T sejtek II Vizler Csaba 2010
DENDRITIKUS SEJT
Th CD4+
Tc CD8+
B SEJT
CTL
DTH
Ab
•T sejtek és B sejtek - az elnevezés eredete •A T sejt receptor (TcR) kialakulása •T sejt érés és szelekció a tímuszban •A T sejtek recirkulációja •Naív és effektor T sejtek •Az effektor T sejtek típusai •A T sejtes immunválasz szabályozása
éretlen T sejt
szelekció a tímuszban
az autoantigének tolerogén módon prezentálódnak effektor T sejt target sejt
cit ok ine k
nem antigénspecifikus reguláló sejt
reguláló T sejt, az effektor sejtet ismeri fel
reguláló T sejt, a target sejtet ismeri fel
A T sejtes immunreguláció néhány fő mechanizmusa: 1. aktiváció-indukálta anergia/sejthalál 2. T1-T2 típusú reguláció 3. Th3/Tr/R1/NK-T típusú T sejtek (orális tolerancia) 4. T sejt specifikus T sejtek
1. mechanizmus Ha egy naív T sejt nem professzionális antigén-prezentáló sejten „látja” először az antigént, az eredmény immunológiai tolerancia, anergia vagy apoptózis I. szignál II. szignál (citokinek és kostimuláló molekulák) nélkül
2. mechanizmus Mikor egy naív T sejt első alkalommal találkozik az antigénnel, eldől az is, hogy milyen típusú lesz az immunválasz – humorális vagy celluláris. A kétféle válasz részben kizárja egymást.
Citokinek
citokinek
növekedési faktorok
•Szolubilis glikoproteinek •Nagy affinitású receptorokon hatnak •Autokrin, parakrin, juxtakrin hatásúak •Nevezéktanuk nem egységes •Pleiotrópok (egy citokin–több hatás) •Redundánsak (több citokin-ugyanaz a hatás)
hormonok
2. mechanizmus: T1/T2 immunválasz
Th1/Tc1
Th2/Tc2 IL-2 növekedési faktor IL-3 vérképzés
IFN- NK és CTL aktiváció MHC expresszió
IL-4 IgE izotípusváltás Th2 indukció
GM-CSF granulocita-makrofág differenciáció/aktiváció
IL-5 eozinofilek
TNF- citotoxicitás
IL-10
Az immunválasz típusát az antigénnel történt első találkozáskor jelen lévő citokinek határozzák meg, ezek forrása ma még vita tárgya. Egyes patogének a makrofágok IL-12 termelését idézik elő. Az IL-12 az NK sejtek IFN- termelését idézi elő. Az IFN- jelenlétében aktiválódó T sejtek IFN- termelő Th1 sejtté differenciálódnak. Más patogének (főleg többsejtű paraziták) nem IL-12-t, hanem IL-4-et indukálnak (talán a NK-T sejtek vagy hízósejtek termelik). Az IL-4 jelenlétében aktiválódó T sejtek IL-4 termelő Th2 sejtté differenciálódnak.
3. mechanizmus: reguláló T sejtek
1. CD4+CD25+ Treg sejtek 2. Th3 sejtek (IL-10 termelő CD4+ T sejtek) 3. Tr1 sejtek (TGF- termelő CD4+ T sejtek) 4. CD8+ T reguláló sejtek A reguláló T sejtek egyes kutatók szerint „szuppresszor sejtek”, mások szerint ma még ismeretelen funkciójú effektorok
A T reguláló sejteket egy részét “szuppresszor” dendritikus sejtek aktiválják. Ezek egyes kutatók szerint azonosak az “éretlen” dendritikus sejttekkel.
Az NKT sejtek T sejt receptort hordoznak (v14), ami a CD1d nem klasszikus MHC molekula és egy lizoszomális szfingolipid komplexét ismeri fel. KAR receptorokat hordoznak, citotoxicitásra képesek. Nagy számban fordulnak elő a májban és a nyirokszervekben. Az IL-4 és az IFN- fontos forrásai. Szerepet játszanak a tumorellenes immunválaszban. Akadályozzák az autoimmun betegségek kialakulását.
4. mechanizmus - T sejt specifikus T sejtek
Egy fertőzés során egy T sej-klón felszaporodik. A T sejtek és az antigén-prezentáló sejtek MHC-I. molekuláin a TcR-ből származó epitopok is prezentálódnak.
Ezzel egy új struktúra válik az immunrendszer számára láthatóvá: a T sejt klón TcR-ének antigénfelismerő régiójából származó peptid.
Eredetileg alacsony szintje miatt ez az epitop nem indukált immunválaszt - de toleranciát sem , így most a T sejtes immunválasz célpontjává válhat.
Az immunreguláció csődje: szervspecifikus, sejtes autoimmunitás •I. típusú diabétesz •Szklerózis multiplex •Reumatoid artritisz (részben T sejtes) •Crohn-betegség •Szimpátiás szemgyulladás
Az immunregulációs folyamatokat alapvetően meghatározza a T sejt repertoár, így az ezt befolyásoló MHC tipus
DR2+DR2 DR2+NEM DR2/DR3/DR4 DR3/DR4+DR2 DR3/DR4+NEM DR2 DR3+DR4 0
2
4
6
8
10
Az autoimmun diabétesz gyakorisága (%)
Az AIRE transzkripciós faktor működésének köszönhetően a legtöbb potenciális autoantigén kifejeződik a tímuszban Potenciális autoantigén
Szerv
Betegség
Inzulin, ICA 69, GAD 67, IA-2, GAD 65 Glukagon, szomatosztatin
Endokrin pankreász (agy)
I. típusú diabétesz (+neurológiai tünetek)
Endokrin pankreász
Tripszin, kimotripszin, amiláz, elasztáz
Exokrin pankreász
Thyroglobulin, thyroperoxidáz
Pajzsmirigy
Autoimmune thyroiditis
PLP, MBP
Mielin
Szklerózis multiplex/EAE
Arrestine, IRBP, retinal S Ag
Retina
Kísérletes allergiás uveoretitinisz
AchR
Neuro-muszkuláris junkció
Myasthenia gravis
Autoimmunitás •hajlamositó MHC tipus •ektopikus génexpresszió hiánya a tímuszban •hibás immunreguláció (pl. citokin mutációk) •fertőzések Az immunválasz célpontja először egyetlen epitop. A gyulladásos folyamat epitop spreading-et vált ki.
A reakciót kiváltó primér antigének ma még nem ismertek.
Fertőzések többféle módon válthatnak ki autoimmun választ:
A gyulladásos környezet danger szignált szolgáltat, ami autoreaktív naiv T sejtek aktiválódásához vezet. A gyulladás miatt megszűnik az immunológiai privilégium, amely normálisan sok szervet véd (pl. szem, here).
Epitope spreading jön létre, ami új epitopokat tesz a reakció célpontjává.
Molekuláris mimikri: immunválasz kialakulása autoantigénekkel megegyező, vagy azokkal keresztreagáló bakteriális/virális antigénekkel szemben.
Az autoimmun diabétesz egyik transzgénikus állatmodelljében a pakreász béta sejetek virális antigént fejeznek ki. Vírusfertőzés vagy vírus-specifikus T sejtek transzfere diabéteszt vált ki. A molekuláris mimikri egy modellje
hemagglutinin-specifikus TcR-transzgénikus egér
Tc1
in vitro aktiváció IL-12 jelenlétében
hemagglutinin a pankreász béta sejtekben
HA a pankreász sejtjein
anti-HA TCR
X
F1 hibrid egér
a pankreász infiltrációja glükózuria
Immunhisztokémia színes reakciótermék kimutatásával. CD8+ T sejtek okozta diabéteszben szenvedő egér Langerhans szigete anti-CD8-HRP
diabétesz
kontroll
anti-inzulin-HRP
A szklerózis multiplex állatmodellje: kísérletes autoimmun agyvelőgyulladás Experimental Allergic Encephalomyelitis (EAE)
EAE indukciója mielin oligodendrocita (MOG) peptiddel B6 egerekben
0. nap: immunizálás MOG peptid+ adjuváns+ pertussis toxin 2. nap: pertussis toxin
A hajlamosító gének és az elsődleges antigén ismeretében az autoimmun betegségekre fogékony egyedek kezelése már a tünetek kialakulása előtt megkezdődhet
Az autoimmun betegségek gyógyítására elvileg mind a négy immunreguláló mechanizmust próbálhatjuk befolyásolni Szignál 1. kiváltása Szignál 2. nélkül szisztémás kezelés specifikus peptiddel A Th1-Th2 egyensúly befolyásolása citokin terápia T reguláló sejtek indukciója Pl. orális tolerancia kialakítása antigén etetéssel T sejt vakcinálás vakcinálás aktivált T sejtekkel (anti-ergotóp) autoreaktív sejtekkel („anti-idiotípus”)
Az molekuláris mimikri következtében kialakuló autoimmunitás kivédhető a kórokozó elleni vakcinálással is. Természetesen egy molekuláris mimikrit nem mutató antigénnel/epitoppal kell vakcinálni.
Az immunreguláció csődje: túlérzékenység/allergia
I. típusú
II. típusú
IgE
IgG
III. típusú IgG immunkomplex
IV. típusú T sejtek
szolubilis antigén
sejtasszociált antigén
sejtfelszíni molekulák
szolubilis antigén
szolubilis antigén sejtfelszíni molekulák
hízósejt aktiváció
komplement, fagozitózis, NK sejtek
megváltozott jelátvitel
komplement, fagocitózis
makrofág aktiváció citotoxicitás
szérumbetegség
kontakt dermatitisz graft-rejekció
szisztémás lupusz erithematózus (SLE)
reumatoid artritisz autoimmun diabétesz szklerózis multiplex
rhinits, gyógyszerallergia asztma, (penicillinallergia) anafilaxis autoimmun hemolitikus amémia
Graves’ tiroiditisz Myasthenia grávisz
A IV. típusú (T sejtes) túlérzékenység típusai
Betegség
Antigén
Következmény
DTH
rovarcsípés
gyulladás
kontakt dermatitisz
növényi nedvek, nikkel, króm
gyulladás
glutén
a bélnyálkahártya atrófiája, felszívódási zavarok
autoimmun enteropátia
A késői tipusu túlérzékenység (delayed type hypersensitivity, DTH) antigén-specifikus T sejtek által kiváltott gyulladásos reakció.
És még egy T sejt típus:
T sejtek
T sejtek
V
75
25
7
10
D
0
2
0
2
D nyitott
0
sok
0
sok
V-J
V-D
V-J
V-D1
leolvas ási ablak N-régió-
D-J
D1-D2
diverzitás J teljes repertoár
D1-J1 50
12
10 16
2
2 10 18
T sejtek Ritkák a nyirokszervekben, gyakoriak a szövetekben. Bőr: dendritikus epiteliális T sejtek Bélcsatorna: intraepiteliális limfociták Konzervált molekulákat, hősokk proteineket, nem protein antigéneket ismernek fel. Felismerhetnek patogéneket (Mycobacterium, Listeria). Stressz-markereik révén felismerhetik a tumorsejteket. Immunreguláló szerepük valószínűleg jelentősebb, mint effektor szerepük. De miért van ehhez ilyen nagy diverzitású receptorra szükségük???
