplantáltnál az alapvonali FENO-szintet a klinikailag stabil állapotban történt viziteken mért FENO-értékek átlagaként határoztuk meg. Az infekció 57
idején a FENO-szint emelkedését százalékban adtuk meg az alapvonali FENO-szinthez viszonyítva. Tekintettel arra, hogy a vizsgált periódusban betegeinknél akut rejekció csak kis számban igazolódott, ezért a statisztikai elemzésekbe ezeket az eseteket nem vettük bele.
5. ábra. Az intézetünkben használt NO-analizátor regisztrátuma. A légúti infekciók diagnózisa, kezelése és kontrollja A vizsgált periódus alatt hat páciensnek 1, kettőnek 3 és egy betegnek 4 alkalommal volt légúti infekciója. Összesen 6 felső légúti (upper respiratory tract infection, URTI) és 10 alsó légúti infekció (lower respiratory tract infection, LRTI) fordult elő a vizsgálat ideje alatt (17. táblázat). 17. táblázat. Az alsó és felső légúti infekciók idején észlelt eltérések. Alsó légúti infekciók Felső légúti infekciók (10 eset)
(6 eset)
pozitív
negatív
pozitív
negatív
Baktérium tenyésztés
7
3
2
4
Laboreltérés
8
2
2
4
FEV1 ↓
7
3
0
6
Röntgen eltérés
5
5
0
6
FEV1=forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt
Felső légúti infekciót akkor véleményeztünk, ha légzésfunkciós és radiológiai eltérés nélkül a következő tünetek közül legalább 4 fennállt: orrfolyás, orrdugulás, 58
torokfájás, rekedtség, láz, tüsszögés és fejfájás. Ezek az infekciók 2 esetben jártak leukocytosissal és CRP emelkedéssel. Alsó légúti infekciót 10 esetben diagnosztizáltunk. 9 betegnél az infekció tünetekkel járt, míg 1 beteg tünetmentes volt. A diagnózist a következő tünetek esetén állítottuk fel: purulens köpetürítés, mellkasi fájdalom, dyspnoe, láz, melyek mellett légzésfunkciós romlás (a FEV1 több mint 10%-os csökkenése) és /vagy radiológiailag infiltrátum jelent meg. Az egyetlen tünetmentes betegnél a mellkas röntgenfelvételen pneumoniás beszűrődés volt látható, valamint emelkedett fehérvérsejt szám (>12x109/L) és CRP érték (>150 mg/L) volt kimutatható, ezért soroltuk ezt az epizódot az alsó légúti infekciók csoportjába. 18. táblázat. A tüdőtranszplantált betegek légzésfunkciós és laborparamétereinek összehasonlítása klinikailag stabil állapotban és infekció idején. Stabil állapotban
Infekció alatt
FVC (a kell érték %-ában)
84,2 ± 5,2
78,7 ± 5,9
FEV1 (a kell érték %-ában)
85,0 ± 4,4
76,8 ± 4,2
MEF50 (a kell érték %-ában)
98,7 ± 8,8
89,6 ± 8,4
Vérsüllyedés (mm/h)
14,2 ± 2,7
26,5 ± 6,7*
CRP (mg/L)
5,5 ± 1,4
52,6 ± 23,6*
WBC (x109/L)
8,6 ± 0,5
8,7 ± 0.9
FVC=forszírozott vitál kapacitás, FEV1=forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt, MEF50=maximális kilégzési áramlás az FVC görbe 50%-ánál mérve, CRP=Creaktív protein, WBC=fehérvérsejt szám; *p<0.05 vs. a stabil állapotban
A vérvételi eredmények közül a következőket rögzítettük: WBC, CRP és a vérsüllyedés. Bakteriális tenyésztésre köpetet, torokváladékot és BAL-t használtunk. A felső légúti infekciók eseteinél 2 alkalommal tenyészett ki baktérium (Haemophilus influenzae és Staphylococcus aureus) a torokváladékból. Az alsó légúti infekcióknál 4 esetben a köpetből (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus vagy Pseudomonas aeruginosa) és 3 esetben a BAL-ból (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa és Enterococcus) tenyészett ki kórokozó. Gombainfekció
59
egyszer sem igazolódott. CMV-infekció vagy reaktiváció eseteit kizártuk ebből a vizsgálatból. A labor-, röntgen- és légzésfunkciós vizsgálatokat, valamint a FENO méréseket az adott infekciós epizód esetén 2 alkalommal végeztük el. Először 1-2 nappal az infekció fellépte után, majd kb. 2-3 hét múlva, amikor a páciens már tünetmentessé vált. A légúti infekciók idején rögzített klinikai adatokat az 18. és 19. táblázat mutatja. 19. táblázat. A légúti infekcióban szenvedő betegek adatai. Tünetek
No
Baktérium-tenyésztés
Laboreltérés
FEV1 ↓
Röntgen
.
URTI
LRTI
-eltérés
1.
-
+
negatív
+
-
+
2.
-
+
negatív
+
-
+
3.
-
+
Staphylococcus aureus
+
+
+
4.
-
+
negatív
+
+
+
5.
+
-
Hemophilus influenzae
-
-
-
6.
+
-
negatív
-
-
-
7.
-
+
Streptococcus pneumoniae
+
+
-
8.
-
+
Enterococcus
-
-
-
9.
-
+
Pseudomonas aeruginosa
+
+
-
10.
-
+
Pseudomonas aeruginosa
+
+
-
11.
+
-
negatív
+
-
-
12.
+
-
Staphylococcus aureus
+
-
-
13.
-
+
Pseudomonas aeruginosa
+
+
+
14.
-
+
Pseudomonas aeruginosa
-
+
-
Staphylococcus aureus 15.
+
-
negatív
-
-
-
16.
+
-
negatív
-
-
-
FEV1=forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt, LRTI=alsó légúti infekció, URTI=felső légúti infekció
Minden légúti infekciót legalább 7 napig antibiotikummal kezeltünk. Egy betegnél a BAL-ból Enterococcus tenyészett ki. Itt gastroesophagealis reflux betegséget igazoltunk és az antibiotikum mellé proton-pumpa gátló szert is adtunk. A terápiát 60
követően minden beteg meggyógyult, a lecsökkent FEV1 értékek visszatértek a stabil állapotban mért alapszintre, és akinél az infekció idején pulmonalis infiltrátumot láttunk, ott teljes radiológiai regressziót értünk el. Statisztikai analízis Az adatokat átlag ± átlag szórása formátumban adtuk meg. A két csoport közötti összehasonlítást variancia analízissel (ANOVA) végeztük. Post hoc tesztként a Bonferroni korrekciót használtunk. A korreláció analízisek a Pearson metódus szerint készültek. A szenzitivitás és a specificitás kiszámolásakor a FENO-ra vonatkoztatott ún. cut off értéket az átlag + 2-szeres szórás képlet alapján határoztuk meg. Szignifikáns eltérést p<0.05 esetén véleményeztünk.
3. altéma Az EBC pH variabilitásának vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél Vizsgált személyek Longitudinális vizsgálatunkba 17 klinikailag stabil állapotú tüdőtranszplantáltat vontunk be. A méréseket az OKTPI-ben, a betegek rutin ambuláns kontrolljai során végeztük. A műtét óta eltelt medián idő 6 hónap (tartomány 3-59), az átlag követési idő 8.8±5.3 hónap volt. Betegenként átlagosan 4 alkalommal (tartomány: 2-8) gyűjtöttünk kondenzátumot, ez összesen 74 mintát jelentett. Egyetlen tüdőtranszplantált sem dohányzott. A kontroll csoportba 19 egészséges, nem dohányzó egyént vontunk be, akik semmilyen krónikus betegségben nem szenvedtek és nem zajlott légúti infekciójuk a vizsgálatot megelőző 3 hétben. Itt a kondenzátum gyűjtést 1, 2 és 3 hónappal később megismételtük. A klinikai vizsgálatot a vonatkozó etikai törvények és az OKTPI Etikai Bizottságának engedélyével végeztük. A résztvevők írásos beleegyező nyilatkozatot adtak. A transzplantáltak a következő diagnózisok miatt kerültek műtétre: CF (n=11), PPH (n=3), IPF (n=2) és histiocytosis-X (n=1). 16 betegnél kétoldali tüdő TX és egy betegnél szív-tüdő TX történt. Az
immunszuppresszív
terápia
minden
transzplantáltnál
három
szer
kombinációjából állt: prednizolon, mycophenolat mofetil és vagy ciklosporin (n=4) vagy tacrolimus (n=13). Az összes páciens az első 3 postoperatív hónapban CMV61
profilaxisban részesült (ganciclovir vagy valganciclovir) és heti 3 napon rendszeresen co-trimoxazolt szedett. Mindannyian a szteroid kezelés mellé vagy H2-receptor blokkoló (n=11) vagy proton-pumpa gátló szert (n=6) kaptak. A 20. táblázat mutatja a transzplantáltak és a kontroll személyek adatait. 20. táblázat. A vizsgálatban résztvevő személyek demográfiai adatai és légzésfunkciós értéke.
n Életkor (év) Nem (férfi/nő) FEV1 (a kell érték %-a)
Tüdőtranszplantáltak
Egészségesek
17 31.3 ± 7.1 10/7 70.9 ± 16.1
19 32.3 ± 4.6 10/9 96.7 ± 8,6
FEV1=forszírozott kilégzési térfogat 1 másodperc alatt
A CF-es betegek közül hétnél bakteriális kolonizáció volt ismert: Pseudomonas aeruginosa (n=5), Escherichia coli és Pseudomonas aeruginosa együttesen (n=1) és Staphylococcus aureus (n=1). Kolonizáltnak akkor tekintettünk egy beteget, ha tőle az elmúlt 6 hónap során több mint 3 alkalommal pozitív bakteriális tenyésztést kaptunk. A kolonizált CF-es betegeket külön vizsgáltuk a 4 nem kolonizált CF-es betegtől. A nem CF miatt operáltaknál kolonizáció nem fordult elő. A vizsgált periódus alatt az összes transzplantált BOS-mentes állapotban volt (BOS-0) az ISHLT beosztása szerint [36]. Akut légúti infekciója három betegnek egyszer és két betegnek kétszer volt. Az infekciók diagnosztikája és kezelése a 2. altéma módszertanánál ismertetett módon történt. Minden esetben teljes klinikai javulást értünk el. Transzbronchialis biopsziával két betegnél grade A1 és egy betegnél grade A2 akut rejekciót igazoltuk. Mindannyian szteroid lökésterápiában részesültek. Mind a három betegnél a kezelés után a rejekciót megelőző légzésfunkciós értékeket sikerült elérni. A légúti infekciók (n=7) és az akut rejekciók (n=3) során mért EBC pH-értékeket alacsony számuk miatt statisztikailag nem elemeztük. Légzésfunkciós vizsgálat A légzésfunkciós vizsgálatok az 1. altémában leírt módon történt. FENO mérések A FENO mérések a 2. altémában leírt metodika szerint történtek. 62
Bronchoscopia A betegeket az 1. altéma módszertanánál ismertetett protokoll szerint vizsgáltuk. A tanulmányba nem kerültek be azok az esetek, amikor gomba vagy CMV infekció/reaktiváció igazolódott a BAL-ból. EBC gyűjtése és pH-mérés Az EBC gyűjtését EcoScreen típusú kondenzáló berendezéssel (Jaeger, Hoechberg, Németország) végeztük. A vizsgált személyek nyugodt, normál ütemben és megszokott mélységben, orrklipp használata mellett, kb. 10 percig lélegeztek a kondenzáló gépen keresztül. A kondenzáló tartályban összegyűlt folyadékot a pH-mérés előtt minden esetben -80ºC-ra lefagyasztottuk. A minták átlagos tárolási ideje 4.1±3.2 hónap volt. A kondenzátum pH-mérését a munkacsoportunk által korábban kidolgozott és publikált ún. CO2 standardizációs módszerrel végeztük [155]. Röviden, az EBC mintákat egymást követően négyszer CO2 gázzal perfundáltuk egészen rövid ideig (1-1 sec), majd minden CO2 átáramoltatás után a mintákból kivettünk egy-egy kapillárisnyi mennyiséget, amiből meghatároztuk pH-t és a pCO2-t vérgáz analizátorral (ABL 520, Radiometer, Copenhagen, Denmark). Az összetartozó értékpárokból pH - pCO2 görbe felvétele történt, melyből minden esetben logaritmikus regressziós számítással kaptuk meg az 5.33 kPa CO2 parciális nyomáshoz (standard) tartozó pH-értéket (6. ábra).
6. ábra. a./ 5 tüdőtranszplantált és b./ 5 egészséges kontroll személy kilégzett levegő kondenzátumainak pH - pCO2 koncentrációjának összefüggései.
63
Statisztikai analízis Az értékeket átlag ± szórás formátumban adtuk meg. A két csoport EBC pH-értékeinek összehasonlítására Student féle t-tesztet használtunk. A korrelációs számításokat a Pearson-féle módszerrel végeztük. Az EBC pH értékeinek vizitek közti variabilitásának megítélésére a variációs koefficienst és a Bland-Altman tesztet használtuk. Szignifikánsnak tartottuk az eltérést, ha p<0.05.
6. Eredmények 1. altéma Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos vizsgálatainak elemzése A vizsgált periódusban (1996 és 2003 november között) 27 magyar beteg járt ambuláns kontrollon Bécsben. Összesen 67 bronchoscopia történt. Erre 53 alkalommal tervezett, tehát a protokoll alapján meghatározott időpontban, 14 esetben pedig állapotromlás miatt került sor (21. táblázat). 21. táblázat. A vizitek során vizsgált paraméterek.
Panasz Röntgen eltérés Labor eltérés (CRP, WBC) Légzésfunkciós romlás Terápia szüksége
Protokoll szerinti vizsgálat n=53 (%) 5 (9%) 6 (11%) 11 (20%) 9 (17%) 34 (64%)
Klinikum miatt indikált vizsgálat n=14 (%) 9 (64%) 1 (7%) 6 (42%) 11 (78%) 10 (72%)
CRP=C-reaktív protein, WBC=fehérvérsejt szám
A tervezett bronchoscopiával egybekötött vizitek során (53 alkalom) 11 esetben (20%) emelkedett CRP és/vagy WBC, 9 esetben (17%) szignifikáns romlás a légzésfunkciós paraméterekben, 6 esetben (11%) radiológiai eltérés /infiltratum/ volt dokumentálható. Ezzel szemben szubjektív panaszokat csak 5 esetben (9%) találtunk. Az 53 vizit után 34 esetben (64%) kellett a betegeknél kezelést bevezetni. A másik csoportba (14 eset) azokat a bronchoscopos kontrollokat soroltuk, amelyek a követési protokoll szerint nem tartoztak a tervezett, surveillance vizsgálatok közé, hanem a beteg leletei vagy a klinikai panaszok alapján kellett a hörgőtükrözést 64
elvégezni. Itt a leggyakoribb indikációt a légzésfunkciós romlás jelentette (11 eset, 78%). Laboreltérés 6 esetben (42%), míg kóros röntgen árnyék csak 1 esetben (7%) volt. Szubjektív panaszt 9 esetben (64%) dokumentáltunk. Ebben a csoportban a 14 bronchoscopia után 10 esetben (72%) vezettünk be kezelést (21. táblázat) A surveillance bronchoscopiák során vett minták infektológiai és szövettani vizsgálata alapján 24 esetben (45%) bakteriális, 10 esetben (19%) CMV, 1 esetben (2%) Mycobacterium xenopi infekciót és 9 esetben (17%) akut rejekciót igazoltunk. Gomba jelenléte 31 esetben volt kimutatható. Parazita infekciót nem találtunk (22. táblázat) 22. táblázat. A vizitek során kimutatott kórokozók és rejekciók száma.
Baktérium CMV Mycobacterium Parazita Gomba Rejekció
Protokoll szerinti vizsgálat (53) 24 10 1 0 31 9
Klinikum miatt indikált vizsgálat (14) 3 7 0 0 7 7
CMV=Cytomegalovírus
A klinikum és az előzetes vizsgálatok alapján indikált hörgőtükrözések során 7 esetben (50%) akut rejekció, 7 esetben (50%) CMV- és 3 esetben (21%) bakteriális infekció volt igazolható (23. táblázat). A kimutatott kórokozók nevét és előfordulását a 23. és 24. táblázatban tüntettük fel. 23. táblázat. Kitenyészett gombák neve és esetszáma. Gombák Candida albicans Candida kefyr Aspergillus niger Penicillin species Scedosporium Aspergillus fumigatus Trichoderma Hyalohyphamycetes Sacharomyces
Protokoll szerinti Klinikum miatt vizsgálat indikált vizsgálat 24 5 1 5 1 3 1 2 1 1 1 1 1 65
24. táblázat. Kitenyészett baktériumok neve és esetszáma. Baktériumok Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Enterococcus Provetella Streptococcus Citrobacter Bordetella Stenotrophomonas Neisseria Haemophylus parainfluenzae Haemophilus influenzae MRSA
Protokoll szerinti vizsgálat 10 6 3 3 2 1 1 1 1 1 1
Klinikum miatt indikált vizsgálat 1 2 1 -
MRSA=meticillin rezisztens Staphylococcus aureus
2. altéma A FENO szint vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél pulmonalis infekciók során Tüdőtranszplantáltaknál a FENO-értékek reprodukálhatónak bizonyultak, a klinikailag stabil állapotban az egymást követő vizitek során mért értékek variabilitása 8,2% volt (tartomány: 4,1-15,7). Infekciók idején a FENO-szint szignifikánsan emelkedett a klinikailag stabil, infekciómentes periódusban mért alapszinthez képest (7.6±1.1 vs. 10.8±1.3 ppb; p<0.05). A FENO-szintek százalékban kifejezett emelkedése infekció idején 54.2±13.5% volt és nem jelentett szignifikáns különbséget, hogy a betegnek felső vagy alsó légúti infekciója zajlott (URTI: 40.4±17.7% és LRTI: 64.9±19.7%). Az antibiotikus kezelés hatására kb. 2-3 hét múlva a magasabb FENO értékek visszatértek az alapszintre. Nem volt szignifikáns különbség az infekció előtt és után mért értékek között (6.9±1.1 vs 7.4±1.3 ppb; p>0.05; 7. ábra). Az infekciókra vonatkozóan a FENO-mérések szenzitivitását 57%-nak, specificitását 96%-nak találtuk 4.04 ppb cut off érték felvétele esetén. Az átlag alap FENO-értékek hasonlóak voltak a tüdőtranszplantáltak csoportjában (7.6±1.1 ppb, tartomány: 4.4-14.4) és az egészséges kontroll csoportban (6.0±0.5 ppb, tartomány: 2.6-8.9). 66
A tüdőtranszplantáció indikációját képező alapbetegség nem befolyásolta sem az alap FENO-értéket, sem az infekciós epizódok számát (adatokat nem mutatjuk). A klinikailag stabil periódusban történt vizitek során mért FENO-értékek nem korreláltak a légzésfunkciós paraméterekkel. Hasonlóan, az infekciós epizódok során mért aktuális FENO-értékek sem korreláltak a laborparaméterekkel (CRP, WBC, süllyedés) vagy légzésfunkciós értékekkel (adatokat nem mutatjuk).
7. ábra. A FENO individuális értékei tüdőtranszplantáltaknál légúti infekciók során. A FENO mérésére miden esetben az infekció előtt, alatt és az infekció gyógyulása után 2-3 héttel került sor, amikor a betegek már panaszmentesek voltak. NO=nitrogén-monoxid
3. altéma Az EBC pH variabilitásának vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél Az EBC-ből mért pH-értékek átlaga stabil állapotú tüdőtranszplantáltaknál (6.38±0.09, tartomány: 6.26-6.58) és egészséges kontroll személyeknél (6.44±0.16, tartomány: 6.236.69; p>0.05) hasonló volt (8. ábra). A nemi különbözőség nem befolyásolta az EBC pH-értékeinek átlagát sem a transzplantáltaknál (férfiak: 6.39±0.12 vs. nők: 6.38±0.1; p>0.05), sem a kontroll csoportban (férfiak: 6.41±0.17 vs. nők: 6.46±0.16; p>0.05). A pH-mérések variabilitását tekintve az átlag variációs koefficiens a transzplantáltaknál 2.1±1.1%, az egészséges kontroll személyeknél 2.3±1.4% volt. A különbség nem volt szignifikáns (p>0.05). 67
A
vizitek
közti
variabilitás
tartománya
(Bland-Altman
teszt)
a
transzplantáltaknál -0.29 és 0.46, az egészségeseknél -0.53 és 0.44 között volt.
8. ábra. A kilégzett levegő kondenzátumának (EBC) pHértékei tüdőtranszplantált betegekben és egészségesekben. ■: stabil tüdőtranszplantált betegeknél mért pH-értékek átlagai (n=17); ▲: az egészséges embereknél mért pHértékek átlagai (n=19). A vízszintes vonal a csoportok átlagértékét jelzi, amely nem különbözött szignifikánsan egymástól. A
vizsgálatban
elemeztük
a
tüdőtranszplantációt
szükségessé
tevő
alapbetegségnek az EBC pH-jára gyakorolt hatását is. Összehasonlítottuk az EBC pHját és annak variabilitását CF-es (n=11) és nem CF-es (n=6) betegek között. Az átlag pH a CF-eseknél 6.37±0.08, a nem CF-eseknél 6.38±0.13 (p>0.05), a variációs koefficiens a CF-eseknél 2.18±1.03, a nem CF-eseknél 1.9±1.28 (p>0.05) volt. A variabilitás tartománya a CF-eseknél -0.32 és 0.49, a nem CF-eseknél -0.29 és 0.42 közé esett. A továbbiakban összehasonlítottuk a bakteriálisan kolonizált (n=7) és nem kolonizált (n=4) CF-esek pH-értékeit is. Hasonló pH-értékeket mértünk a kolonizált és nem kolonizált CF-eseknél (6.38±0.08 vs. 6.36±0.08, p>0.05). A variációs koefficiens azonban nagyobb volt a kolonizált, mint a nem kolonizált csoportban (2.4±1.2 vs. 1.8±0.6%), bár a különbség nem volt szignifikáns (p>0.05). Hasonlóképpen, a variabilitás tartománya is kissé szélesebb volt a kolonizált betegek között, mint a nem kolonizáltakban (-0.3 és 0.62 vs. -0.40 és 0.49). Az átlag FENO-szint a transzplantáltaknál és az egészségeseknél hasonló volt (7.9±2.6, tartomány: 3.4-15.9 vs. 6.9±2.2 ppb, tartomány: 2.1-17.3, p>0.05). Nem volt korreláció a FENO-szintek és az EBC pH-értéke között (r=-0.13; p>0.05). 68
Hasonlóan nem találtunk korrelációt az EBC pH-értéke és az aktuális légzésfunkciós paraméterek értékei között sem (FEV1: r=0.09; p>0.05, FVC: r=0.11; p>0.05 és MEF50: r=-0.42; p>0.05).
7. Megbeszélés 1. altéma Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos vizsgálatainak elemzése A legtöbb tüdőtranszplantációval foglalkozó munkacsoport bizonyos időközönként kötelezően elvégzendő vizsgálatként írja elő a hörgőtükrözést, jóllehet néhány munkacsoporttól származnak olyan közlések is, mely szerint nem juthatunk többlet információhoz - különösen -, ha ezt a költség-hatékonyság oldalról közelítjük meg. Ismert továbbá, hogy a hörgőtükrözés invazív beavatkozás, nem kevés műszer- és személyzetigényt jelent, és nem utolsó sorban megterhelő vizsgálat a betegek számára, valamint komplikációk felléptével is számolnunk kell /pl. vérzések, pneumothorax, láz, iatrogén
fertőzések,
bronchospasmus,
hányás
és
aspiráció/
[165].
Így,
a
hörgőtükrözések számának optimalizálása fontos kérdés a transzplantált betegek gondozása során. A tervezett bronchoscopiával egybekötött vizitek 20%-ában találtunk az anamnézis, a labor, a radiológiai vagy a légzésfunkciós vizsgálat alapján eltérést, ugyanakkor a bronchoscopia során kimutatott és kezelést igénylő infekciók és rejekciók száma ennek kb. háromszorosa (64%) volt. A klinikai állapot alapján indikált, ún. nem tervezett bronchoscopiák során a vizsgálatok és a patológiás eltérések száma közelített egymáshoz. Ez várható volt, hiszen ezért végeztük el a hörgőtükrözést, melynek segítségével megtaláltuk az állapotromlás okát és célzott kezelést vezethettünk be. Akut rejekció (grade A1-A3) összesen 7 betegnél igazolódott, de náluk több alkalommal (15 esetben). Figyelemre méltó, hogy ez légzésfunkciós romlással csak 6 esetben (40%) járt. Ezzel egy időben radiológiai eltérést is csak 1 alkalommal láttunk. A kilökődési reakcióhoz 9 esetben (60%) igazolt infekció is társult. A vizsgált periódusban krónikus kilökődési reakciót jelentő bronchiolitis obliterans szövettanilag nem igazolódott. 69
Összegezve: az 53 vizitből 34 vizitet (64%) követően 51 eltérés (rejekció és/vagy infekció) miatt célzott kezelést vezettünk be. Több esetben fordult elő, hogy kilökődési reakció infekcióval társult. Eredményeinket összehasonlítva Lehto és mtsai által közölt adatokkal [166], a mi vizsgálatunkban a surveillance bronchoscopiák során magasabb százalékban mutattunk ki kórokozót (12% vs. 66%). Ennek hátterében a magyar transzplantáltak körében a nemzetközi adatokhoz képest magasabb arányban szereplő CF-es alapbetegség állhat. CF miatt transzplantált betegeknél gyakrabban lehet számolni a betegség alaptermészetéből adódóan a felső légutakban tartósan jelen lévő kórokozókkal – dominálóan Pseudomonas és Aspergillus törzsekkel –, amelyek a postnasalis váladékcsurgás következtében folyamatosan veszélyeztethetik a tüdő állapotát, főleg az első hónapokban, amikor az immunszupprimáló szereket a betegek még nagyobb dózisban kapják. Náluk sokszor csupán enyhe légzésfunkciós csökkenés észlelhető ilyenkor, amely miatt akár nem is indikálnánk a bronchoscopiát. Azonban a lavage-ból kimutatható kórokozóknak komoly szerepük van a légúti gyulladás fenntartásában, és így a transzplantált szerv károsításában. Alapkövetelmény, hogy a kimutatott kóroki tényezők szerint mindig célzott kezelést kell alkalmazni, még akkor is, ha a beteg tünetmentes, illetve funkció csökkenés sem észlelhető [167]. A kezelést igénylő pozitív leletek száma felhívja a figyelmet a bronchoscopos kontrollok fontosságára, azok időbeli pontos betartásának szükségességére még a teljesen jó állapotú transzplantáltaknál is. Kiemelném, hogy a betegek jelentős részénél az infekciók és rejekciók tünetmentesen zajlottak, így náluk a bevezetett kezelés elmaradása feltehetően a klinikai állapot romlását okozta volna, a krónikus szervkárosodás esélyének növelésével együtt. Mindezek alapján megerősíthetjük, hogy a betegek rendszeres, meghatározott időközönként való kontroll vizitje elengedhetetlen a jó szervfunkció fenntartásához.
2. altéma A FENO szint vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél pulmonalis infekciók során Az endogén úton termelődő NO számos légúti betegség pathofiziologiájában fontos szerepet játszik. A kilégzett levegőből az NO koncentrációja könnyen mérhető, a vizsgálat non-invazív, a betegek részére nem megterhelő. A mérés a klinikai gyakorlatban már standardizált, elfogadott metodika alapján történik (lásd 3.6.1. pont). 70
Korábban egészséges [168] és asthmás betegeknél [169] is igazolták, hogy légúti infekció során megemelkedik a FENO-szint. Jelenleg nagyon kevés információ áll rendelkezésre arról, hogy a tüdőtranszplantáltaknál miként változik a FENOkoncentráció légúti infekció esetén. A kérdésfelvetés jelentőségét az is fokozza, hogy immunszupprimált állapotban gyakori differenciáldiagnosztikai problémát jelent, hogy a légzésfunkciós romlás hátterében infekció vagy rejekció áll-e. Ennek egyértelmű elkülönítésére az „arany standard” vizsgálat a bronchoscopia, amely azonban invazív és költségigényes, a beteg számára megterhelő. Jelen vizsgálat célja volt az is, hogy eldönthessük, mennyire használható a klinikai gyakorlatban non-invazív módszerként a FENO-mérés a fenti kérdés eldöntésére. A longitudinális vizsgálatunkban tüdőtranszplantáltak FENO-értékeit mértük klinikailag stabil állapotban és légúti infekciók idején. Minden transzplantáltnál a tünetmentes periódusokban mért FENO-értékekből individuális alapszintet határoztunk meg, majd az infekciók idején ehhez viszonyítottuk az aktuálisan mért FENO-szintet. Az alapszint egyénenként viszonylagosan stabil volt az eseménymentes periódusban. A vizsgálatunkból kizártuk az akut rejekció és CMV-infekció eseteit. Gomba infekció betegeinknél ebben a periódusban nem volt kimutatható. A pácienseinknél észlelt légúti infekció bakteriális vagy virális eredetű lehetett. A felső légúti infekció jelenlétét klinikai tünetek, míg az alsó légúti infekció diagnózisát a tünetek mellett légzésfunkciós romlás és/vagy újonnan fellépő röntgenárnyék esetén mondtuk ki, de a kórokozó kitenyészése nem volt alapfeltétel. Fontos kiemelni, hogy pozitív tenyésztési lelet mellett klinikai tünetek hiányában nem véleményeztünk infekciót. Így tettünk különbséget a légúti kolonizáció és a konzekvenciákkal bíró légúti infekció között. Felső légúti infekció esetén leukocytosis és magasabb CRP ritkán fordult elő és az infekciós epizódok több mint felénél a köpetből vagy a BAL-ból kórokozó baktérium nem tenyészett ki. Ezzel szemben az alsó légúti infekció esetén pozitív tenyésztési eredmény vagy kóros eltérés a laboratóriumi paraméterekben gyakrabban fordult elő. Vizsgálatunkban azt az eredményt kaptuk, hogy az egyébként stabil állapotú tüdőtranszplantáltaknál légúti infekciók idején emelkedik a FENO-koncentráció, majd az antibiotikus kezelést követően, teljes klinikai javulás mellett a FENO-értékek visszatérnek az infekciót megelőző alapszintre. Nem volt szignifikáns különbség a FENO százalékban kifejezett emelkedésében az URTI és az LRTI csoport között.
71
Az eredményeink ellenére azonban megjegyzendő, hogy a FENO-méréseknek az infekciók diagnosztikájában való alkalmazhatóságát a teszt alacsony szenzitivitása korlátozza.
3. altéma Az EBC pH variabilitásának vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél Az EBC nagy számban tartalmaz különféle biomarkereket. Jelenleg a pH-t tartják a legmegbízhatóbb kémiai változónak. Mérése egyszerű, olcsó, nem igényel bonyolult laboratóriumi felszerelést. Az eddigi eredmények azt sugallják, hogy a légutak savasodása, amely az EBC-ből történő pH-méréssel állapítható meg, érzékeny markere a légutakban zajló neutrophil és/vagy eosinophil gyulladásnak (lásd 3.6.4. pont). Az EBC pH-mérésének metodikája azonban még nem standardizált, így a mérési technikából adódó különbségek befolyásolhatják az eredményeket. A közelmúltban kutatócsoportunk új metodikát dolgozott ki a pH-mérés reprodukálhatóságának javítására [155]. Munkánk során ezt a metodikát használtuk. Vizsgálatunk célja az volt, hogy meghatározzuk stabil tüdőtranszplantált betegek EBC-jéből a pH-értékek variabilitását a transzplantációt követő időszakban. Ez egy fontos mutató egy új módszer klinikai használhatóságának megítélésében. A pHértékeket a variációs koefficiens és a Bland-Altman teszt alkalmazásával elemeztük. Eredményeink szerint sem az EBC pH-jának vizitek közti variabilitása, sem a variációs koefficiens nem mutat különbséget a transzplantáltak és kontroll személyek között. A variációs koefficiens mindkét csoportban kisebb volt más, korábbi irodalmi közlésekhez képest [153]. Hasonlóan, a Bland-Altman teszttel meghatározott pH variabilitás is kisebb volt, mint amit COPD-s betegek csoportjában Borrill és mtsai publikáltak a közelmúltban [158]. Ez a különbség nagy valószínűséggel a laborunk által kidolgozott sokkal precízebb pH-mérési metodikából adódik. Jelen vizsgálatban a stabil állapotú transzplantáltak és egészséges emberek átlag pH-értéke hasonló volt, ami jó egyezést mutat Dupont és mtsai által publikált eredményekkel [162]. Jóllehet az EBC számos biomarkert tartalmaz, az eddig publikált adatok szerint ezek szintje jelentős variabilitást mutat. Ehhez képest a pH-értékek közti variabilitás sokkal kisebb. Ez potenciális előnyt jelenthet a klinikai gyakorlatban a pH-mérések szempontjából a jövőben. 72
Elvileg elképzelhető, hogy a tüdőtranszplantált betegeknél az alapbetegséggel összefüggő pathologiás folyamatok megváltoztatják a kilégzett biomarkerek szintjét, bár erre vonatkozó irodalmi adatok jelenleg nincsenek. Jelen vizsgálatunkban a transzplantált betegeken belül két fő csoportot különítettük el: a CF-es és nem a CF-es betegek. A két csoport pH-értékeit egybevetve nem találtunk különbséget. A közelmúltban Kostikas és mtsai azt mutatták ki, hogy a légutak krónikus bakteriális kolonizációja az EBC aciditását fokozza [157]. Ebből a szempontból a CF-es betegek között azt vizsgáltuk meg, hogy a bakteriális kolonizáció befolyásolja-e az EBC pH-ját, illetve annak variabilitását. Méréseink alapján csupán tendencia látszik, amely abba az irányba mutat, hogy a kolonizáltak pH-jának a variabilitása nagyobb, mint a nem kolonizáltaké. Hasonlóan
a
2.
altémában
leírt
eredményeinkhez,
a
stabil
állapotú
transzplantáltak átlag FENO-koncentrációja ebben a vizsgálatban sem különbözött az egészségesekétől. Vizsgálataink során - hasonlóan más munkacsoportok eredményeihez [159] - a légzésfunkciós paraméterek és az EBC pH-értékei között korrelációt kimutatni nem tudtunk. Valószínű, hogy ezek a vizsgálatok a tüdő pathologiás folyamatait más-más oldalról közelítik meg. Míg a légzésfunkció a légutak és/vagy a tüdő szöveteinek funkcionális állapotáról nyújt információt, addig a FENO és az EBC pH-ja a légutakban zajló gyulladásos folyamatok indikátora lehet. Vizsgálatainkban nem találtunk nemi különbséget a pH-értékekben, ami jó összhangban van más munkacsoportok egészséges emberek vizsgálata során kapott eredményeivel [170]. Vizsgálatainkban a kondenzátum gyűjtését követően a mintákat -80ºC-on tároltuk több hónapon át, majd a méréseket egyszerre végeztük el. A tárolás az ERS/ATS metodikai ajánlása szerint nem jelent hibalehetőséget, mivel a korábbi adatok szerint a minták pH-ja kb. 2 évig stabil marad [135]. A fagyasztással történő tárolásnak a pH-ra való hatástalanságát a mi laboratóriumunkban is igazoltuk, a jelen munkánkban használt pH-mérési technikát alkalmazva [171]. Elméletileg nem teljesen kizárható, hogy bizonyos anyagok az EBC minták átbuborékoltatása alatt eltávozhattak a mintákból. Ugyanakkor viszont, - amint az a 6. ábra két görbéjén látszik -, mind a görbék alakja, mind a pH változás mértéke a transzplantáltaknál és az egészségeseknél hasonló volt, így ennek a tényezőnek a hatása csekély. 73
Összefoglalva, vizsgálatunkból azt a következtetést vonhatjuk le, hogy stabil állapotú tüdőtranszplantált betegek EBC pH-jának variabilitása kicsi és értékében megegyezik a nem transzplantált, egészséges emberekével. További vizsgálatok szükségesek ezen új, non-invazív vizsgálómódszer szerepének meghatározására a tüdőtranszplantáltak követése során.
8. Következtetések 1. altéma Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos vizsgálatainak elemzése A vizsgálati eredmények összegzése azt igazolta, hogy a tüdőtranszplantált betegeknél az első posztoperatív évben a gondozási protokollban meghatározott surveillance bronchoscopiák elvégzése mindenképpen indokolt. A hörgőtükrözések idején a noninvazív és fizikális vizsgálatokkal csak az esetek 20%-ánál találtunk eltérést, ugyanakkor a hörgőtükrözés során vett minták eredményei alapján a bronchoscopiák 64%-át követően célzott terápiát kellett bevezetnünk. A jó általános állapot tehát nem zárja ki, hogy a tüdőben kezelést igénylő pathologiás folyamat zajlik. A protokollon kívüli, tehát tünetek alapján indikált bronchoscopiák elvégzése szintén indokolt, mivel a funkcionális romlás hátterében gyakran rejekció vagy infekció igazolható és a terápia ennek függvénye. Ezeknél a vizsgálatoknál magasabb százalékban volt rejekció kimutatható, mint a surveillance bronchoscopiák során. Az állapotrosszabbodás miatt végzett vizsgálatoknál 28%-ban nem sikerült kóroki tényezőt igazolni, ami viszonylag jelentős arány. Ennek oka lehet, hogy olyan kórokozó játszott szerepet, amit nem tudunk kimutatni vagy a bronchoscopos mintavétel nem reprezentatív tüdőterületről történt. Eredményeink azt igazolják, hogy a tüdőtranszplantáltak gondozásában a bronchoscopiának kulcsszerepe van a kóros folyamatok időben történő igazolása és kezelése céljából.
74
2. altéma A FENO szint vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél pulmonalis infekciók során
A követéses prospektív vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy tüdőtranszplantált betegek légúti infekciója során a FENO-szint szignifikánsan emelkedik a stabil állapotban mért alapszinthez képest. A FENO-szint az infekció kezelését követően, teljes klinikai gyógyulás mellett az infekciót megelőző alapszintre tér vissza. A
komplikációmentes
periódusban
a
FENO
alapszintje
egyénenként
meglehetősen stabil. A stabil állapotú transzplantáltaknál és az egészséges kontroll csoportnál mért FENO-szintek között szignifikáns különbség nincs. Az eredményeink ellenére a FENO-méréseknek az infekciók diagnosztikájában való alkalmazhatóságát a teszt alacsony szenzitivitása korlátozza, viszont a klinikai gyakorlatban járulékos információt adhat az ambuláns vizitek során. A magasabb FENO-érték esetén pulmonalis infekció gyanúja merül fel és szorosabb követés javasolt, valamint mérlegelni kell akár invazív diagnosztikus beavatkozások igénybevételét is az infekció diagnózisának felállításához.
3. altéma Az EBC pH variabilitásának vizsgálata tüdőtranszplantált betegeknél
A disszertáció anyagának ezen része alapkutatási jellegű munka, tekintettel arra, hogy jelenleg az EBC biomarkereinek még nincs elfogadott klinikai felhasználása. A követéses prospektív vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a stabil állapotú tüdőtranszplantáltaknál az EBC-ből mért pH-értékek variabilitása nem különbözik a nem transzplantált egészségesekétől. Fontos kiemelni, hogy a pH variabilitása lényegesen kisebb, mint az eddig ismert összes biomarkeré az EBC-ben. Valószínű, hogy ebben a kutatócsoportunk által korábban kidolgozott új pH-mérési metodikának is szerepe van. Eredményeink alapján további vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy az EBC pH-értékének mérése segít-e a pulmonális komplikációk (akut és krónikus rejekció, infekció) felismerésében és elkülönítésében tüdőtranszplantált betegeknél.
75
9. Összefoglalás Az elmúlt években a tüdőtranszplantáció elfogadott terápiás beavatkozássá vált a tüdő végállapotú parenchymás és vascularis betegségeiben. A pulmonális szövődmények közül az infekció, az akut és a krónikus rejekció korlátozza leginkább a tüdő allograftok hosszú távú működését és a betegek életkilátását. Jóllehet a bronchoscopia és a bronchoalveolaris
lavage
hasznos
diagnosztikai
eszközök
e
szövődmények
felismerésében, ezek invazív, drága és relatív időigényes technikák. A surveillance bronchoscopiák szükségességét sok szerző vitatja, ezért több bizonyítékra van szükség e beavatkozásoknak
a
rendszeres
gondozási
protokollokba
való
bekerüléséhez.
Másrészről, egyre nagyobb érdeklődés kíséri az új, non-invazív diagnosztikai technikák megjelenését, így a kilégzett levegő nitrogén-monixid (FENO) szintjének, illetve a kilégzett levegő kondenzátumának (EBC) vizsgálatát tüdőtranszplantáltak körében. Feltételezik, hogy e módszerek hasznosak lehetnek a fenti pulmonális komplikációk felismerésében. Munkánk során egyrészt a bronchoscopiás beavatkozások szükségességét kívántuk megvizsgálni tüdőtranszplantált betegek esetében, másrészt arra kerestünk választ, hogy légúti infekciók során hogyan változik a FENO-szint és végül milyen az EBC pH-értékének variabilitása stabil tüdőtranszplantáltaknál. Retrospektív vizsgálatunk során igazoltuk, hogy a tüdőtranszplantált betegeknél az első posztoperatív évben a gondozási protokollban meghatározott surveillance bronchoscopiák elvégzése mindenképpen indokolt, mivel ebben az időszakban sok esetben tünetmentes rejekció vagy szubklinikai formában infekció zajlik. Követéses, prospektív vizsgálataink eredményei azt mutatják, hogy tüdőtranszplantált betegek légúti infekciója során a FENO-szint szignifikánsan megemelkedik, majd az infekció kezelését követően, a teljes klinikai javulással párhuzamosan az alapszintre tér vissza. Az infekciók diagnosztikájában a FENO-méréseknek az önmagában való alkalmazását a teszt alacsony szenzitivitása korlátozza. Az EBC pH-értékének időbeli változását vizsgálva kimutattuk, hogy a stabil állapotú tüdőtranszplantáltaknál az EBC-ből mért pH-értékek variabilitása kicsi és ez nem különbözik a nem transzplantált egészségesekétől. További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy az EBC pH-értékének mérése segít-e a pulmonális komplikációk felismerésében tüdőtranszplantált betegekben.
76
10. Summary In recent years lung transplantation became an accepted therapeutic modality for endstage disease of the lungs and the pulmonary circulation. Pulmonary complications including infections and acute or chronic rejections are the most important factors, which may worsen allograft outcomes. Although bronchoscopy and bronchoalveolar lavage are helpful in the diagnostics of the complications, they are invasive, expensive and relatively time-consuming techniques. Moreover, the use of surveillance bronchoscopies is still debated, and more evidence is needed to include them into the regular protocol of transplant patients. On the other hand there is increasing interest in non-invasive methods such as the fractional exhaled nitric oxide (FENO) measurement and exhaled breath condensate (EBC) analysis, which could be potentially useful in the assessment of pulmonary complications in lung transplant patients. The aims of our studies were: first, to assess the importance of the use of bronchoscopy in the diagnostic procedures in the follow up of lung transplant recipients; second, to test whether pulmonary infections influence FENO levels in otherwise clinically-stable lung transplant recipients, and third, to investigate the temporal variability of EBC pH in stable lung transplant patients. Our retrospective study confirmed that many patients have silent rejection or subclinical infection in the first post-transplant year, and the routine surveillance bronchoscopies allowed detection and targeted treatment of these complications. Thus, surveillance bronchoscopies are of high clinical importance. Our further prospective studies demonstrated that pulmonary infections are associated with increased FENO levels in patients with lung allograft, and that treatment decreases FENO values to baseline after recovery. Unfortunately, the measurement of FENO by itself as a screening tool for infections seems to be limited by its low sensitivity. Looking at temporal changes in EBC pH we showed that the variability of EBC pH in stable lung transplant recipient is small, and it is similar to that in healthy non-transplant subjects. Further longitudinal studies are needed to assess the potential role of EBC pH measurement in the detection of pulmonary complication of lung transplant recipients.
77
11. Irodalomjegyzék 1
Hardy, J.D., Webb, W.R., Dalton, M.L., Walker, G.R.: Lung homotransplantations in
man. JAMA, 1963, 186, 1065-1074. 2
Toronto Lung Transplant Group: Unilateral transplantation for pulmonary fibrosis. N
Engl J Med, 1986, 314, 1140-1145. 3
Kaiser, L.R., Pasque, M.K., Trulock, E.P., Low, D.E., Dresler, C.M., Cooper, J.D.:
Bilateral sequential lung transplantation: the procedure of choice for double-lung replacement. Ann Thorac Surg, 1991, 52,438-445. 4
Trulock, E.P., Christie, J.D., Edwards, L.B., Boucek, M.M., Aurora, P., Taylor, D.O.,
Dobbels, F., Rahmel, A.O., Keck, B.M., Hertz, M.I.: Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-fourth official adult lung and heart-lung transplantation report – 2007. J Heart Lung Transplant, 2007, 26, 782-795. 5
Csiszér E., Czebe K., Barna E., Csekeő, A., Karlócai, K., Kovács, L., Lang, Gy., Petró,
J., Zsiray, M., Böszörményi Nagy, Gy.: Tüdőtranszplantációs bizottsági vizsgálatok elemzése. Med Thor, 2005, 58, 41-47. 6
Orens, J.B., Estenne, M., Arcasoy, S., Conte, J.V., Corris, P., Egan, J.J., Egan, T.,
Keshavjee, S., Knoop, C., Kotloff, R., Martinez, F.J., Nathan, S., Palmer, S., Patterson, A., Sinqer, L., Snell, G., Studer, S., Vachiery, J.L., Glanville, A.R.; Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation: International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update – a consensus report from the Pulmonary Scientific Counsil of the International Society of Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant, 2006, 25, 745-755. 7
Fishman, A., Martinez, F., Naunheim, K., Piantadosi, S., Wise, R., Ries, A.,
Weinmann, G., Wood, D.E.; National Emphysema Treatment Trial Research Group: A randomized trial comparing lung-volumen-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Eng J Med, 2003, 348, 2059-2073. 8
Russi, E.W., Imfeld, S., Boehler, A., Weder, W.: Surgical treatment of chronic
obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon, 2006, 38, 359-374. 9
Senbaklavaci, O., Wisser, W., Ozpeker, C., Marta, G., Jaksch, P., Wolner, E.,
Klepetko, W.: Successful lung volume reduction surgery brings patients into better condition for later lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg, 2002, 22, 363-367. 10
Rubens, F.D., Bourke, M., Hynes, M., Nicholson, D., Kotrec, M., Boodhwani, M.,
Ruel, M., Dennie, C.J., Mesana, T.: Surgery for chronic thromboembolic pulmonary 78
hypertension – inclusive experience from a national referral center. Ann Thorac Surg, 2007, 83,1075-1081. 11
Petrucci, L., Carlisi, E., Ricotti, S., Klersy, C., D’Armini A.M., Vigano, M., Dalla
Toffola, E.: Pulmonary endarterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: short-term functional assessment in a longitudinal study. Eur Medicophys, 2007, 43, 147-153. 12
Kasimir, M.T., Seebacher, G., Jaksch, P., Winkler, G., Schmid, K., Marta, G.M.,
Simon, P., Klepetko, W.: Reverse cardiac remodeling in patients with primary pulmonary hypertension after isolated lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg, 2004, 26, 776-781. 13
Aigner, C., Winkler, G., Jaksch, P., Ankersmit, J., Marta, G., Taghavi, S., Wisser, W.,
Klepetko, W.: Size-reduced lung transplantation: an advanced operative strategy to alleviate donor organ shortage. Transplant Proc, 2004, 36, 2801-2805. 14
Aigner, C., Mazhar, S., Jaksch, P., Seebacher, G., Taghavi, S., Marta, G., Wisser, W.,
Klepetko, W.: Lobar transplantation, split lung transplantation and peripheral segmental resection – reliable procedures for downsizing donor lungs. Eur J Cardiothorac Surg, 2004, 25, 179-183. 15
Burton, C.M., Andersen, C.B., Jensen, A.S., Iversen, M., Milman, N., Boesqaard, S.,
Arendrup, H., Eliasen, K., Carlsen, J.: The incidence of acute cellular rejection after lung transplantation: a comparative study of anti-thymocyte globulin and daclizumab. J Heart Lung Transplant, 2006, 25, 638-647. 16
Knoop, C., Haverich, A., Fischer, S.: Immunosuppressive therapy after human lung
transplantation. Eur Respir J, 2004, 23, 159-171. 17
Hachem, R.R., Yusen, R.D., Chakinala, M.M., Meyers, B.F., Lynch, J.P., Aloush,
A.A., Patterson, G.A:, Trulock, E.P.: A randomized controlled trial of tacrolimus versus cyclosporine after lung transplantation. J Heart Lung Transplant, 2007, 26, 1012-1018. 18
Zuckermann, A., Reichenspurner, H., Birsan, T., Treede, H., Deviatko, E., Reichart,
B., Klepetko, W.: Cyclosporine A versus tacrolimus in combination with mycophenolate mofetil and steroids as primary immunosuppression after lung transplantation: one-year results of a 2-center prospective randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg, 2003, 125, 891-900. 19
Palmer, S.M., Baz, M.A., Sanders, L., Miralles, A.P., Lawrence, C.M., Rea, J.B.,
Zander, D.S., Edwards, L.J., Staples, E.D., Tapson, V.F., Davis, R.D.: Results of 79
randomized, prospective, multicenter trial of mycophenolate mofetil versus azathioprine in the prevention of acute lung allograft rejection. Transplantation, 2001, 71, 17721776. 20
McNeil, K., Glanville, A.R., Wahlers, T., Knoop, C., Speich, R., Mamelok, R.D.,
Maurer, J., Ives, J., Corris, P.A.: Comparison of mycophenolate mofetil and azathioprine for prevention of bronchiolitis obliterans syndrome in de novo lung transplant recipients. Transplantation, 2006, 81, 998-1003. 21
Shitrit, D., Bendayan, D., Sulkes, J., Bar-Gil Shitrit, A., Huerta, M., Kramer, M.R.:
Successful steroid withdrawal in lung transplant recipients: result of a pilot study. Respir Med, 2005, 99, 596-601. 22
Devyatko, E., Ploner, M., Zuckermann, A., Jaksch, P., Tchernko, E., Klepetko, W.,
Wisser, W.: Value of mycophenolic acid trough level monitoring after lung transplantation. Transplant Proc, 2002, 34, 1881-1883. 23
Iacono, A.T., Johnson, B.A., Grgurich, W.F., Youssef, J.G., Corcoran, T.E., Seiler,
D.A., Dauber, J.H., Smaldone, G.C., Zeevi, A., Yousem, S.A., Fung, J.J., Burckart, G.J., McCurry, K.R., Griffith B.P.: A randomized trial of inhaled cyclosporine in lungtransplant recipients. N Engl J Med, 2006, 354, 141-150. 24
Schrepfer, S., Deuse, T., Reichenspurner, H., Hoffmann, J., Haddad, M., Fink, J.,
Fischbein, M.P., Robbins, R.C., Pelletier, M.P.: Effect of inhaled tacrolimus on cellular and humoral rejection to prevent posttransplant obliterative airway disease. Am J Transplant, 2007, 7, 1733-42. 25
Caballero, A., Fernandez, N., Lavado, R., Bravo, M.J., Miranda, J.M., Alonso, A.:
Tolerogenic response: allorecognition pathways. Transpl Immunol, 2006, 17, 3-6. 26
Magro, C.M., Pope Harman, A., Klinger, D. Orosz, C., Adams, P., Waldman, J.,
Knight, D., Kelsey, M., Ross, P. Jr.: Use of C4d as a diagnostic adjunct in lung allograft biopsies. Am J Transplant, 2003, 3, 1143-1154. 27
Snell, G.I., Boehler, A., Glanville, A.R., McNeil, K., Scott, J.P., Studer, S.M.,
Wallwork, J., Westall, G., Zamora, M.R., Stewart, S.: Eleven years on: a clinical update of key areas of the 1996 lung allograft rejection working formulation. J Heart Lung Transplant, 2007, 26, 423-430. 28
Henke, J.A., Golden, J.A., Yelin, E.H., Keith, F.A., Blanc, P.D.: Persistent increases of
BAL neutrophils as a predictor of mortality following lung transplant. Chest, 1999, 115, 403-409. 80
29
DiGiovine, B., Lynch, J.P. 3rd, Martinez, F.J., Flint, A., Whyte, R.I., Iannettoni, M.D.,
Arenberg, D.A., Burdick, M.D., Glass, M.C., Wilke, C.A., Morris, S.B., Kunkel, S.L., Strieter, R.M.: Bronchoalveolar lavage neutrophilia is associated with obliterative bronchiolitis after lung transplantation: role of IL-8. J Immunol, 1996, 157, 4194-4202. 30
Reynaud-Gaubert, M., Marin, V., Thirion, X., Farnarier, C., Thomas, P., Badier, M.,
Bongrand, P., Giudicelli, R., Fuentes, P.: Upregulation of chemokines in bronchoalveolar lavage fluid as a predictive marker of post-tranplant airway obliteration. J Heart Lung Transplant, 2002, 21, 721-730. 31
Alho, H.S., Inkinen, K.A., Salminen, U.S., Maasilta, P.K., Taskinen, E.I., Glumoff, V.,
Vuorio, E.I., Ikonen, T.S., Harjula, A.L.: Collagens I and III in a porcine bronchial model of obliterative bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164, 1519-1525. 32
Bergmann, M., Tiroke, A., Schäfer, H., Barth, J., Haverich, A.: Gene expression of
profibrotic mediators in bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Scand Cardiovasc J, 1998, 32, 97-103. 33
Taghavi, S., Krenn, K., Jaksch, P., Klepetko, W., Aharinejad, S.: Broncho-alveolar
lavage matrix metalloproteases as a sensitive measure of bronchiolitis obliterans. Am J Transplant, 2005, 5, 1548-1552. 34
El-Gamel, A., Sim, E., Hasleton, P., Hutchinson, J., Yonan, N., Eqan, J., Campbell,
C., Rahman, A., Sheldon, S., Deiraniya, A., Hutchinson, I.V.: Transforming growth factor
beta
(TGF-beta)
and
obliterativa
bronchiolitis
following
pulmonary
transplantation. J Heart Lung Transplant, 1999, 18, 828-837. 35
Boehler, A. és Estenne, M: Post-transplant bronchiolitis obliterans. Eur Respir J,
2003, 26, 158-178. 36
Estenne, M., Maurer, J.R., Boehler, A., Egan, J.J., Frost, A., Hertz, M., Mallory,
G.B., Snell, G.I., Yousem, S.: Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant, 2002, 21, 297-310. 37
Antus, B., Fillinger, J., Csiszér, E., Czebe, K., Horváth, I.: Bronchiolitis obliterans
szindróma a tüdőtranszplantáción átesett betegekben. Orv Hetil, 2005, 146, 953-958. 38
Kramer, M.R., Stoehr, C., Whang, J.L., Berry, G.J., Sibley, R., Marshall, S.E.,
Patterson, G.M., Starnes, V.A., Theodore, J.: The diagnosis of obliterative bronchiolitis after heart-lung and lung transplantation: low yield of transbronchial lung biopsy. J Heart Lung Transplant, 1993, 12, 675-681. 81
39
Ladowski, J.S., Hayhurst, T.E., Scheeringa, R.H., Jones, S.M., Schatzlein, M.H.:
Obliterative bronchiolitis following single-lung transplantation – diagnosis by spirometry and transbronchial biopsy. Transplantation, 1993, 55, 207-209. 40
Speich, R., van der Bij, W.: Epidemiology and management of infections after lung
transplantation. Clin Infect Dis, 2001, 33, 58-65. 41
Ruiz, I., Gavalda, J., Monforte, V., Len, O., Román, A., Bravo, C., Ferrer, A.,
Tenorio, L., Román, F., Maestre, J., Molina, I., Morell, F., Pahissa, A.: Donor-to-host transmission of bacterial and fungal infections in lung translpantation. Am J Transplant, 2006, 6, 178-182. 42
Nunley, D.R., Grgurich, W., Iacono, A.T., Yousem, S., Ohori, N.P., Keenan, R.J.,
Dauber, J.H.: Allograft colonisation and infections with Pseudomonas in cystic fibrosis lung transplant recipients. Chest, 1998, 113, 1235-1243. 43
Walter, S., Gudowius, P., Bosshammer, J., Römling, U., Weissbrodt, H., Schürmann,
W., von der Hardt, H., Tümmler, B.: Epidemiology of chronic Pseudomonas aeruginosa infections in the airways of lung transplant recipients with cystic fibrosis. Thorax, 1997, 52, 318-321. 44
Yankaskas, J.R., Mallory, G.B. Jr.: Lung transplantation in cystic fibrosis. Consensus
Conference Statement. Chest, 1998, 113, 217-226. 45
Chaparro, C., Maurer, J., Gutierrez, C., Krajden, M., Chan, C., Winton, T.,
Keshavjee, S., Scavuzzo, M., Tullis, E., Hutcheon, M., Kesten, S.: Infection with Burkholderia cepacia in cystic fibrosis. Outcome following lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163, 43-48. 46
Mattner, F., Fischer, S., Weissbrodt, H., Chaberny, I.F., Sohr, D., Gottlieb, J., Welte,
T., Henke-Gendo, C., Gastmeier, P., Strueber, M.: Post-operative nosocomial infections after lung and heart transplantation. J Heart Lung Transplant, 2007, 26, 241-249. 47
Glanville, A.R., Gencay, M., Tamm, M., Chhajed, P., Plit, M., Aboyoun, C., Roth, M.,
Malouf, M.: Chlamydia pneumoniae infection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant, 2005, 24, 131-136. 48
Kotsimbos, T.C., Snell, G.I., Levvey, B., Spelman, D.W., Fuller, A.J., Wesselingh,
S.L., Williams, T.J., Ostergaard, L.: Chlamydia pneumoniae serology in donors and recipients and the risk of bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Transplantation, 2005, 79, 269-275. 82
49
Pai, M., Menzies, D.: The new IGRA and the old TST: making good use of
disagreement. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175, 529 - 531. 50
Malouf, M.A., Glanville, A.R.: The spectrum of Mycobacterial infection after lung
transplantation. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160, 1611-1616. 51
Olivier, K.N., Yankaskas, J.R., Knowles, K.R.: Nontuberculous mycobacterial
pulmonary disease in cystic fibrosis. Semin Respir Infect, 1996, 11, 272-284. 52
Fishman, J.A. és Rubin, R.H.: Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med,
1998, 338, 1741-1751. 53
Zamora, M.R., Nicolls, M.R., Hodges, T.N., Marquesen, J., Astor, T., Grazia, T.,
Weill, D.: Following universal prophylaxis with intravenous ganciclovir and cytomegalovirus immune globulin, valganciclovir is safe and effective for prevention of CMV infection following lung transplantation. Am J Transplant, 2004, 4, 1635-1642. 54
Wirgart, B.Z., Claesson, K., Eriksson, B.M., Brundin, M., Tufveson, G., Tötterman,
T., Grillner, L.: Cytomegalovirus (CMV) DNA amplification from plasma compared with CMV pp65 antigen (ppUL83) detection in leukocytes for early diagnosis of symptomatic CMV infection in kidney transplant patients. Clin Diagn Virol, 1996, 7, 99-110. 55
Westall, G.P., Michaelides, A., Williams, T.J., Snell, G.I., Kotsimbos, T.C.: Human
cytomegalovirus load in plasma and bronchoalveolar lavage fluid: a longitudinal study of lung transplant recipients. J Infect Dis, 2004, 190, 1076-1083. 56
Bauer, C.C., Jaksch, P., Aberle, S.W., Haber, H., Lang, G., Klepetko, W., Hofmann,
H., Puchhammer-Stöckl, E.: Relationship between cytomegalovirus DNA load in epithelial lining fluid and plasma of lung transplant recipients and analysis of coinfection with Epstein-Barr virus and human herpesvirus 6 in the lung compartment. J Clin Microbiol, 2007, 45, 324-328. 57
Fishman, J.A., Emery, V., Freeman, R., Pascual, M., Rostaing, L., Schlitt, H.J.,
Sgarabotto, D., Torre-Cisneros, J. Uknis, M.E.: Cytomegalovirus in transplantation challenging the status quo. Clin Transplant, 2007, 21, 149-158. 58
Varga, M., Koller, M., Visontai, I., Berencsi, G., Bánrévi, A.: Humán
cytomegalovirus, jelentősége immunhiányos állapotokban, laboratóriumi diagnózis, terápiás lehetőségek. Orv Hetil, 1993, 134, 2467-2472.
83
59
Van der Bij, W., Speich, R.: Infectious complications after lung transplantation. In
Lung transplantation. Szerk.: Boe, E., Estenne, W., Weder, W. European Respiratory Monograph 26, 2003, 8, 193-207. 60
Harwood, J.S., Gould, F.K., McMaster, A., Hamilton, J.R., Corris, P.A., Hasan, A.,
Gennery, A.R., Dark, J.H.: Significance of Epstein-Barr virus status and post-transplant lymphoproliferative disease in pediatric thoracic transplantation. Pediatr Transplant, 1999, 3(2), 100-103. 61
Malouf, M.A., Chhajed, P.N., Hopkins, P., Plit, M., Turner, J., Glanville, A.R.: Anti-
viral prophylaxis reduces the incidence of lymphoproliferative disease in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant, 2002, 21, 547-554. 62
Levine, S.M., Angel, L., Anzueto, A., Susanto, I., Peters, J.I., Sako, E.Y., Bryan, C.L.:
A low incidence of posttransplant lymphoproliferative disorder in 109 lung transplant recipients. Chest, 1999, 116, 1273-1277. 63
Stevens, S.J., Verschuren, E.A., Pronk, I., van Der Bij, W., Harmsen, M.C., The, T.H.,
Meijer, C.J., van Den Brule, A.J., Middeldorp, J.M: Frequent monitoring of EpsteinBarr virus DNA load in unfractionated whole blodd is essential for early detection of posttransplant lymphoproliferative disease in high-risk patients. Blood, 2001, 97, 11651171. 64
Chakinala, M.M, Walter, M.J: Community acquired respiratory viral infections after
lung transplantation: Clinical Features and Long-Term Consequences. Semin Thorac Cardiovasc Surg, 2004, 16, 342-349. 65
Milstone, A.P., Brumble, L.M., Barnes, J., Estes, W., Loyd, J.E., Pierson, R.N. 3rd,
Dummer, S.: A single-season prospective study of respiratory viral infections in lung transplant recipients. Eur Respir J, 2006, 28, 131-137. 66
Billings, J.L., Hertz, M.I., Savik, K., Wendt, C.H.: Respiratory viruses and chronic
rejection in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant, 2002, 21, 559-566. 67
Vilchez, R.A., McCurry, K., Dauber, J., Lacono, A., Griffith, B., Fung, J., Kusne, S.:
Influenza virus infection in adult solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 2002, 2, 287-291. 68
Avery, R.K. és Ljungman, P.: Prophylactic measures in the solid-organ recipient
before transplantation. Clin Infect Dis, 2001, 33, 15-21. 69
Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja. A varicella kezelése.
[elektr.dok.] [2008. 03. 05.] http://www.eum.hu/infekt-varicella 84
70
Chan, K.M., Allen S.A.: Infectious pulmonary complicatios in lung transplant
recipients. Semin Respir Infect, 2002, 17, 291-302. 71
Cahill, B.C., Hibbs, J.R., Savik, K., Juni, B.A., Dosland, B.M., Edin-Stibbe, C., Hertz,
M.I.: Aspergillus airway colonisation and invasive disease after lung transplantation. Chest, 1997, 112, 1160-1164. 72
Tomee, J.F., Mannes, G.P., van der Bij, W., van der Werf, T.S., de Boer, W.J., Koeter,
G.H., Kauffman, H.F.: Serodiagnosis and monitoring of Aspergillus infections after lung transplantation. Ann Intern Med, 1996, 125, 197-201. 73
Mennink-Kersten, M.A., Donnely, J.P., Verweij, P.E.: Detection of circulating
galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis, 2004, 4, 349-357. 74
Kauffman, C.A.: Fungal infctions. Proc Am Thorac Soc, 2006, 3, 35-40.
75
Ionescu, D.N., Dacic, S.: Persistent Fever in a Lung Transplant Patient. Arch Pathol
Lab Med, 2005, 129, 53-54. 76
Diedrich, S., Scadeny, M., Dennis, C., Stewart, S., Flower, C.D.: Aspergillosis
infection of the respiratory tract after lung transplantation: chest radiographic and CT findings. Eur Radiol, 1998, 53, 255-257. 77
Bergin, C.J., Wirth, R.L., Berry, G.J., Castellino, R.A.: Pneumocystis carinii
pneumonia. CT and HRCT observations. J Comput Assist Tomogr, 1991, 14, 756-759. 78
Bergin, C.J., Castellino, R.A., Blank, N., Berry, G.J., Sibley, R.K., Starnes, V.A.:
Acute lung rejection after heart-lung transplant: correlation of findings on chest radiographs with lung biopsy result. Am J Roentgenol, 1990, 155: 23-27. 79
Bankier, A.A., Schaefer-Prokop, C., De Maertelaer, V., Tack, D., Jaksch, P.,
Klepetko, W., Gevenois, P.A.: Air trapping: comparison of standard-dose and simulated low-dose thin-section CT techniques. Radiology, 2007, 242, 898-906. 80
Ward, S. és Müller, N.L: Pulmonary complications following lung transplantation.
Clinical Radiology, 2000, 55, 332-339. 81
Krishnam, M.S., Suh, R.D., Tomasian, A., Goldin, J.G., Lai, C., Brown, K., Batra, P.,
Aberle, D.R.: Postoperative complications of lung transplantation: radiologic findings along a time continuum. Radiographics, 2007, 27, 957-974.
85
82
Baz, M.A., Layish, D.T., Govert, J.A., Howell, D.N., Lawrence, C.M., Davis, R.D.,
Tapson, V.F.: Diagnostic yield of bronchoscopies after isolated lung transplantation. Chest, 1996, 110, 84-88. 83
Boehler, A., Vogt, P., Zollinger, A., Weder, W., Speich, R.: Prospective study of the
value of transbronchial lung biopsie after lung transplantation. Eur Respir J, 1996, 9, 658-662. 84
Chhajed, P.N., Tamm, M., Glanville, A.R.: Role of flexible bronchoscopy in lung
transplantation. Semin Respir Crit Care Med, 2004, 25, 413-423. 85
Tiroke, A.H., Bewig, B., Haverich, A.: Bronchoalveolar lavage in lung transplantation.
State of the art. Clin Transplant, 1999, 13, 131-157. 86
Corris P.A.: Prophylaxis post-transplant. The role of monitoring surveillance
bronchoscopy and antimicrobials. Clin Chest Med, 1997, 18, 311-318. 87
Swanson, S.J., Mentzer, S.J., Reilly, J.J., Bueno, R., Lukanich, J.M., Jaklitsch, M.T.,
Kobzik, L., Ingenito, E.P., Fuhlbrigge, A., Donovan, C., McKee, C., Boyle, K., Fagan, G.P., Sugarbaker, D.J.: Surveillance transbronchial lung biopsies: implication for survival after lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg, 2000, 119, 27-37. 88
Glanville, A.R: The role of bronchoscopic surveillance monitoring in the care of lung
transplant recipients. Semin Respir Crit Care Med, 2006, 27, 480-491. 89
Gaspert, A., Boehler, A., Weder, W., Speich, R., Vogt, P.: Spezielle Probleme nach
Lungen-
transplantation:
eine
Gratwanderung
zwischen
Infektion
und
Abstossungsreaktion. Schweiz. Med Wochenschr, 2000, 130, 944-951. 90
Lee, P., Minai, O.A., Mehta, A.C., DeCamp, M.M., Murthy, S.: Pulmonary nodules in
lung transplant recipients: etiology and outcome. Chest, 2004, 125, 165-172. 91
. Date, H., Patterson, G.A.: Management of complications of the airways. In: The
transplantation and replacement of thoracic organs. Szerk.: Cooper, W. 2nd Ed. Dordrecht/Boston/London, Kluwer Academic Publishing, 1996, 543-546. 92
. Colt, H.G., Janssen, J.P., Dumon, J.F., Noirclerc, M.J.: Endoscopic management of
bronchial stenosis after double lung transplantation. Chest, 1992, 102, 10-16. 93
Czebe, K., Fillinger, J.: Tüdőtranszplantált betegek bronchoscopos vizsgálata. In:
Bronchológia, Szerk.: Strausz, J. Medicina, Budapest, 2007, 93-102. 94
Gustafsson, L.E., Leone, A.M., Persson, M.G., Wiklund, N.P., Moncada, S.:
Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun, 1991, 181, 852-857. 86
95
Moncada, S., Palmer, R.M., Higgs, E.A.: Nitric oxide: physiology, pathophysiology
and pharmacology. Pharmacol Rev, 1991, 43, 109-142. 96
Guo, F.H., Comhair, S.A.A., Zheng, S., Dweik, R.A., Eissa, N.T., Thomassen, M.J.,
Calhoun, W., Erzurum, S.C.: Molecular mechanism of increased nitric oxide (NO) in asthma: evidence for transcriptional and posttranslational regulation of NO synthesis. J Immunol, 2000, 164, 5970-5980. 97
Gabbay, E., Haydn, W.E., Orsida, B., Whitford, H., Ward, C., Kotsimbos, T.C., Snell,
G.I., Williams, T.J.: In stable lung transplant recipients, exhaled nitric oxide levels positively correlate with airway neutrophilia and bronchial epithelial iNOS. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160, 2093-2099. 98
Antus
B.,
Horváth
I.:
Kilégzett
nitrogén-monoxid
a
légúti
betegségek
diagnosztikájában és követésében. Orv Hetil, 2007, 27, 1251-1257. 99
Antus B., Horváth I.: A nitrogén-monoxid szerepe a pulmonalis rendszerben. Med
Thorac, 1996, 48, 162-166. 100
Horváth I: Nitrogén-monoxid a pulmonológiai diagnosztikában és terápiában. Med
Thorac, 1997, 50, 51-59. 101
Kharitonov, S., Alving, K., Barnes, P.J.: Exhaled and nasal nitric oxide
measurements: recommendations. The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J, 1997, 10, 1683-1693. 102
American Thoracic Society Recommendations for standardized procedures for the
online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children - 1999. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160, 2104-2117. 103
ATS/ERS Recommendations for standardized procedures for the online and offline
measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children, 2005. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171, 912-930. 104
Persson, M.G., Zetterstrom, O., Agrenius, V., Ihre, E:, Gustafsson, L.E.: Single-
breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers. Lancet, 1994, 343, 146-147. 105
Chatkin, J.M., Ansarin, K., Silkoff, P.E., McClean, P., Gutierrez, C., Zamel, N.,
Chapman, K.R.: Exhaled nitric-oxide as a non-invasive assesment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159, 1810-1815.
87
106
Jones, S.L., Kittelson, J., Cowan, J.O., Flannery, E.M., Hancox, R.J., McLachlan,
C.R., Taylor, D.R.: The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164, 738-743. 107
Jatakanon, A., Kharitonov, S.A., Lim, S., Barnes, P.J.: Effect of differing doses of
budesonide on markers of airway inflammation in patients with mild asthma. Thorax, 1999, 54, 108-114. 108
Steerenberg, P.A., Janssen, N.A.H., de Meer, G., Fischer, P.H., Nierkens, S., van
Loveren, H., Opperhuizen, A., Brunekreef, B., van Amsterdam, J.G.: Relationship between exhaled NO, respiratory symptoms, bronchial hyperresponsiveness and blood eosinophilia in school children. Thorax, 2003, 58, 242-245. 109
Zacharasiewicz, A., Wilson, N., Lex, C., Erin, E.M., Li, A.M., Hansel, T., Khan, M.,
Bush, A.: Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171, 1077-82. 110
Maziak, W., Loukides, S., Culpitt, S., Sullivan, P., Kharitonov, S.A., Barnes, P.J.:
Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157, 998-1002. 111
Papi, A., Romagnoli, M., Baraldo, S., Braccioni, F., Guzzinati, I., Saetta, M.,
Ciaccia, A., Fabri, L.M.: Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162, 1773-1777. 112
Thomas, S.R., Kharitonov, S.A., Scott, S.F., Hodson, M.E., Barnes, P.J.: Nasal and
exhaled nitric oxide is reduced in adult patients with cystic fibrosis and does not correlate with cystic fibrosis genotype. Chest, 2000, 117, 1085-1089. 113
Meng, Q.H., Springall, D.R., Bishop, A.E., Morgan, K., Evans, T.J., Habib, S.,
Gruenert, D.C., Gyi, K.M., Hodson, M.E., Yacoub, M.H., Polak, J.M.: Lack of inducible nitric oxide synthase in bronchial epithelium: a possible mechanism of susceptibility to infection in cystic fibrosis. J Pathol, 1998, 184, 323-331. 114
Jones, K.L., Bryan, T.W., Jinkins, P.A., Simpson, K.L., Grisham, M.B., Owens, M.W.,
Milligan, S.A., Markewitz, B.A., Robbins, R.A.: Superoxide released from neutrophils causes a reduction in nitric oxide gas. Am J Physiol, 1998, 275, 1120-1126. 115
Antus, B., Csiszér, E., Horváth, I.: Antibiotic treatment decreases exhaled nitric
oxide levels in cystic fibrosis patients. Eur Respir J, 2004, 24, 382S. 88
116
Grasemann, H., Ratjen, F.: Pulmonary metabolism of nitric oxide (NO) in patients
with cystic fibrosis. Pneumologie, 2002, 56, 376-381. 117
Texereau, J., Marullo, S., Hubert, D., Coste, J., Dusser, D.J., Dall’Ava-Santucci, J.,
Dinh-Xuan, A.T.: Nitric oxide synthase 1 as a potential modifier gene of decline in lung function in patients with cystic fibrosis. Thorax, 2004, 59:156-158. 118
Date, H., Triantafillou, A.N., Trulock, E.P., Pohl, M.S., Cooper, J.D., Patterson,
G.A: Inhaled nitric oxide reduces human lung allograft dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996, 111, 913-919. 119
Fischer, A.J., Gabbay, E., Small, T., Doig, S., Dark, J.H., Corris, P.A.: Cross
sectional study of exhaled nitric oxide levels following lung transplantation. Thorax, 1998, 53, 454-458. 120
Silkoff, P.E., Caramori, M., Tremblay, L., McClean, P., Chaparro, C., Kesten, S.,
Hutcheon, M., Slutsky, A.S., Zamel, N., Keshavjee, S.: Exhaled nitric oxide in human lung transplantation. A noninvasive marker of acute rejection. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157, 1822-1828. 121
Mora, B.N., Boasquevisque, C.H., Uy, G.: Exhaled nitric oxide correlates with
experimental lung transplant rejection. Ann Thorac Surg. 2000, 69, 210-215. 122
Gabbay, E., Walters, E.H., Orsida, B., Whitford, H., Ward, C., Kotsimbos, T.C.,
Snell, G.I., Williams, T.J.: Post-lung transplant bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) is characterized by increased exhaled nitric oxide levels and epithelial inducible nitric oxide synthase. Am J Respir Crit Care Med. 2000, 162, 2182-2187. 123
Verleden, G., Buyse, B., Delcroix, M., Dupont, L., Van Raemdonck, D., Vanhaecke,
J.: Exhaled NO (ENO) after lung transplantation (LTX): a prospective study. J Heart Lung Transplant, 2001, 20, 208. 124
Verleden, G.M., Dupont, L.J., Van Raemdonck, D., Vanhaecke, J.: Effect of
switching from cyclosporine to tacrolimus on exhaled nitric oxide and pulmonary function in patients with chronic rejection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant, 2003, 22, 908-913. 125
Brugière, O., Thabut, G., Mal, H., Marceau, A., Dauriat, G., Marrash-Chahla, R.,
Castier, Y., Leseche, G., Colombat, M., Fournier, M.: Exhaled NO may predict the decline in lung function in bronchiolitis obliterans syndrome. Eur Respir J, 2005, 25, 813-819. 89
126
Verleden, G.M., Dupont, L.J., Delcroix, M., Van Raemdonck, D., Vanhaecke, J.,
Lerut, T., Demedts, M.: Exhaled nitric oxide after lung transplantation: impact of the native lung. Eur Respir J, 2003, 21, 429-432. 127
Sidorenko, G.I., Zborovskiĭ, E.I., Levina, D.I.: Surface-active properties of the
exhaled air condensate (a new method of studying lung function). Ter Arkh, 1980, 52, 65-8. 128
Gessner, C., Kuhn, H., Seyfarth, H.J., Pankau, H., Winkler, J., Schauer, J., Wirtz, H.:
Factors influencing breath condensate volume. Pneumonologie, 2001, 55, 414-419. 129
Kharitonov, S.A. és Barnes, P.J.: Exhaled markers of pulmonary disease. Am J
respire Crit Care Med, 2001, 163, 1693-1722. 130
Mutlu, G.M., Garey, K.W., Robbins, R.A., Danziger, L.H., Rubinstein, I.: Collection
and analysis of exhaled breath condensate in humans. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164, 731-737. 131
Vass, G., Huszár, E., Barát, E., Valyon, M., Kiss, D., Pénzes, I., Augusztinovicz, M.,
Horváth, I.: Comparison of nasal and oral inhalation during exhaled breath condensate collection. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167, 850-855. 132
Rosias, P.P., Robroeks, C.M., Niemarkt, H.J: Breath condenser coatings affect
measurement of biomarkers in exhaled breath condensate. Eur Respir J, 2007, 30, 807808. 133
Czebe, K., Barta, I., Antus, B., Valyon, M., Horváth, I., Kullmann, T.: Influence of
condensing equipment and temperature on exhaled breath condensate pH, total protein and leukotriene concentrations. Respir Med, 2008, 102, 720-725. 134
Soyer, O.U., Dizdar, E.A., Keskin, O., Lilly, C., Kalayci, O.: Comparison of two
methods for exhaled breath condensate collection. Allergy, 2006, 61, 1016-1018. 135
Horvath, I., Hunt, J., Barnes, P.J., Alving, K., Antczak, A., Baraldi, E, Becher, G.,
van Beurden, W.J., Corradi, M., Dekhuijzen, R., Dweik, R.A., Dwyer, T., Effros, R., Erzurum, S., Gaston, B., Gessner, C., Greening, A., Ho, L.P., Hohlfeld, J., Jöbsis, Q., Laskowski, D., Loukides, S., Marlin, D., Montuschi, P., Olin, A.C., Redington, A.E., Reinhold, P., van Rensen, E.L., Rubinstein, I., Silkoff, P., Toren, K., Vass, G., Vogalberg, C., Wirtz, H., ATS/ERS Task Force on Exhaled Breath Condensate: Exhaled breath condensate: methodological recommendations and unresolved questions. Eur Respir J, 2005, 26, 523-548. 90
136
Effros, R.M., Hoagland, K.W., Bosbous, M., Castillo, D., Foss, B., Dunning, M.,
Gare, M., Lin, W., Sun, F.: Dilution of respiratory solutes in exhaled condensates. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165, 663-669. 137
Hunt, J: Exhaled breath condensate – an overview. Immunol Allergy Clin North Am,
2007, 27, 587-596. 138
Vass, G., Huszár, É., Barát, E., Horváth, I.: A kilégzett levegő kondenzálása és a
kondenzátum elemző vizsgálata. Új módszer a tüdőgyógyászatban. Orv Hetil, 2003, 144, 2517-2524. 139
Csoma, Zs., Kharitonov, S.A., Bálint, B., Bush, A., Wilson, N.M., Barnes, P.J.:
Increased leukotrienes in exhaled breath condensate in childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166, 1345-1349. 140
Huszár, É., Vass, G., Vizi, É., Csoma, Z., Barát, E., Molnár Világos, G., Herjavecz,
I., Horváth, I.: Adenosine in exhaled breath condensate in healthy volunteers and in patients with asthma. Eur. Respir. J. 2002, 20, 1393-1398. 141
Montuschi, P., Barnes, P.J.: Exhaled leukotrienes and prostaglandins in asthma. J
Allergy Clin Immunol. 2002, 109, 615-620. 142
Shahid, S.K., Kharitonov, S.A., Wilson, N.M., Bush, A., Barnes, P.J.: Increased
interleukin-4 and decreased interferon-gamma in exhaled breath condensate of children with asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165, 1290-1293. 143
Bodini, A., D'Orazio, C., Peroni, D, Corradi, M., Folesani, G., Baraldi, E., Assael,
B.M., Boner, A., Piacentini, G.L.: Biomarkers of neutrophilic inflammation in exhaled air of cystic fibrosis children with bacterial airway infections. Pediatric Pulmonol, 2005, 40, 494-499. 144
Bodini, A., D'Orazio, C., Peroni, D., Corradi, M., Zerman, L., Folesani, G., Assael,
B.M., Boner, A.L., Piacentini, G.L.: IL-8 and pH values in exhaled breath condensate after antibiotics in cystic fibrosis children. Int J Immunopath Pharmacol, 2007, 20, 467472. 145
Békési, G., Fehér, J.: A szteroidhormonok szerepe az oxidatív stressz elleni
védekezésben. LAM, 2001, 11, 100-106. 146
Ganas, K., Loukides, S., Papatheodorou, G., Panagou, P., Kalogeropoulos, N.: Total
nitrit/nitrate in exspired breath condensate of patients with asthma. Respir Med, 2001, 95, 649-654. 91
147
Ratnawati, R., Morton, J., Henry, R.L., Thomas, P.S: Exhaled breath condensate
nitrite/nitrate and pH in relation to pediatric asthma control and exhaled nitric oxide. Pediatric Pulmonology, 2006, 41, 929-936. 148
Kharitonov, S.A., Donelly, L.E., Montuschi, P., Corradi, M., Collins, J.V., Barnes,
P.J.: Dose-dependent onset and cessation of action of inhaled budesonide on exhaled nitric oxide and symptoms in mild asthma. Thorax, 2002, 57, 889-896. 149
Ojoo, J.C., Mulrennan, S.A., Kastelik, J.A., Morice, A.H., Redington, A.E.: Exhaled
breath condensate pH and exhaled nitric oxide in allergic asthma and cystic fibrosis. Thorax, 2005, 60, 22-26. 150
Bloemen, K., Lissens, G., Desager, K., Schoeters, G.: Determinants of variability of
protein content, volume and pH of exhaled breath condensate. Respir Med, 2007, 101, 1331-1337. 151
Carpagnano, G.E., Barnes, P.J., Francis, J., Wilson, N., Bush, A., Kharitonov, S.A.:
Breath condensate pH in children with cystic fibrosis and asthma: a new noninvasive marker of airway inflammation? Chest, 2004, 125, 2005-2010. 152
Leung, T.F., Li, C.Y., Yung, E., Liu, E.K., Lam, C.W., Wong, G.W.: Clinical and
technical factors affecting pH and other biomarkers in exhaled breath condensate. Pediatr. Pulmonol, 2006, 41, 87-94. 153
Vaughan, J., Ngamtrakulpanit, L., Pajewski, T.N., Turner, R., Nguyen, T.A., Smith,
A., Urban, P., Hom, S., Gaston, B., Hunt, J.: Exhaled breath condensate pH is a robust and reproducible assay of airway acidity. Eur Respir J, 2003, 22, 889-894. 154
Horváth, I.: Exhaled breath condensate contains more than only volatiles. Eur Respir
J, 2003, 22, 187-188. 155
Kullmann, T., Barta, I., Lázár, Z., Szili, B., Barát, E., Valyon, M., Kollai, M.,
Horváth, I.: Exhaled breath condensate pH standardised for CO2 partial pressure. Eur Repir J, 2007, 29, 496-501. 156
Hunt, J.F., Fang, K., Malik, R., Snyder, A., Malhotra, N., Platts-Mills, T.A., Gaston,
B.: Endogenous airway acidification. Implications for asthma pathophysiology. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161, 694-699. 157
Kostikas, K., Papatheodorou, G., Ganas, K., Psathakis, K., Panagou, P., Loukides,
S.: pH in expired breath condensate of patients with inflammatory airway disease. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165, 1364-1370. 92
158
Borrill, Z., Starkey, C., Vestbo, J., Singh, D.: Reproducibility of exhaled breath
condensate pH in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J, 2005, 25, 269274. 159
Tate, S., MacGregor, G., Davis, M., Innes, J.A., Greening, A.P.: Airways in cystic
fibrosis are acidified: detection by exhaled breath condensate. Thorax, 2002; 57: 926929. 160
McRae, K., De Perrot, M., Fischer, S., Waddell, T.K., Liu, M., Keshavjee, S.:
Detection of IL-10 in the exhaled breath condensate, plasma and tissue during ischemiareperfusion injury in experimental lung transplantation. J Heart Lung Transplant, 2001, 20, 184. 161
Studer, S.M., Orens, J.B., Rosas, I., Krishnan, J.A., Cope, K.A., Yang, S., Conte, J.V.,
Becker, P.B., Risby, T.H.: Patterns and significance of exhaled-breath biomarkers in lung transplant recipients with acute allograft rejection. J Heart Lung Transplant, 2001, 20, 1158-1166. 162
Dupont, L.J., Dewandeleer, Y., Vanaudenaerde, B.M., Van Raemdonck, D.E.,
Verleden, G.M.: The pH of exhaled breath condensate of patients with allograft rejection after lung transplantation. Am J Transplant. 2006, 6(6), 1486-1492. 163
American Thoracic Surgery: Standardization of spirometry, 1994 Update. Am J
Respr Crit Care Med, 1995, 152, 1107-1136. 164
Yousem, S.A., Berry, G.J., Cagle, P.T., Chamberlain, D., Husain, A.N., Hruban,
R.H., Marchevsky, A., Ohori, N.P., Ritter, J., Stewart, S., Tazelaar, H.D.: Revision of the 1990 working formulation for the classification of pulmonary allograft rejection. Lung Rejection Study Group. J Heart Lung Transplant, 1996, 15, 1-15. 165
Dransfield, M.T., Garver, R.I., Weill, D.: Standardized guidelines for surveillance
bronchoscopy reduce complications in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant, 2004, 23, 110-114. 166
Lehto, J.T:, Koskinen, P.K., Anttila, V.J., Lautenschlager, I., Lemström, K.,
Tukiainen, P., Halme, M.: Bronchoscopy in the diagnosis and surveillance of respiratory infections in lung and heart-lung transplant recipients. Transpl Int, 2005, 18, 562-571. 167
Starobin, D., Fink, G., Shitrit, D., Izbicki, G., Bendayan, D., Bakal, I., Kramer, M.R.:
The role of fiberoptic bronchoscopy evaluating transplant recipients with suspected pulmonary infections: analysis of 168 cases in a multi-organ transplantation center. Transplant Proc, 2003, 35, 659-660. 93
168
Kharitonov, S.A., Yates, D., Barnes P.J.: Increased nitric oxide in exhaled air of
normal human subjects with upper respiratory tract infections. Eur Respir J, 1995, 8, 295-297. 169
De Gouw, H.W., Grünberg, K., Schot, R., Kroes, A.C., Dick, E.C., Sterk, P.J.:
Relationship between exhaled nitric oxide and airway hyperresponsiveness following experimental rhinovirus infection in asthmatic subjects. Eur Respir J, 1998, 11, 126. 170
Bloemen, K., Lissens, G., Desager, K., Schoeters, G.: Determinants of variability of
protein content, volume and pH of exhaled breath condensate. Respir Med, 2007, 101, 1331-1337. 171
Kullmann, T., Barta, I., Horváth, I.: Effect of freezing on exhaled breath condensate
pH. Respir Med, 2007, 101, 2566.
94
12. Saját közlemények, poszterek és előadáskivonatok bibliográfiai adatai Az értekezés alapját képező közlemények: 1. Czebe K, Csiszér E, Antus B, Lang G, Jaksch P, Klepetko W. Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos vizsgálatainak elemzése. Med Thor 2005, 58, 165-170. 2. Antus B, Csiszér E, Czebe K, Horváth I. Pulmonary infections increase exhaled nitric oxide in lung transplant recipients: a longitudinal study, Clin Transplant 2005, 19, 377-382. IF: 1,887. 3. Czebe K, Kullmann T, Csiszér E, Barát E, Horváth I, Antus B. Variability of exhaled breath condensate pH in lung transplant recipients. Respiration 2008, 75, 339-344. IF: 1,649. Az értekezés tárgykörében megjelent további közlemények: 1. Lang G, Vadász P, Agócs L, Csiszér E, Czebe K, Klepetko W. A tüdőtranszplantáció helyzete Magyarországon. Lege Art Med 2003, 13, 452-459. 2. Aigner C, Jaksch P, Mazhar S, Czebe K, Marta G, Taghavi S, Lang G, Klepetko W. Treatment of severe acute lung allograft rejection with OKT3 and temporary extracorporeal membrane oxygenation bridging. Eur J Cardiothorac Surg 2004, 25, 184-187. IF: 1,616. 3. Csiszér E, Lang G, Füzesi K, Czebe K, Jaksch P, Klepetko W. Tüdőátültetés cystás fibrosisban. Gyermekgyógyászat 2004, 55, 535-540. 4. Lang G, Vadász P, Czebe K, Oláh C, Furák J, Papp A, Csekeő A, Klepetko W. Tüdőexplantáció Magyarországon - az első két év eredményei. Magy Seb 2004, 57, 195-200. 5. Argay K, Czebe K, Rényi-Vámos F, Klepetko W, Csiszér E, Herjavecz I. Ritka kórképek. Med Thor 2004, 57, 213-217.
95
6. Csiszér E, Czebe K, Barna E, Csekeő A, Karlócai K, Kovács L, Lang G, Petró J, Zsiray M, Böszörményi NG. Tüdőtranszplantációs bizottsági vizsgálatok elemzése. Med Thor 2005, 58, 41-47. 7. Antus B, Fillinger J, Csiszér E, Czebe K, Horváth I. Bronchiolitis obliterans szindróma a tüdőtranszplantáción átesett betegekben. Orv Hetil 2005, 146, 953958. 8. Aigner C, Jaksch P, Winkler G, Czebe K, Taghavi S, Marta G, Klepetko W. Initial experience with oral valganciclovir for pre-emptive cytomegalovirus therapy after lung transplantation. Wien Klin Wochenschr 2005, 117, 480-484. IF: 0,577. 9. Csiszér E, Czebe K, Fillinger J, Lang G. Tüdőtranszplantáltak utógondozása. Med Thor 2006, 59, 169-176. 10. Czebe K, Antus B, Csiszer E, Horvath I. Pulmonary infections in lung transplant recipients. Eur Respir Dis 2006, 1, 69-71. 11. Czebe K, Antus B, Varga M, Csiszér E. Tüdőtranszplantált betegek pulmonalis infekciói. Orv Hetil 2008, 149, 99-109. 12. Csiszér E, Czebe K, Petró J. Rehabilitáció tüdőtranszplantáció előtt és után. Med Thor 2008, 61, 35-41. 13. Varga M, Remport A, Czebe K, Péter A, Toronyi E, Sárváry E, Fehérvári I, Sulyok B, Járay J. A cytomegalovírus-fertőzés rizikófaktorai, hatásai és a megelőzés lehetőségei transzplantációt követően. Orv Hetil 2008, 149, 551-558. 14. Czebe K, Barta I, Antus B, Valyon M, Horváth I, Kullmann T. Influence of condensing equipment and temperature on exhaled breath condensate pH, total protein and leukotriene concentrations. Respir Med 2008; 102, 720-725. IF: 2,086.
Összesített impakt faktor: 7,815.
Az értekezés tárgykörébe tartozó könyvfejezet: Czebe K, Fillinger J: Tüdőtranszplantált betegek bronchoscopos vizsgálata. In Bronchológia. Szerk.: Strausz J. Medicina Könyvkiadó, Budapest. 2007, 93-103. 96
Az értekezés tárgykörébe tartozó poszterek: 1. Barát E, Huszár É, Vass G, Valyon M, Czebe K, Csiszér E, Horváth I. Exhaled biomarkers in patiens with cystic fibrosis and lung transplant recipiens. Eur Respir J 2003, 22, S267. 2. Antus B, Csiszér E, Czebe K, Horváth I. Infections increase exhaled nitric oxide, but not carbon monoxide levels in lung transplant recipiens. Eur Respir J 2003; 22, S329. 3. Aigner C, Jaksch P, Czebe K, Czerny M, Winkler G, Devyatko E, Taghavi, Wisser W, Klepetko W. Initial experience with oral valgancyclovir for preemptive cytomegalovirus therapy after lung transplantation. Eur Surg ACA 2003, 35, S22. 4. Kasimir MT, Gruenig E, Mereles D, Kuecherer H, Aigner C, Mazhar C, Jaksch P,
Lang
G,
Czebe
K,
Belastungsechocardiographie
Klepetko bei
W.
Patienten
Systolischer
PAP
während
mit
nach
isolierter
PPH
Lungentransplantation. Eur Surg ACA 2003, l35, S23. 5. Kasimi MT, Seebacher G, Jaksch P, Aigner C, Marta G, Czebe K, Lang G, Klepetko W. Isolierte Lungentransplantation bei Patienten mit terminaler PPH führt zur Normalisierung der kardialen Morphologie. Eur Surg ACA 2003, 35, S10. 6. Czebe K, Huszár É, Jakab Á, Antus B, Csiszér E, Jaksch P, Klepetko W, Horváth I. Interleukin-1 beta in exhaled breath condensate of patiens after lung transplantation - 6th Fenno-Ugric Conference on Pulmonology, Helsinki, 2004. 7. Czebe K, Füzesi K, Kelemen K, Lang G, Molnár Á, Monostori Z, Jaksch P, Klepetko W, Csiszér E. Pseudomonas sepsis after lung transplantation with rare complications (case study). J Cys Fibr 2004, 3, S52. 8. Jaksch P, Aigner C, Czebe C, Wisser W, Klepetko W. Prevalence and outcome of bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Eur Resp J 2004, 24, S177. 9. Czebe K, Jakab A, Huszar É, Antus B, Jaksch P, Klepetko W, Horvath I. Interleukin-1 beta in exhaled breath condensate of lung transplant recipients Eur Resp J 2004, 24, S680.
97
10. Czebe K, Csiszér E, Füzesi K, Jaksch P, Lang G, Klepetko W, Molnár Á, Monostori Z. Pseudomonas sepsis története egy tüdőtranszplantált betegnél. Magyar
Transzplantációs
Társaság
VI.
Kongresszusa,
Szeged,
2004
Az értekezés tárgykörében elhangzott előadások:
1. Czebe K, Jaksch P, Csiszér E, Lang G, Klepetko W. Tüdőtranszplantált magyar betegek bronchoscopos követése. MTT Epidemiológiai és Gondozási, Allergológiai és Légzéspathológiai Szekciói és a Markusovszky Kórház tudományos ülése, Szombathely, 2003. 2. Czebe K, Csiszér E, Lang Gy, Jaksch P, Klepetko W. Magyar tüdőtranszplantált betegek bronchoscopos kontrolljai. Magyar Transzplantációs Társaság V. Nagygyűlése, Visegrád, 2003. 3. Czebe K, Füzesi K, Jaksch P, Lang Gy, Molnár Á, Monostori Zs, Csiszér E, Klepetko W. Egy szeptikus rémtörténet. Fiatal Tüdőgyógyászok Kazuisztikai Fóruma, Svábhegy, 2003. 4. Czebe K. Ambulans kontrollok AKH, Bécs. Nemzeti Tüdő Transzplantációs Várólista Bizottság évzáró ülése, OKTPI, Budapest, 2003. 5. Czebe K, Jaksch P, Csiszér E, Lang Gy, Klepetko W. Öröklött anyagcserebetegségek és a tüdőtranszplantáció. Szervátültetés veleszületett anyagcsere-betegségekben Tudományos ülés, Visegrád, 2004. 6. Czebe K, Csiszér E, Lang G, Csekeő A, Jaksch P, Klepetko W. A betegkiválasztás szempontjai tüdőtranszplantációra. Magyar Tüdőgyógyász Társaság 53. Nagygyűlése, Debrecen, 2004. 7. Czebe K. A tüdőtranszplantáció jelenlegi lehetőségei. Korányi Szakmai Napok, Budapest, 2004. 8. Czebe K. A tüdőátültetettek hazai ambuláns ellátása. Nemzeti Tüdő Transzplantációs Várólista Bizottság évzáró ülése, OKTPI, Budapest, 2004. 9. Czebe
K.
Tüdőátültetett
betegek
gondozása
Magyarországon.
Hungarotransplant, Koordinátorképzés, Budapest, 2005. 10. Czebe K. Tüdőtranszplantáció. SE, I. Gyermekklinika, Klinikai referáló, Budapest. 2005. 98
11. Czebe K. Tüdőtranszplantáció. OKTPI Rezidensképzés és szakvizsga előkészítő tanfolyam, Budapest, 2005. 12. Czebe K. A tüdőtranszplantált betegek kezelése és rehabilitációjuk. Eü. Főiskolások képzése. OKTPI, Budapest, 2005. 13. Czebe K. Késői graftkárosodás tüdőtranszplantált betegeknél. Magyar Transzplantációs Társaság VII. Kongresszusa, Eger, 2005. 14. Czebe K, Csiszér E, Füzesi K, Lang G, Fillinger J. Sirolimus pulmonalis toxicitása egy tüdőtranszplantált betegnél. Magyar Transzplantációs Társaság VII. Kongresszusa, Eger, 2005. 15. Czebe K, Fillinger J, Lang G, Csiszér E. Transzplantált betegek pulmonalis infekciói. Magyar Transzplantációs Társaság VIII. Kongresszusa, Zalakaros, 2006. 16. Czebe K, Baráth Z, Fillinger J, Füzesi K, Kelemen K, Csiszér E. Transzplantált betegeknél diagnosztizált tuberculosis. Magyar Tüdőgyógyász Társaság Epidemiológiai Szekció, Kazuisztikai Fórum, Nyíregyháza, 2006. 17. Czebe K, Lang G, Csiszér E. A tüdőtranszplantáció magyar történetének első 10 éve. Magyar Transzplantációs Társaság IX. Kongresszusa, Siófok, 2007. 18. Czebe
K.
Tüdőtranszplantált
„betegek”
gondozása.
SE
Tüdőklinika,
Rezidensképzés és szakvizsga előkészítő tanfolyam, Budapest, 2008.
13. Köszönetnyilvánítás Eddigi munkámmal kapcsolatosan szeretnék köszönetet mondani az Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet általam ismert Igazgatóinak. Mindenekelőtt dr. Ajkay Zoltánnak, aki azzal bízott meg, hogy a tüdőtranszplantációval kapcsolatos pulmonológiai ismereteket Bécsben megszerezzem és a hazai gyakorlatba átültessem. Köszönettel tartozom dr. Kovács Gábornak, aki hozzájárult külföldi tanulmányutam meghosszabbításához,
majd
dr.
Strausz
Jánosnak,
-
egyben
első
klinikai
osztályvezetőmnek -, aki segítséget nyújtott a transzplantált betegek magyarországi bronchoscopos vizsgálatainak megszervezéséhez.
99
Köszönöm a Magyar Pulmonológiai Alapítványnak, hogy a másfél éves külföldi tanulmányutamhoz anyagi fedezetet biztosított. Köszönöm a kuratóriumi elnök dr. Mészáros Zsolt főorvos jóindulatát és támogatását munkámmal kapcsolatosan. Köszönettel tartozom a Bécsi Egyetem Szív- és Mellkassebészeti Klinikáján működő Vienna Lung Transplant Group összes munkatársának, kiemelten a program vezetőjének Prof. dr. Walter Klepetko-nak, aki lehetőséget nyújtott, hogy a team munkájában hosszan, aktívan részt vehessek; dr. Peter Jaksch-nak, pulmonológus kollégámnak, akitől a betegek gondozásával kapcsolatos tudásom javát szereztem és akitől mindig önzetlen, baráti segítséget kapok a még most is felmerülő kérdéseim megoldásában. A team többi orvosa, pszichológusa, asszisztense, nővér munkatársa, gyógytornásza is sokrétű ismeretet közvetített felém. Nagyon köszönöm a Kórélettani Osztály vezetőinek, egyben témavezetőimnek, dr. Horváth Ildikónak és dr. Antus Balázsnak a klinikai vizsgálatokban való iránymutatásokat, a dolgozat megírásával kapcsolatos instrukcióikat, valamint mindig baráti támogatásukat és biztatásukat. Köszönöm a labor összes munkatársának és asszisztensének a méréseknél és a statisztikai számításokban nyújtott segítségét. Külön köszönet illeti dr. Csiszér Esztert, jelenlegi osztályvezetőmet, aki mindenkor feltétlen bizalmában és támogatásában részesített a munkám megírása során és aki mindig próbált átsegíteni a felmerülő nehézségeken. Nagy köszönet az osztályunkon dolgozó többi orvos kollégámnak is biztatásukért, valamint azért, hogy távolléteim alatt a mindennapi betegellátás zavartalanságát biztosították. Végül köszönöm családomnak, hogy az elmúlt évek folyamán mindig nagy szeretettel kitartásra és türelemre bíztattak a célom elérése érdekében.
100
