MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE
TAFINLAR® (DABRAFENIB) SCHVÁLEN PRO LÉČBU POKROČILÉHO MELANOMU Nosek M. Úvod
Farmakokinetika
Melanom patří k zákeřným onkologickým onemocněním a jeho incidence celosvětově stoupá. I když bývá většinou diagnostikován v časných stadiích, v nichž je chirurgická kurativa u nízce rizikových případů definitivní, obavy z relapsu přetrvávají. Naopak ve stadiu IV již většina nemocných vyžaduje systémovou léčbu. Po dlouhá léta až desetiletí se léčba opírala o chemoterapii na bázi dakarbazinu, bohužel s neuspokojivými výsledky. Pokrok byl zaznamenán až s příchodem imunoterapie a cílené léčby inhibující BRAF kinázu u pozitivní detekce mutace V600. Mezi tyto léčivé přípravky patří i TAFINLAR® (dabrafenib). Dabrafenib je určen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF. Ve Spojených státech amerických byl schválen 29. května 2013 a 2. září 2013 byl v této indikaci schválen i v Evropské unii. Cílem sdělení je představit zejména registrační studii, která vedla ke schválení přípravku, a upozornit na bezpečnostní profil.
Dabrafenib je po perorálním podání dobře absorbován a maximálních plazmatických koncentrací dosahuje po 2 hod od podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost dabrafenibu po perorálním podání je 95 %. Expozice dabrafenibu (Cmax a AUC) se zvyšuje úměrně podané dávce v rozmezí 12−300 mg po podání jednotlivé dávky, ale při opakovaném dávkování 2krát denně je další zvyšování nižší než proporcionální. Podání dabrafenibu s jídlem snižuje ve srovnání s podáním nalačno jeho biologickou dostupnost (snížení Cmax o 51 % a AUC o 31 %) a opožďuje vstřebávání dabrafenibu z tobolek. Z 99,7 % je navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 46 l. Metabolizmus dabrafenibu je primárně zprostředkován CYP2C8 a CYP3A4 za tvorby hydroxy-dabrafenibu, který je dále oxidován prostřednictvím CYP3A4 za tvorby karboxy-dabrafenibu. Karboxy-dabrafenib může být dekarboxylován neenzymatickým procesem na desmetyl-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib je vylučován žlučí
Mutace V600 se objevuje asi u poloviny nemocných s melanomem. Mezi kinázami ARAF, BRAF a CRAF byla právě BRAF kináza identifikována jako frekventní mutace melanomu následně snadno podléhající nekontrolované aktivaci. Celá dráha RAS/RAF/MEK/ERK hraje významnou roli u melanomových buněk a farmaceutické společnosti se u melanomu zaměřují mimo jiné na vývoj látek inhibujících právě tuto buněčnou dráhu (obr. 1) [1]. Dabrafenib je selektivní inhibitor BRAF kinázy. Onkogenní mutace genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Mutace genu BRAF byly zaznamenány s vysokou frekvencí výskytu u specifických nádorových onemocnění včetně asi u 50 % melanomů. Nejčastější mutací genu BRAF je mutace V600E, která tvoří přibližně 90 % mutací genu BRAF pozorovaných u melanomu (obr. 2) [2].
RTKs
CZ/BRF/0003/13
Mechanizmus účinku
P P
S Grb2 P P SHC P P
BRAF V600
RAS PI3K/AKT/ mTOR dráha BRAF
CRAF
ARAF
MEK ERK1/2 p90RSK
MSK1
proliferace, růst, přežívání buněk
Obr. 1. Dráha MAPK.
83
84
MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE
RAS
BRAF
dabrafenib
MEK
pERK
proliferace, přežívání buněk, invaze, metastázování
Obr. 2. Mechanizmus účinku.
a močí. Desmetyl-dabrafenib může být rovněž vytvořen ve střevě a může se reabsorbovat. Desmetyl-dabrafenib je metabolizován CYP3A4 na oxidativní metabolity. Terminální poločas hydroxy-dabrafenibu
Vstupní kritéria • neresekovatelný melanom III/IV nebo MM • nepředléčeni (kromě IL-2) • ECOG PS 0/1 • stabilní CNS metastázy BRAF V600E mutace
screening n = 733
ve studii n = 250
odpovídá původní látce s poločasem 10 hod, zatímco karboxy- a desmetyl-metabolity mají poločas delší (21–22 hod). Průměrný poměr AUC metabolitů k původní látce po opakovaném podání je 0,9 hod pro hydroxy-dabrafenib, 11 hod pro karboxy-dabrafenib a 0,7 hod pro desmetyl-dabrafenib. Na základě expozice, relativní síly a farmakokinetických vlastností je pravděpodobné, že se jak hydroxy-dabrafenib, tak desmetyl-dabrafenib budou podílet na klinickém účinku dabrafenibu, zatímco aktivita karboxy-dabrafenibu je pravděpodobně nevýznamná. Po perorální dávce je hlavní cestou eliminace dabrafenibu metabolizace zprostředkovaná CYP3A4 a CYP2C8. Látky odvozené od dabrafenibu jsou vylučovány primárně stolicí, 71 % perorální dávky se vyloučí stolicí a 23 % se vyloučí močí ve formě metabolitů. Z hlediska interakcí je třeba vědět, že dabrafenib je induktorem enzymů. Indukovány mohou být CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT a další transportní systémy. K nástupu indukce dochází po třech dnech. Očekávají se interakce s mnoha léčivými přípravky, doposud jsou definovány potenciálně spíš celé skupiny léčivých přípravků než jednotlivé léky [3].
Účinky na reprodukci, fertilitu a teratogenní účinky Studie kancerogenity nebyly s dabrafenibem provedeny. Dabrafenib nebyl mutagenní ani klastro-
dabrafenib 150 mg 2krát denně n = 187 3 : 1 randomizace DTIC 1 000 mg/m2 i.v. po 3 týd. n = 63
crossover povolen při progresi dabrafenib 150 mg 2krát denně n = 28 (44 %)
primární endpoint – PFS hodnoceno zkoušejícími sekundární endpoint – PFS hodnoceno nezávislou komisí, celkové přežití, celková odpověď, PFS po crossoveru, DoR, QoL, bezpečenost/snášenlivost
Obr. 3. BREAK-3 – design studie.
MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE
genní v testech na bakteriích ani kulturách savčích buněk in vitro a ani v testu tvorby mikrojader u hlodavců in vivo. Vývojová toxicita byla pozorována až ve vyšších dávkách. Dabrafenib byl fototoxický v testu na myších fibroblastech in vitro. V klinických studiích je fototoxicita nízká − viz výsledky klinických studií níže.
Klinické zkušenosti Preklinické údaje získané při biochemických studiích ukázaly, že dabrafenib inhibuje BRAF kinázu. Účinnost dabrafenibu v léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivitou mutace V600 genu BRAF byla hodnocena ve třech studiích – BRF113710 (BREAK-2), v registrační studii fáze III, BRF113683 (BREAK-3), a ve studii fáze II, BRF113929 (BREAK-MB), zaměřené na mozkové metastázy. Studie zahrnovaly pacienty s pozitivitou mutací V600E anebo V600K genu BRAF [4−6].
BRF113710 (BREAK-2) Studie BRF113710 (BREAK-2) byla multicentrická, jednoramenná studie, do které bylo zařazeno 92 subjektů s metastatickým melanomem (stadium IV) s potvrzenou pozitivitou mutace V600E nebo V600K genu BRAF. Jednalo se o pacienty nepředléčené nebo předléčené chemoterapií, ale bez předchozí léčby BRAF inhibitory. Primárním cílem bylo hodnocení celkové odpovědi u pacientů s pozitivitou mutace V600E genu BRAF. Sekundárně se hodnotilo, jak je dabrafenib účinný u mutace V600K. Ve studii bylo zařazeno 76 pacientů s mutací V600E a potvrzená odpověď byla zaznamenána u 45 (59 %) z nich, (95% CI 48,2– 70,3) s mediánem doby přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) 6,3 měsíce a celkovým přežitím 13,1 měsíce. U pacientů s metastatickým melanomem s pozitivitou mutace V600K genu BRAF (n = 16) byl výskyt odpovědi 13 % (95% CI 0,0–28,7)
Hodnocení zkoušejícím n (%)
80 ORR (CR + PR)
60
DTIC
maximální změna v cílových lézích (%)
40 20
CR
0 –20 –40 –60 –80 –100 80 60
ORR (CR + PR)
40
CR
Hodnocení zkoušejícím n (%)
Hodnocení nezávislou komisí n (%)
99 (53)
93 (50)
6 (3)
6 (3)
dabrafenib
20 0 –20 –40 –60 –80 –100 Přerušovaná čára značí hranici částečné odpovědi (–30 %) a progrese (20 %). Data k 19. 12. 2011.
Obr. 4. BREAK-3 – maximální redukce velikosti cílových lézí, p neuvedeno [5].
Hodnocení nezávislou komisí n (%)
12 (19)
4 (6)
0 (0)
1 (2)
85
MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE
1,0 HR = 0,37 (95% CI 0,24; 0,58) p < 0,0001
0,9 0,8 podíl přežívajících bez progrese
86
0,7
dabrafenib: medián PFS 6,9 měsíce medián sledování 10,5 měsíce
0,6 0,5 0,4 DTIC: medián PFS 2,7 měsíce medián sledování 9,9 měsíce
0,3 0,2 0,1 0,0 0
počet pac. v riziku 65
1
2
3
4
5
53
31
23
21
15
6 7 8 9 10 11 doba od randomizace (měsíce) 14
12
11
4
3
1
12
13
14
15
16
1
0
0
0
0
Obr. 5. BREAK-3 – Primární endpoint. PFS hodnocení zkoušejícími.
s mediánem PFS 4,5 měsíce a celkovým přežitím 12,9 měsíce. Ačkoli byly údaje limitované malým počtem pacientů, medián doby celkového přežití odpovídal výsledkům dosaženým u pacientů s mutací V600E genu BRAF [4]. BRF113683 (BREAK-3) Účinnost a bezpečnost dabrafenibu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III (BREAK-3), která porovnávala léčbu dabrafenibem oproti dakarbazinu (DTIC) u dříve neléčených pacientů s pokročilým melanomem neresekovatelným (stadium III) nebo metastatickým (stadium IV) s pozitivní mutací V600E genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu BRAF než V600E byli ze studie vyloučeni (obr. 3). Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 na léčbu dabrafenibem v dávce 150 mg 2krát denně (celková denní dávka 300 mg) nebo na léčbu dakarbazinem (1 000 mg/m2 i.v. á 3 týdny). Primárním cílem této studie bylo zhodnocení účinnosti dabrafenibu ve srovnání s DTIC s ohledem na přežití bez progrese, které bylo hodnoceno zkoušejícími. Pacientům v rameni s léčbou DTIC bylo umožněno přejít do ramene
s léčbou dabrafenibem po prokázání progrese původního onemocnění. Základní charakteristiky byly mezi jednotlivými skupinami dobře vyvážené – 60 % pacientů byli muži, 99,6 % byli běloši, medián věku byl 52 let, přičemž 21 % pacientů bylo starší 65 let, 98,4 % pacientů mělo ECOG status 0 nebo 1 a 97 % pacientů mělo metastatické onemocnění. První analýza studie proběhla v prosinci 2011. Publikované výsledky odráží toto hodnocení (obr. 4, odpověď na léčbu, data k 19. 12. 2011) [5]. V červnu 2012 bylo v rameni léčeném dabrafenibem dosaženo mediánu PFS 6,9 měsíce (5,2; 9,0) oproti dakarbazinu 2,7 měsíce (1,5; 3,2), HR 0,37 (95% CI 0,24; 0,58) a p < 0,0001 [3]. Celková odpověď byla 59 % (51,4; 66,0) při léčbě dabrafenibem, resp. 24 % (14; 36,2) (obr. 5, PFS, data k 25. 6. 2012) [3,5,6]. Celkové přežití
Ve studii byl povolen crossover. K prosinci 2012 přešlo 36 (57 %) nemocných z celkem 63 pacientů léčených dakarbazinem na léčebu dabrafenibem. Z hlediska celkového přežití bylo dosaženo mediánu OS 18,2 měsíce (95% CI 16,6; NR) při léčbě dabrafenibem
MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE
1,0
podíl přežívajících bez progrese
0,9 0,8
dabrafenib: medián OS 18,2 měsíce (95% CI 16,6; NR)
0,7 0,6 0,5 DTIC: medián OS 15,6 měsíce (95% CI 12,7; NR)
0,4 0,3 0,2 0,1
HR = 0,76 (95% CI 0,48; 1,21)
0,0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
doba od randomizace (měsíce)
počet pac. 187 185 184 181 171 166 156 148 143 151 133 131 124 115 106 95 78 50 25 13 v riziku 63 60 57 56 55 52 49 46 44 42 37 37 33 29 27 22 16 8 6 2
6 1
1 1
1 0
Podíl přežívajících v 15. měsíci sledování – dabrafenib 63 %, DTIC 51 % Celkově 36 z 63 pacientů (57 %) přešlo z ramene DTIC na léčbu dabrafenibem
Obr. 6. BREAK-3 – celkové přežití. Data k 18. prosinci 2012, NR - nedosaženo, p neuvedeno [6].
oproti 15,6 měsíce při léčbě dakarbazinem (95% CI 12,7; NR) (obr. 6, data k 18. 12. 2012) [6]. Pacienti s mozkovými metastázami (výsledky ze studie fáze II, BREAK-MB) Mozkové metastázy jsou obávanou lokalizací progrese u melanomu. Studie BREAK-MB měla posoudit účinnost dabrafenibu právě u progrese do CNS, a to u dvou nejčastějších typů mutací – V600E a V600K. Jednalo se o studii otevřenou, dvoukohortovou, fáze II. Byla navržena k hodnocení intrakraniální odpovědi na dabrafenib u subjektů s histologicky potvrzenými mozkovými metastázami melanomu s pozitivitou mutace genu BRAF (V600E nebo V600K) (stadium IV). Kohorta A zahrnovala subjekty bez předchozí lokální léčby mozkových metastáz, kohorta B zahrnovala subjekty již dříve lokálně léčené pro mozkové metastázy). Celkem bylo ve studii 402 subjektů s mutací V600E genu BRAF a 49 subjektů s mutací V600K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem studie byl celkový výskyt intrakraniálních odpovědí (overall intracranial response rate − OIRR) u pacientů s mutací V600E, na základě hodnocení zkoušejícího.
Potvrzená odpověď OIRR a další výsledky účinnosti založené na posouzení zkoušejícími byly následující – bylo léčeno 172 pacientů, z nichž 89 (52 %) bylo v kohortě A a 83 (48 %) bylo zařazeno v kohortě B. V600E BRAF mutaci mělo 139 (81 %) pacientů. Zatímco v kohortě A odpovědi dosáhlo 29 (39,2 %) nemocných (95% CI 28,0; 51,2) z celkem 74 pacientů s touto mutací, v kohortě B dosáhlo odpovědi 20 (30,8 %) pacientů (19,9; 43,4) z 65 nemocných s touto mutací, p = 0,001. Jeden nemocný (6,7 %; 0,2; 31,9) z 15 pacientů s mutací V600K BRAF-mutace dosáhl celkové odpovědi v kohortě A, čtyři nemocní (22,2 %) (6,4; 47,6) z 18 pacientů s touto mutací odpověděli na léčbu v kohortě B. Srovnáním s historickými daty byla léčba shledána účinná u mutace V600E, ať předléčených, či nepředléčených pacientů [7].
Bezpečnost a snášenlivost Bezpečnostní profil je založen na údajích z pěti klinických studií hodnotících monoterapii dabrafenibem, které zahrnovaly 578 pacientů s melanomem. Nejčastější nežádoucí účinky (s četností 15 % a více) hlášené
87
88
MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE
v souvislosti s léčbou dabrafenibem byly – hyperkeratóza, bolest hlavy, pyrexie, artralgie, únava, nauzea, papilom, alopecie, vyrážka a zvracení. Přehled nežádoucích účinků je uveden v tab. 1. Na rozdíl od vemurafenibu byla hlášena nízká četnost fotosenzitivity, pouze u 2 % léčených (tab. 1) [3].
Popis vybraných nežádoucích účinků a doporučení k jejich zvládání Pyrexie – vyskytla se u 16 % pacientů v registrační studii. U 1 % pacientů v klinických studiích byly zaznamenány závažné neinfekční febrilie, které byly identifikovány jako horečka doprovázená těžkou ztuhlostí, dehydratací, hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u subjektů s původně normálními renálními funkcemi. Nástup těchto závažných neinfekčních febrilií byl typicky zaznamenán v průběhu prvního měsíce léčby. Pacienti se závažnými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu. Pokud má pacient tělesnou teplotu ≥ 38,5 °C, je třeba léčbu dabrafenibem přerušit. Pacienty je nutné vyšetřit s ohledem na známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu dabrafenibem zahájit znovu, a to společně s podáním vhodné
profylaxe ve formě nesteroidních antiflogistik nebo paracetamolu. Pokud je horečka spojena s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší dávky. Kožní spinocelulární karcinom – zahrnuje léze klasifikované jako podtyp keratoakantomu nebo smíšeného keratoakantomu a byl zaznamenán u 9 % pacientů léčených dabrafenibem. Přibližně 70 % příhod se objevilo v průběhu prvních 12 týdnů léčby, s mediánem doby do vzniku obtíží 8 týdnů. 96 % pacientů, u kterých došlo k vývoji kožního spinocelulárního karcinomu, pokračovalo v léčbě bez úpravy dávky. Nově diagnostikovaný primární melanom – případy byly léčeny excizí a nevyžadovaly úpravu dávkování. Aktivace signalizace MAP-kinázy u buněk s divokým typem genu BRAF, které jsou vystavené účinku inhibitorů BRAF, může vést ke zvýšení rizika vzniku malignit mimo kožní lokalizaci, včetně malignit obsahujících mutaci RAS. Při léčbě dabrafenibem byly pozorovány i případy jiných malignit a pacienti by měli být monitorováni klinicky odpovídajícím způsobem. Pokles ejekční frakce levé komory byl hlášen u 1 % pacientů, většina případů byla asymptomatická a re-
Tab. 1. BREAK-3 – bezpečnost, nežádoucí účinky vyskytující se u více než 10 % léčených.
AE hyperkeratóza alopecie kožní papilom kožní palmo-plantární hyperkeratóza vyrážka SCC/KA * gastrointestinální nauzea artralgie únava jiné bolest hlavy pyrexie astenie
Všechny 67 (36) 50 (27) 42 (22)
Dabrafenib n (%) Stupeň 3 Stupeň 4 2 (1) 1 (< 1) 1 (< 1) 0 0 0
Všechny 1 (2) 2 (3) 0
DTIC n (%) Stupeň 3 0 0 0
Stupeň 4 0 0 0
36 (19)
4 (2)
0
1 (2)
0
0
56 (30) 18 (10) 26 (14) 36 (19) 33 (18) 34 (18) 30 (16) 27 (14)
0 14 (7) 0 2 (1) 2 (1) 0 5 (3) 0
0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 23 (39) 0 13 (22) 2 (3) 0 7 (12)
0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
Fotosenzitivita – dabrafenib 4 (2 %), DTIC 2 (4 %) Data k červenci 2012 *spinocelulární karcinom/keratoakantom
MALIGNÍ MELANOM A OSTATNÍ NÁDORY KŮŽE
verzibilní. Pacienti se sníženou funkcí levé komory nebyli zahrnuti v klinických studiích. Nejzávažnější případy prodloužení QTc intervalu > 60 milisekund (ms) byly pozorovány u 3 % subjektů léčených dabrafenibem. Pozornost je třeba věnovat očním nežádoucím účinkům, hlášeny byly uveitidy a iritidy. U 1 % bylo hlášeno renální selhání. Případy byly spojeny s pyrexií a dehydratací a dobře reagovaly na přerušení léčby a podpůrnou léčbu. U 1 % nemocných byla hlášena pankreatitida. Jeden takový případ se vyskytl první den léčby a vrátil se po opakovaném zahájení nižší dávkou léku. Systematicky je třeba u dabrafenibu kontrolovat kardiální toxicitu (ECHO, EKG) a oční toxicitu (změny zraku, fotofobie a bolest očí), všechny kožní změny a pokračovat v monitorování sekundárních nebo rekurentních malignit i v jiné než kožní oblasti. Po ukončení léčby by se mělo pokračovat v tomto sledování ještě šest měsíců.
Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku.
Dávkování Doporučená dávka dabrafenibu je 150 mg (dvě 75mg tobolky), podávaná 2krát denně, což odpovídá celkové denní dávce 300 mg. Dabrafenib je třeba užít nejméně 1 hod před jídlem nebo alespoň 2 hod po jídle a mezi jednotlivými dávkami je třeba ponechat interval přibližně 12 hod. Podle snášenlivosti je možné dávku snížit na 2 × 100 mg, 2 × 75 mg nebo 2 × 50 mg. Nižší dávky se nedoporučují. Ke zlepšení compliance pacienta je třeba dabrafenib užívat v podobnou dobu každý den. V léčbě se pokračuje, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Pokud dojde k vynechání dávky, nemá se tato dávka užívat, pokud do další dávky zbývá méně než 6 hod. K úspěšnému zvládnutí požadavků na dávkování je dabrafenib k dispozici ve dvou silách tobolek, 50 mg a 75 mg.
Závěr Cílená léčba představuje novou účinnou možnost ovlivnění pokročilého melanomu u skupiny nemocných, pro které jsou jinak léčebné možnosti velmi omezené. TAFINLAR® (dabrafenib) je vedle vemurafenibu dalším lékem, u kterého bylo prokázáno, že může zlepšit průběh pokročilého melanomu s BRAF mutací. Byla prokázána jeho účinnost oproti DTIC v přímé srovnávací studii BREAK-3; v prodloužení přežití bez progrese a při povoleném crossoveru se dosahuje i prodloužení celkového přežití, mediánu přes 18 měsíců. Lepší účinnosti je dosahováno u mutace V600E, účinnost je zaznamenána i u mozkových metastáz (u této mutace) bez ohledu na předléčenost. Z hlediska bezpečnosti je třeba mít na paměti rozličné spektrum kožních změn s možným vznikem spinocelulárních karcinomů i dalších primárních melanomů. Pro dabrafenib je více specifická pyrexie. Je třeba dále sledovat kardiální a oční toxicitu. Dabrafenib může mít velký interakční potenciál zejména jako induktor enzymů. Literatura 1. King AJ, Arnone MR, Bleam MR et al. Dabrafenib; preclinical characterization, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/ /MEK tool combination reduced skin lesions. PLoS One 2013; 8(7): e67583. 2. Jakob JA, Bassett RL Jr, Ng CS et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer 2012; 118(16): 4014–4023. 3. SPC Tafinlar, září 2013. 4. Ascierto PA, Minor D, Ribas A et al. Phase II Trial (BREAK-2) of the BRAF Inhibitor Dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013; 31(26): 3205–3211. 5. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial (BREAK-3). Lancet 2012; 380(9839): 358–365. 6. Hauschild A. Poster presentation ASCO 2013. 7. Long GV, Trefzer U, Davies MA et al. Dabrafenib in patients with Val-600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13(11): 1087–1095.
MUDr. Miroslav Nosek Medicínské oddělení GlaxoSmithKline, s.r.o. Praha
89
