17 • 1 • 2007
Takrolimus v koÏních indikacích MUDr. Martina Šebková; MUDr. Zuzana Rozehnalová; MUDr. Naděžda Vojáčková Dermatovenerologická klinika FN Na Bulovce a 2. LF UK, Praha.
Souhrn Lékové profily
Šebková M, Rozehnalová Z, Vojáčková N. Takrolimus v kožních indikacích. Remedia 2007; 17: 45–49. Takrolimus je hodnocen jako první účinný přípravek pro místní léčbu atopické dermatitidy od zavedení lokálních kortikosteroidů (před více než 40 lety). Léčba takrolimem je mnohem bezpečnější a efektivnější, dlouhodobé užívání nevede k atrofii pokožky. Určitým handicapem oproti kortikosteroidům může být poměrně častý výskyt místního pálení a zarudnutí v prvních dnech aplikace, které většinou při pokračování léčby odezní. Klíčová slova: takrolimus – Protopic mast – atopická dermatitida.
Summary Šebková M, Rozehnalová Z, Vojáčková N. Tacrolimus in dermal indications. Remedia 2007; 17: 45–49. Tacrolimus is considered to be the first drug effective in the local treatment of atopic dermatitis since the introduction of local corticosteroids more than 40 years ago. It is much safer and more effective and does not cause skin atrophy when given on a long-term basis. It has a certain disadvantage compared to corticosteroids: a relatively high incidence of local reactivity, i.e. burning and redness, in the first days of application; these symptoms usually resolve while the treatment is continued. Key words: tacrolimus – ointments – atopic dermatitis.
Farmakologická skupina Jiná dermatologika, ATC kód D11AX14, makrolidové antibiotikum s imunosupresivním úãinkem.
Chemické a fyzikální vlastnosti Takrolimus je chemicky (-)-(3S,4R,5S, 8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)8-allyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19, 24,25,26,26a-hexadekahydro-5,19-dihydroxy-3-{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl]-1-methylvinyl}-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyklot rikosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron (obr. 1). V topickém léãivém pfiípravku je obsaÏeno 0,1 % takrolimu ve formû monohydrátu.
cium-dependentní dráhy transdukce signálu v T buÀkách, a tím brání transkripci a syntéze IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a jin˘ch cytokinÛ, jako napfiíklad GM-CSF, TNF-α a INF-γ. In vitro takrolimus sniÏoval v Langerhansov˘ch buÀkách izolovan˘ch z normální lidské kÛÏe stimulaãní aktivitu vÛãi T buÀkám. Bylo rovnûÏ prokázáno, Ïe takrolimus inhibuje uvolÀování mediátorÛ zánûtu ze Ïírn˘ch bunûk kÛÏe, bazofilÛ a eozinofilÛ [1]. U zvífiat takrolimus ve formû masti potlaãil zánûtlivé reakce vzniklé pfii experimentální a spontánní dermatitidû, které se podobají atopické dermatitidû u ãlovûka. Takrolimus mast nesniÏoval u zvífiat tlou‰Èku kÛÏe a nevyvolal atrofii kÛÏe. U pacientÛ s atopickou dermatitidou bylo zlep‰ení koÏních lézí v prÛbûhu léãby
mastí obsahující takrolimus spojeno se sníÏenou expresí Fc receptoru na Langerhansov˘ch buÀkách a s redukcí jejich hyperstimulaãní aktivity vÛãi T buÀkám. U lidí mast obsahující takrolimus neovlivÀuje syntézu kolagenu.
Farmakokinetické vlastnosti Klinické studie ukázaly, Ïe po lokální aplikaci je koncentrace takrolimu v systémové cirkulaci nízká, a pokud je vÛbec mûfiitelná, pak je pfiechodná. Absorpce V˘sledky zji‰tûné u zdrav˘ch jedincÛ po jednorázové i opakované místní aplikaci masti obsahující takrolimus ukazují, Ïe systémová expozice takrolimu je malá anebo vÛbec Ïádná. Vût‰ina pacientÛ s ato-
Sumární vzorec: takrolimus bezvodý: C44H69NO12 takrolimus monohydrát: C44H69NO12 . H2O Molekulová hmotnost: takrolimus bezvodý: 804,02 takrolimus monohydrát: 822,04 PfiibliÏnû 1,022 mg monohydrátu takrolimu odpovídá 1 mg bezvodého takrolimu. Monohydrát takrolimu je bíl˘ krystalick˘ prá‰ek, prakticky nerozpustn˘ ve vodû, snadno rozpustn˘ v ethanolu a velmi snadno rozpustn˘ v methanolu nebo v chloroformu.
Mechanismus úãinku a farmakodynamické vlastnosti Mechanismus úãinku takrolimu u atopické dermatitidy není zcela jasn˘. Vazbou na specifick˘ cytoplazmatick˘ imunofilin (FKBP12) inhibuje takrolimus kal-
C44H69NO12 . H2O
m. h. 822,04
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec molekuly takrolimu monohydrátu.
Takrolimus v kožních indikacích
45
Lékové profily
17 • 1 • 2007
pickou dermatitidou (dospûlí i dûti), ktefií byli léãeni jednorázov˘m nebo opakovan˘m nanesením masti obsahující takrolimus (0,03–0,3 %), mûli krevní koncentrace niωí neÏ 1,0 ng/ml. Pokud byly zji‰tûny hladiny vy‰‰í neÏ 1,0 ng/ml, pak byly pouze pfiechodné. âím vût‰í plochy jsou léãeny, tím vy‰‰í je i mnoÏství takrolimu v organismu. Nicménû jak rozsah, tak rychlost lokálního vstfiebávání se v prÛbûhu hojení kÛÏe sniÏuje. Jak u dospûl˘ch, tak u dûtí, jimÏ byla mastí s takrolimem o‰etfiována prÛmûrnû polovina povrchu tûla, byla systémová expozice takrolimu (tj. AUC) pfiibliÏnû 30x niωí neÏ ta, se kterou se setkáváme po perorálním podávání imunosupresivních dávek u pacientÛ po transplantaci ledvin a jater. Nejniωí koncentrace takrolimu v krvi, pfii které lze je‰tû zjistit systémové úãinky, není známa. U pacientÛ léãen˘ch mastí obsahující takrolimus po del‰í období (aÏ do jednoho roku) nebyla zji‰tûna kumulace takrolimu v organismu. Distribuce Pfii pouÏití masti obsahující takrolimus je systémová expozice nízká. Vysoká schopnost takrolimu vázat se na plazmatické bílkoviny (více neÏ 98,8 %) není pokládána za klinicky relevantní. Po lokální aplikaci masti s takrolimem proniká takrolimus selektivnû do kÛÏe, jeho difuze do krevního obûhu je minimální. Metabolismus Metabolismus takrolimu v kÛÏi není zjistiteln˘. Systémovû dostupn˘ takrolimus je extenzivnû metabolizován v játrech za pomoci CYP3A4. Eliminace Pokud byl takrolimus podán intravenóznû, mûl nízkou rychlost clearance. PrÛmûrná celková tûlesná clearance je pfiibliÏnû 2,25 l/h. Jaterní clearance systémovû dostupného takrolimu by mohla b˘t sníÏena u osob se závaÏn˘m zhor‰ením jaterní funkce, popfiípadû tehdy, kdyÏ pacient souãasnû dostává léky, které jsou v˘znamn˘mi inhibitory CYP3A4. Po opakované lokální aplikaci masti byl poloãas takrolimu odhadnut na 75 hodin u dospûl˘ch a 65 hodin u dûtí.
Klinické zku‰enosti Atopická dermatitida Do dne‰ního dne byl takrolimus bezpeãnû a s úspûchem pouÏit u více neÏ 16 000 pacientÛ (dospûl˘ch i dûtsk˘ch) s atopickou dermatitidou [3, 6]. RÛzné studie ukazují pozitivní pfiínos v léãbû atopické dermatitidy. Ve studiích srovnávajících aplikaci takrolimu v masti (s koncentrací 0,03 % a 0,1 %) a vehikula bez úãinné látky je takrolimus efektivní v 27,5 % (mast s obsa-
46
Takrolimus v kožních indikacích
Léčivé přípravky obsahující takrolimus aktuálně dostupné v ČR.
hem 0,03 % takrolimu) a ve 36,8 % (mast s obsahem 0,1 % takrolimu) na rozdíl od 6,6% úspû‰nosti samotného vehikula. U dûtsk˘ch pacientÛ je efekt dokonce je‰tû vût‰í, úspû‰nost léãby s 0,03% takrolimem v masti je zde 35,9 %, s 0,1% takrolimem v masti pfiedstavuje úspû‰nost 40,7 % a s vehikulem pouze 6,9 % (p < 0,001). Dále z v˘sledkÛ studií vypl˘vá, Ïe takrolimus v koncentraci 0,1 % má vût‰í efekt v léãbû neÏ takrolimus v koncentraci 0,03 %, vy‰‰í koncentrace takrolimu i v˘raznûji ovlivÀuje subjektivní potíÏe pacientÛ, jako je pruritus [3, 7]. Do studií jsou zahrnováni pacienti s mírnou aÏ tûÏkou formou atopické dermatitidy. V˘razné zlep‰ení se pozoruje u 35 % pacientÛ s tûÏkou formou atopické dermatitidy léãen˘ch mastí obsahující 0,1 % takrolimu a 19,5 % pacientÛ léãen˘ch mastí s 0,03% obsahem takrolimu. V jin˘ch studiích se srovnává efekt léãby atopické dermatitidy takrolimem a lokálními kortikositeroidy. Ve studii trvající 6 mûsícÛ byli sledováni pacienti s mírnou aÏ tûÏkou formou atopické dermatitidy, jedna skupina byla léãena mastí s obsahem 0,1 % takrolimu, druhá kombinací hydrokortizon butyrátu 0,1 % v masti (aplikováno na trup a konãetiny) a hydrokortizon acetátu 1 % v masti (aplikováno na oblast krku a obliãeje). Nejlep‰ích v˘sledkÛ bylo dosaÏeno ve skupinû pacientÛ léãen˘ch mastí s obsahem 0,1 % takrolimu, kde byla úspû‰nost terapie 72,6 %, u pacientÛ léãen˘ch lokálními kortikoidy byl efekt 52,3 % (p < 0,001) [3, 9]. Dvû klinické studie ukázaly, Ïe léãba atopické dermatitidy takrolimem vede k redukci osídlení kÛÏe bakterií Staphylococus aureus, která kÛÏi postiÏenou atopickou dermatitidou ãasto kolonizuje. Tento efekt je zpÛsoben spí‰e zhojením projevÛ atopického ekzému a zlep‰ením funkce koÏní bariéry neÏ pfiím˘m antibakteriálním pÛsobením takrolimu [3, 5].
Psoriasis vulgaris Lokální léãba takrolimem se ukázala b˘t úãinnou i u tûÏké loÏiskové lupénky v obliãeji. V˘razné zlep‰ení bylo pozorováno po 1 mûsíci léãby 2x dennû, kompletní remise po 5 mûsících. Nûkter˘mi lékafii je takrolimus doporuãován jako lék volby v léãbû psoriázy v obliãeji [10, 13]. Necrobiosis lipoidica Jde o chronické a mnohdy ulcerující onemocnûní nejasné etiologie ãasto se vyskytující u diabetikÛ pretibiálnû na bércích. Nacházíme degeneraci kolagenu podkoÏního tuku. Pfiedpokládá se hypersenzitivní reakce T lymfocytÛ navozující pomocí prozánûtliv˘ch cytokinÛ a lysozomálních enzymÛ lokální zánûtlivou tkáÀovou destrukci. Takrolimus se ukázal jako úãinn˘ hlavnû u pacientÛ v poãáteãní fázi necrobiosis lipoidica nebo granuloma annulare, pfied vznikem granulomÛ [11]. Lokalizovaná sklerodermie Byly uskuteãnûny studie ukazující úãinnost a dobrou sná‰enlivost lokálního takrolimu jako imunosupresivního makrolidového antibiotika u pacientÛ s lokalizovanou sklerodermií neboli morfeou. Sedmi pacientÛm s histologicky verifikovanou morfeou (u nûkter˘ch jiÏ po neúspû‰né léãbû lokálními a/nebo celkov˘mi kortikosteroidy) byl 2krát dennû aplikován 0,1% takrolimus v masti, pfiiãemÏ veãerní aplikace byla provádûna v okluzi, tzn. pfiekrytím igelitem s ponecháním do následujícího rána. Pfied zahájením studie a v jejím prÛbûhu byli pacienti kontrolováni jednou za 4 t˘dny klinicky a sérologicky (krevní obraz, jaterní testy, kreatinin, glykémie) a nebyly zaznamenávány neÏádoucí reakce. Po 3 mûsících léãby do‰lo k signifikantnímu vyblednutí erytému a zmûkãení loÏisek, hlavnû u projevÛ trvajících do 5 mûsícÛ pfied zahájením léãby. Nebyly zaznamenány Ïádné neÏádoucí lokální ani
17 • 1 • 2007
systémové úãinky léãby. Okluze zefektivnila léãbu díky zv˘‰ení penetrace léku do loÏisek sklerodermie [12].
Balanitis plasmocellularis Zoon Jde o onemocnûní nejasné etiologie hlavnû star‰ích muÏÛ v oblasti glandu, nûkdy i pfiedkoÏky. U nûkter˘ch pacientÛ vãetnû tûch rezistentních na jiné zpÛsoby terapie bylo zaznamenáno markantní zlep‰ení po lokální aplikaci takrolimu [14]. Acrodermatitis continua Hallopeau Jde o vzácnou formu pustulózní psoriázy v oblasti aker a mutilací nehtÛ a posledních ãlánkÛ prstÛ. Kombinace standardní terapie lokálním calcipotriolem s takrolimem vedla ke zlep‰ení oproti monoterapiím tûmito preparáty [15]. Chronická aktinická dermatitis Sluncem vyvolané koÏní onemocnûní charakterizované prezistujícími ekzémov˘-
Prurigo V léãbû intenzivního pruritu u pruriga jsou pouÏívány hlavnû silné lokální kortikoidy. Jejich dlouhodobá aplikace v‰ak pfiiná‰í neÏádoucí úãinky, jako jsou atrofie a teleangiektazie. Studie 4 Ïen s chronick˘cm prurigem léãen˘ch po 4 t˘dny 2krát dennû 0,1% takrolimovou mastí ukázala v˘razné subjektivní i objektivní zlep‰ení jiÏ po t˘dnu aplikace [17]. Vitiligo Ve studii podporovala léãba místnû pÛsobícím 1% takrolimem rÛst a zrání melanoblastÛ a melanocytÛ a jejich migraci via keratinocytÛ, coÏ je moÏn˘ mechanismus indukce repigmentace takrolimem u pacientÛ s vitiligem [18, 19].
Intertrigo Intertrigo je kombinací infekce, mechanick˘ch a zánûtliv˘ch zmûn, které vedou k rekuretnímu nebo chronickému onemocnûní koÏních záhybÛ. Ve studii bylo léãeno 9 pacientÛ mastí obsahující 0,1 % takrolimu. Po jednom t˘dnu bylo 7 (78 %) z 9 pacientÛ zhojeno, po 6 t˘dnech bylo zhojeno 8 (88 %) z 9 pacientÛ. Jako nejãastûj‰í neÏádoucí úãinek bylo popisováno pálení v místû aplikace, které po prvním t˘dnu aplikace ustoupilo [20].
Zafiazení do souãasné palety léãiv Takrolimus byl izolován v roce 1987 z plísnû Streptomyces tsukubaensis. Sv˘m chemick˘m sloÏením patfií mezi makrolidová antibiotika s imunosupresivním pÛsobením. Ponûkud záhadn˘ název takrolimus vznikl sloÏením ãástí slov Streptomyces tsukubaensis-macrolide-imunosupresivum. Takrolimus se nejdfiíve vyuÏíval k potlaãení normální imunitní reakce pfiíjemce pfii orgánov˘ch transplantacích a podával se celkovû [2]. Imunosupresivum takrolimus je sv˘mi úãinky pfiíbuzné cyklosporinu, ale k léãbû
Lékové profily
Bulózní pemfigoid V nûkter˘ch pfiípadech bulózního pemfigoidu byl zaznamenán úspûch s lokální aplikací takrolimu, kter˘ udrÏel onemocnûní pod kontrolou [13].
mi lézemi, léãené hlavnû fotoprotekcí, PUVA fotochemoterapií, lokálními kortikoidy a v tûÏk˘ch pfiípadech systémov˘mi kortikosteroidy ãi imunosupresivy. Takrolimus vedl k signifikantnímu zlep‰ení pruritu a ekzémov˘ch projevÛ po 20 dnech léãby. To mohlo b˘t zpÛsobeno takrolimovou blokádou aktivovan˘ch lymfocytÛ a ostatních imunitních bunûk a inhibicí uvolÀování mediátorÛ z koÏních mastocytÛ a bazofilÛ [16].
Lékové profily
17 • 1 • 2007
atopické dermatitidy se pouÏívá v podobû 0,3% masti. Nov˘ lék se pfii lokálním podávání prakticky nevstfiebává, a proto má mnohem ménû vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ, které obvykle limitují dlouhodobé pouÏití cyklosporinu. Hlavním mechanismem úãinku je silná inhibice proliferace CD4 lymfocytÛ, suprese transkripce cytokinÛ IL-2 a IL-4 a funkce T lymfocytÛ. Potlaãuje zánûtlivé reakce kÛÏe vznikající pfii oddálené pfiecitlivûlosti. Takrolimus je hodnocen jako první úãinn˘ pfiípravek pro místní léãbu atopické dermatitidy od zavedení lokálních kortikosteroidÛ (pfied více neÏ 40 lety). Je mnohem bezpeãnûj‰í a efektivnûj‰í [2, 4, 8].
Indikace 0,03% a 0,1% takrolimus v masti je urãen pro léãbu atopické dermatitidy. Jeho vyuÏití mÛÏe b˘t daleko ‰ir‰í, jak ukazují popsané pfiípady, kdy byl lokální takrolimus s úspûchem pouÏit pfii terapii psoriasis vulgaris (obliãej a intertriginózní lokalizace), necrobiosis lipoidica, lichen planus [13], lupus erythematodes [13], pyoderma gangrenosum [13], morfea, bulózní pemfigoid, balanitis plasmocelularis Zoon, acrodermatitis continua Hallopeau, chronická aktinická dermatitida, prurigo, vitiligo, intertrigo, kontaktní alergick˘ ekzém [21], lupus erthematosus [22], dermatomyositis [23], orální erozivní lichen planus [24], genitální lichen planus [25].
Kontraindikace Pfiecitlivûlost na makrolidy obecnû, na takrolimus a na kteroukoli jinou sloÏku pfiípravku. Nemûl by se pouÏívat na potencionálnû maligní nebo prekancerozní koÏní léze. Vzhledem k potencionálnímu riziku selhání vakcinace by mezi poslední (i lokální) aplikací takrolimu a vakcín mûlo uplynout 14 dní, v pfiípadû pouÏití Ïivé oslabené vakcíny by mûlo b˘t toto období prodlouÏeno na 28 dní, anebo by mûlo b˘t uváÏeno pouÏití alternativních vakcín. Mast by nemûla b˘t aplikována v tûhotenství (pokusy na zvífiatech prokázaly reprodukãní toxicitu) a bûhem kojení (vyluãování takrolimu do mléka).
NeÏádoucí úãinky Lokální kortikosteroidy a emoliencia byla v posledních 50 letech základem léãby atopické dermatitidy. V‰echny lokální kor-
tikosteroidy jsou sice efektivní, ale jejich dlouhodobé pouÏívání je limitováno neÏádoucími úãinky. Takrolimus je nesteroidní lokální lék urãen˘ pro léãbu atopické dermatitidy. Je lipofilní, proto má dobrou afinitu ke kÛÏi a ‰patnû se vstfiebává do krevního obûhu, zdá se b˘t bezpeãn˘ pfii dlouhodobé léãbû, nezpÛsobuje atrofii kÛÏe, na rozdíl od lokálních kortikosteroidÛ. Mezi nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky doprovázející léãbu takrolimem patfií pálení a pruritus [2, 3]. B˘vají mírné intenzity a bûhem prvních dnÛ léãby ustupují, aniÏ by bylo nutné pfieru‰it terapii. Ve dvou studiích trvajících 12 mûsícÛ byl sledován v˘skyt zánûtliv˘ch komplikací léãby 0,1% takrolimem (studie byly provedeny u dûtsk˘ch a dospûl˘ch pacientÛ). Vzestup poãtu infekcí u léãen˘ch v obou skupinách nebyl pozorován, v˘jimku pfiedstavoval flu-like syndrom, kter˘ se objevoval sezonnû [2, 3, 5]. V jiné studii srovnávající léãbu lokálními kortikosteroidy a 0,1% takrolimem je popsán v˘skyt intolerance alkoholu a ãastûj‰í v˘skyt infekce herpes simplex nejménû u 5 % pacientÛ léãen˘ch 0,1% takrolimem oproti skupinû pacientÛ léãen˘ch lokálními kortikosteroidy (p < 0,05). Incidence herpes simplex byla velmi nízká. Jako intolerance alkoholu je popisován erytém následující po poÏití alkoholu. Vût‰inou nevede k nutnosti pfieru‰ení terapie. Po ukonãení léãby takrolimem je sná‰enlivost alkoholu normální [3, 5, 26–28]. Intolerance alkoholu byla popsána i u 2 dûtí (6 mûsícÛ a 9 mûsícÛ vûku) léãen˘ch 0,03% a 0,1% takrolimem v masti. Rodiãe pozorovali flush v obliãeji u dûtí po aplikaci masti obsahující takrolimus, kdyÏ 2–3 hodiny pfied aplikací masti byly dûtem podány kapky s vitaminem D. Vitamin D (colecalciferol) byl podáván v roztoku obsahujícím 65% ethanol [29]. Systémová absorpce pfii lokální léãbû takrolimem v masti je hlá‰ena velmi zfiídka. V literatufie je popsán pfiípad pacienta s pyoderma gangrenosum, kter˘ byl léãen lokálnû takrolimem v masti a celkovû cyklosporinem. V séru se zvy‰ovala hladina kreatininu i pfies sniÏování dávky cyklosporinu. Koncentrace takrolimu v krevní plazmû byla vysoká. Po vysazení lokálního takrolimu se postupnû renální parametry normalizovaly. JiÏ v minulosti byl popsán pfiípad renálního po‰kození u pacienta léãeného souãasnû lokálním takrolimem a cel-
kovû cyklosporinem. Systémové neÏádoucí úãinky lokálnû aplikovaného takrolimu je moÏno oãekávat pfii o‰etfiování velk˘ch ploch nebo míst s poru‰en˘m koÏním povrchem. Je nutné provést dal‰í studie, které by objasnily vztah mezi pouÏitím lokálního takrolimu u pyoderma gangrenosum a jin˘mi imunosupresivy [30]. Je známo, Ïe systémová imunosupresiva jsou asociována s vy‰‰í pravdûpodobností vzniku nemelanomového karcinomu kÛÏe (bazaliom, spinaliom). V˘zkum proveden˘ na my‰ích, které byly léãeny lokálnû takrolimem a vystaveny UV záfiení, ukazuje vy‰‰í v˘skyt fotokancerogenity. U lidí podobn˘ experiment proveden nebyl. Klinická data ukazují, Ïe léãba lokálním takrolimem není spojena s vy‰‰ím v˘skytem koÏních nádorÛ. Byla analyzována skupina 9813 pacientÛ star‰ích 40 let, ktefií byli léãeni 3–5 let lokální mastí s takrolimem. Incidence nemelanomov˘ch nádorÛ kÛÏe léãen˘ch pacientÛ je srovnatelná s incidencí u neléãen˘ch zdrav˘ch lidí. Nicménû dal‰í srovnání a dlouhodobé studie musí tuto skuteãnost ovûfiit [3].
Dávkování Lokální léãbu takrolimem by mûl zahájit lékafi, kter˘ má zku‰enosti s léãbou a s diagnostikou atopické dermatitidy. Léãba má b˘t pfieru‰ovaná, nikoliv kontinuální. Mast se naná‰í na postiÏené oblasti kÛÏe v tenké vrstvû dvakrát dennû. Tato mast mÛÏe b˘t aplikována na kterékoli ãásti tûla vãetnû obliãeje, krku a oblasti flexur, ne v‰ak na sliznice. Oblasti o‰etfiené mastí s obsahem takrolimu by nemûly b˘t pfiekryty (tzv. okluze). PostiÏené oblasti kÛÏe by mûly b˘t léãeny do vymizení symptomÛ, poté by mûla b˘t léãba pfieru‰ena. Zlep‰ení lze obvykle pozorovat v prÛbûhu prvního t˘dne léãby. Pokud nedojde k zlep‰ení po dvou t˘dnech léãby, je tfieba uvaÏovat o jiném zpÛsobu terapie. Takrolimus je moÏno pouÏívat pro krátkodobou i pro intermitentní dlouhodobou léãbu. Pfii prvních známkách recidivy (vzplanutí) pfiíznakÛ choroby by mûla b˘t léãba znovu zahájena. Podávání takrolimu dûtem do 2 let se nedoporuãuje, dokud nebudou k dispozici dal‰í údaje.
Balení Viz tab. 1.
Tab. 1 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ TAKROLIMUS AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku
48
léková forma
velikost orig. balení
drÏitel reg. rozhodnutí
zemû drÏitele
registraãní ãíslo
exspirace
Protopic 0,1% mast
drm ung
1 x 10 g
Astellas Pharma GmbH
Nûmecko
EU/1/02/201/006
3 roky
Protopic 0,1% mast
drm ung
1 x 30 g
Astellas Pharma GmbH
Nûmecko
EU/1/02/201/003
3 roky
Takrolimus v kožních indikacích
17 • 1 • 2007
Literatura [1] Hultsch T, Kapp A, Spergel J. Immunomodulation and safety of topical calcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis. Dermatology 2005; 211: 174–187. [2] âapková ·. Nové zpÛsoby léãby závaÏn˘ch forem atopické dermatitidy. Zdravotnické noviny 1999; 23: 6.
[4] No authors listed. Tacrolimus ointment: new preparation. Too many unknows. Prescrire Int 2004; 71: 86–89. [5] Ettler K. Lokální imunomodulancia (Prakticky a kriticky.). Ref.v˘b. Dermatovnerol 2005; 47: 24–25. [6] Koo JY, Fleischer AB Jr, Abramovits W, et al. Tacrolimus ointment is safe and effective in the treatment of atopic dermatitis: result in 8000 patients. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 195–205. [7] Chapman MS, Schachner LA, Breneman D, et al. Tacrolimus ointment 0.03% shows efficacy and safety in pediatric and adult patients with mild to moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 177–185. [8] Beck LA. The efficacy and safety of tacrolimus ointment: a clinical review. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 165–170. [9] Ashcroft DM, Dimmock P, Garside R, et al. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2005; 330: 516. [10] Kroft EB, Erceg A, Maimets K, et al. Tacrolimus ointment for the treatment of severe facial plaque psoriasis. J Eur Acad Deramtol Venerol 2005; 19: 249–251. [11] Clayton TH, Harrison PV. Successful treatment of chronic necrobiosis lipoidica with 0,1% topi-
[12] Mancuso G, Berdondini RM. Localized scleroderma: response to occlusive treatment with tacrolimus ointment. Br J Dermatol 2005; 152: 180–182. [13] Wenzel J, Philipp-Dormston W, Bieber T, Tuting T. Topical treatment of bullosus pemphigoid with tacrolimus. Case report with brief literature review. J Dtsch Dermatol Ges.2005; 3: 207–210. [14] Moreno-Arias GA, Camps-Fresneda A, Llaberia C, Palou-Almerich J. Plama cell balanitis treated with tacrolimus 0.1%. Br J Dermatol 2005; 153: 1204–1206. [15] Brill TJ, Elshorst-Schmidt T, Valesky EM, Kaufmann R, Thaci D. Successful treatment of acrodermatitis continua Hallopeau with sequential combination of calcipotriol and tacrolimus ointments. Dermatology 2005; 211: 351–355. [16] Baldo A, Prozio E, Mansueto G, et al. A case of chronic actinic dermatitis treated with topical tacrolimus. J Dermatolog Treat 2005; 16: 245–248. [17] Lee HH, Sterry W, Worm M. Efficacy of tacrolimus 0.1% ointment in prurigo. J Dtsch Dermatol Ges 2005; 3: 690–694. [18] Lan CC, Chen GS, Chiou MH, et al. FK506 promotes melanocyte and melanoblast growth and creates a favourable milieu for cell migration via keratinocytes:possible mechanisms of how tacrolimus ointment induces repigmentation in patients with vitiligo. Br J Dermatol 2005; 153: 498–505. [19] Coskun B, Saral Y, Turgut D. Topical 0,05% clobetasol propionate versus 1% pimecrolimus ointment in vitiligo. Eur J Dermatol 2005;15:88–91. [20] Chapman MS, Brown JM, Linowski GJ. 0,1% tacrolimus ointment for the treatment of intertrigo. Arch Dermatol 2005; 141: 787.
[21] Anderson BE, Marks Jg Jr, Mauger DT. Efficacy of tacrolimus ointment in the prevention and treatment of contact dermatitis. Dermatitis 2004; 15: 158–159. [22] Heffernan MP, Nelson MM, Smith DI, Chung JH. 0.1% tacrolimus ointment in the treatment of discoid lupus erythematosus. Arch Dermatol 2005; 141: 1170–1171. [23] Mitsui T, Kuroda Y, Kunishige M, Matsumoto T. Successful treatment with tacrolimus in a case of refractory dermatomyositis. Intern Med 2005; 44: 1197–1199. [24] Thomson MA, Hamburger J, Stewart DG, Lewis HM. Treatment of erosive oral lichen planus with topical tacrolimus. J Dermatol Treat 2004; 15: 308–314.
Lékové profily
[3] Alomar A, Berth-Jones J, Bos JD, et al. The role of topical calcineurin inhibotors in atopic dermatitis. Br J Dermatol 2004; 151: 3–27.
cal tacrolimus ointment. Br J Dermatol 2005; 152: 581–582.
[25] Byrd JA, Davis MD, Rogers RS 3rd. Recalcitrant symptomatic vulvar lichen planus: response to topical tacrolimus. Arch Dermatol 2004; 140: 715–720. [26] Lubbe J, Milingou M. Images in clinical medicine. Tacrolimus ointment, alcohol and facial flushing. N Engl J Med 2004; 351: 2740. [27] Ahn BK, Kim BD, Lee SJ, Lee SH. Molluscum contagiosum infection during the treatment of vitiligo with tacrolimus ointment. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 532–533. [28] Wilson LM, Reid CM. Molluscum contagiosum in atopic dermatitis treated with 0.1% tacrolimus ointment. Australas J Dermatol 2004; 45: 184–185. [29.] Calza AM, Lubbe J. Tacrolimus ointment-associated alcohol intolerance in infants receiving ethanol-containing medication. Br J Dermatol 2005; 152: 569. [30] Ghislain PD, De Decker I, Lachapelle JM. Efficacy and systemic absoption of topical tacrolimus used in pyoderma gangrenosum. Br J Dermatol 2004; 150: 1052–1053.
Takrolimus v kožních indikacích
49
