SZÍVRITMUSZAVAROK MECHANIZMUSAINAK ÉS NEM-GYÓGYSZERES TERÁPIÁJÁNAK VIZSGÁLATA

SZÍVRITMUSZAVAROK MECHANIZMUSAINAK ÉS NEM-GYÓGYSZERES TERÁPIÁJÁNAK VIZSGÁLATA

Dr. Vágó Hajnalka

Semmelweis Egyetem

Témavezető: Dr. Merkely Béla Ph.D. Programvezető: Dr. Juhász-Nagy Sándor Ph.D., D.Sc. professzor emeritus Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola Program: Szív- és érrendszeri betegségek élettana és klinikuma

Budapest, 2005 0

1 Tartalomjegyzék

1

Tartalomjegyzék

0

2

Összefoglaló

5

3

Bevezetés

9

3.1

Szívritmuszavarok kialakulásának elektrofiziológiai szempontjai

9

3.1.1

Ischaemiás szívbetegség

3.1.2

Cardiomyopathiák

11

3.1.3

Hosszú QT-szindróma - torsades de pointes kamrai tachycardia

12

3.2

9

Endogén arrhythmogen peptidek: az endothelin-1

13

3.2.1

Endothelin-1 szintézise és receptorai

14

3.2.2

Endothelin-1 hatásai a szív ioncsatornáira

15

3.2.3

Endothelin-1 arrhythmogen hatásai

16

3.2.4

Endothelin antagonisták

17

3.2.5

Az endothelin szívhatás ellentmondásai

19

3.3 Nem-gyógyszeres terápiás lehetőségek

20

3.3.1 Transzkatéteres abláció

20

3.3.2

Implantálható cardioverter defibrillátor

22

3.3.3

Elektromechanikus reszinkronizáció

22

3.3.4

A szív neurostimulációja

24

4

Célkitűzés

27

4.1

Szívritmuszavarok mechanizmusainak vizsgálata

27

4.2

Nem-gyógyszeres terápiás lehetőségek

27

5

Anyag és módszer

29

1

5.1

Experimentális modellek

29

5.1.1

Endothelin-1 elektrofiziológiai hatásainak vizsgálata

30

5.1.2

MAP szimultán regisztrálása rádiofrekvenciás abláció során

32

5.2

Humán vizsgálatok

32

5.2.1

Posztoperatív pitvarfibrilláció nyitott szívműtéteket követően

32

5.2.2

Kardiális reszinkronizáció szívelégtelenségben - Biventricularis ingerlés

33

5.2.3

Kardiális reszinkronizáció - Bal oldali ingerlés

34

5.2.4

Pitvari elektromechanikus reszinkronizáció - Biatrialis ingerlés

35

5.2.5

Paraszimpatikus plexus ingerlése implantált elektródával

35

5.3 6

Statisztikai analízis

36

Eredmények

6.1

37


6.1.1

37


37

6.1.2. Posztoperatív pitvarfibrilláció nyitott szívműtéteket követően

44

6.2

46


6.2.1


46

6.2.2


50

6.2.3


60

7

Megbeszélés

64

7.1


64

7.2


70

8

Irodalomjegyzék

77

9

Az értekezésben felhasznált saját közlemények

10 Köszönetnyilvánítás

108 115

2

Rövidítések jegyzéke ACC/AHA: American College of Cardiology/American Heart Association AV: atrioventricularis BiV: biventricularis big-ET: big endothelin BK: bal kamra BKendo: bal kamra endocardialis BKepi: bal kamra epicardialis BP: bal pitvar BTSZB: bal Tawara-szár-blokk CABG: coronaria bypass graft CBF: coronariaáramlás (coronary blood flow) DCM: dilatatív cardiomyopathia DDD(R): pitvar-kamrai kétüregű (frekvenciaválaszos) EAD: korai utódepolarizáció (early afterdepolarisation) ECE: endothelin konvertáz enzim EF: ejekciós frakció ES: extraszisztole ET-1: endothelin-1 HOCM: hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia ic. : intracoronariás ICD: implantálható cardioverter defibrillátor IEGM: intracardialis elektrogram IKr: késői rektifikáló K+- csatorna gyors komponense IKs: késői rektifikáló K+- csatorna lassú komponense iv. : intravénás JKendo: jobb kamra endocardialis JKepi: jobb kamra epicardialis LA: bal pitvari (left atrial) LAD: bal elülső leszálló coronariaág (left anterior descending coronary artery) LQTS: hosszú QT-szindróma MAP: monofázisos akciós potenciál

3

MAPD90: monofázisos akciós potenciál 90%-os repolarizációs szintnél mért időtartam N.S. : nem szignifikáns nsVT: nemtartós (non-sustained) ventricularis tachycardia NYHA: New York Heart Association PF: pitvarfibrilláció PM: pacemaker PS: (AV-csomót beidegző) paraszimpatikus idegek stimulációja pVT: polimorf kamrai tachycardia RA: jobb pitvari (right atrial) RF: rádiofrekvenciás SC: sinus coronarius SLS: short-long-short sVT: tartós (sustained) ventricularis tachycardia TdP: torsades de pointes UV: felszálló szár meredeksége (upstroke velocity) VES: ventricularis extraszisztole VF: ventricularis fibrilláció VT: ventricularis tachycardia VVI: kamrai demand

4

2 Összefoglaló Szívritmuszavarok mechanizmusainak és nem-gyógyszeres terápiájának vizsgálata Szerző: Dr. Vágó Hajnalka Témavezető: Dr. Merkely Béla PhD Készítés helye: Budapest, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Tudományági Doktori Iskola: 1. Elméleti Orvostudományok Program: 1/1. Szív- és érrendszeri betegségek élettana és klinikuma

A ritmuszavarok mechanizmusainak megismerése jelentős mértékben hozzájárulhat hatékony gyógyszeres és nonfarmakológiás kezelési módszerek fejlesztéséhez. Az erős vazokonstriktor és arrhythmogen hatással rendelkező endogén szubsztrát, az endothelin-1 (ET-1) klinikai szerepe még nem tisztázott. In situ kutyaszíven végzett experimentális vizsgálatainkban endogén, illetve exogén ET-1 elektrofiziológiai hatásait, kamrai arrhythmiák patomechanizmusában betöltött szerepét vizsgáltuk. Ischaemia-reperfúziós modellnél megállapítottuk, hogy reperfúzió során a sinus coronarius ET-1 és big-ET plazmaszintek megemelkednek, azonban nem volt összefüggés az endothelin-szintek és az elektrofiziológai változások között. Bizonyítottuk, hogy a szelektív ETA-receptor antagonista darusentan alkalmazásával nem lehet megakadályozni az ischaemiás és reperfúziós

elektrofiziológiai

változások

és

kamrai

tachyarrhythmiák

kialakulását,

ellenkezőleg, ischaemia során az endogén ET-1 tendencia jellegű kiegyenlítő hatását figyeltük meg. Bizonyítottuk, hogy nagy dózisú ET-1 bolus intrakoronáriás bejuttatásakor kettős (ischaemiás és direkt) elektrofiziológiai hatás lép fel. Elsőként írtuk le monofázisos akciós potenciál (MAP) és T-hullám alternáns megjelenését ET-1 hatására. Klinikai vizsgálatunkban megállapítottuk, hogy nyitott szívműtéteket követő pitvarfibrilláció kialakulására

hajlamosító

tényező

az

anamnézisben

szereplő

pitvarfibrilláció,

a

perioperatív ß-blokkoló kezelés hiánya és a kombinált szívműtét. Az új nonfarmakológiás kezelési módszerek a ritmuszavarok és adott esetben az arrhythmiák szubsztrátját képező szívelégtelenség patomechanizmusainak ismeretére épülnek. Experimentális vizsgálataink során elsőként regisztráltunk az irodalomban rádiofrekvenciás abláció alatt jó minőségű, arrhythmogenesis vizsgálatára alkalmas MAP jeleket spontán ritmus és stimuláció alatt

5

fraktális felszínű ablációs elektródákkal. Bizonyítottuk, hogy rádiofrekvenciás abláció hatására a MAP paraméterek jellegzetesen megváltoznak. Hazánkban elsőként alkalmaztunk hatékonyan biventricularis pacemakert, illetve biventricularis implantálható cardioverter defibrillirátort (ICD) gyógyszerrefrakter szívelégtelenségben szenvedő inter-, illetve intraventricularis vezetési zavarral rendelkező betegeknél. Megvalósítottuk a tisztán bal oldali pitvar-kamrai (DDD) ingerlést single lead sinus coronarius elektróda segítségével. A bal oldali DDD ingerlés hosszú távon hatékony volt a bal Tawara-szárblokkos binodális betegségben és kongesztív szívelégtelenségben szenvedő beteg funkcionális állapotának javításában. Hazánkban elsőként alkalmaztunk hatékonyan biatrialis

pacemakert,

illetve

biatrialis

ICD-t

gyógyszerrezisztens,

paroxizmális

pitvarfibrilláció megelőzésére. A betegek jelentős részénél biatrialis ingerlés, illetve kombinált gyógyszeres és reszinkronizációs ingerlés hatására szignifikánsan csökkent a pitvarfibrillációs paroxizmusok gyakorisága. A szív paraszimpatikus neurostimulációja ígéretes új nonfarmakológiás kezelési lehetőség tachyarrhythmiák bizonyos típusaiban. Klinikai

vizsgálatunkban

megvalósítottuk

az

atrioventricularis-csomót

beidegző

paraszimpatikus plexus ingerlését pitvari tachyarrhythmia alatt - kamrai frekvenciakontroll céljából - implantált sinus coronarius elektróda segítségével. Az életet veszélyeztető kamrai tachyarrhythmiák és a leggyakoribb, klinikai panaszokat okozó pitvarfibrilláció mechanizmusainak

vizsgálatával

párhuzamosan,

a

technikai

fejlesztéseknek

köszönhetően a klinikumban egyre jobban teret nyerő nonfarmakológiás terápiás módszerekhez szolgáltattunk új megfigyeléseket.

6

Abstract Investigation of mechanisms and non-pharmacological therapy of cardiac arrhythmias Author: Hajnalka Vágó M.D. Tutor: Béla Merkely M.D., Ph.D. School of Ph.D. Studies of Semmelweis University Program: Physiology and clinical aspects of the ischaemic diseases of the circulatory system Learning of mechanisms of arrhythmias may contribute substantially to the development of effective pharmacological and non-pharmacological therapeutic methods. Clinical relevance of endothelin-1 (ET-1), a strong vasoconstrictor and arrhythmogenic endogenous substrate, is not clarified yet. In our experimental studies, performed in the in situ canine heart, electrophysiological effects and the role in the pathomechanism of malignant ventricular tachyarrhythmias of endogenous and exogenous ET-1 was investigated. It has been proven in the in vivo ischaemia-reperfusion canine heart model, that during reperfusion ET-1 and big-ET levels increase in the coronary sinus, however there was no correlation between endothelin levels and electrophysiological changes. ETA-receptor antagonist darusentan does not prevent electrophysiological changes and development of ventricular tachyarrhythmias during ischaemia and reperfusion. On the contrary, during ischaemia endogenous ET-1 tends to show balancing effect. It has been proven that administration of high dose intracoronary ET-1 bolus has dual, ischaemic and direct, electrophysiological effect. It has been shown for the first time, that ET-1 causes monophasic action potential (MAP) and T-wave alternant. Our clinical study leads to the conclusion that previous atrial fibrillation, absence of preoperative ß-blocker treatment and combined heart surgery are strong predictors of atrial fibrillation following open heart surgery.

The

basis

of

new

nonpharmacological

therapies

is

the

learning

of

pathomechanisms of arrhythmias and in some cases heart failure, which is an arrhythmogenic substrate. In our experimental study reliable MAP measurements, suitable for investigation of arrhythmogenesis, were performed for the first time using fractally coated ablation catheters during spontaneous rate and during stimulations. It has been proven that radiofrequency ablation affects significantly MAP parameters. In Hungary, we

7

were the first to apply effectively biatrial pacemaker and biatrial cardioverter defibrillator for the prevention of paroxysmal atrial fibrillation. In the majority of patients frequency of paroxysmal atrial fibrillation decreased significantly due to biatrial stimulation or combined pharmacological

and

resynchronisation

therapy.

Parasymphathetic

cardiac

neurostimulation is a promising new non-pharmacological treatment option in certain types of arrhythmias. In our clinical study we were able to stimulate cardiac parasympathetic nerves innervating atrioventricular node achieving ventricular rate control during atrial tachyarrhythmias with chronically implanted coronary sinus lead. In our study biventricular pacemakers and cardioverter defibrillators were applied successfully in the treatment of drug refractory congestive heart failure combined with inter- and/or intraventricular conduction disturbances. AV sequential left sided chronic pacing using a single lead located in the coronary sinus has not been previously reported. Left sided DDD pacing was effective chronically in the improvement of the functional stage of patient suffering from congestive heart disease combined with left bundle branch block and binodal disease. Parallel with the investigation of pathomechanism of life-threatening ventricular tachyarrhythmias and the most common, clinically relevant atrial fibrillation due to recent technical development, we were able to support nonpharmacological therapeutic modalities, gaining popularity in clinical management, with novel observations.

8

3 Bevezetés A cardiovascularis halálozás egyik fő oka a hirtelen szívhalál, amelyet leggyakrabban malignus kamrai tachyarrhythmia – kamrafibrilláció, vagy súlyos hemodinamikai következményekkel járó kamrai tachycardia – okoz. A hirtelen szívhalál okainak pontos ismerete, az ezekre nézve magas rizikófaktorral rendelkező betegcsoportok kiszűrése, valamint a terápia továbbfejlesztése továbbra is kihívást jelent (25, 57, 93, 131, 146, 218). A pitvarfibrilláció pedig a leggyakoribb, klinikailag jelentős tachyarrhythmia. Az arrhythmiák kialakulásában a szívizom strukturális eltérésein kívül, anyagcsere-változások, kóros ion, illetve metabolit koncentrációváltozások, potenciálisan arrhythmogen szubsztanciák felszaporodása, valamint endogén antiarrhythmiás anyagok koncentrációjának különböző okokból bekövetkező csökkenése is szerepet játszhat.

3.1

3.1.1

Szívritmuszavarok kialakulásának elektrofiziológiai szempontjai

Ischaemiás szívbetegség

A hirtelen szívhalál hátterében az esetek többségében coronaria-betegséghez társuló myocardialis ischaemia és akut szívizominfarkus áll (139). Az akut szívizominfarkus miatti halálozás 60%-a az első órára esik, ennek hátterében többnyire a coronaria-elzáródást követő kamrafibrilláció áll (194). Az infarktus utáni késői időszak vonatkozásában a klinikai kutatás elsősorban a malignus arrhythmiák rizikótényezőinek felismerésére és a magas rizikójú betegek profilaktikus kezelésére irányul (99, 137, 139). Akut szívizom-ischaemiához társuló elektrofiziológiai változások különböző mechanizmusú arrhythmiákhoz vezethetnek (95). A nyugalmi membránpotenciál csökkenése, az akciós potenciál felszálló szára maximális emelkedési sebességének lecsökkenése és az akciós potenciált meghaladó frekvenciafüggő megnyúlt refrakteritás vezetéslassulást és blokkot eredményezhetnek.

Az

intramyocardialis

és

a

His-Purkinje-rendszert

érintő

ingerületvezetés lassulása a QRS kiszélesedéséhez, intraventricularis ingerületvezetési zavarok, szárblokk létrejöttéhez vezet, illetve szerepet játszik reentry mechanizmusú kamrai arrhythmiák létrejöttében (23, 120).

9

A reentry arrhythmiák létrejöttének feltételei (lassú vezetés, unidirekcionális blokk, inhomogén refrakteritás) mind adottak az ischaemiás myocardiumban. Reentry szerepet játszhat a kamrai extraszisztolék, kamrai tachycardiák létrejöttében, valamint a kamrai tachycardia kamrafibrillációba történő degenerálódásában (23). A nyugalmi transzmembrán potenciál lecsökkenése önmagában is kóros automáciás ritmusokhoz

vezethet

(212).

Az

ischaemiás

régión

belül

emellett

elektromos

inhomogenitás áll fenn az ischaemiás zóna és a határzónák, a Purkinje- és myocardialis rostok, valamint az epicardialis és midmyocardialis régiók között. Az egymással érintkező rétegek membránpotenciáljában és akciós potenciáljában létrejövő jelentős különbségek ún. sérüléses potenciálok kialakulásához, és ennek révén kóros automáciás ritmusok létrejöttéhez vezethetnek (59). Az ischaemiás sejtekben történő kóros kalcium-felhalmozódás késői utódepolarizáció és frekvenciafüggő kamrai tachyarrhythmiák kialakulását okozhatja. Az így létrejövő triggerelt aktivitáshoz kedvező feltételeket teremt az ischaemiát kísérő fokozott katekolaminszint, valamint a felhalmozódó ischaemiás anyagcseretermékek (130, 207). Akut ischaemiás in situ patkányszívben intravénás béta-blokkoló és thromboxan-szintetáz gátló együttes alkalmazásával csökkenthető volt a kamrafibrilláció incidenciája (116). Az akut myocardialis ischaemia a szimpatikus idegrendszer aktivitásfokozódását eredményezi. Az aktivitásfokozódás mértéke térben és időben inhomogén. Az akciós potenciál megnyúlik, a vezetési sebesség átmenetileg felgyorsul. Kedvező körülmények alakulnak ki a szívfrekvencia fokozódásához, triggerelt ritmuszavarok és reentry-n alapuló kamrai tachyarrhythmiák

létrejöttéhez

(120).

Különböző

állatkísérletes

modellekben

az

ischaemiához társuló arrhythmiák bimodális időbeli megjelenését mutatták ki (97). Az 1/A fázisban a vezetéslassulás dominál. A vezetéslassulás a subendocardialis régiókban kevésbé kifejezett, mint a mélyebb intramyocardialis szinten. A lassú és inhomogén vezetés kedvez a reentry körök kialakulásának. Ugyanakkor nem reentry mechanizmusú, kóros automácián és triggerelt aktivitáson alapuló tachyarrhythmiák is kimutathatók (160). Az 1/B fázisban a nem reentry mechanizmusok dominálnak (244). Ebben az időszakban a vezetéslassulás nem kifejezett, a legjelentősebb a szimpatikus tónus fokozódása. Felgyorsul az akciós potenciál felszálló szárának emelkedési sebessége, átmenetileg normalizálódhat a vezetési sebesség, lerövidülhet a refrakter periódus, fokozódik a sejtekbe történő kalciumbeáramlás. Mindez kedvező körülményeket teremt a kóros automácián és triggerelt aktivitáson alapuló ritmuszavarok kialakulásához is.

10

Az ischaemiához társuló arrhythmiák következő megjelenési csúcsa a reperfúzióhoz kötődik, mely ritmuszavarok patomechanizmusában szabadgyökök felszabadulásának, más endogén szubsztrátok mellett kulcsszerepe van (83). A reperfúziós ritmuszavarok területén jelentősebbek a faji eltérések, mint az ischaemiás ritmuszavarok korai fázisaiban. Az akut szívizominfarkust túlélő betegek egy jelentős része az infarkust követő első évben hirtelen szívhalált szenved. Ennek hátterében döntően kamrai tachycardia, kamrafibrilláció áll (136, 165). Az arrhythmiáért - amely az esetek döntő többségében reentry típusú a hegszövetet körülvevő, illetve a hegszövetbe ágyazott izomrostok felelősek (50). Az arrythmia-szubsztrátum az esetek 85-90%-ában subendocardialisan helyezkedik el, a maradék 10-15%-ban a kamrai tachycardia pályája intramyocardialisan vagy subepicardialisan található. Kamrai tachycardia alatt a kamrai aktiváció a hegszövet, az aneurysma körüli körforgást mutat, de más típusú aktivációs minták is ismertek. 3.1.2

Cardiomyopathiák

Idiopathiás cardiomyopathiában a betegek 60-87%-ában jelentkeznek gyakori kamrai extraszisztolék és nemtartós kamrai tachycardiák (89, 128). A primer cardiomyopathiák valamennyi megjelenési formája hajlamosít hirtelen szívhalálra. A dilatatív cardiomyopathia (DCM) arrhythmogen szubsztrátja feltehetően a kamrai szívizomzatot jellemző interstíciális fibrózis, izomrost rendellenességek, különböző fokú szívizomsejt hypertrophia és atrophia (141, 172). Ezen eltérések a cellularis funkciók megváltozásához,

kóros

membránpotenciál

létrejöttéhez

és

így

arrhythmiák

kialakulásához vezethetnek (13, 24, 36, 118, 215). Klinikai és experimentális vizsgálatok eredményei egyaránt bizonyították triggerelt aktivitás kialakulását idiopathiás DCM-ben (161, 162). Háromdimenziós intramuralis mapping segítségével a nemtartós kamrai tachyarrhythmiák kialakulásában és fennmaradásában fokális mechanizmus szerepét igazolták a subendocardialis, és ritkábban a subepicardialis régióban. Habár kóros akciós potenciál időtartam és triggerelt aktivitás jelen lehet nonischaemiás cardiomyopathiában, a szerepüket tartós monomorf VT kialakulásában nem bizonyították. Hasonlóan az ischaemiás szívbetegséghez, nonischaemiás cardiomyopathiában a monomorf kamrai tachycardiák leggyakoribb mechanizmusa a reentry (88). Transzplantált recipiens szívekben végzett szövettani vizsgálat és elektrofiziológiai mapping eredményei szerint a fibrózis és izomrost rendellenesség mennyisége összefüggött a nem egységes anisotropia mértékével és reentry hullámfrontok kialakulásával (6, 53, 161, 245).

11

A

bizonyítottan

genetikus

hátterű,

családi

halmozódást

mutató

hypertrophiás

cardiomyopathia, különösen annak obstruktív formája (HOCM) szintén hirtelen szívhalálra hajlamosít. A strukturális és funkcionális myocardialis változások együttesen főként reentry és triggerelt mechanizmusú arrhythmiákhoz vezetnek (19). Repetitív jellegű kamrai ritmuszavar a HOCM-es betegek mintegy negyedében mutatható ki, az éves halálozás 23%, melynek döntő többsége hirtelen szívhalál (126). A másik leggyakoribb arrhythmia ezen betegcsoportban a pitvarfibrilláció (kb. 20 %) (17, 19). 3.1.3

Hosszú QT-szindróma - torsades de pointes kamrai tachycardia

Mind a congenitalis, mind a szerzett hosszú QT-szindrómát (LQTS) a kamrai repolarizációért felelős ioncsatornák rendellenességei (intrinsic, szerzett vagy mindkettő) okozzák (58). A mai teóriák szerint a congenitalis hosszú QT-szindróma oka kromoszómális elváltozásokban keresendő. A szív különböző K+-, illetve Na+-csatornáiért felelős gén mutációja játszik szerepet a kórkép kialakulásában. Az esetek döntő többségében az IKs és az IKr kálium csatorna gén mutációja mutatható ki (173, 204, 254). Experimentális vizsgálatok eredményei szerint a torsades de pointes (TdP) jellegű ritmuszavarok kialakulásában döntő szerepe van a Purkinje-, illetve a midmyocardialis M-sejtek repolarizációs zavarának (9). A korai utódepolarizáció (EAD) indukálta triggerelt aktivitás valószínűleg szignifikáns szerepet játszik a hosszú QT-szindrómában és a torsades de pointes VT kialakulásában (114). A congenitalis vagy idiopathiás LQTS formában számos megfigyelés bizonyítja adrenerg túlsúly szerepét. Az adrenerg hatás növelheti az EAD-k befelé irányuló depolarizáló áramát, de elősegítheti az EAD-k továbbítását is az intakt szívizomzatra (80, 93, 114, 131, 218). A congenitalis vagy idiopathiás LQTS-ben megfigyelhető tachycardia indukálta T-hullám alternáns gyakran megelőzi a TdP kialakulását (81, 193). Szerzett hosszú QT-szindrómát és annak talaján fellépő bradycardia dependens TdP kamrai tachycardiát inhomogén kamrai repolarizáció megnyúlást kiváltó gyógyszerek idéznek elő, de okozhatják elektrolit eltérések és bradycardiás állapotok is. E jelenség elektrofiziológiai alapja feltehetően a Purkinje-sejt és a munkaizomzatban fellelhető M-sejtek akciós potenciáljának időtartam megnyúlása talaján fellépő EAD. A gyógyszer indukálta LQTS és TdP bizonyos eseteit a szív ioncsatornáinak „néma” genetikai károsodása okozhatja, megfelelő szubsztrátot szolgáltatva ahhoz, hogy bizonyos triggerek, mint pl. IKr blokkolók, LQTS és TdP kialakulásához vezessenek (142, 196, 58).

12

Monofázisos akciós potenciál (MAP) regisztrálás LQTS szindrómás TdP-s betegeknél a repolarizáció késői 2. fázisában, illetve 3. fázisában EAD-knek megfelelő kitéréseket mutatott (80, 132). Ezekben a betegekben a MAP hosszúságának kifejezett diszperziója is kimutatható volt az endocardium különböző régióiban, ami arra utal, hogy a TdP kialakulásához az EAD-kon kívül egyéb elektrofiziológiai mechanizmusok is hozzájárulnak. Habár nyilvánvaló, hogy a gyógyszer-indukálta TdP-k első ütése egy EAD talaján kialakult akciós potenciált reprezentál, a további ütések kialakulásának mechanizmusa kevéssé tisztázott. Ezek az ütések létrejöhetnek EAD-k talaján kialakuló triggerelt akciós potenciálok

következtében,

de

a

repolarizáció

diszperziója

miatt

microreentry

kialakulásával is (59). A QT-időt nyújtó szerek a repolarizációt különböző mértékben növelik meg az endocardialis és midmyocardialis területen, mint az epicardialis régióban. Az adott szívizomrégiókban megnövekedett repolarizáció diszperziója szolgáltatja feltehetően az elsődleges elektrofiziológiai szubsztrátot funkcionális vezetési blokk és reentry tachyarrhythmiák kialakulásához, mint egyes feltételezések szerint a TdP. A lokális repolarizáció diszperziója a legkifejezettebb a midmyocardialis és epicardialis régiók között. (58). A bal oldali epicardialis ingerlés – a reszinkronizációs terápia nélkülözhetetlen elememegnöveli a QT-időt és a transmuralis repolarizáció diszperzióját, amely jelenség sporadikusan biventricularis ingerlés mellett típusos TdP tachycardiát okoz (127). Az

arrhythmiás

jelenségek

sokarcúsága,

heterogén

volta,

valamint

strukturális

intracardialis adottságokhoz való kötöttsége megkérdőjelezik, hogy ezek egyedül farmakoterápiával kezelhetők legyenek.

3.2 A

Endogén arrhythmogen peptidek: az endothelin-1 tachyarrhythmiák

patomechanizmusainak

kutatásai

során

számos

endogén

szubsztancia (peptid és nem peptid) arrhythmogen hatására derült fény; bizonyították többek között a katekolaminok, az endothelinek, a thrombocyta aktiváló faktor, a prosztaglandinok, a tromboxán, a hisztamin és a nitrogén-monoxid arrhythmogen hatását. Az endothelinekkel kapcsolatos felfedezéseiről elsőként egy fiatal japán kutató, Yanagisawa számolt be 1988-ban (249). Az akkori világ számára még teljesen új peptidcsaládról kialakult kép az elmúlt másfél évtized alatt nagymértékben bővült, de az újabb és újabb információk birtokában nem egyszerűen lezárult, hanem új típusú kérdések sokasága előtt nyílt meg az út.

13

Az endothelinek családjának legpotensebb és legkarakterisztikusabb hatású tagja, az endothelin-1 (ET-1) in vivo főként a vascularis endothel sejtek által termelt endogén szubsztancia. Számos cardiovascularis betegségben, így myocardialis ischaemiában, myocardialis infarktusban, szisztémás és pulmonalis hypertoniában, ischaemiás és dilatatív cardiomyopathiában emelkedett ET-1 plazmaszinteket mértek (27, 63, 100, 195). A lokálisan képződő és valószínűleg elsősorban parakrin úton ható ET-1 fontos szereppel bír a koszorúserek tónusának alakulásában (112). A nagy epicardialis koszorúserek mind humán (84), mind kutyán végzett vizsgálatok eredményei szerint szignifikáns ET-1dependens alaptónussal rendelkeznek. Az ET-1 a szívben nemcsak erős és hosszan tartó vazokonstrikciót idéz elő, de in vitro vizsgálatok eredményei szerint specifikus szívizom receptorokon keresztül pozitív inotrop hatást is kifejt (60). Az ET-1 továbbá a szívizomsejtek növekedési faktoraként is fontos szerepet játszik a szívizom normál, illetve patológiás fejlődésében egyaránt.

3.2.1 Endothelin-1 szintézise és receptorai

Az ET-1 mRNS expresszióra serkentőleg ható főbb tényezők két alapvető kategóriáját a receptor közvetítette és a fizikális stimulus által indukált hatások alkotják (249). Az ET-1 expressziót több különféle növekedési faktor és citokin (pl. TNFα, TGFβ, trombin, immunglobulin 1, inzulin, interleukin-1), valamint számos, vazoaktivitással bíró endogén ágens (katekolaminok, angiotenzin II, vazopresszin, bradikinin stb.) stimulálja, közöttük mind értágító, mind érszűkítő hatóanyagok egyaránt vannak, az utóbbiak túlsúlyával. Az ismertetett ágensek mellett azonban léteznek olyan vegyületek is, amelyek megjelenése az eddig felsoroltakkal ellentétben - az ET-1 mRNS szintézisére gátló jelleggel hatnak. Ebbe a csoportba tartozik a nitrogén monoxid, a prosztaciklin és a pitvari natriuretikus faktor. Az ET-1 mRNS-t kódoló gén közreműködésével képződő 212 aminosav tartalmú preproendothelin („large” endothelin vagy „óriás” endothelin) a proendothelin, vagy más néven a nagy (big) ET anyavegyülete, s erről a 38 aminosavból álló, alig hatékony peptidről hasítja le az endothelin konvertáló enzim (ECE) a tulajdonképpeni hatásos molekulát (247). Az erekben található endothelsejtekben az ET-1 szintézise konstitutív, a sebességmeghatározó lépést a big endothelin ECE által katalizált endothelinné alakulása

14

jelenti. Ez utóbbi döntő lépés az ET-1 manifesztációja szempontjából, ugyanis e peptid – eltérően több más cardio- és vazoaktív peptidtől - nem tárolódik a sejtekben, hanem tüstént szecernálódik. Az ET-1 plazmaszintje humán és experimentális vizsgálatok eredményei szerint 0,3 - 3 pg/ml között változik. Az ET-1 mRNS féléletideje 15-20 perc, a plazma féléletideje megközelítőleg 4-7 perc, ezért a vascularis sejtek gyorsan szabályozzák az ET-1 termelődést, ahogy a vasomotor tónus szabályozása megkívánja. A plazmában található ET-1 nagy részét (80-90%) az első passzázs alkalmával a tüdő választja ki. A cardiovascularis szabályozásban szerepet játszó ET-1 receptorok közül az ETAreceptorok

dominálnak

az

ér

simaizomban

és

a

myocardiumban,

míg

az

endothelsejtekben kizárólag ETB-receptorok találhatóak (91). Az előbbi lokalizációban mindkét receptor érszűkületet közvetít, az erős és hosszantartó vazokonstrikció az életfontos szervek (szív, központi idegrendszer) erein is jelentős. Az ET-1 koszorúérszűkületet okozó hatása többszöröse az angiotenzin II-ének (163, 249). A szívizomzatban található ET-receptorokon keresztül az ET-1 az in situ szív kontraktilitásának kisfokú növekedését okozza, és pozitív chronotrop hatással is rendelkezik (94, 157, 227). Az endotheliumban

az

ETB

receptorizgalom

indirekt

módon

–nitrogén-oxidot

és

prosztaglandinokat felszabadítva– vazorelaxációt okoz. Az emberi szövetek legtöbbje rendelkezik endothelint kötő receptorokkal, de még az azonos szövettípusokon belül is megfigyelhető e receptorok lokális koncentrálódása; az emberi szívben például sokkal több ET receptort találhatunk a pitvari, mint a kamrai régióban. A tény, hogy az összes, endothelin termelésre képes szövet rendelkezik valamilyen típusú ET receptorral, az endothelinnek, mint lokálisan ható vegyületnek a szerepét emeli ki, míg az, hogy ET-1 kötőhelyeket találtak olyan szövetekben is, melyekben nem sikerült ET mRNS-t kimutatni, az ET-1 lehetséges endokrin funkciójára utal.

3.2.2 Endothelin-1 hatásai a szív ioncsatornáira

Az ET-1 sejtszintű hatásai igen sokfélék. Az ET-1 az intracellularis Ca2+-szint növelésén és a myofilamentumok Ca2+-érzékenységét növelő intracellularis alkalizáción keresztül növeli a kontraktilitást (191). Az ET-1 által indukált vascularis kontrakció az ér simaizomzat intracellularis Ca2+-szint emelkedésének a következménye. Az ET-1 ezen hatását inozitol-

15

triszfoszfát képződés serkentése által létrehozott intracellularis raktárakból történő Ca2+mobilizáció, valamint fokozott transzmembrán Ca2+-beáramlás által éri el. Az endothelin-1 hatására az extracellularis térből a sejtbe történő fokozott Ca2+-beáramlás elsődlegesen a feszültségfüggő L-típusú Ca2+-csatornák ET-1 által történő aktiválásának következménye (125). Patkány kamrai izomsejteken végzett in vitro vizsgálat eredményei szerint azonban az ET-1 a proteinkináz C aktiválásán keresztül a T-típusú Ca2+-csatornán keresztül is növeli a Ca2+-beáramlást (69). Az ET-1 által aktivált reverz Na+- Ca2+ csere is a sejt intracellularis Ca2+ szintjének növekedését eredményezi (250). Az ET-1 elektrofiziológiai hatásainak hátterében a Ca2+-áramok mellett a K+-áramoknak is fontos szerepe van. Az ET-1 gátolja a késői rektifikáló K+-áram lassú komponensét, amelynek szerepe lehet az ET-1 által létrehozott akciós potenciál megnyúlásban, különösen béta adrenerg stimuláció jelenlétében (237). Ugyanakkor leírták az ET-1 ATPszenzitív K+-csatornára kifejtett gátló hatását is (238). A K+ sejtből történő kiáramlásának gátlása a repolarizáció és így az akciós potenciál megnyújtásával csökkenti a Ca2+effluxot, amely szerepet játszhat az ET-1 pozitív inotrop hatásában, de szerepe lehet az ET-1 indukálta triggerelt típusú ritmuszavarok kialakulásában is. Az ET-1 a szív szarkolemmális Na+-H+ csere aktivációnak is mediátora (18, 98). Az ET-1 által indukált Na+-H+ áram növekedés (236) és a reverz Na+- Ca2+ cseremechanizmus aktiválása (250) hozzájárul a sejt Ca2+-mal való túltelítődéséhez és ezáltal ischaemiás-reperfúziós károsodásához, valamint triggerelt mechanizmusú ritmuszavarok kialakulásához.

3.2.3 Endothelin-1 arrhythmogen hatásai

Az exogén ET-1 cardiovascularis rendszert érintő patogenetikai szerepköre nem lenne teljes a peptid intenzív arrhythmogen hatása nélkül. Exogén intracoronariás ET-1 hatására coronaria-áramláscsökkenés, valamint az arrhythmiák kialakulásával párhuzamosan jellegzetes ischaemiás EKG elváltozások jelentkeztek nyitott mellkasú altatott kutyákban (175, 184). Munkacsoportunk kimutatta, hogy intrapericardialis ET-1 infúzió hatására ischaemiás akciós potenciál változások, valamint monomorf és polimorf kamrai arrhythmiák jönnek létre (70, 208). Yorikane és munkacsoportja bizonyította elsőként, hogy in vitro az arrhythmogen hatás nem kizárólag ischaemia következménye (251 Yorikane és mtsai 1990). Munkacsoportunk korábbi vizsgálataiban in situ kutyaszívben bizonyította, hogy az ET-1 rendelkezik – a

16

myocardialis ischaemiától függetlenül - primer arrhythmogen hatással is, amelynek elektrofiziológiai

alapja

a

monofázisos

akciós

potenciál

megnyúlása

és

korai

utódepolarizációk kialakulása (132, 220, 221). Intracoronariás ET-1 hatására létrejövő MAP diszperzió jelentős megnövekedése a különböző szívizomterületeket alkotó sejtek eltérő elektrofiziológiai sajátosságait jelzi, és jelentős fokban hozzájárulhat az ET-1 indukálta arrhythmiák fennmaradásához (8, 71). Munkacsoportunk korábbi kísérleteiben háromdimenziós elektromos térképezés (mapping) segítségével bizonyította, hogy nem ischaemiás dózisú ET-1 infúzió által kiváltott kamrai tachyarrhythmiák multifokális eredetűek és reentry mechanizmusra jellemző eltéréseket nem mutattak, vagyis az ET-1 a lokális refrakter periódusok, a bal kamrai vezetési idő és a teljes aktivációs minta megváltoztatása nélkül okozott kamrai ritmuszavarokat (23). Mindezen eredmények természetesen továbbra is csak valószínűsíteni tudják az ET-1 direkt arrhythmogen hatását, mivel a lokális ischaemia in vivo vizsgáló módszerekkel biztonsággal nem kizárható (56, 61). Az exogén endothelinekre adott intenzív arrhythmogen válaszok ellenére nem ismert, hogy

a

különböző

patofiziológiás

állapotokban

az

endogén

ET-1

arrhythmiák

mechanizmusában játszott szerepe.

3.2.4 Endothelin antagonisták

Napjainkban az ET-1 receptor blokkolók mellett az endothelin prekurzorából történő kialakulásáért felelős endothelin konvertáz enzimet (ECE) gátló endothelin antagonista szerek is nagy számban állnak rendelkezésünkre (30). Az endothelin konvertáz enzimek az ET bioszintézisének utolsó lépését katalizálják. Az ECE inhibitoroknak ma három csoportját különböztethetjük meg: a szelektív ECE gátlókon kívül léteznek kettős hatású, az ECE és a neurális endopeptidáz enzim gátlásával ható, valamint hármas hatású, az ECE, a neurális endopeptidáz és az angiotenzin konvertáz enzim gátlásával ható inhibitorok. Az ET-receptor blokkolók 2 főbb csoportját a szelektív ETA-, illetve ETB-receptor antagonisták és a nem szelektív, ETA - és ETB-receptorokat egyaránt blokkoló farmakonok alkotják. Szerkezetüket tekintve fehérjék, fehérje-szerű anyagok, illetve kis, szintetikus és ezért per os egyaránt alkalmazható anyagok lehetnek. Az ET-receptor blokád terápiás

17

hatékonyságát experimentális és klinikai tanulmányok bizonyították többek között hypertensióban,

atherosclerosisban,

szívelégtelenségben,

valamint

tüdő-

és

vesebetegségekben (20, 122). A kevert ETA - és ETB - receptor blokkoló bosentant és sitaxsentant az Egyesült Államokban már törzskönyvezték pulmonalis hypertensio kezelésére (176). Ugyanakkor az ET- receptor blokkoló terápia számos adverz hatására is fény

derült,

amelyek

korlátozzák

e

gyógyszerek

alkalmazhatóságát.

Több,

szívelégtelenségben, coronariabetegségben, pulmonális hypertensióban, szisztémás hypertensióban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott ET-receptor antagonista vizsgálata már klinikai fázisban van (123). A nemrég befejeződött kettős vak, randomizált, placebo kontrollált EARTH nevű klinikai vizsgálatban (EndothelinA Receptor Trial in Heart Failure

Trial)

nem

találták

hatékonynak

a

hosszú

távú

darusentan

kezelést

szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A darusentan nem javította a szív remodelingjét, nem enyhítette a betegek panaszait, és nem javította a betegek kimenetelét angiotenzin konvertáz enzim gátló, béta-blokkoló, illetve aldoszterin antagonistát szedő betegek esetében (5). Az ET-1 arrhythmogen hatásának ismeretének tükrében nem meglepő, hogy az ET-1 receptor

antagonisták

kutatócsoport

antiarrhythmiás

érdeklődését

felkeltette.

potenciáljának Korábbi

tanulmányozása

kísérleteinkben

számos

munkacsoportunk

bizonyította, hogy a szelektív ETA -receptor antagonista darusentan (LU 135.252) kivédi az intracoronariás ET-1 infúzió indukálta MAP megnyúlást és korai utódepolarizáció képződést. A darusentan az alkalmazott dózisban nem csökkentette az ET-1 által okozott vazokonstrikciót, de gátolta az ET-1 indukálta malignus ritmuszavarok kialakulását. Experimentális vizsgálatunk eredményei szerint az ET-1 direkt arrhythmogen hatása myocardialis

ETA-receptorokon

keresztül

jön

létre.

Myocardialis infarctus,

illetve

reperfúziós károsodás, valamint szívelégtelenség állat modelljein nem szelektív ET receptor, vagy szelektív ETA receptor antagonisták, valamint ECE antagonisták mind kedvező, mind kedvezőtlen hatásait leírták. Az ETA receptor antagonista BQ 123 alkalmazása csökkenti a 30 perces ischaemiát követő ritmuszavarok számát (197), ugyanakkor az alkalmazás módjától függően a BQ 123 adás arrhythmogen hatású is lehet (69).

18

3.2.5 Az endothelin szívhatás ellentmondásai Az ET-1 szerepet játszik a szívizom hypertrophia és a szívelégtelenség patofiziológiájában (41, 102, 179). Tekintettel a fentiekre az endothelin antagonista kezelés vonzó alternatív módszer lehet ezen betegek esetében a rossz prognózis javításában, a perifériás rezisztencia csökkentésével és megakadályozva az ET-1 direkt növekedést elősegítő hatását (85, 92). Korábbi tanulmányok eredményei azonban azt mutatták, hogy nagy dózisú nem szelektív ETA,B–receptor antagonista bosentan kezelés alkalmazásával rosszabbodik a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek klinikai állapota (140). Ezt részben magyarázhatja az a megfigyelés, miszerint Langendorff izolált patkányszívben az ET-1 szignifikánsan hozzájárul a Frank-Starling válaszhoz a súlyosan hypertrophiás dupla transzgén patkány esetében (140, 159). A korábbi eredményekkel egybehangzóan ezen vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy az endothelin receptor antagonisták alkalmazása különleges gondosságot igényel súlyos szívizomhypertrophia esetén a Frank-Starling válaszra kifejtett hatásuk miatt (140, 180). Ellentétben az ETA,B-receptor antagonista

bosentannal,

az

angiotenzin-I

receptor

antagonista

CV-11974

nem

befolyásolta a Frank-Starling mechanizmust, ami egybecseng azon eredményekkel, miszerint a renin-angiotenzin rendszer blokádja jól tolerálható és javítja a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélését (211). Megemelt coronariaáramlás pozitív inotrop hatást eredményez, ezt a jelenséget Greggfenoménnek nevezik (77, 83). Izolált egérszíven bizonyították, hogy az endogén ET-1-nek kulcsszerepe van a jelenség kialakulásában (158). Bizonyították az ET-1 kettős természetét; szelektív ETA- és nem szelektív ETA,B - receptor antagonistákkal a coronariaáramlással létrehozott kontraktilitás-fokozódás jelentősen csökkent, míg szelektív ETB-receptor antagonistával a kontraktilitás növekedését figyelték meg (158). Munkacsoportunk egy korábbi vizsgálatában tanulmányozta in situ kutyaszíven az exogén ET-1 és a β-adrenerg agonista isoproterenol elektrofiziológiai és hemodinamikai együtthatásait. Igazolta, hogy az isoproterenol megakadályozza az ET-1 által okozott akciós potenciál megnyúlást, korai utódepolarizáció képződést és kamrafibrilláció kialakulását. Az intrakoronáriás ET-1 gátolta az isoproterenol indukálta pitvarfibrilláció kialakulását, valamint potencírozta az isoproterenol pozitív inotrop hatását (106). A fent említett vizsgálatokban az ET-1 pozitív inotrop, illetve lehetséges rejtett antiarrhythmiás hatását figyelhettük meg. Ezekben az eredményekben közös vonásként az ET-1 nem direkt, hanem permisszív természetű hatásának lehettünk tanúi.

19

3.3 Nem-gyógyszeres terápiás lehetőségek

A supraventricularis és kamrai tachyarrhythmiák terápiájában a gyógyszeres kezelés nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket, a farmakonok sokszor nem elég hatékonyak, illetve a nem tolerálható mellékhatásaik miatt nem alkalmazhatóak. Az elmúlt tíz évben számos nagy klinikai vizsgálat eredménye látott napvilágot, amelyek több antiarrhythmiás gyógyszer

mortalitást

fokozó

hatását,

vagy

arrhythmia-halál

vonatkozásában

hatástalanságát igazolták (35, 152, 177, 192, 226, 231). E kedvezőtlen hatások mögött egyes gyógyszerek proarrhythmiás hatása áll. A technikai fejlődés és a nagy randomizált vizsgálatok eredményei a nonfarmakológiás kezelést kezdetben alternatív, illetve kiegészítő, majd sok esetben elsőként alkalmazandó terápiává tették (49).

3.3.1 Transzkatéteres abláció Az elmúlt két évtizedben a katéterabláció jelentős fejlődésen ment keresztül, és számos arrhythmia elsővonalbeli kezelési módszere lett. Több fajta energiaformát alkalmaztak a gyógyszerrezisztens ritmuszavarok arrhythmiáért felelős területének direkt roncsolására; az elektromos térképezéssel felkeresett arrhythmogen szubsztrát helyén a lézió létrehozható DC sokk, lézer, cryothermia, mikrohullám, fókuszált ultrahang, illetve legelterjedtebben rádiofrekvenciás ablációval. Rádiofrekvenciás abláció során a roncsoló hatást a két elektróda közti szöveten áthaladó nagyfrekvenciás áram által keltett hő fejti ki. A módszer előnye, hogy kis energiát használ, viszonylag hosszú időn keresztül (10-30 s) alkalmazható, szabályozható az elektróda hőmérséklete, mérhető az elektróda és az endocardium közti ellenállás, továbbá nincs nyomásfokozódás. A technológiai fejlődés és a rádiofrekvenciás abláció közelebbi megismerése segítségével ez a technika új fejezetet nyitott a klinikai arrhythmiák diagnózisában és kezelésében. A pitvarfibrilláció (PF) eliminálását célzó rádiofrekvenciás katéterablációs módszer egyik típusa a maze-műtét elvét alkalmazza. Az elmúlt években rádiofrekvenciás abláció során lineáris léziókat - vezetési barriert - és így pitvari kompartmentalizációt hoznak létre, megakadályozva a reentry típusú ritmuszavarok kialakulását, illetve fennmaradását. Ez történhet a jobb pitvarban, illetve a jobb és bal pitvarban kombináltan (145). Fokális pulmonalis abláció során a pulmonalis vénák beszájadzásánál hoznak létre léziókat,

20

ezáltal a fokális aktivitás talaján létrejövő PF arrhythmogen szubsztrátját eliminálják. A típusos pitvari flattern, amely a jobb pitvarban macroreentry mechanizmus talaján kialakuló ritmuszavar, lassú vezetésű része a jobb pitvari isthmus, a vena cava inferior, a tricuspidalis annulus és a sinus coronarius között helyezkedik el (43, 147, 185, 214). Az e területen kialakuló vezetési blokk megállíthatja a ritmuszavart és megakadályozhatja újraindulását. Kamrai tachycardia ablációt idiopathiás esetben, illetve Tawara-szár reentry esetén kuratív céllal, ischaemiás etiológia, illetve arrhythmogen jobb kamrai kiáramlási dysplasia mellett adjuváns terápiaként végeznek ICD-vel rendelkező olyan betegeknél, akik számos alkalommal részesültek adekvát sokkterápiában (239). Incessant kamrai tachycardiás betegeknél vitális indikációval végzünk rádiofrekvenciás ablációt. Postinfarktusos kamrai tachycardia esetén - amely az esetek döntő többségében reentry mechanizmusú - a hegszövetet körülvevő, illetve a hegszövetbe ágyazott izomrostok felelősek (50). Postinfarktusos, visszatérő monomorf kamrai tachycardiás betegek körülbelül 75-90%-ban ablálható akut sikerrel a célzott kamrai tachycardia, és az utánkövetés során a recidivamentesség akár a 75%-t is elérheti (12, 51, 107, 203). Az abláció sikeréhez nagymértékben hozzájárultak az új elektroanatómiai térképező és ablációs rendszerek elterjedései. Sikerrel számoltak be kisebb vizsgálat során postinfarktusos polimorf kamrai tachycardiás betegek ablációjáról is (209). A polimorf kamrai tachycardiát beindító trigger extraszisztole ablációját követően nem jelentkezett az utánkövetés során a korábbi ritmuszavar. Arrhythmogen jobb kamrai dysplasia esetében, tekintettel a betegség progresszív természetére, és hogy általában több mint egy indukálható VT morfológia van, az abláció általában kiegészítő terápia a gyógyszeres és ICD kezelés mellé, vagy korai stádiumban alkalmazva halaszthatja az ICD beültetés szükségességét (239). Egyéb strukturális szívbetegség esetében a kamrai tachycardia ablációja egyelőre kevés sikerrel kecsegtet, hiszen az arrhythmogen szubsztrát nagyon diffúz, mint pl. dilatatív cardiomyopathia esetén, vagy viszonylag kis számú betegcsoportot érint, pl. sarcoidosis vagy congenitalis szívbetegségek rekonstrukciója után fellépő monomorf kamrai tachycardia (239).

21

3.3.2

Implantálható cardioverter defibrillátor

A malignus kamrai tachyarrhythmiák kezelésében az igazi áttörést az implantálható cardioverter defibrillátor (ICD) kifejlesztése hozta meg. A defibrilláción kívül az ICD alacsony energiájú cardioversio és a VT-k jelentős részét fájdalommentesen megszüntető antitachycardia stimuláció leadására is képes, szükség esetén pacemakerként működik. Ma már alapfeltétel, hogy ezek a készülékek megfelelő tachyarrhythmia terápia mellett Holter funkcióval és fejlett ritmuszavar diszkriminációs algoritmusokkal is rendelkezzenek (99). A biventricularis rendszerek gyógyszerrefrakter, ingervezetési zavarral társult tünetes szívelégtelenség kezelésére alkalmas atriobiventricularis ingerlést is lehetővé tesznek (15, 16, 205). A technológiai fejlődés, a készülékek csökkenő mérete, az implantáció egyszerűsödése az ICD-t az életveszélyes kamrai ritmuszavarban szenvedő betegek előnyös terápiás módszerévé tették (213). Azok a klinikai vizsgálatok, amelyek az ICD hatékonyságát vizsgálták a konvencionális gyógyszeres kezeléssel szemben, bebizonyították, hogy az ICD terápia nagy effektivitású, jól tolerálható és költséghatékony módszer (34, 137, 138, 198, 200, 216, 240). Ezek az eredmények az ICD alkalmazására vonatkozó ajánlások jelentős változásához vezettek, s mára az ICD a hirtelen szívhalál primer és secunder prevenciójának, az életveszélyes kamrai ritmuszavarok kezelésének elsődleges terápiás eszközévé vált. A 2002-ben módosított American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) és a North American Society of Pacing and Electrophysiology (NASPE) ajánlása - a nemrég befejeződött MUSTT és MADIT II vizsgálatok tükrében – a primer prevenciós indikációt jelentős betegpopulációval egészítette ki (34, 78, 138). Az új indikációkat is figyelembe véve az ICD beültetésre váró betegek száma megközelítheti a pacemaker implantációban részesülő betegek számát.

3.3.3


Az elektromechanikus reszinkronizáció multisite ingerlés során elsősorban a reentry mechanizmus gátlása révén fejthet ki antiarrhythmiás hatást, mind a pitvarban, mind pedig a kamrában. Egy experimentális vizsgálatban epicardialis multielektróda és mapping

22

technikával a jobb, illetve bal pitvar egy, két, három, illetve négy régiójából történő ingerlésének elektrofiziológiai hatását vizsgálták egészséges kutyaszíven (22). Az aktivációs időket és a lokális visszatérési időt legjobban a három régióból történő ingerlés csökkentette, a négy helyről történő ingerlés további csökkenést nem eredményezett. A funkcionális vezetési blokkok, melyek az egy területről való ingerlés mellett fennálltak, multisite ingerlésnél megszűntek. A multisite ingerlés megakadályozhatja a funkcionális vezetési blokkok kialakulását többirányú „excitációval” és a teljes aktivációs idő csökkentésével. A változatlan lokális refrakter periódusok ellenére a lokális visszatérési idők rövidülése a pitvari repolarizáció homogenizációját eredményezheti, hozzájárulva a multisite ingerlés preventív hatásához. Multisite pitvari (jobb pitvari „dual site” - vagyis a jobb pitvar két régiójában történő, illetve biatrialis - standard jobb pitvari és sinus coronarius bal pitvari) ingerlés a P-hullám időtartamának rövidítésén túl egyes klinikai vizsgálatok szerint (SYNBIAPACE, DAPPAF) növelheti az arrhythmiamentes időszakokat gyakori, gyógyszerrefrakter paroxizmális pitvarfibrillációval rendelkező betegeknél (124, 133, 181, 182). A biatrialis ingerlés a bal atrioventricularis (AV) intervallum megváltoztatásával a betegek hemodinamikai állapotának javulását is eredményezheti. Egyes pacemakerek, illetve ICD-k kétüregű (pitvar-kamrai) és biatrialis ingerlésen kívül tachyarrhythmia detekcióra és terápia leadására egyaránt alkalmasak mind a pitvarban, mind a kamrában. Az ICD pitvari burst ingerléssel vagy elektromos cardioversióval lecsökkenti a PF fennállásának időtartamát. A pitvarfibrillációs események időtartamának rövidítésével csökken az elektromos, anatómiai és neurohumorális remodeling. A gyógyszerrefrakter szívelégtelenség új nonfarmakológiás kezelési lehetősége egyidejűleg fennálló atrioventricularis és/vagy inter-, illetve intraventricularis vezetési zavar esetén – az atriobiventricularis ingerlés. Szívelégtelenségben szenvedő betegek megközelítőleg 30%-a rendelkezik inter-, illetve intraventricularis vezetési zavarral. Ebben a betegcsoportban széles QRS esetén több mint 90%-ban bal Tawara-szár-blokkos morfológia (BTSZB) látható az EKG-n. E betegek mortalitása egy év alatt akár ötszöröse a keskeny QRS-ű betegekéhez képest (75). A MADIT II vizsgálat alcsoportanalízise az ICD terápia nagyobb hatékonyságát mutatta e széles QRS morfológiájú betegcsoportban (138). A biventricularis ingerlés célja a pitvar-kamrai szinkronizáció mellett a kamrai kontrakciós és relaxációs szekvencia normalizálása, egyidejűleg ingerelve mindkét kamrát. Az atrioventricularis

vezetési

idő

optimalizálásával

23

az

atrioventricularis

regurgitáció

csökkenthető, a kamrai telődési idő meghosszabbítható. Az intra- és interventricularis reszinkronizációval, mely a QRS időtartamának lerövidülését eredményezi, a kamrai kontrakciós szinkronitás állítható helyre, a bal kamra lateralis fal és septum mozgásának szinkronizációja érhető el. A biventricularis ingerlés krónikus hatásában szerepe van a kamrai remodeling csökkentésének. A biventricularis ingerlés lehetséges antiarrhythmiás hatása mind a hemodinamikai állapot javulásával, mind az ingerlés direkt elektrofiziológiai hatásával összefügghet. Súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az egyik vezető halálok a hirtelen szívhalál, ennek is leggyakoribb oka valamely malignus kamrai arrhythmia. Ezen betegeknél a mortalitáscsökkentő ICD és az életminőséget javító biventricularis ingerlés kombinációja reális terápiás alternatíva. Bal oldali endocardialis ingerlés főként a súlyos szövődmények veszélye miatt nem terjedt el a klinikai gyakorlatban, ezért a sinus coronarius adta anatómiai lehetőséget használják ki a bal kamrai stimulációnál. A biventricularis ingerlés alkalmazásánál tapasztalt korai ígéretes eredmények ellenére a széleskörű elterjedést korlátozhatja az implantáció technikai nehézsége, idő- és sugáridő- igényessége, a készülékek és az implantációhoz szükséges kiegészítő eszközök magas ára. A sinus coronarius és mellékágainak lefutása nagy anatómiai különbségeket mutat, a bal kamrai elektródának a megfelelő oldalágba való pozícionálása nagy centrumok esetében is mintegy 8-12%-ban nem kivitelezhető (111). Myocardialis infarktus után a sinus coronarius környéki heges szívizomzat emelheti az ingerküszöböt (229). Ilyenkor alternatív megoldásként második lépésben szívsebész helyezhet el minimál thoracotomiás feltárásból a bal kamra lateralis falán epicardialis csavaros elektródát. Egyes klinikai vizsgálatok szerint a bal kamrai ingerlés akut hatékonysága legalább olyan jó, mint a biventricularis ingerlésé (15, 26, 101). Az implantáció után fontos a készülék programozásának individuális optimalizálása és a betegek rendszeres utánkövetése.

3.3.4

A szív neurostimulációja

A szív paraszimpatikus neurostimulációja, illetve adott esetben éppen denervációja („kardioneuroabláció”) ígéretes új nonfarmakológiás kezelési lehetőség tachy-, illetve bradyarrhythmiák egyes típusaiban. Emlősszívben

három

fő

paraszimpatikus

ganglionsejt-csoport

található,

melyek

zsírszövetbe ágyazva helyezkednek el („fat pad”) (11, 68, 168). A legtöbb paraszimpatikus

24

ganglionsejt, amelyek a sinus-csomó pacemaker aktivitását szabályozzák a jobb oldali pulmonalis vénáknál helyezkednek el, az AV csomó vezetését szabályozók pedig a véna cava inferior, bal pitvar és sinus coronarius ostiuma között (11, 38, 68, 113, 234). A vena cava superior és aortaív között elhelyezkedő ganglionsejt-csoport a pacemaker aktivitást, a pitvari kontraktilitást és az AV átvezetést szabályozza (222). Nyitott szívműtéteket követően a leggyakoribb, klinikai jelentőségű tachyarrhythmia a PF. Egy klinikai vizsgálatban coronaria bypass graft (CABG) műtétek során a betegek egyik csoportjában megőrízték, míg másik csoportjában roncsolták a paraszimpatikus ganglionokat. Az előbbi betegcsoportban ritkábban lépett fel posztoperatív PF (46). Egy másik

klinikai

vizsgálatban

azt

bizonyították,

hogy

parciális

ventrális

kardiális

denervációval, ami részben szimpatikus részben paraszimpatikus denervációt jelent, szignifikánsan csökkenthető volt CABG műtétek után fellépő PF incidenciája (129). Míg a posztoperatív PF kialakulásában feltehetőleg a szimpatikus tónusfokozódásnak lehet kiemelkedő szerepe, a PF bizonyos típusaiban az emelkedett vagus tónus játszhat szerepet (44, 217). A paraszimpatikus ingerlés lerövidíti a pitvari effektív refrakter periódust, növeli ennek diszperzióját. (121, 202, 255). A pulmonalis vénák ablációja hatékony megelőző kezelése a paroxysmalis PF-nak, de antiarrhythmiás mechanizmusa nem tisztázott kellőképpen (82, 153, 154). Egy klinikai tanulmányban azt találták, hogy paroxysmalis PF kezelésére alkalmazott körkörös véna pulmonalis ablációk során a paraszimpatikus tónus csökkentése, melyet a pulmonalis vénáknál történő denervációval értek el, további haszonnal járt a PF megelőzésében (155). Egy klinikai vizsgálatban a szívet beidegző fő paraszimpatikus ganglioncsoportok ablációjával

létrehozott

paraszimpatikus

tónus

csökkentést

sikerrel

alkalmazták

neurocardiogen syncope kezelésében (149). A pitvarfibrilláció gyakran jár magas kamrafrekvenciával a fokozott pitvar-kamrai átvezetés miatt, ezért terápiájában az AV-csomó refrakteritását és átvezetési idejét növelő szereknek kiemelt szerepük van. Az utóbbi évek nagy betegszámú vizsgálatainak egyik legfontosabb eredménye, hogy a PF során alkalmazott sinus ritmus fenntartása és frekvencia kontroll egyenértékűek a mortalitás szempontjából (39, 224). A magas kamrafrekvenciával járó PF frekvencia kontroll szerinti kezelésének alternatív megoldása lehet az AV-csomót beidegző paraszimpatikus idegek ingerlése. A sinus coronariusban, a véna cava superior és véna cava inferiorban, illetve a bal artéria pulmonalisban történő intravascularis paraszimpatikus ingerlés kamrai frekvenciacsökkenést eredményezett pitvarfibrilláció során kutyákban (187, 188, 189, 190). Akut humán elektrofiziológiai

25

vizsgálat során a véna cava superiorban, illetve proximalis sinus coronariusban multipolaris elektródákkal történő magas frekvenciájú elektromos ingerléssel negatív dromotrop hatás volt elérhető (187). A paraszimpatikus ingerlés közvetlenül az AV-csomó átvezetésére fejti ki hatását, ezáltal csökkenti a kamrai frekvenciát, azonban hatására nem változik a vérnyomás (189). A paraszimpatikus ingerlés elektrofiziológiai vizsgálatok során hasznos módszer lehet supraventricularis tachycardiák diagnosztizálásában negatív dromotrop hatása révén.

A ritmuszavarok mechanizmusának ismeretében a jövőben a nonfarmakológiás terápiás eljárások még szélesebb körű elterjedését várhatjuk, amelynek alapelemei többek között a pontosabb térképező rendszerek, implantált eszközök esetében a ritmuszavarok pontos elkülönítése, a mechanizmus-specifikus programozás lehetősége, ugyanakkor az implantáció technikájának egyszerűsítése. A mai napig megfelelően nem kezelhető ritmuszavarok, mint a pitvarfibrilláció és a kamrai tachyarrhythmiák esetén, a nem gyógyszeres módszerek „hibrid” alkalmazása kecsegtet sikerrel.

26

4 Célkitűzés

4.1


Az erős vazokonstriktor tulajdonsággal és arrhythmogen hatással rendelkező endogén szubsztrát, az endothelin-1 (ET-1) különböző patofiziológiás állapotokban felszabadulva feltételezésünk szerint szerepet játszhat malignus kamrai arrhythmiák kialakulásában. Experimentális vizsgálataink során célul tűztük ki in situ kutyaszívben 1., akut ischaemia és reperfúzió során felszabaduló endogén ET-1; 2., exogén ET-1 elektrofiziológiai hatásainak, kamrai ritmuszavarok kialakulásában játszott szerepének tanulmányozását monofázisos akciós potenciál regisztrálás segítségével. 1., Vizsgáltuk myocardialis ischaemia-reperfúzió során az ET-1 felszabadulást - a sinus coronarius és artéria femoralis endothelin-1 és big-ET szinteket -, valamint összefüggésüket az elektrofiziológiai változások és kamrai tachyarrhythmiák megjelenésével. Tanulmányoztuk ugyanezen patofiziológiás

állapotban

a

szelektív

ETA-receptor

antagonista

darusentan

elektrofiziológiai hatását. 2., Vizsgáltuk nagy dózisú (1 és 2 nmol) intracoronariás ET-1 bolus elektrofiziológiai hatásait in situ kutyaszíven. Klinikai vizsgálatunkban tanulmányoztuk a leggyakoribb, klinikai jelentőséggel rendelkező posztoperatív ritmuszavar, a pitvarfibrilláció kialakulásának incidenciáját és okait nyitott szívműtéteket követően.

4.2


A ritmuszavarok patomechanizmusának megismerése jelentős segítséget nyújthat a különböző nonfarmakológiás kezelési módszerek fejlesztéséhez. A fokális, utódepolarizáción alapuló arrhythmiák térképezésére és egyidejű terápiájára alkalmas rádiofrekvenciás ablációs katéter ezidáig nem állt rendelkezésre. Experimentális vizsgálatunkban célul tűztük ki az arrhythmogen szubsztrát detektálására alkalmas monofázisos akciós potenciál (MAP) szimultán regisztrálását - munkacsoportunk által korábban kifejesztett fraktális felszínű elektródával - rádiofrekvenciás abláció során in situ kutyaszívben. Vizsgáltuk a rádiofrekvenciás abláció MAP morfológiára kifejtett hatását.

27

A súlyos, gyógyszerrefrakter szívelégtelenség, illetve bizonyos tachyarrhythmiák kezelése a mai napig komoly kihívást jelent. Tanulmányoztuk a biventricularis ingerlés akut és krónikus hatásait gyógyszerrefrakter szívelégtelenségben szenvedő, egyidejűleg intra-, illetve interventricularis vezetési zavarral rendelkező betegeknél. Egyszerűbb implantációs technika elősegítené a reszinkronizációs terápia elterjedését a szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében. Bal oldali pitvar-kamrai (DDD) reszinkronizációs kezelést ezidág nem valósítottak meg. Célul tűztük ki permanens single lead sinus coronarius elektróda alkalmazhatóságának vizsgálatát, valamint tanulmányoztuk az így megvalósított bal oldali DDD ingerlés hatását bal Tawara-szár-blokkos binodális betegségben és gyógyszerrefrakter szívelégtelenségben szenvedő betegnél. A paroxizmális pitvarfibrilláció preventív ingerlésére jelenleg kevés klinikai adat áll rendelkezésünkre.

Vizsgáltuk

a

biatrialis

ingerlés

antiarrhythmiás

hatását

gyógyszerrezisztens paroxizmális pitvarfibrilláló, pitvari vezetési zavarral rendelkező betegeknél. A szív paraszimpatikus neurostimulációja a biatriális preventív ingerlés mellett ígéretes új kiegészítő nonfarmakológiás kezelési lehetőséget nyújthat a paroxizmálisan általában magas kamrai frekvenciával jelentkező pitvari tachyarrhythmiák esetében. Két, biatrialis pacemakerrel rendelkező betegünknél tanulmányoztuk pitvarfibrilláció, illetve pitvari tachycardia során az atrioventricularis-csomót beidegző paraszimpatikus plexus ingerelhetőségét implantált sinus coronarius elektróda segítségével.

28

5 Anyag és módszer

5.1

Experimentális modellek

A kísérletek általános menete Vizsgálatainkat a Semmelweis Egyetem Ér- és Szívsebészeti Klinika Kísérleti és Kutató Laboratóriumában végeztük. Valamennyi kísérletet a Semmelweis Egyetem állatvédelmi szabályzatában foglaltak betartásával és a Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (US NIH Publication No. 86-23, revised 1996) laboratóriumi állatok tartására vonatkozó nemzetközi szabályoknak megfelelően végeztük In vivo állatkísérleteinket 15-25 kg-os keverék kutyákon végeztük. Az állatokat 30 mg/kg intravénás pentobarbitállal altattuk, és légköri levegővel lélegeztettük. Az 5. intercostalis résben thoracotomiát végeztünk. A pericardium megnyitása után pericardium bölcsőt alakítottunk ki a szív lehetőség szerinti rögzítéséhez. Kipreparáltuk a bal elülső leszálló coronariaágat (LAD). Coronariaáramlás (CBF) mérése céljából a LAD proximális szakaszára elektromágneses (Statham SP 2001) áramlásmérőt (Transonic System Inc.) helyeztünk. Az intracoronariás bolusok bejuttatásához kanült vezettünk be a LAD-ba az áramlásmérő fejtől disztálisan. A kanül megfelelő pozícióját, a perfundált, illetve az ischaemiás szívizom-régió nagyságát a kísérletek végén 0,5 % metilénkék oldat befecskendezésével ellenőríztük. Valamennyi kísérletnél folyamatosan regisztráltuk a standard EKG elvezetéseket. Az artériás középnyomást a jobb a. femoralisba vezetett kanülön keresztül monitoroztuk. A kísérletek során monofázisos akciós potenciál jeleket regisztráltunk jobb, illetve bal kamrai epicardialis, valamint endocardialis régiókban. Az endocardialis MAP jelek elvezetésére a jobb oldali a. carotis communison, illetve a jobb oldali v. jugularis internán keresztül katétereket vezettünk a bal, illetve a jobb kamrába. Az analóg MAP jeleket 12 csatornás rekorderrel (Madeus Schwarzer CU 12) regisztráltuk, a digitalizált jeleket számítógépen tároltuk. Az adatok kiértékelésekor csak a stabil nyugalmi potenciál mellett mért adatokat vettük figyelembe. Valamennyi kísérlet során meghatároztuk a MAP időtartamát a 90%-os repolarizációs szintnél (MAPD90), valamint a felszálló szár meredekségét. A felszálló szár meredekségének a MAP görbén mért depolarizációs amplitúdó és a depolarizációs időtartam hányadosát tekintettük.

29

Az egyes kísérletek menete

5.1.1 Endothelin-1 elektrofiziológiai hatásainak vizsgálata

5.1.1.1 Endothelin-1 és big-ET szintek változása myocardialis ischaemia-reperfúzió során A 18 kutyán végzett kísérlet során 30 perces szívizomischaemiát hoztunk létre a bal elülső leszálló koronáriág (LAD) második diagonális ágának leadását követő teljes leszorításával, melyet

90

perces

reperfúzió

követett.

Az

ET-1

és

big-ET

plazmaszintek

meghatározásához az a. femoralisba és a sinus coronariusba katétereket vezettünk be, és mintát vettünk a következő időpontokban: kontroll, ischaemia 15. és 30. perc, reperfúzió 1., 5., 30., 90. perc. Az ET-1 és big-ET szintek meghatározása az Országos Onkológiai Intézet Pathogenetikai Osztályán történtek. Az ET-1-t és big-ET-t a plazmából immunprecipitációval tisztítottuk, a plazmaszinteket Western blot módszerrel határoztuk meg. 50 µl EDTA-s plazmát Protein A-Agarose (Santa Cruz Biotechn. Inc., Santa Cruz, Calif., USA) segítségével kicsaptuk. A precipitátumot glicerin és merkaptoetanol tartalmú loading pufferrel denaturáltuk és 15%-os SDS-PAGE (Biorad Protean II xi Cell készüléken) technikával molekulasúly szerint szeparáltuk. Az elválasztott fehérjéket Nova blot (Pharmacia) készüléken PVDF (Millipore Corp, Bedford, USA) membránra vittük át. A membránhoz kötött fehérjék azonosításához anti-ET-1, anti-big-ET és alkalikus foszfatáz konjugált anti-nyúl-antitesteket (Biomedica GmBH, Bécs, Ausztria) használtunk NBT-BCIP (Sigma, Steinheim, Németország) festéssel. Denzitometriát Fluorochem 8900 (Alpha Innotec) készülékkel és annak szoftverével végeztük. Regisztráltuk a standard EKG elvezetéseket, az artériás középnyomást és a coronariaáramlást. A bal kamrai csúcsi endocardialis (BKendo) és a jobb kamrai csúcsi endocardialis (JKendo) MAP jeleket fraktális borítású elektródákkal (Alcath 4F, Biotronik GmbH, Németország), a bal és jobb kamrai anterolateralis epicardialis (BKepi) MAP jeleket csavaros elektródákkal (V-177, Biotronik GmbH, Németország) rögzítettük.

30

5.1.1.2 ETA-receptor antagonista darusentan elektrofiziológiai hatásai myocardialis ischaemia-reperfúzió során

A 20 kutyán végzett kísérlet során 30 perces szívizomischaemiát hoztunk létre a LAD második diagonális ágának leadását követő teljes leszorításával, melyet 90 perces reperfúzió követett. Az ETA-receptor antagonista darusentan bolust (1 mg/kg, darusentan csoport, n=10), illetve fiziológiás sót (kontroll csoport, n=10) intracoronariásan juttattuk be közvetlenül a koszorúér leszorítása előtt. A darusentan bolus adását (0,5 mg/kg) 30 percenként megismételtük. Regisztráltuk a standard EKG elvezetéseket, az artériás középnyomást és a coronariaáramlást. A bal kamrai csúcsi endocardialis (BKendo) és a jobb kamrai csúcsi endocardialis (JKendo) MAP jeleket fraktális borítású elektródákkal (Alcath 4F, Biotronik GmbH, Németország), a bal és jobb kamrai anterolateralis epicardialis (BKepi, JKepi) MAP jeleket csavaros elektródákkal (V-177, Biotronik GmbH, Németország) rögzítettük.

5.1.1.3 Intracoronariás endothelin-1 bolus elektrofiziológiai hatásának vizsgálata

A 8 kutyán végzett kísérlet során a kutyák 1 nmol intracoronariás ET-1 bolust kaptak. Hét, az 1 nmol-os bolust túlélő kutyának az első bolust követő stabilizációt, illetve az ischaemiás EKG és MAP jelek eltűnését követően (25 perc) egy további, 2 nmol-os ET-1 bolust adtunk. Regisztráltuk a standard EKG elvezetéseket, az artériás középnyomást és a coronariaáramlást. A bal kamrai csúcsi endocardialis (BKendo) és a jobb kamrai csúcsi endocardialis (JKendo) MAP jeleket fraktális borítású elektródákkal (Alcath 4F, Biotronik GmbH, Németország), a bal kamrai anterior epicardialis (BKepi) MAP jeleket csavaros elektródával (V-177, Biotronik GmbH, Németország) rögzítettük. A QT időt és a MAP 90%-os repolarizációnál mért időtartamát (MAPD90) 10 sec-os 300 ms ciklushosszú stimuláció (UHS 20 stimulátor, Biotronik GmbH Germany) mellett határoztuk meg.

31

5.1.2 MAP szimultán regisztrálása rádiofrekvenciás abláció során Négy kutyán, összesen 18 bal kamrai lokalizációban végzett hőmérséklet kontrollált (70°C és 90°C) rádiofrekvenciás (RF) ablációt 60 másodpercig végeztünk. Fraktális felszínű, speciális bipoláris elektródákat (AlCath Green fractal, Biotronik GmbH, Németország) és borítatlan platina-elektródákat hagyományos

ablációs

(AlCath Green, Biotronik GmbH, Németország) és

rendszert

(AbControl/A,

Biotronik

GmbH,

Németország)

használtunk RF alkalmazására, ingerlésre és MAP detekcióra. A MAP jeleket folyamatosan regisztráltuk RF alkalmazása előtt, közben és után spontán ritmus mellett és stimuláció során. A MAP időtartamát meghatároztuk 25%, 50% és 90%-os repolarizációs szintnél. Regisztráltuk a standard EKG elvezetéseket és az artériás középnyomást.

5.2

Humán vizsgálatok

Vizsgálatainkat a betegek előzetes írásos és szóbeli tájékoztatását és beleegyezését követően a Semmelweis Egyetem Ér- és Szívsebészeti Klinikáján végeztük. A vizsgálatok a Word Medical Association 1989-es Helsinki Nyilatkozata alapján, a Semmelweis Egyetem Etikai Tanácsának jóváhagyásával történtek.

5.2.1

Posztoperatív pitvarfibrilláció nyitott szívműtéteket követően

Retrospektíve vizsgáltunk fél év alatt (1998. augusztus 1. - 1999. január 31.) valamennyi nyitott szívműtéten átesett beteget. A 345 szívműtött beteg közül 43 (12,5 %) a műtét előtt permanensen pitvarfibrillált, ezért őket a vizsgálatból kizártuk. Az összesen 42 mitralis vitiumos beteg közül 10 volt sinus-ritmusban. A vizsgálatba bevont 302 nyitott szívműtét 60 %-a coronaria bypass graft (CABG), 25 %-a billentyűműtét, 7 %-a kombinált bypass és billentyűműtét, 2,3 %-a aorta dissectio, illetve aorta aneurysma miatti műtét volt. Az első két posztoperatív nap valamennyi beteget folyamatosan monitoroztuk az intenzív osztályon. Szívsebészeti osztályra kerülésük után a hemodinamikailag instabil vagy tüneteket okozó PF-t detektáltuk 12 csatornás EKG vizsgálattal. Anamnesztikus

adatokat

kerestünk

az

arrhythmogen

szubsztrát

(pl. ischaemiás

szívbetegség, myocardialis infarctus), a korábbi paroxizmális és perzisztáló PF jelenlétére és az antiarrhythmiás, illetve β-blokkoló kezelésre. A perioperatív adatok közül a

32

premedikációban, illetve a posztoperatív szakban szereplő β-blokkoló kezelést, a műtét időtartamát,

az

aortalefogás

idejét,

a

bypass

graftok

számát,

a

műtét

utáni

szövődményeket, az arrhythmia indulásának időpontjához tartozó szérum ionszinteket és a nagy dózisú katekolamin keringéstámogatás (dopamin >10 μg/kg/min, dobutamin >8 μg/kg/min, noradrenalin >0,1 μg/kg/min) jelenlétét vizsgáltuk. Posztoperatív PF alatt a 30 percet meghaladó, vagy hemodinamikailag releváns PF-t értettük. A posztoperatív PF prevenciót a műtét reggelén és a posztoperatív időszakban adott alacsony, illetve a korábban szedettel megegyező dózisú β-blokkolóval biztosítottuk. Hiányzó perioperatív β-blokkoló kezelésnek számított, ha a beteg a műtét reggelén vagy a műtét után nem részesült β-blokkoló kezelésben, vagy ha a már korábban β-blokkolót szedő betegeknél a dózis csökkentését, illetve teljes megvonását észleltük. A preoperatív, intra- és posztoperatív faktorok és a PF kialakulása közötti kapcsolatot a folyamatos változóknál kétmintás t-próbával, a nonparametrikus változóknál χ2-próbával számítottuk. Szignifikáns különbségnek p<0,05 értéket tekintettük.

5.2.2


Százkilencvenhárom betegnél 65 esetben biventricularis (BiV) ICD-t (Tachos MSV, illetve Tupos LV(/ATx), Tachos DR + adapter 1 (Biotronik GmbH Németország), Insync ICD, Gem III VR + adapter (Medtronic), 128 esetben BiV pacemakert (Stratos LV, Triplos LV, Logos DS, Logos, Actros DR + adapter, Axios DR + adapter, Kairos DR, Dromos SR, Axios SR, Pikos 01 + adapter (Biotronik GmbH Németország), Insync III (Medtronic) implantáltunk. Az implantált elektródák a következők voltak: biventricularis ICD: standard jobb pitvari bipoláris elektróda (PX-JBP, Synox SX 53-JBP Biotronik GmbH Németország) és jobb kamrai tripoláris endocardialis sokk-elektróda (Kainox RV-75, Kentrox RV-65 Biotronik GmbH Németország). Bal kamrai ingerlést transzvénás epicardialis (sinus coronarius) (Corox LV Biotronik GmbH Németország, egyes esetekben Medtronic és Vitatron elektródák), illetve csavaros bal kamrai epicardialis elektródával (ELC, Biotronik GmbH Németország) hoztunk létre, biventricularis pacemakernél a jobb kamrai ingerléshez standard bipoláris kamrai elektródát alkalmaztunk (Synox SX 60-BP, PX 60 BP,

Biotronik

GmbH

Németország).

Az

alapbetegség

89

esetben

ischaemiás

szívbetegség (46 %), 104 esetben dilatatív cardiomyopathia (54 %) volt. Valamennyi beteg

33

NYHA III-IV funkcionális osztályba tartozott. A betegek egy kivételével BTSZB morfológiájú széles ORS-sel rendelkeztek (>150 ms), egy betegnél nem típusos BTSZB morfológiájú széles QRS volt megfigyelhető. Az implantáció idején 176 beteg volt sinus ritmusban, 63%-nál állt fenn pitvar-kamrai ingervezetési zavar, általában megnyúlt a pitvar-kamrai vezetés (átlagos PR: 226 ± 30 ms), 17 beteg krónikusan pitvarfibrillált. Az implantáció fő lépései a következők voltak: 1. sinus coronarius kanülálása, 2. venogram készítése, 3. sinus coronarius-elektróda bevezetése és elhelyezése, 4. elektrofiziológiai paraméterek mérése, 5. jobb kamrai és jobb pitvari elektróda implantációja, 6. a jobb kamrai és pitvari elektróda elektromos paramétereinek mérése 7. implantációt segítő eszközök eltávolítása, 8. készülék implantációja és programozása. A

posztoperatív

szakban

megtörtént

az

AV-idő

individuális

meghatározása:

echocardiographia segítségével [bal kamrai telődési idő, mitralis telődési mintázat, mitralis beáramlási sebesség (E és A hullám) ]. Az akut változások értékelése során viszgáltuk a QRS-szélességének, a mitralis regurgitáció, az ejekciós frakció változását BiV ingerlés során. A krónikus változások értékelésénél figyelembe vettük a mitralis regurgitáció, ejekciós frakció, bal kamrai végdiasztolés/végszisztolés átmérők, NYHA funkcionális osztály változásait.

5.2.3

Kardiális reszinkronizáció - Bal oldali ingerlés

A 75 éves férfibeteg anamnézisében hat éve fennálló gyógyszerrezisztens kongesztív szívelégtelenség szerepelt. Az EKG-n intermittáló sinus bradycardia (35/min), I. fokú AVblokk (PR 280 ms), és BTSZB morfológiájú széles QRS komplexus (175 ms) volt látható. Bal kamrai (BK) ejekciós frakciója 19%, a BK végdiasztolés/végszisztolés átmérők 66/60 mm voltak. Súlyos mitralis regurgitáció (III-IV) és BK disszinkronia is jelen volt. Kétüregű DDDR pacemakert (Kairos DR, Biotronik GmbH Németország) és 8F iridium borítású, kétüregű ingerlésre és érzékelésre alkalmas single lead sinus coronarius elektródát (Solox, Biotronik GmbH Németország) implantáltunk. Az AV intervallumot optimalizáltuk Doppler echocardiographia segítségével [BK telődési idő, telődési mintázat és mitralis beáramlási sebesség (E és A hullám)]. A mért paraméterek a következők voltak: bal pitvari és bal kamrai jelnagyságok és ingerküszöbök, valamint ezek hosszú távú stabilitása. Vizsgáltuk a QRS-szélesség, mitralis regurgitáció, bal kamrai átmérők, ejekciós frakció, NYHA stádium változását.

34

5.2.4

Pitvari elektromechanikus reszinkronizáció - Biatrialis ingerlés

Tizenhat, gyógyszeres terápiára rezisztens, panaszos, paroxizmális pitvarfibrilláló (13 nonvalvularis, 2 lone, 1 valvularis) betegünknél 15 esetben biatrialis pacemakert (Logos DS Biotronik GmbH Németország), egy betegnél biatrialis ICD-t (Tachos MSA Biotronik GmbH Németország) implantáltunk. Standard jobb pitvari bipoláris elektródát (PX-JBP, Biotronik GmbH Németország), kiegészítő sinus coronarius elektródát (Corox LA BP, Biotronik GmbH Németország) alkalmaztunk. Az intraoperatív elektrofiziológiai vizsgálat során meghatároztuk a Wenckebach-pontot; ICD esetén ezen felül a defibrillációs küszöböt. Az ingerlési paraméterek a következők voltak: DDD biatrialis ingerlés, beállított frekvencia 70, 75, illetve 80/min, atrio-atrialis késés 0 ms. Az átlagos utánkövetési idő 16,3 ± 8,5 hónap volt. Pitvari vezetési zavar (P-hullám>120 ms, átlagosan 126 ± 8 ms) valamennyi betegre, bradycardia dependens arrhythmia indulás egyik betegre sem volt jellemző. Minden beteg egy vagy két antiarrhythmiás gyógyszert kapott (1,6 ± 0,5). A PF gyakoriságának jellemzésére az egy hónap alatt jelentkező paroxizmust tartalmazó napok számát használtuk. 3 betegnél vizsgáltuk a bal pitvari ES-ek számát.

5.2.5


Két férfibetegnél gyógyszerrfrakter paroxizmális pitvarfibrilláció miatt 2000-ben biatrialis pacemaker beültetés (Logos DS, Biotronik GmbH Németország) történt. 2003-ban mindkét betegnél a telep kimerülése következtében pacemaker csere történt. Ennek során az AVcsomót beidegző paraszimpatikus plexus elektromos ingerlését kíséreltük meg egyik betegnél pitvarfibrilláció, a másik beteg esetében pitvari tachycardia során. Az ingerlést a 3 évvel korábban implantált bal pitvari bipoláris sinus coronarius elektróda (Corox LA 65 BP, Biotronik GmbH Németország) és intracardialis jelmérő és stimuláló rendszer (ERA-300, Biotronik GmbH Németország) segítségével valósítottuk meg. Az elektromos ingerlés paraméterei a következők voltak: 200, 500, 800 és 1000/min: 3, 8, 13 és 17 Hz; 4, 6 és 8 V (1,0 ms). Minden ingerlést 10 másodpercig alkalmaztunk és 3 alkalommal ismételtünk egy perces várakozási idő elteltével. A vizsgálat végén 8 V, 17 Hz ingerlést megismételtük 1 mg intravénás atropin beadását követően.

35

5.3

Statisztikai analízis

Az eredményeket néhány kivétellel átlag ± SEM formában adtuk meg. Az adatok jellegének megfelelően a statisztikai analízist ANOVA, Wilcoxon teszt, valamint egy- és két-mintás t-próba segítségével végeztük el. A korrelációszámítást lineáris regressziós analízissel, Pearson illetve Spearman korreláció vizsgálattal végeztük. A különbségeket p<0,05 esetén tekintettük statisztikailag szignifikánsnak.

36

6 Eredmények

6.1


6.1.1

6.1.1.1


Endothelin-1 és big-ET szintek változása myocardialis ischaemia-reperfúzió során

Az artériás vérnyomás és szívfrekvencia nem változott szignifikánsan a ritmuszavarok kialakulása előtt. A kamrafibrilláció incidenciája ischaemia során 11,1 % (2 kutya), reperfúzió során 33,3 % (6 kutya) volt. A kamrafibrilláció reperfúzió során minden esetben az első percben lépett fel. Ischaemia során a BKepi elvezetésben mért MAPD90 szignifikánsan csökkent, míg 15 perccel a LAD leszorítást követően a MAPD90 szignifikáns megnyúlását tapasztaltuk (1. ábra). Az 1. és 2. ábrán az ischaemiát és reperfúziót túlélő kutyák adatait tüntettem fel. Nem volt szignifikáns különbség a kamrafibrilláló (VF) és nem kamrafibrilláló (nem VF) kutyák MAPD90 értékei (VF vs. nem VF: kontroll: 218,4 ± 9,1 ms versus 224,7 ± 7,1 ms, ischaemia 30. perc: 179,2 ± 12 ms versus 173,8 ± 7,6 ms, p=N.S.), valamint az ischaemiás bal kamrai szívizomtömeg aránya között (VF vs. nem VF: 28 ± 2,2 % versus 28 ± 1,9 %, p=N.S.). A sinus coronarius ET-1 és big-ET szintek, valamint az a. femoralis ET-1 szint szignifikánsan megemelkedtek reperfúzió során (2. ábra), azonban nem találtunk összefüggést az ET-1, big-ET és MAPD90 változások (rövidülés, illetve megnyúlás) között. Az ischaemiát és reperfúziót túlélő kutyák és a reperfúzió során kamrafibrilláló kutyák ET1 szintjét összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a kamrafibrilláló kutyáknál az ET-1 szint szignifikánsan magasabbra emelkedett az ischaemia 30. percében, közvetlenül a kamrafibrillációk megjelenése előtt (3. ábra), bár az ET-1 szintek és a kamrafibrilláció kialakulása közötti korreláció csak megközelítette a szignifikanciát (p=0,07).

37

280

LAD leszorítás reperfúzió

260

#*

MAPD90

240

#* #

#

#

#

#

220 200

*

180

*

160 0

20

40

60

80

100

120

idő (perc)

1. ábra. MAP időtartam változások BKepi elvezetésben ischaemia és reperfúzió során (n=10) (ANOVA for repeated measurements,*p<0,05 vs. 0’; # p<0,05 vs. ischaemia 30’)

2. ábra.

ET-1 és big-ET szintek a sinus coronariusban és az a. femoralisban ischaemia és reperfúzió során (n=10) (ANOVA for repeated measurements,*p<0,05 vs. 0’)

38

p<0,05 p<0,05

25 VF

ET-1 (fmol/ml)

20 15

nem VF nem VF

VF

10 5 0 Kontroll

3. ábra.

Ischaemia 30. perc

ET-1 szintek változása a sinus coronariusban az ischaemiát és reperfúziót túlélő (n=10), illetve a kamrafibrilláló (n=7) kutyák esetében (Student t teszt, p<0,05)

6.1.1.2 ETA-receptor antagonista darusentan elektrofiziológiai hatásai myocardialis ischaemia-reperfúzió során

A teljes LAD leszorítást követő reperfúzió során a reaktív hyperaemia csúcsán mért coronariaáramlás a kontroll csoportban a kiindulási érték 362 ± 80 %-ra, a darusentannal kezelt csoportban 371 ± 13%-ra növekedett. Ischaemia során mind a kontroll (A), mind a darusentan csoportban (B) a LAD ellátási területén az elektrofiziológiai paraméterek jellegzetes ischaemiás változásai jelentkeztek, a MAP időtartam szignifikánsan csökkent (4, 5. ábra). A felszálló szár meredeksége a darusentan csoportban szignifikánsan csökkent, a kontroll csoportban nem volt szignifikáns különbség (5. ábra). A 4. és 5. ábrán az ischaemiát és reperfúziót túlélő kutyák adatait tüntettem fel. Reperfúzió során mindkét csoportban a MAPD90 szignifikánsan megnőtt. Az elektrofiziológiai paraméterek azonban nem különböztek szignifikánsan a kontroll és darusentan csoportban sem az ischaemia, sem a reperfúzió során (4. ábra). Ischaemia során tendencia jellegű különbséget találtunk

39

a kontroll és darusentan csoport között a BKepi elvezetésben mért felszálló szár meredekségében és a MAP időtartamban.

BK-epi A csoport BK-endo A csoport BK-epi B csoport

300

BK-endo B csoport

MAPD90 (ms)

280 260 **

240 220

* *

200 180

* * * *

* * * *

* * * *

* * * *

* *

* *

* *

* *

60

75

90

105

120

* * * *

* *

* *

15

30

160 -15

0

45

idõ (perc) 4. ábra.

A MAP időtartam változása ischaemia és reperfúzió során A csoport: 30 perces szívizomischaemia, 90 perces reperfúzió (n=6) B csoport: 30 perces szívizomischaemia, 90 perces reperfúzió és intrakoronáriás darusentan bolusok (n=5) (ANOVA for repeated measurements,*p<0,05 vs. 0’; # p<0,05 vs. ischaemia 30’)

40

Fiz.só /D Fiz.só /D Lekötés Reperfúzió

Fiz.só /D

BK-epi A csoport BK-endo Acsoport BK-epi B csoport

3.0

BK-endo B csoport 2.5 #

UV (V/s)

#

#

2.0

#

1.5

# #

1.0

* *

0.5

#

#

#

#

#

* *

0.0 -15

0

15

30

45

60

75

90

105

120

idő (perc)

5. ábra.

A felszálló szár meredekségének változása ischaemia és reperfúzió során A csoport: 30 perces szívizomischaemia, 90 perces reperfúzió (n=6) B csoport: 30 perces szívizomischaemia, 90 perces reperfúzió és intrakoronáriás darusentan (D) bolusok (n=5) (ANOVA for repeated measurements,*p<0,05 vs. 0’; # p<0,05 vs. ischaemia 30’)

A kamrai arrhythmiák incidenciája (kamrafibrilláció, tartós kamrai tachycardia, nemtartós kamrai tachycardia, kamrai extraszisztole) nem különbözött szignifikánsan a kontroll és darusentan csoportban; sem ischaemia, sem reperfúzió, sem pedig az egész ischaemiásreperfúziós időtartam alatt, bár ischaemia során a darusentannal kezelt csoportban az extraszisztolék számának tendencia jellegű növekedését észleltük. A reperfúzió során kialakult kamrafibrillációk minden esetben az első percben jelentek meg, a MAP időtartam megnyúlása előtt, mind a darusentan mind a kontroll csoportban (1. táblázat).

41

Kontroll

Darusentan csoport

I

R

I+R

I

R

I+R

Fibrilláció

1/10

3/10

4/10

2/10

3/10

5/10

Tachycardia

5/10

5/10

7/10

8/10

7/10

10/10

Extraszisztole

20

15

16

56

39

43

(db)

(13-37)

(2-21)

(4-35)

(32-130)

(7-47)

(10-82)

1. táblázat.

Az ischaemia (I) és reperfúzió (R) alatt jelentkező kamrai ritmuszavarok eloszlása. Az extraszisztolékat medián és 25-75. percentilisek formában jelöltük. (Student t teszt, p<0,05)

6.1.1.3. Intracoronariás ET-1 bolus elektrofiziológiai hatásának vizsgálata

Az 1 nmol-os ET-1 bolus hatására szignifikáns coronariaáramlás-csökkenést (kontroll vs. 1. perc: 40 ± 8 vs. 10 ± 5 ml/min, p<0,05), a BKepi MAP jeleken a felszálló szár meredekségének (UV) szignifikáns csökkenését (maxΔUV: 10. perc: 1,78 ± 0,2 vs. 0,95 ± 0,18 V/s, p<0,01) és a MAPD90 csökkenését (kontroll vs. 2. perc: 191 ± 3 vs. 176 ± 5 ms, p<0,05) figyeltük meg. A bolus beadását követő 4. perctől a coronariaáramlás - reaktív hyperaemia kialakulása nélkül - közel a kiindulási szintre visszatért, a BKepi elvezetésben pedig a MAPD90 szignifikáns növekedését tapasztaltuk (kontroll vs. 10. perc: 191 ± 3 vs. 206 ± 6 ms, p<0,05). A bolust követően BKendo elvezetésben a MAPD90 folyamatos növekedését észleltük (kontroll vs. 7. perc: 206 ± 3 vs. 227 ± 6 ms, p<0,01), míg a JKendo MAPD90 nem változott szignifikánsan. Egy nmol ET-1 bolust követően a 14-15. percben egy kutyánál jelentkezett nemtartós kamrai tachycardia, majd a 21. percben tartós polimorf kamrai tachycardia és kamrafibrilláció.

42

A 2 nmol-os ET-1 bolus hatására szignifikáns coronariaáramlás-csökkenést (kontroll vs. 1. perc: 24 ± 3 vs.1 ± 1 ml/min, p<0,05) és a MAP morfológia ischaemiás elváltozásait tapasztaltuk. A 2 nmol-os ET-1 bolus az UV szignifikáns csökkenését (kontroll vs. 1,5. perc: 1,78 ± 0,2 vs. 0,45 ± 0,21 V/s; p<0,005) eredményezte a BKepi MAP jeleken. A MAPD90 az 1 nmol-os bolus után elért dinamikus egyensúlyi helyzet 25. percéhez képest szignifikánsan csökkent a BKepi és a JKendo elvezetésekben (steady state vs. 3. perc: JKendo: 182 ± 5 vs. 173 ± 4 ms, p<0,05, BKepi: 212 ± 4 vs 180 ± 8 ms, p<0,01). A 2 nmol-os ET-1 bolus 7ből 4 esetben nemtartós kamrai tachycardiát okozott a beadás utáni 2-10. percben. Öt esetben tartós mono- és polimorf kamrai tachycardia és kamrafibrilláció lépett fel. A bal kamrai epicardialis régióban az 1, illetve 2 nmol-os ET-1 bolus beadása után típusos MAP alternánsok - egymást váltakozva követő időtartamukban és morfológiájukban eltérő MAP megjelenési formák - megjelenését regisztráltuk valamennyi kutya esetében (maxΔMAPD90: 1nmol: 18,2 ± 5,8 %, 2 nmol: 10,8 ± 2,5 %). Megjelenésükkel egyidőben a standard EKG elvezetéseken T-hullám alternánst figyeltünk meg (6. ábra).

I

II

III

aVR

BK epi

BK endo

6. ábra.

ET-1 bolus hatására fellépő MAP és T-hullám alternáns

43

6.1.2 Posztoperatív pitvarfibrilláció nyitott szívműtéteket követően

Vizsgálatunk során összesen 48 betegnél lépett fel PF. A 31 férfi és 17 nőbeteg átlagéletkora 64,8 ± 8,8 év volt. A posztoperatív PF incidenciája 15,9 % volt. A ritmuszavar leggyakrabban (71 %) a posztoperatív 12-48. órában lépett fel, időtartamuk változó volt (35 perc – 7 napot meghaladó). A 48 műtét közül 28 CABG, 11 billentyűműtét, 6 kombinált bypass és billentyűműtét és 3 aorta dissectio miatti beavatkozás volt. A 48 beteg anamnézisében paroxizmális vagy perzisztáló PF 18 esetben szerepelt. A 302 beteg anamnézisében csak ebben a 18 esetben szerepelt paroxizmális vagy perzisztáló PF. Coronaria- és billentyűműtétek után egyaránt nagy számban, körülbelül azonos százalékban lépett fel PF (2. táblázat). A PF gyakoriságában szignifikáns különbséget a billentyű és kombinált műtétek között találtunk (2. táblázat). A posztoperatív időszakban pitvarfibrilláló billentyűbetegek 55 %-nál volt mitrális billentyűn végzett beavatkozás.

Műtét típusa

Nem PF

PF

PF incidencia

153

28

15,5%

Billentyű

65

11

14,5%

Kombinált

15

6

28,6%

4

3

42,8%

Egyéb

17

0

0%

Összes

254

48

15,9%

CABG

Aortadissectio

2. táblázat.

*

PF incidencia a különböző típusú műtétek után (χ2- próba, *p<0,05)

A pitvarfibrilláló és a nem pitvarfibrilláló betegek anamnesztikus és intraoperatív adatait összehasonlítva a bypass graftok számában, az aortalefogás idejében és a műtét időtartamában a két csoport között nem volt szignifikáns különbség. Szignifikánshoz közel

44

eső különbség a két betegcsoport életkora között volt (4. táblázat). Vizsgálatunk során nem találtuk hajlamosító tényezőnek a férfi nemet (3. táblázat). Akutan fellépő átmeneti vagy komplettálódó ischaemia 6 esetben, hypokalaemia 4 esetben, nagy dózisú katekolamin keringéstámogatás szintén 4 esetben járult hozzá a ritmuszavar kialakulásához. 14 esetben hiányzott a β-blokkoló a premedikációból, 21 esetben pedig a posztoperatív szakban hagyták el a β-blokkoló kezelést, így a pitvarfibrilláló betegek 73 %-nál hiányzott a pre- vagy a posztoperatív β-blokkoló terápia. A perioperatív β-blokkoló kezelésben részesült betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a PF gyakorisága [13/181 (7,18 %) versus 35/121 (28,9 %)], illetve a nem pitvarfibrilláló betegek szignifikánsan nagyobb arányban kaptak β-blokkoló kezelést [168/254 (66%) versus 13/48 (27%) - 4. táblázat]. Kilenc esetben posztoperatív vérzés és reoperáció előzte meg az arrhythmia kialakulását.

Férfi

Nem PF (n=254)

PF (n=48)

Szignifikancia

186

31

N.S.

68

17

N.S.

0

18

p<0,01

168

13

p<0,01

Nő Preoperatív PF β-blokkoló kezelés

3. táblázat. Pitvarfibrilláló és nem pitvarfibrilláló betegek adatai 1. (χ2- próba, p<0,05)

Nem PF

PF

Szignifikancia

Életkor (év)

58,4±7,8

64,8±8,8

p≅0,06

Bypass graftok száma (db)

2,9±0,5

2,54±0,68

N.S.

Aortalefogás ideje (min)

75,45±7,8

80,55±29,4

N.S.

Műtét időtartama (min)

226,6±49,7

217,2±67

N.S.

4. táblázat. Pitvarfibrilláló és nem pitvarfibrilláló betegek adatai 2. (kétmintás t-próba, átlag±SD, p<0,05)

45

Az alkalmazott antiarrhythmiás terápia 33 esetben metoprolol volt, melyet minden posztoperatív pitvarfibrilláló beteg kapott, kivéve a katekolamin keringéstámogatásban részesült betegek. Kardioverzióra 21 esetben intravénás amiodaront és 4 esetben propafenont adtunk. Az amiodaronnal kezelt csoportban két esetben hemodinamikailag releváns perzisztáló PF miatt (progrediáló hypotensio, centrális vénás nyomás emelkedése és a szívelégtelenség egyéb tünetei) elektromos kardioverziót végeztünk. A klinikáról való elbocsátáskor 5 beteg (10,4 %) esetében maradt fenn a PF. Súlyos szövődmény a klinikán tartózkodás alatt egyik betegnél sem jelentkezett.

6.2

6.2.1



Az in situ kutyaszívben a rádiofrekvenciás ablációs eljárás előtt a fraktális felszínű elektródával mért spontán és stimulált MAP jelek stabil amplitúdójúak, időtartamúak, közel azonos morfológiájúak és torzításmentesek voltak (7/A ábra). A borítatlan katéterek 1. és 2. pólusa között regisztrált MAP jelek morfológiája ezzel szemben ingerlés során jelentősen megváltozott. A stimulációs műtermékek lehetetlenné tették az intracardialis jelek megbízható értékelését (7/B ábra). A fraktális felszínű elektródával regisztrált MAP paraméterei szignifikánsan megváltoztak a RF abláció során. A RF abláció első másodperceiben a MAP amplitúdójának növekedését figyeltük meg. Körülbelül 5 másodperc elteltével a MAP amplitúdója elérte a maximális értékét, és az amplitúdó folyamatosan csökkent, amíg elért egy dinamikus egyensúlyi helyzetet (8. ábra). Ez a MAP amplitúdó a RF abláció befejezése után is állandó maradt, és szignifikánsan alacsonyabb volt az abláció előttivel összehasonlítva (5. táblázat). A MAP időtartama a 90-50-25%-os repolarizációs szinten szignifikánsan rövidebb volt az ablációs eljárás után.

A RF alkalmazása nem volt hatással a felszálló szár

meredekségére (6. táblázat). A MAP amplitúdójának a steady state eléréséhez szükséges időtartama összefüggött az ablációs hőmérséklettel (70°C-nál 32 ± 5,6 s után, 90°C-nál 48,2 ± 3,1 s után, 9/A,B ábra). A MAP amplitúdójának csökkenésével ellentétben a MAP időtartam csökkenése és az ablációs hőmérséklet között nem találtunk összefüggést.

46

30

MAP amplitúdó [mV]

25

Spontán

Stimulált

20 15 10 5

0,5

Idő [sec]

1,0

1,5

A


0

0,5

7. ábra.

Idő [sec]

1,0

B

Spontán és stimulált MAP jelek A: Fraktális felszínű elektródával mért MAP jelek stabil amplitúdójúak, időtartamúak, közel azonos morfológiájúak és torzításmentesek B: Borítatlan felszínű elektródával regisztrált MAP jelek morfológiája ezzel szemben ingerlés során jelentősen megváltozott. A stimulációs műtermékek lehetetlenné tették az intracardialis jelek megbízható értékelését

47

MAP amplitúdó (mV) Felszálló szár meredeksége (V/s) MAPD25 (ms) MAPD50 (ms) MAPD90 (ms)

RF előtt

RF után

Változás (%)

3,8±1,8 0,72±0,32

Statisztikai analízis p<0,05 p=N.S.

7,1±1,4 0,75±0,29 151±12 169±14 203±18

126±23 142±24 168±33

p<0,05 p<0,05 p<0,05

-17,1% -15,6% -16,5%

- 48,4% - 3,2%

5. táblázat MAP paraméterek RF abláció előtt és után (ANOVA for repeated measurements, p<0,05)

14

Fraktális felszínű Iridium Alcath green katéter


2 12 10

3

1 4

8

5 6

1 2 3 4 5 6

RF kezdete MAP 5 s után MAP 15 s után MAP 25 s után MAP 35 s után MAP 45 s után

6 4 2 100

200

300

400

500

600

700

Idő [ms]

8. ábra.

MAP amplitúdó a RF energia leadása előtt, alatt és után (hőmérséklet kontrollált RF abláció, T=70 °C)

48

A

B 9. ábra.

MAP amplitúdó a RF energia leadása előtt, alatt és után A: hőmérséklet kontrollált RF abláció, T=70 °C B: hőmérséklet kontrollált RF abláció, T=90 °C

49

6.2.2


6.2.2.1


Hazánkban elsőként 2000-ben alkalmaztunk kamrai reszinkronizációt, azaz biventricularis ingerlést

NYHA

III-IV

funkcionális

stádiumú,

gyógyszerrefrakter

szívelégtelenség

kezelésére. Az Ér- és Szívsebészeti Klinika Cardiovascularis Centrumában történt Magyarországon a legtöbb, szám szerint 193 beültetés. 128 esetben biventricularis pacemakert (68%), 65 esetben biventricularis ICD-t (32%) implantáltunk. A 10. ábrán egy atriobiventricularis ingerlésre és kamrai sokk leadására képes biventricularis ICD látható. Az implantáció időtartama átlagosan 72 ± 24 perc volt, a röntgen átvilágítás ebből átlagosan 21±8 percet vett igénybe. Tizenegy beteg (5,7%) esetében sikertelen volt a sinus coronarius elektróda implantáció, ezen betegeknél később csavaros epicardialis elektróda implantációt végeztünk minimal thoracotomia alkalmazásával.

10. ábra.

Biventricularis ICD, jobb pitvari elektróda, jobb kamrai sokk elektróda és sinus coronarius elektróda (nyíllal jelzett) elhelyezkedése; postero-anterior CT felvétel

50

ICD - túlélés

Túlélés

1,0

PM - túlélés

1,0

cenzúrázott adatok

Cenzúrázott adatok

0,9

Összesített túlélés

Összesített túlélés

0,9

0,8

0,7

0,8

0,7

0,6

0,6

0,5

0,5 0,00

12,00

24,00

0,00

36,00

12,00

24,00

36,00

hónap

hónap

A 11. ábra. Biventricularis

B ingerléssel

kezelt,

súlyos

szívelégtelenségben

szenvedő

betegek túlélési görbéje A: Összesített túlélés (pacemakeres és ICD-s betegek együtt) B: Pacemakeres és ICD-s betegek (p=N.S.) Az utánkövetés során 24 beteget veszítettünk el (14 %) (11. ábra). Húsz beteg (15,6%) halt meg a pacemakeres csoportban, közülük 14 a szívelégtelenség progressziója, 6 hirtelen szívhalál miatt. A hirtelen szívhalál két betegnél 1, további egy-egy 2, 5, 7 és 9 hónappal az implantációt követöen jelentkezett. Az ICD-s csoportban 7 beteg (10,7 %) halt meg, 1 esetben elektromos vihar, 6 esetben progrediáló szívelégtelenség volt a halálok. 4 betegnél került sor szívtranszplantációra. Az ICD-s csoportban 12 (19 %) betegnél lépett fel kamrafibrilláció, 17 (26 %) betegnél kamrai tachycardia, melyeket a készülék sikeresen detektált és megszüntetett. A betegek funkcionális stádiuma 79 %-ban akutan (24 órán belül) javult. A reszinkronizáció a betegek 71 %-nál okozott tartós klinikai javulást, 17 %-ban nem volt változás, 12 %-ban további progressziót tapasztaltunk (NYHA stádium átlagos változása 3,3 ± 0,3 vs. 2,3 ± 0,5, p<0,01). A kardiális reszinkronizáció, a biventricularis ingerlés a gyógyszerrefrakter, súlyos szívelégtelenségben

szenvedő,

intra

–

illetve

inerventricularis

rendelkező betegek nagy részében hatékony kezelésnek bizonyult.

51

dyssynchroniával

A

B

12. ábra. A QRS időtartamának lerövidülése biventricularis ingerléssel A spontán ritmus, B biventricularis ingerlés A 12. ábra mutatja a QRS időtartam jelentős lerövidülését, ami ez esetben együttjárt a repolarizáció normalizálódásával. A QRS időtartama BiV ingerléssel minden beteg esetében csökkent (176 ± 18 vs. 142 ± 17 ms, p<0,05) Hosszú távon a bal kamrai átmérők mérsékelt csökkenését tapasztaltuk (végdiasztolés: 77 ± 13 vs. 71 ± 6 mm p<0,05; végszisztolés: 66 ± 12 vs. 59 ± 6 mm; p<0,05).

52

6.2.2.2

Kardiális reszinkronizáció - Bal oldali DDD ingerlés

Az elektróda és pacemaker implantáció időtartama összesen 52 perc volt, a röntgen átvilágítás ebből 12 percet vett igénybe (13. ábra).

A

B

13. ábra. Single lead sinus coronarius DDD elektróda A: Postero-anterior, B: LAO 60° , cranialis 15° Rtg-felvétel A Rtg. felvételeken látható, hogy az elektróda csúcsa antero-lateralis pozícióban helyezkedik el

53

a

b

V1

V2

V3

V4

V5

V6

A 14. ábra.

B

A QRS időtartamának csökkenése bal oldali atrioventricularis ingerléssel A: AAI ingerlés, B: DDD ingerlés

Az elektrofiziológiai paraméterek a következők voltak: bal pitvari (BP) és bal kamrai (BK) jelnagyságok rendre 2,5 mV és 13 mV voltak, míg a BP és BK ingerküszöbök 1,8 V és 0,7 V (0,5 ms) voltak. A jelnagyságok és ingerküszöb értékek az utánkövetés során kellően stabilak maradtak: BP és BK jelnagyságok: 4,5 mV, 18 mV, BP és BK ingerküszöbök: 2,4 V és 1,5 V (0,5 ms) voltak. Bal oldali kétüregű ingerlés a QRS időtartamának mérsékelt csökkenését eredményezte (14. ábra). Az optimalizált AV késés 120 ms volt. A BK telődési idő, a csúcs és átlagos transmitralis áramlási sebességek (E és A hullám) azonnal megnövekedtek 351 ms-ról, 63,4 és 28,0 cm/s-ról 405 ms-ra, 75,6 és 44,0 cm/s-ra (15. ábra). A BK kontrakciós mintázat jelentősen javult. A mitralis regurgitáció csökkent. Három hónappal a pacemaker implantáció után a beteg NYHA funkcionális stádiuma IIIIV-ről II-re csökkent. A BK végdiasztolés és végszisztolés átmérők 62 és 55 mm-re csökkentek, a BK ejekciós frakció 22% volt.

54

a

b

A

B

15. ábra. Mitralis telődési mintázat az AV idő optimalizálás során A: AV idő optimalizálás előtt, B: AV idő optimalizálás után Rövidítések: VP=velocity peak, VM=velocity mean, PG=pressure gradient, MPG = mean pressure gradient

6.2.2.3

Pitvari reszinkronizáció - Biatrialis ingerlés

Az első biatrialis pacemaker beültetést 1999-ben végeztük (16. ábra), azóta összesen 16 esetben alkalmaztunk biatrialis ingerlést. A pitvari aktivációt a P-hullám időtartamának változásával jellemeztük. Biatrialis ingerlés hatására az utolsó utánkövetés során valamennyi betegnél csökkent a P-hullám időtartama (125,9 ± 8,2 vs. 89,4 ± 7,9 ms, átlag ± SD; p<0,0001) (17. ábra). A pitvarfibrilláció gyakoriságát az implantációt megelőző, és az azt követő egy hónapban paroxizmust tartalmazó napok számával jellemeztük. Az utánkövetés során 4 beteg tünetés panaszmentessé vált, ezért náluk a gyógyszeres terápiát elhagytuk. Panaszaik később sem jelentkeztek újra. 8 betegnél jelentősen csökkent a PF-s epizódusok száma. Négy betegnél sem a biatrialis, sem a kombinált (gyógyszeres és biatrialis ingerlés) kezelés nem csökkentette a paroxizmusok számát, vagy krónikus PF alakult ki, ezek közül egy betegnél a panaszok súlyosságára való tekintettel rádiofrekvenciás AV-csomó ablációt végeztünk. Az összes beteg adatainak átlagát vizsgálva az első posztoperatív hónap során és az

55

utánkövetés során a paroxizmust tartalmazó napok száma szignifikánsan csökkent [(preoperatív: 16 ± 11 vs. posztoperatív 1. hónap: 7,5 ± 11,5 paroxysmus/hó (p<0,05)]. A pitvari extraszisztolék jelentős csökkenését tudtuk bizonyítani a pacemaker Holter funkciójának segítségével a responder betegeknél (18. ábra).

16. ábra.

Biatrialis pacemaker, jobb pitvari és sinus coronarius elektróda elhelyezkedése posteroanterior röntgen-felvétel

56

17. ábra. P-hullám időtartamának lerövidülése biatrialis ingerléssel; fent spontán ritmus, alul biatrialis ingerlés

57

58

18. ábra. Eseményszámláló (Event counter) és extraszisztole statisztika (PAC Statistics). Az ábra felső részén 2 nappal, alul 1 hónappal a pacemaker beültetés után. Az eseményszámláló alapján látható az érzékelt, illetve ingerelt pitvari aktivitás százalékos megoszlása a jobb, illetve bal pitvarban. Az extraszisztole statisztika

pedig

az

összes

korai

pitvari

aktivitást

extraszisztole,

couplet, triplet, illetve megfutás csoportokra bontva jelzi. Rövidítések: RAp = jobb pitvari ingerlés, RAs = jobb pitvari érzékelés, LAp = bal pitvari ingerlés, LAs = bal pitvari érzékelés, LA-PAC = bal pitvari extrasziszitole Nem találtunk korrelációt az implantációt megelőző P-hullám időtartama és a pitvarfibrilláció gyakorisága között. A paroxizmusok számának csökkenése sem az implantációt követő első hónapban (r=-0,136, p=N.S.), sem az utánkövetés teljes időtartama alatt (r=-0,013, p=N.S.) nem korrelált a P-hullám időtartamának csökkenésével. A PF, illetve pitvari flattern egy része – a ritmuszavar eredetétől függően – bal vagy jobb pitvari ingerléssel megszüntethető (19. ábra). Két betegnél a készülék cseréje során a potenciális

nonfarmakológiai

hibrid

kezelés

lehetőségének

bizonyítására

magas

frekvenciájú elektromos ingerléssel sikeres intracardialis paraszimpatikus ingerlést végeztünk (20-23. ábra).

19. ábra.

Pitvarfibrilláció megszüntetése bal pitvari burst ingerléssel, majd fibrillo-flattern újraindulása Rövidítések: LA = bal pitvar, AF = pitvarfibrilláció, SR = sinus-ritmus, ES = extraszisztole

59

6.2.3


Az elektródák pozícióját Rtg segítségével ellenőríztük (20. ábra). A pitvarfibrilláló betegnél (M.A.) csak 8 V, 17 Hz; a pitvari tachycardiás betegnél (D.Gy.) 8 V 13, illetve 17 Hz ingerlés okozott szignifikáns RR intervallum megnyúlást, 1-2 másodperccel az ingerlés megkezdése után (21. ábra). Egy mg intravénás atropin beadását követően a paraszimpatikus ingerlés negatív dromotrop hatása megszűnt (RR intervallum: kontroll vs. 8 V, 17 Hz ingerlés: 440 ± 70 ms vs. 452 ± 72 ms) (21/B ábra).

20. ábra.

A sinus coronarius elektróda 2 gyűrűje a sinus coronarius ostiumában helyezkedik el. Posteroanterior röntgen-felvétel.

60

A

B 21. ábra. AV-csomót beidegző paraszimpatikus idegek nagyfrekvenciájú elektromos ingerlése pitvarfibrilláció során. Az ábrán látható nyíl 1000 ms-ot jelöl. A: atropin nélkül, B: 1 mg iv. atropint követően

Szignifikáns korreláció volt megfigyelhető az ingerlés frekvenciája és az RR ciklushosszak között 8V, 1,0 ms ingerlésnél (r=0,838; p<0,05). Paraszimpatikus ingerlés során a maximalis RR intervallum 1700 ms volt a pitvarfibrilláló beteg esetében (22/A), 2480 ms volt a pitvari tachycardiás betegnél (22/B. ábra). A leghosszabb ingerlési idő 30 másodperc volt, mely időszak alatt a negatív dromotrop hatás végig megfigyelhető volt, míg az ingerlés befejezését követően azonnal megszűnt. Az RR intervallumok frekvenciafüggő megnyúlását a 23. ábra mutatja. A sinus coronariusban történő paraszimpatikus ingerlés nem eredményezett kamrai „capture”-t egy alkalommal sem. A betegeknek nem volt mellkasi dyscomfort érzésük, komplikáció nem lépett fel.

61

1000 ms

A

2480 ms

1000 ms

B 22. ábra. Maximális RR intervallum paraszimpatikus ingerlés során A: pitvarfibrilláló beteg B: pitvari tachycardiás beteg

62

1700

*

D. Gy. M. A.

1600

Átlagos RR ciklushossz (ms)

1500 1400

*

1300 1200 1100

*

1000 900 800 700 600 500 400 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Ingerlés frekvenciája (Hz)

23. ábra. Az ingerlés frekvenciájának hatása az RR ciklushosszra 8 V, 1 ms ingerlési paraméterek alkalmazása mellett. (Pearson korreláció, ANOVA for repeated measurements, Tukey’s post hoc teszt, * p<0,05 vs. kontroll)

63

7 Megbeszélés Experimentális és klinikai vizsgálataink eredményeivel egyfelől hozzájárultunk a tachyarrhythmiák mechanizmusainak és jellegzetességeinek további megismeréséhez, másrészt jelentős lépéseket tettünk a pitvari és kamrai tachyarrhythmiák, valamint a szívelégtelenség nonfarmakológiás

kezelésében

részben

módszerek

már

hatásainak,

alkalmazott, biztonságos

részben

teljesen

új

alkalmazhatóságának

megismerésében, valamint további fejlesztésében.

7.1


Az endothelin-1-nek mint endogén szubsztanciának patofiziológiás állapotokban, indirekt és/vagy direkt arrhythmogen hatása révén szerepe lehet súlyos kamrai ritmuszavarok kialakulásában (40, 62, 184, 251). Experimentális és klinikai vizsgálatok bizonyították az ET-1 plazmakoncentrációjának emelkedését számos cardiovascularis megbetegedésben, azonban továbbra sem ismert, hogy elegendő koncentrációban van-e jelen súlyos kamrai ritmuszavarok kiváltásához. Experimentális in vivo modellen tanulmányoztuk az ET-1 felszabadulását ischaemia-reperfúzió során, kutattuk szerepét az elektrofiziológiai változások és arrhythmiák kialakulásában. Kísérletsorozatainkban

az

ET-1

által

okozott

ritmuszavarok

hátterében

álló

elektrofiziológiai hatásokat többcsatornás MAP regisztrálás segítségével vizsgáltuk. A MAP technika alkalmazásával in vivo tanulmányozható a szívizomszövet lokális repolarizációja. Mivel az elektróda a közvetlen környezetében levő elektromos változásokat érzékeli, a MAP a lokális myocardialis ischaemia kimutatásának egyik legérzékenyebb in-vivo módszere. Ischaemia során a jellegzetes elektrofiziológiai változások a MAP időtartam és a MAP amplitúdó csökkenése, valamint érzékeny és specifikus változás a felszálló szár meredekségének (UV) csökkenése (55, 66, 95, 134). Míg myocardialis ischaemia és reperfúzió során tapasztalt szívizom-károsodásban az ET1 járulékos szerepével számos kutatócsoport foglalkozott, addig az ischaemia-reperfúzió során létrejövő ritmuszavarokban betöltött szerepe nem tisztázott. Munkacsoportunk bizonyította, hogy exogén ET-1 adagolás mind az akciós potenciál rövidülését, mind megnyúlását okozhatja in situ kutyaszívben, az ET-1 adagolás módjától és dózisától függően. Mind az akciós potenciál rövidülés, mind a megnyúlás speciális elektrofiziológiai

64

változásokkal (pl. akciós potenciál alternáns, korai utódepolarizáció) alapja lehet az ET-1 okozta súlyos kamrai tachyarrhythmiák kialakulásának. Myocardialis ischaemia-reperfúzió során növekszik az ET-1 és big-ET felszabadulása (21, 103, 109, 228), azonban nem ismert az endothelin-szintek és az akciós potenciál időtartam változásának, illetve kamrai tachyarrhythmiák kialakulásának összefüggése. Kísérletünkben a sinus coronarius ET-1 és big-ET plazmakoncentrációja ischaemia alatt nem változott szignifikánsan, míg reperfúzió

során

megnőtt,

azonban

nem

találtunk

szignifikáns

korrelációt

az

elektrofiziológiai változások és az endothelin-szintek között. Az akciós potenciál időtartamának változása és a kamrai tachyarrhythmiák kialakulása ischaemia-reperfúzió során in situ szívben feltehetőleg számos, az ischaemiás szívizomzatban termelődő és/vagy felhalmozódó, illetve reperfúzió során kimosódó endogén ágens (pl. ET-1, katekolaminok, trombin, PAF, K+) együttes hatásainak eredménye (47, 73, 199 248). Perfundált patkányszíven reperfúzió során az ET-1 trombin és katekolamin gátló effektusát és antiarrhythmiás hatását tapasztalták (243). Továbbá, a keringő ET-1 nem tükrözi kellő hűséggel a ténylegesen ható szöveti ET-1 koncentrációt (56, 61). Elképzelhető, hogy a plazma ET-1 szintek patofiziológiás állapotokban nem érik el azt a koncentrációt, amely közvetlenül hat a szívizomsejtekre, mégis lehetséges, hogy a lokálisan szintetizálódó és abluminálisan felszabaduló ET-1 stimulálhatja a szívizomsejteket (230). Kísérletünkben az ischaemiát és reperfúziót túlélő és a reperfúzió során kamrafibrilláló kutyák ET-1 plazmaszintjét vizsgálva megállapítottuk, hogy a kamrafibrilláló kutyáknál az ET-1 szint szignifikánsan magasabbra emelkedett az ischaemia 30. percében, közvetlenül a kamrafibrilláció megjelenése előtt, mely arra utalhat, hogy az ET-1 a korai reperfúziós kamrafibrilláció egyik lehetséges arrhythmogen faktora. Az ischaemiás-reperfúziós ritmuszavarokban az endogén ET-1 hatásának további tisztázásához

ETA–receptor

antagonista

darusentant

alkalmaztunk.

Egy

korábbi

tanulmányban a darusentan sertésszíven létrehozott ischaemiában csökkentette a kamrafibrilláció incidenciáját (169). Továbbá, mind az ETA-receptor-antagonista BQ123, mind az ETB-receptor anatagonista PD161721 egyaránt csökkentette patkány ischaemizált szívén megjelenő kamrai extraszisztolék számát, a kamrafibrilláció megjelenését viszont csak a PD161721 csökkentette (197). Ugyancsak egy patkánykísérletben a kevert, ETAés

ETB-receptor-antagonista

bosentan

sem

a

reperfúzió

ideje

alatt

megjelenő

kamrafibrillációk számát, sem az ischaemia során kialakuló infarkus méretét nem csökkentette szignifikánsan (171). Az ET-1 receptor antagonisták elektrofiziológiai hatását ischaemia-reperfúzió során ezidáig nem vizsgálták. Kísérleteinkben a kamrai arrhythmiák

65

incidenciája és az elektrofiziológiai paraméterek (MAPD90, UV) nem különböztek szignifikánsan; sem az ischaemia, sem a reperfúzió, sem pedig az egész ischaemiásreperfúziós időtartam alatt a kontroll, illetve a darusentannal kezelt csoportban. Ischaemia során a bal kamrai epicardialis régióban az endogén ET-1 tendencia jelleggel mérsékelte az ischaemiás változásokat, vagyis a MAP időtartam ischaemiás rövidülését - azaz nyújtotta a repolarizációt - és a felszálló szár meredekségének csökkenését. Az endogén ET-1 továbbá az ischaemia során fellépő extraszisztolék számának tendencia jellegű csökkenését eredményezte. Az akut és krónikus patofiziológiás állapotokatban létrejövő lokális ET-1 szintet exogén adással modellezni biztosan nem lehet. Két alapvetően eltérő ütemű ET-1 felszabadulás közelítő modellje lehet az intracoronariás, összdózisában nagyságrendileg azonos ET-1 infúzió és ET-1 bolus adagolása. Korábbi kísérleteinkben munkacsoportunk bizonyította, hogy 60 pmol/perc ET-1 infúzió hatására kamrai ritmuszavarok még a súlyos ischaemiás MAP és EKG elváltozások megjelenése előtt fellépnek. Az ET-1 infúzió során tapasztalt MAP időtartam növekedés és a korai utódepolarizációk megjelenése az ET-1 direkt elektrofiziológiai és arrhythmogen hatására, triggerelt mechanizmus talaján kialakuló ritmuszavarokra utal. Ezzel ellentétben, kísérleteinkben az ET-1 bolus kifejezett coronariaáramlás-csökkenést és súlyos ischaemiás EKG elváltozásokat, az adott régióban a MAP időtartam rövidülését okozta. Nagy dózisú ET-1 bolus hatására a bal kamrai epicardialis régióban a MAP időtartam bifázisos változását, így kezdetben az erős epicardialis vazokonstrikció következményeként kialakuló ischaemiás MAP időtartam rövidülést, majd ezt követően az ET-1 direkt arrhythmogen hatásának köszönhető MAP megnyúlását tapasztaltuk. A bal kamra endocardialis régiójában regisztrált MAP jelek folyamatos megnyúlása többek között az ET-1 direkt arrhythmogen hatásának következménye is lehet. Az ET-1 bolusok által kiváltott ritmuszavarok az ischaemia hatását tükrözik, mert a súlyos kamrai tachyarrhythmiák többsége a 2 nmol-os dózis beadása után, ischaemiás körülmények között jelent meg. A fenti igen nagy dózisú ET-1 bolus hatására az ischaemiás elektrofiziológiai változásokkal egy időben, közvetlenül a súlyos kamrai tachyarrhythmiák

megjelenése előtt

MAP és T-hullám alternáns

megjelenését tapasztaltuk. Az egymást váltakozva követő, egymástól időtartamukban és morfológiájukban különböző MAP megjelenési formák, a MAP alternánsok, gyakran az ischaemiás életveszélyes arrhythmiák kialakulásának előhírnökei. Az ischaemiás T-hullám alternáns kialakulásának fő oka valószínűleg az ischaemiás akciós potenciál alternáns, amely a kóros cellularis repolarizációt tükrözi (110). Számos experimentális és klinikai

66

adat utal az ischaemiás szívizomsejteknél fellépő akciós potenciál alternáns és kamrai arrhythmiák megjelenésének kapcsolatára (54, 143, 174, 178). Az adott szívizomterületen az akciós potenciál időtartam ütésről-ütésre való váltakozása a kamrai repolarizáció jelentős

inhomogenitását

okozza,

és

így

megteremtheti

a

kamrai

arrhythmiák

kialakulásának feltételeit. Az akciós potenciál időtartamának e változásai a sejtek eltérő refrakteritása

miatt

eredményezhetnek,

regionális mindkettő

vezetési

blokkot

elősegítheti

kamrai

vagy

„sérüléses

arrhythmiák

potenciált”

kialakulását.

Egy

experimentális vizsgálatban a reperfúzió során fellépő ST-szakasz alternáns mértéke progresszíven növekedett a kamrafibrilláció kialakulásáig (210). A kialakult ritmuszavar alapja vezetési blokk és reentry körök formálása volt. ET-1 hatására kifejlődő MAP alternánsok megjelenését jelen kísérletben mutattuk ki elsőként az irodalomban. A kifejezett MAP alternánsok létrejöttének nagy valószínűséggel szerepük van az intracoronariás ET-1 bolus okozta kamrai arrhythmiák patomechanizmusában. Az ET-1 infúzió és ET-1 bolus hatására kialakult arrhythmiák valószínűleg eltérő mechanizmussal jöttek létre. Patofiziológiás körülmények között feltehetőleg mindkét mechanizmus szerepet játszhat életveszélyes kamrai arrhythmiák kialakulásában. Míg a malignus kamrai ritmuszavarok közvetlenül életet veszélyeztető ritmuszavarok, a pitvarfibrilláció (PF) a leggyakoribb, klinikailag releváns arrhythmia. A pitvarfibrilláció az egyik leggyakoribb szövődmény nyitott szívműtéteket követően is. Irodalmi adatok szerint coronaria bypass (CABG) műtétek után a betegek 30%-ban (11-40%), billentyűműtétet követően 38-64%-ban lép fel PF (10, 14, 45, 115, 148). A pitvari ritmuszavarok leggyakrabban a 2-3. posztoperatív napon jelentkeznek, gyakran csak átmeneti jellegűek, de a betegek jelentős hányadában visszatérőek lehetnek (4). A magas kamrafrekvenciával járó

PF

hemodinamikai

instabilitást,

coronariabetegeknél

szívizomischaemiát

eredményezhet. CABG műtétek után a betegek 1-6%-ban lép fel stroke, melynek egy lehetséges független kockázati tényezője a posztoperatív PF (45, 166, 170). Posztoperatív tachyarrhythmiás betegek csaknem kétszer annyi időt töltenek az intenzív osztályon, s kórházi tartózkodásuk időtartama átlagosan 3-5 nappal megnő, ennek minden anyagi vonzatával együtt. A PF az egyik legköltségesebb posztoperatív szövődmény rendkívüli gyakorisága miatt. A PF preoperatív, intra- és posztoperatív kockázati tényezőinek felmérésére számos vizsgálatot végeztek, melyek eredményei alapján a posztoperatív PF kialakulása valószínűleg multifaktoriális (7, 42, 45, 115).

67

A 300 főt meghaladó betegcsoportunk vizsgálatakor a posztoperatív PF-t elősegítő tényezőnek a korábbi paroxizmális vagy perzisztáló PF jelenlétét, a perioperatív β-blokkoló kezelés hiányát és a kombinált műtétet találtuk. Az életkor szerepének vizsgálatakor a szignifikánshoz közeli értéket kaptunk. Irodalmi adatok szerint a posztoperatív PF legerősebb előrejelző tényezője az előrehaladott életkor (4, 67). A szív korral összefüggő strukturális változásai (nagy mértékű fibrózis, a pitvarok dilatációja) lehetnek felelősek a PF magasabb incidenciájáért. Klinikai vizsgálatok eredményei alapján a férfiaknál gyakoribb a PF kialakulása, vizsgálatunk ezt nem erősítette meg (45, 115). Bár néhány adat azt sugallja, hogy a különösen hosszú műtéti beavatkozás, illetve aortalefogás növeli a PF gyakoriságát, a műtét és az aortalefogás időtartama, a bypass graftok száma valószínűleg nem erős előrejelző tényezői a posztoperatív PF-nak (45). Vizsgálatunk során mi sem találtunk összefüggést ezen tényezők és a PF gyakorisága között. Irodalmi adatok szerint kombinált bypass és billentyűműtétet követően a betegek több mint 60%ban lép fel PF (45). Vizsgálatunk során a PF incidenciája ezen értéknél alacsonyabb volt (28,6 %), de a billentyűműtétekkel összehasonlítva szignifikánsan magasabbnak bizonyult. A perioperatív keringési viszonyok, az emocionális stressz és exogén katekolamin keringéstámogatás fokozott szimpatikus aktivitás, illetve hatáshoz vezetnek. A preoperatív β-blokkoló megvonása összefügghet a posztoperatív PF incidenciájának növekedésével a β-receptorok up-regulációja következtében létrejövő hyperadrenerg állapot miatt (242). A szimpatikus idegrendszer csökkenti a pitvari refakter periódust, növeli a refrakter periódus diszperzióját és a vezetési sebességet, és ezért hatással van a PF indulására és fennmaradására. Egy klinikai vizsgálatban jobb pitvari plazma noradrenalin szintet mértek CABG műtétek után, és a pitvarfibrilláló betegeknél szignifikánsan magasabbnak találták a nem pitvarfibrilláló betegekével összehasonlítva (96). Ezen eredmény, valamint az említett vizsgálatban megfigyelt PF kialakulása előtti magasabb szívfrekvencia azt sugallja, hogy a szimpatikus idegrendszer fontos szerepet tölthet be a ritmuszavar kialakulásában. Számos vizsgálat a β-blokkoló premedikációt hatékonynak találta a posztoperatív ritmuszavarok megelőzésében (7, 108). Ezt a hatást nagyon alacsony dózisú terápiával is el lehet érni, ami azt sugallja, hogy nem szükséges a teljes β-blokád. Egy randomizált klinikai vizsgálat CABG műtétre váró, alacsony dózisú propranololt szedő betegeknél tanulmányozta a posztoperatív PF gyakoriságát (135). A PF legalacsonyabb incidenciáját a pre- és posztoperatív β-blokkoló kezelésben egyaránt részesülő csoportban találta, míg a legnagyobb gyakoriság azon betegek esetében volt, akiknél a preoperatívan adott βblokkoló kezelést a műtét után felfüggesztették.

68

A posztoperatív PF prevenciójában az amiodaron és a d,l-sotalol hatékonyságát is bizonyították már klinikai vizsgálatok (74, 79). Egy kisebb, 1996-ban végzett retrospektív vizsgálat alapján a posztoperatív PF incidenciája 38% volt. Vizsgálatunkban a 38%-os gyakoriságához képest észlelt jelentős csökkenést valószínűleg a perioperatív β-blokkoló kezelés szélesebb körben való bevezetése eredményezte, hiszen 1999-ben a betegek körülbelül 60%-a részesült β-blokkoló premedikációban, ellentétben a korábbi 30%-kal. A még általánosabb β-blokkoló premedikáció jelentőségét az húzza alá, hogy a vizsgálat során talált pitvarfibrilláló betegek többségénél hiányzott a pre- vagy a posztoperatív βblokkoló terápia, vagy másképp fogalmazva a perioperatív β-blokkoló kezelésben részesült betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a pitvarfibrilláció incidenciája. A PF terápiájának megválasztásakor figyelembe kell venni, hogy számos antiarrhythmiás szer használatának egyértelmű korlátai vannak, különösen akut myocardialis infarktuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő betegek körében (48, 225). A strukturális szívbetegség, különösen ha kóros bal kamra funkcióval társul – mely a nyitott szívműtétre kerülő betegek jelentős részében jelen van - megnöveli a kamrai proarrhythmia kialakulásának valószínűségét (232). Egyéb korlátozó tényező lehet a gyógyszerek negatív inotrop hatása (206). Bár a β-blokkolók negatív inotrop hatással rendelkeznek, alacsony dózissal kezdve lassú dózisemelés mellett már nincs ilyen hatásuk, sőt a diastolés telődés idejének megnyújtása révén pozitív inotroppá válhatnak. Kardioverzóra csökkent bal kamrai ejekciós frakciójú betegeknél is biztonsággal alkalmazható az amiodaron, bár hosszú távon alkalmazva gyakori mellékhatásokkal rendelkezik. A kamrai proarrhythmia kialakulásának valószínűsége alacsony, és nincs szignifikáns negatív inotrop hatása. Vizsgálatunk során kimutatott feltételezett okok és adjuváns tényezők, valamint irodalmi adatok azt támasztják alá, hogy a posztoperatív PF egy része megelőzhető. A posztoperatív PF kitüntetett helyzetű, mert etiológiájában az emelkedett katekolaminszint kiemelkedően fontos szerepet tölthet be (219). Eredményeink alapján β-blokkoló premedikáció a legszélesebb körben javasolt a nyitott szívműtétes betegeknél.

69

7.2 A

Nem-gyógyszeres terápiás lehetőségek szívritmuszavarok

mechanizmusainak

megismerése

elősegítette

a

különböző

nonfarmakológiás kezelési módszerek kifejlesztését. A nonfarmakológiás módszerek elterjedéséhez hozzájárult, hogy a gyógyszeres kezelés sok esetben nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket, sokszor nem hatékony, illetve a mellékhatásai vagy éppen arrhythmiát okozó hatásuk miatt nem alkalmazhatóak (64). Azon antiarrhythmiás szerek pedig, melyek hatékonyak és proarrhythmiás hatásuk elhanyagolható, pl. amiodaron, gyakori mellékhatásokkal rendelkeznek (151). In vivo kísérleti modellen elsőként sikerült RF abláció alatt jó minőségű MAP jeleket regisztrálni mind spontán ritmus, mind stimuláció alatt fraktális felszínű ablációs elektródákkal és speciális ablációs rendszerrel. Rádiofrekvenciás abláció leadására és MAP szimultán regisztrálására alkalmazott általunk korábban kifejlesztett fraktális felszínű iridium katéter előnyei a következők: alacsony impedancia, kitűnő jel-zaj arány, az elektromos tulajdonságok hosszú távú stabilitása, biokompatibilitás, optimális stimuláció és a MAP műtermékmentes rögzítése a fraktális elektródák alacsony polarizációja miatt (28). Kísérletünk során a RF energia közlése a MAP amplitúdójának és időtartamának szignifikáns változását okozta. A MAP amplitúdó abláció alatti első 5 másodperces emelkedését valószínűleg az endocardium károsodása okozta. A MAP amplitúdó hőmérsékletfüggő csökkenését a progresszív ablációs eljárással, vagyis a lézió növekvő nagyságával magyarázhatjuk, bár hisztológiai vizsgálatot ebben a kísérletsorozatban nem végeztünk. A MAP jel kialakulásához hozzájáruló sejtek száma csökken, és így a MAP amplitúdója is csökken. E hipotézis szerint a MAP amplitúdójának dinamikus egyensúlyi helyzetet elérése azt jelzi, hogy elértük a végső léziós nagyságot a RF ablációs terápia során. Ha ez a feltételezés beigazolódik, a MAP amplitúdó mérésével az abláció során a RF alkalmazásának időtartamát a jövőben optimalizálni tudjuk. A MAP morfológia változásának időbeli lefolyását a katétercsúcs körüli sejtek akciós potenciáljai határozzák meg (90, 253), ezért a MAP morfológiájának szignifikáns változása a szívizomszövet károsodását, az arrhythmogen szubsztrát sikeres ablációját jelzi. A metodika alkalmas lehet a MAP jelek abláció alatti on-line monitorozására, lehetőséget teremtve egyes, pl. kamrai arrhythmogen szubsztrátok (korai és késői utódepolarizáció) lokalizációjára, illetve alkalmas lehet az abláció effektivitásának megítélésére. A súlyos, gyógyszerrefrakter szívelégtelenség kezelése a mai napig komoly szakmai kihívást jelent. 45 éves kor felett a populáció kb. 2,5 %-a szenved szívelégtelenségben

70

(87). A terápia célja mind a panaszok enyhítése, mind a mortalitás csökkentése. Előrehaladott szívelégtelenségben a betegek mintegy egyharmadában jelentkezik intra-, illetve interventricularis vezetési zavar. Szívelégtelenségben szenvedő széles QRSmorfológiájú betegek több mint 90%-a bal Tawara-szár-blokkos morfológiával rendelkezik, e betegek egyes vizsgálatok szerint rosszabb prognózisúak, mint a BTSZB jeleit nem mutató betegek (1, 87, 104, 205, 246). Szélesebb QRS esetén a disszinkronia gyakorisága magasabb, 150 ms felett ez az arány 71% (72). A BTSZB az AV szinkronitást és a kamrai kontrakciós/relaxációs szekvenciát károsan befolyásolja (246). A kóros AV intervallum lerövidítésével lehetőség nyílik a mitralis regurgitáció csökkentésére, a diasztolés telődési idő meghosszabbítására, és az AV-idő optimalizálás megváltoztathatja a bal kamrai telődési mintázatot, főként a korai telődési hullám által jellemzett mintázatot fiziológiásabb, korai és késői (pitvari) telődési komponensűre módosíthatja (31). A másik mechanizmus, ami javíthatja a hemodinamikai állapotot szívelégtelenségben szenvedő BTSZB-s betegeknél a BK kontrakció reszinkronizációja. Kizárólagos jobb kamrai ingerlés egészséges szívben falmozgászavart okozhat, így rontja a kontrakciós funkciót (33, 156). Ezek a betegek hasonlóvá válnak azokhoz, akik BK vezetési késéssel rendelkeznek (101). Az elmúlt néhány évben az AV-idő optimalizálása mellett az inter-, illetve intraventricularis vezetési zavarok elektromos ingerléssel való javítását is célul tűzték ki számos multicentrikus vizsgálatban. A biventricularis ingerlés hatékonyságát mind akut, mind krónikus vizsgálatokban tanulmányozták szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (2, 16, 86, 119). Reszinkronizációs kezelés hatására nő a bal kamrai kontraktilitás, csökken a végszisztolés térfogat, a kamrák és a septum mozgása összehangolttá válik, javul a bal kamra regionális falmozgása, korábban kezdődik a kamrai relaxáció, ezáltal nő a diasztolés telődési idő, csökken a mitralis regurgitáció. A bal kamrai ingerlés a kontraktilitást – szemben a dobutaminnal – az energiaigény növelése nélkül javítja (144). Mindezen változások eredményeként a klinikai változások között szerepel a NYHA stádium, az életminőség, a 6 perces járástávolság javulása, spiroergometriás vizsgálat során az oxigénfelvétel növekedése, és az esetek egy részében a bal kamrai végdiasztolés és végszisztolés átmérők csökkenése (32, 76). A MUSTIC vizsgálat eredményei szerint az atriobiventricularis ingerlés szignifikánsan csökkentette a betegek panaszait, javította a fizikai terhelhetőséget és az életminőséget, és csökkentette a dekompenzált szívelégtelenség miatti hospitalizációk számát súlyos szívelégtelenségben szenvedő sinus-ritmussal és jelentős intraventricularis vezetési késéssel rendelkező betegeknél, akiknél a pacemaker beültetésnek nem volt klasszikus indikációja (119). A

71

MUSTIC vizsgálat krónikus pitvarfibrilláló alcsoportjában a biventricularis ingerlés a jobb kamrai ingerléssel szemben csökkentette a mitralis regurgitációt, nőtt a betegek terhelhetősége, javult az életminőségük és NYHA funkcionális osztályuk, csökkent a hospitalizációk száma (119). A MIRACLE vizsgálat eredményei szerint reszinkronizációs kezelés hatására javult a betegek NYHA funkcionális stádiuma, életminősége, a 6 perces járástávolság. Reszinkronizáció hatására csökkent a betegek bal kamrai végdiasztolés és végszisztolés átmérője, a rehospitalizációs arány és a kórházban eltöltött napok száma (252). A reszinkronizációs terápia a QRS időtartamának csökkenését eredményezte, valamint akutan a betegek bal kamrai falmozgásának és NYHA funkcionális osztályának javulását észleltük, amely az utánkövetési idő alatt is fennmaradt. A biventricularis ingerlés hatékonysága és a QRS szélességének rövidülése közötti összefüggésről azonban ellentmondásosak a vélemények (29). Ennek oka az lehet, hogy a szummációs elektrogram nem csak a bal kamra funkcióképes izomtömegéről képződik. Hosszú távon a bal kamrai átmérők mérsékelt, de szignifikáns csökkenését (reverse remodeling) tapasztaltuk. Az utánkövetés alatt a pacemakeres csoportban összesen 5 hirtelen szívhalál – két esetben egy hónapon belül- következett be, ami felveti a bal kamrai epicardialis ingerlés potenciális proarrhythmiás hatását, bár az alapbetegség következménye is lehet. Ugyanakkor viszonylag ritkán jelentkezett malignus kamrai tachycardia és összesen 6 esetben (16 %) kamrafibrilláció abban az biventricularis ICD-s csoportban, ahol a betegek 71 %-ban az implantáció előtt előfordult kamrai tachyarrhythmia, ami pedig a reszinkronizáció antiarrhythmiás hatására hívja fel a figyelmet. A biventricularis ingerlés lehetséges antiarrhythmiás hatása mind a hemodinamikai állapot javulásával, mind az ingerlés direkt elektrofiziológiai hatásával összefügghet (86, 233). Számos lehetséges mechanizmus szerepe felmerül, így pl. a kamrai vezetési lassulás, és a funkcionális macro-reentry körök csökkenése, a bradycardia megelőzésével pedig a pauza-dependens tachyarrhythmiák kialakulása akadályozható meg. A mérsékelt “overdrive” ingerlés további antiarrhythmiás hatással rendelkezhet. A betegek hemodinamikai állapotának javulása és a plazma katekolamin szintjének csökkenése a ritmuszavarok kialakulásában szerepet játszó ún. moduláló faktor szerepét csökkentik. Egy randomizált crossover vizsgálatban biventricularis ingerlés mellett szignifikánsan csökkent a 24 órás Holter felvételen megfigyelt kamrai extraszisztolék és salvék száma (233). A kamrai extraszisztolék számának csökkentésével a ritmuszavarok kialakulásában fontos trigger szerepét

72

mérsékelhetjük. A biventricularis ingerlés az elektromechanikus reszinkronizáció mellett hosszú távon a kamrai remodelinget is gátolhatja, az arrhythmogenesis további csökkentését eredményezve. Egyes szerzők azonban az epicardialis ingerlés lehetséges proarrhythmiás hatására figyelmeztettek (127). A biventricularis, még inkább a bal kamrai epicardialis ingerlés mérsékelt fokban megnyújtja a QT és a JT időket, megnöveli a repolarizáció diszperzióját. Ennek a jelenségnek normál körülmények között valószínűleg nincs jelentősége, de strukturálisan károsodott szív esetén (ischaemiás vagy dilatatív cardiomyopathia), mely a QT megnyúlás egyik rizikófaktora, szerepet játszhat a torsades de pointes kamrai tachycardia indukálásában. A biventricularis ingerlés anti- és proarrhythmiás hatása jelenleg sem tisztázott kérdés. Egyfelől csökkentheti a monomorf (általában reentry mechanizmuson alapuló) kamrai tachyarrhythmiák incidenciáját a depolarizáció homogenizálása révén, viszont növelheti a polimorf (a repolarizáció megnyúlásán alapuló, triggerelt) arrhythmiák rizikóját. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a malignus kamrai arrhythmiák (VT, VF) miatt bekövetkező hirtelen szívhalál magas incidenciája miatt biventricularis ingerlés - ICD kombináció különösen hatékony lehet. A COMPANION vizsgálat során, a kombinált elsődleges végpontok - a teljes mortalitás és a bármiféle okból bekövetkező hospitalizáció DCM-es és alacsony funkcionális stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél – 20%-kal csökkent reszinkronizációs kezelés hatására, defibrillációs tulajdonsággal rendelkező készülékek esetén vagy enélkül. A mortalitás 40%-kal csökkent (19%-ről 12%ra) a kombinált készülékkel (reszinkronizáció és defibrilláció) rendelkező betegek esetében, míg csak reszinkronizációs kezelésben részesülő betegek – defibrillációs háttér nélkül - esetében a mortalitás 15% volt (183). Hazánkban elsőként nagyszámú hazai betegen alkalmaztunk hatékonyan biventricularis pacemakert és ICD-t súlyos, krónikus gyógyszerrefrakter szívelégtelenség kezelésére. Megvalósítottuk az AV szekvenciális bal oldali krónikus ingerlést egyetlen sinus coronarius single lead elektróda segítségével. Ez a relatíve egyszerű egy elektródás technika hatásos lehet súlyos szisztolés szívelégtelenség, I. fokú AV blokk és BTSZB esetén. Az implantációs eljárás egyszerűbb és jóval olcsóbb a három elektródás rendszer implantációjánál, és a sebészi szövődmények gyakorisága is csökkenhet. Továbbá néhány vizsgálat az akut bal kamrai ingerlést azonos hatékonyságúnak vagy még hatásosabbnak találta BiV ingerléssel összehasonlítva BTSZB és szívelégtelenség esetén (26, 101). Bal kamrai ingerléssel BTSZB-os betegeknél szignifikánsan javult a szisztolés

73

funkció, nőtt a verővolumen. Azonban hosszú távú eredményekre van szükség, mielőtt ez a technika széles körben elterjedhet. A pacemakerek fejlődése lehetővé tette, hogy a gyakran recidiváló paroxizmális PF terápiájában bizonyos esetekben a gyógyszeres kezelés hatékonyságát implantálható készülékkel fokozzuk. Interatrialis vezetési blokkal járó paroxizmális PF recidivájának megelőzésére

mindkét

pitvar

egyidejű

ingerlése

az

interatrialis

szinkronitás

helyreállításával hatékonyabb lehet a kizárólagos jobb pitvari ingerlésnél, bár nagy randomizált vizsgálatok eredményei egyelőre nem állnak rendelkezésre. A multisite pitvari (biatrialis és dual site - a jobb pitvar két régiójában történő) ingerlés szerepét paroxizmális PF megelőzésében számos vizsgálat kutatta heterogén betegcsoportokban, különböző eredményekkel (52, 117, 124, 133, 181, 182). A SYNBIAPACE vizsgálatban pozitív trendet találtak, miszerint a biatrialis ingerlés hatékonyabb a PF prevenciójában, mint a jobb pitvari ingerlés (124). A DAPPAF (Dual Site Atrial Pacing to Prevent Atrial Fibrillation) vizsgálat eredménye szerint, tünetekkel rendelkező pitvarfibrilláló betegek esetében, akiknél bradycardia is jelen volt, a jobb pitvar két régiójában történő (dual site) ingerlés jobban tolerálható, mint a magas pitvari vagy “support” (DDI vagy VDI) ingerlés. Antiarrhythmiás gyógyszereket szedő betegek esetén a jobb pitvar két régiójában történő ingerlés

meghosszabbította

a

pitvarfibrillációs

epizódusok

között

eltelt

időt,

összehasonlítva a “support” ingerléssel (182). A jobb pitvari lassú vezetés és a retrográd bal pitvari aktiváció megkésett és inhomogén bal pitvari aktivációt, és így nagy intra- és interatrialis aszinkronitást eredményez (201). Bár a biatrialis ingerlés antiarrhythmiás hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, feltételezik a pitvarok elektromechanikus reszinkronizációjának szerepét (167). Elektrofiziológiai hatások lehetnek többek között a pitvari vezetés és a repolarizáció homogenizálása, a bal atrioventricularis intervallum rövidítésével javulhat a betegek hemodinamikai állapota (167). Jelen vizsgálatunkban valamennyi betegnek pitvari vezetési zavara volt, a P-hullám időtartama a 120 ms-ot minden esetben meghaladta. A biatrialis ingerlés valamennyi betegnél jelentősen lerövidítette a P-hullám, vagyis a pitvari aktiváció időtartamát. Antiarrhythmiás hatás 4 beteg esetét kivéve volt igazolható, de összefüggés nem volt a P-hullám rövidülése és a ritmuszavar incidenciájának csökkenése között, sugallva, hogy más mechanizmus is szerepet játszik az antiarrhythmiás hatásban. Az elektromos remodeling gátlásának szerepe is felmerül, melyet alátámaszt, hogy néhány betegünknél több hét alatt fokozatosan fejlődött ki az antiarrhythmiás hatás, továbbá a bal pitvari extraszisztolék száma is jelentősen lecsökkent a biatrialis ingerlés

74

során.

Az

extraszisztolék

számának

csökkenésével

a

ritmuszavarok

(reentry

mechanizmus, illetve fokális aktivitás) kiváltó triggerét szüntetjük meg, valamint a progresszív elektrofiziológiai és/vagy strukturális pitvari elváltozásokat mérsékeljük. Paroxizmális pitvarfibrilláló betegeknél Holter-monitorozással megfigyelt arrhythmiákra csak a betegek kisebbik részében volt jellemző, hogy bradycardia vagy tachycardia előzte meg a ritmuszavar kialakulását (37). Egyik betegünknél sem volt típusos bradycardiadependens PF indulás, ezért az ingerlés hatékonyságát nem magyarázhatjuk kizárólag a frekvencianövekedéssel. A PF beindításában reentry mechanizmus, illetve fokális aktivitás is szerepet játszhat. Lehetséges, hogy már a pitvar kis területén létrejövő anisotrop vezetés és rövid refrakter periódus lehetővé teszi reentry körök és így PF kialakulását (150). Elektrofiziológiai vizsgálatok során jobb pitvari extrastimulussal kiváltható PF-t biatrialis ingerlés mellett nem tudtak kiváltani (150). Ezt a hatást annak tulajdonították, hogy a biatrialis ingerlés megakadályozza a lokális vezetési késést és így reentry-körök kialakulását. Hasonló megfigyeléseket írtak le jobb pitvari multisite ingerlésnél is (164). A biatrialis ingerlés és a pitvari, illetve pitvar-kamrai (pitvari terápiával) implantálható cardioverter defibrillátor (ICD) kombinációja is felmerül gyógyszerrezisztens paroxizmális pitvarfibrilláció kezelésénél (223). A PF az alapbetegségtől függetlenül olyan progresszív elektrofiziológiai és/vagy strukturális változásokat okoz, mellyel önmagát stabilizálja (105, 241). Az ICD elektromos cardioversióval lecsökkenti a PF fennállásának időtartamát. A pitvarfibrillációs események lerövidítésével csökken az elektromos, anatómiai és neurohumorális remodeling (223). Hazánkban elsőként alkalmaztunk hatékonyan biatrialis pacemakert és ICD-t paroxizmális, gyógyszerrezisztens PF megelőzésében. Továbbra sem ismert azonban a pontos antiarrhythmiás mechanizmus és hogy mely pitvarfibrillációs alcsoport esetében a leghatékonyabb ez a nonfarmakológiás kezelés. A továbbiakban a biatrialis pacemaker egyéb nonfarmakológiás kezelési lehetőségekkel (pl. jobb és bal pitvari lineáris abláció, pitvari ICD) és antiarrhythmiás gyógyszerekkel kiegészítve (hibrid terápia) paroxizmális és perzisztens pitvarfibrilláló betegek jelentős részében kuratív hatást fejthet ki. A

PF

nonfarmakológiás

frekvenciakontrolljának

alternatív

módszere

a

szív

neurostimulációja, mely közvetlenül az AV-csomó átvezetését befolyásolja, így nem várható vérnyomás vagy kontraktilitás változás az ingerlés alatt (3, 113, 188). Az AVcsomót beidegző paraszimpatikus plexus ingerlése megfelelő terápia lehet magas kamrai frekvenciával járó PF-ban szenvedő betegek esetében (186). Az idegstimuláció hatására a

75

negatív dromotrop hatás azonnal jelentkezik, illetve megszűnik, ezáltal a PF alatti kamrafrekvencia közvetlenül és dinamikusan szabályozható. Klinikai vizsgálatunkban elsőként bizonyítottuk, hogy krónikusan implantált sinus coronarius elektródával megvalósítható az AV-csomót beidegző paraszimpatikus idegek ingerlése, és ezzel kamrai frekvenciakontroll érhető el pitvari tachyarrhythmiák során. A betegeknél nem jelentkezett mellkasi dyscomfort, sem rekeszizomrángás. Schauerte és munkatársai klinikai elektrofiziológiai vizsgálat során azt tapasztalták, hogy mellkasi dyscomfort érzés szignifikánsan

ritkábban

jelentkezett

a

sinus

coronariusban

történő

ingerléskor,

összehasonlítva a vena cava superiorból történő ingerléssel (186). A stimulációs paraméterek megfelelő beállításával a technika a ma használatos pacemaker készülékekbe átvihető. A hosszú idejű neurostimuláció hatására és effektivitására még további vizsgálatok szükségesek, azonban a paraszimpatikus neurostimuláció kiválóan alkalmas lehet a gyors kamrafrekvenciájú PF rövid távú, de azonnali kezelésére. A preventív biatrialis ingerlés, valamint a pitvarfibrillációs epizódusok során a paraszimpatikus idegek ingerlésével létrehozott kamrai frekvenciakontroll ígéretes terápiás lehetőség a jövőben. A dual site jobb pitvari ingerlés csavaros elektródával közvetlenül a sinus coronarius szájadékánál elhelyezkedő zsíros szövetbe („fat pad”) implantálva, szintén az előbb említett előnyös tulajdonságokkal rendelkezhet. Az életet veszélyeztető kamrai tachyarrhythmiák és a leggyakoribb, klinikai panaszokat okozó pitvarfibrilláció patomechanizmusának vizsgálatával párhuzamosan a technikai fejlesztéseknek köszönhetően a klinikumban egyre jobban teret nyerő nonfarmakológiás terápiás módszerekhez szolgáltattunk új megfigyeléseket.

76

8 Irodalomjegyzék

1.

Aaronson KD, Schwartz JS, Chen TM, Wong KL, Goin JE, Mancini DM: Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997; 95, 2660-2667.

2.

Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, Delurgio DB, Leon AR, Loh E, Kocovic DZ, Packer M, Clavell AL, Hayes DL, Ellestad M, Trupp RJ, Underwood J, Pickering F, Truex C, McAtee P, Messenger J; MIRACLE Study Group. Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation: Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002; 346: 1845-1853.

3.

Ali IM, Butler CK, Armour JA, Murphy DA: Modification of supraventricular tachyarrhythmias by stimulating atrial neurons. Ann Thorac Surg 1990; 50: 251256.

4.

Ali IM, Sanalla AA, Clark V: Beta-blocker effects on postoperative atrial fibrillation. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 11:1154-1157.

5.

Anand I, McMurray J, Cohn JN, Konstam MA, Notter T, Quotzau K, Ruschitzka F, Luscher TF; EARTH Investigators: Long-term effects of darusentan on leftventricular remodelling and clinical outcomes in the EndothelinA Receptor Antagonist Trial in Heart Failure (EARTH): randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2004; 364:347-354.

6.

Anderson KP, Walker R, Urie P, Ershler PR, Lux RL, Karwandee SV: Myocardial electrical propagation in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin Invest 1993; 92: 122-140.

77

7.

Andrews TC, Reimold SC, Berlin JA: Prevention of supraventricular arrhythmias after coronary artery bypass surgery: a meta-analysis of randomized control trials. Circulation 1991; 84:236-244.

8.

Antzelevich C, Shimizu W, Yan GX, Sicouri S: Cellular basis for QT dispersion. J Electrocardiol 1998; 30(Suppl):168-175.

9.

Antzelevich C, Sicouri S: Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarizations. Role of M cells in the generation of U waves, triggered activity and torsade de pointes. J Am Coll Cardiol 1994; 23:259-277.

10.

Aranki SF, Shaw DP, Adams DH, Rizzo RJ, Couper GS, VanderVliet M, Collins JJ Ir, Cohn LH, Burstin HR: Predictors of atrial fibrillation after coronary artery surgery: current trends and impact on hospital resources. Circulation 1996; 94:390-397.

11.

Ardell JL, Randall WC: Selective vagal innervation of sinoatria and atrioventricular nodes in canine heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1986; 251:H764-773.

12.

Arenal A, Glez-Torrecilla E, Ortiz M, Villacastin J, Fdez-Portales J, Sousa E, del Castillo S, Perez da Isla L, Jimenez J, Almendral J: Ablation of electrogams with an isolated, delayed component as treatment of unmappable monomorphic ventricular tachycardia in patients with structural heart disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41:8192.

13.

Aronson RS, Ming Z: Cellular mechanism of arrhythmias in hypertrophied and failing myocardium. Circulation 1993; 87, Vii76-Vii83

14.

Asher CR, Miller DP, Grimm RA, Cosgrove DM, Chung MK: Analysis of risk factors for development of atrial fibrillation early after cardiac valvular surgery. Am J Cardiol 1998; 82:892-895.

15.

Auricchio A, Stellbrink C, Block M: The effect of pacing chamber and atrioventricular delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure. Circulation 1999; 99: 2993-3001.

78

16.

Auricchio A, Stellbrink C, Sack S: The Pacing Therapie for Congestive Heart Failure (PATH CHF) Study: rationale, design, and endpoints of a prospective randomized multicenter study. Am J Cardiol 1999; 83:130D-135D.

17.

Autore C, Spirito P, Spirito P: Approach to hypertrophic cardiomyopathy. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2004; 6:489-498.

18.

Avkiran M: Rational basis for use of sodium-hydrogen exchange inhibitor in myocardial ischemia. Am J Cardiol 1999; 83:10-17.

19.

Babuty D, Fauchier L, Nguyen D, Giraudeau C, Marie O, Fauchier JP, Cosnay P: Arrhythmias of primery hypertrophic cardiomyopathy. Arch Mal Coeur Vaiss 2003; 7:7-15.

20.

Barton M, Lüscher TF: Endothelin antagonists for hypertension and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 1999; 8: 549-555.

21.

Battistini B, Kingma JG: Changes in plasma levels of ET-1 and its precursor, big ET-1, in the arterial and venous circulation following double myocardial ischemiareperfusion injury in dogs. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36(Suppl 1): S215-S220.

22.

Becker R, Klinkott R, Bauer A, Senges JC, Schreiner KD, Voss F, Kuebler W, Schoels W: Multisite pacing for prevention of atrial tachyarrhythmias: potential mechanisms. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1939-1946.

23.

Becker R, Merkely B, Bauer A, Gellér L, Fazekas L, Freigang KD, Voss F, Senges JC, Kübler W, Schöls W: Ventricular arrhythmias induced by endothelin-1 or by acute ischaemia: a comparative analysis using three dimensional mapping. Cardiovasc Res, 2000, 45: 310-320.

24.

Beuckelmann DJ, Nabauer M, Erdmann E: Alteration of potassium currents in isolated human ventricular myocytes from patients with terminal heart failure. Circ Res 1993; 73: 379-384.

79

25.

Binah O, Rosen M: Mechanism of ventricular arrhythmias. Circulation 1992; 85: 125.

26.

Blanc JJ, Etienne Y, Gilard M, Mansourati J, Munier S, Boschat J, Benditt DG, Lurie KG: Evaluation of different ventricular pacing sites in patients with severe heart failure: results of an acute hemodynamic study. Circulation 1997; 96: 32733277.

27.

Bohnemeier H, Pinto YM, Horkay F, Tóth M, Juhász-Nagy A, Orzechowski HD, Paul

M:

Endothelin-converting

enzyme-1

mRNA

expression

in

human

cardiovascular disease. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: S52-54. 28.

Bolz A, Lang V, Wetzig T, Schaldach M: Basic biophysical characteristics of fractally coated leads, In: M. R. Franz, C. Schmitt, B. Zrenner (eds): Monophasic Action Potentials, Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1997.

29.

Bordachar P, Garrigue S, Reuter S: Importance of QRS duration during multisite ventricular stimulation in heart failure: A hemodynamic noninvasive study using peak endocardial acceleration measurements. Pacing Clin Electrophysiol 2000; 23: 636/334 (abstract).

30.

Boss C, Bolli M, Weller T. Endothelin receptor antagonists: structures, synthesis, selectivity and therapeutic applications. Curr Med Chem 2002; 9:349-383.

31.

Brecker SJD, Xiao HB, Sparrow J, Gibson DG: Effects of dual-chamber pacing with short atrioventricular delay in dilated cardiomyopathy. Lancet 1992; 340: 13081312.

32.

Breithardt OA, Stellbrink C, Diem B: Effect of chronic multisite pacing on left ventricular volumes in patients with congestive heart failure. Pacing Clin Electrophys 1999; 22: 732.

33.

Burkhoff D, Oikawa RY, Sagawa K: Influence of pacing site on canine left ventricular contraction. Am J Physiol 1986; 251: H428-H435.

80

34.

Buxton AE, Lee KL, Fisher JD, Josephson ME, Prystowsky EN, Hafley G. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators. N Eng J Med 1999; 341: 1882-1890.

35.

Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R, Gent M. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. Lancet 1997; 349: 675-682.

36.

Cameron JS, Myerburg RJ, Wong SS, Gaide MS, Epstein K, Alvarez TR, Gelband H,

Guse

PA,

Bassett

AL:

Electrophysiologic

consequences

of

chronic

experimentally induced left ventricular pressure overload. J Am Coll Cardiol 1983; 2: 481-487. 37.

Capucci A, Santarelli A, Boriani G, Magnani B: Atrial premature beats coupling interval determines lone paroxysmal atrial fibrillation onset. Int J Cardiol 1992; 36: 86-93.

38.

Carlson MD, Geha AS, Hsu J, Martin PJ, Levy MN, Jacobs G, Waldo AL: Selective stimulation of parasympathetic nerve fibers to the human sinoatrial node. Circulation 1992; 85:1311-1317.

39.

Carlsson J, Miketic S, Windeler J, Cuneo A, Haun S, Micus S, Walter S, Tebbe U; STAF investigators: Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1690-1696.

40.

Clozel JP, Clozel M: Effects of endothelin on the coronary vascular bed in open chest dogs. Circ Res 1989; 65: 1193-1200.

41.

Clozel M, Breu V, Burri K, Cassal JM, Fischli W, Gray GA, Hirth G, Loffler BM, Muller M, Neidhart W: Pathophysiological role of endothelin revealed by the first orally active endothelin receptor antagonist. Nature 1993; 365: 759-761.

81

42.

Cooklin M, Gold MR: Implications and treatment of atrial fibrillation after cardiothoracic surgery. Current Opinion in Cardiology 1998; 13: 20-28.

43.

Cosio F, Lopez-Gil M, Goicolea A, Arribas F, Barroso JL: Radiofrequency ablation of the inferior vena cava tricuspid isthmus in common atrial flutter. Am J Cardiol 1993; 71: 705-709.

44.

Coumel P: Role of the autonomic nervous system in paroxysmal atrial fibrillation. In:Touboul PC, Waldo AL, eds. Atrial Flutter. Armonk, NY:Futura Publishing Co; 1996; 248-261.

45.

Creswell LL, Schuessler RB, Rosenbloom M, Rsenbloom M, Cox JL: Hazards of postoperative atrial arrhythmia. Ann Thorac Surg 1993; 56:539-549.

46.

Cummings JE, Gill I, Akhrass R, Dery M, Biblo LA, Quan KJ: Preservation of the anterior fat pad paradoxically decreases the incidence of postoperative atrial fibrillation in humans. J Am Coll Cardiol 2004; 43:994-1000.

47.

Curtis MJ, Pugsley MK, Walker MJA: Endogenous chemical mediators of ventricular arrhythmias in ischemic heart disease. Cardiovasc Res 1993; 27:703719.

48.

Cybulski J, Kulakowski P, Makowska E, Czepiel A, Sikora-Frac M, Ceremuzynski L: Intravenous amiodarone is safe and seems to be effective in termination of paroxysmal supraventricular tachyarrhythmias. Clin Cardiol 1996; 19: 563-566.

49.

Csanádi Z, Fazekas T, Varró A: A pitvarfibrilláció kezelésének nem farmakológiai lehetőségei. Orv Hetilap 2003; 144: 1279-1289

50.

de Bakker JM, van Capelle FJ, Janse MJ, Wilde AA, Coronel R, Becker AE, Dingemans KP, van Hemel NM, Hauer RN: Reentry as a cause of ventricular tachycardia in patients with chronic ischemic heart disease: electrophysiologic and anatomic correlation. Circulation 1988; 77: 589-606.

82

51.

De Chillou C, Lacroix D, Klug D, Magnin-Poull I, Marquie C, Messier M, Andronache M, Kouakam C, Sadoul N, Chen J, Aliot E, Kacet S: Isthmus characteristics of reentrant ventricular tachycardia after myocardial ventricular infarction. Circulation 2002; 105:726-731.

52.

Delfaut P, Saksena S, Prakash A, Krol RB: Long-term outcome of patients with drug refractory atrial flutter and fibrillation after single and dual-site right atrial pacing for arrhythmia prevention. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1900-1908.

53.

Dillon SM, Allessie MA, Ursell PC, Wit AL: Influences of anisotropic tissue structure on reentrant circuits in the epicardial border zone of subacute canine model. Circ Res 1988; 63: 182-206.

54.

Dilly SG, Lab MJ: Electrophysiological alternans and restitution during acute regional ischaemia in myocardium of anesthetized pig. J Physiol 1988; 402: 315333.

55.

Downar E, Janse MJ, Durrer D. The effect of acute coronary artery occlusion on subepicardial transmembrane potentials in the intact porcine heart. Circulation 1977; 56: 217-224.

56.

Duru F, Barton M, Lüscher TF, Candinas R: Endothelin and cardiac arrhythmias: do endothelin antagonists have a therapeutic potential as antiarrhythmic drugs? Cardiovasc Res 2001; 49: 272-280.

57.

El-Sherif N, Gough WB, Restivo M: Reentrant ventricular arrhythmias in the late myocardial infarction period: mechanism by which a short-long-short cardiac sequence facilitates the induction of reentry. Circulation 1991; 83: 268-278.

58.

El-Sherif N, Turitto G: Torsade de pointes. Curr Opin Cardiol 2003; 18: 6-13.

59.

El-Sherif N: Arrhythmogenic substrates of ventricular arrhythmias. Implication for management. In Interventional Electrophysiology: A textbook. Second edition. Ed. Saksena S, Lüderitz B. Futura Publ Co 1996: 69-87.

83

60.

Endoh M, Fujita S, Yang HT, Talukder MA, Maruya J, Norota I. Endothelin: receptor subtypes, signal transduction, regulation of Ca2+ transients and contractility in rabbit ventricular myocardium. Life Sci 1998; 62: 1485-1489

61.

Endothelin-Munkaközösség. Endothelin-1 kórtani hatásai a szíven: intenzív koszorúér-szűkület és ritmusképzési zavar. Orvosi Hetilap 1999; 140: 1395-1401.

62.

Ezra D, Goldstein RJ, Czaja JF, Feurstein GZ: Lethal ischemia due to intracoronary endothelin in pigs. Am J Physiol 1989; 257: H339-H343.

63.

Fazekas L, Szabó T, Barát E, Huszár E, Kékesi V, Juhász-Nagy A: Compensation of endothelin-1-induced coronary vasoconstriction. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: S106-108.

64.

Fazekas T, Smeets JLRM, Wellens HJJ: Az antiaritmiás gyógyszerek aritmogén hatása. A proaritmiák korszerű klinikai szemlélete. Orv Hetil 1991; 132: 2243-2248.

65.

Feigl EO: Coronary physiology. Physiol Rev 1983; 62:1-205.

66.

Franz MR, Flaherty JT, Platia EV, Bulkley BH, Weisfeldt ML: Localization of regional myocardial ischemia by recording of monophasic action potentials. Circulation 1984; 69: 593-604.

67.

Fuller JA, Adams GG, Buxton B.: Atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting: is it a disease of elderly? J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 97: 821-25.

68.

Furukawa Y, Wallick DW, Carlson MD, Martin PJ: Cardiac electrical responses to vagal stimulation of fibers to discrete cardiac regions. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1990; 258:H1112-H1118.

69.

Garjani A, Wainwright CL, Zeitlin IJ, Wilson C, Slee SJ: Effects of endothelin-1 and the ETA-receptor antagonist, BQ123, on ischemic arrhythmias in anesthetized rats. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25: 634-642.

84

70.

Gellér L, Merkely B, Szokodi I, Szabó T, Vecsey T, Juhász-Nagy A, Tóth M, Horkay F: Electrophysiological effects of intrapericardial infusion of endothelin-1. Pacing Clin Electrophysiol 1998; 21: 151-156.

71.

Gellér L, Szabó T, Kiss O, Solti F, Juhász-Nagy A, Merkely B: Fundamental electrophysiological differences between low dose intracoronary endothelin-1 infusion and myocardial ischemia – revealed by multiple monophasic action potential recording. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36 (S1): 167-171.

72.

Ghio S, Constantin C, Klersy C, Serio A, Fontana A, Campana C, Tavazzi L. Interventricular and intraventricular dyssynchrony are common in heart failure patients, regardless of QRS duration. Eur Heart J 2004; 25: 571-578.

73.

Goldstein J, Michelle M, Butterfield C, Ohnishi Y, Shelton T, Corr P: Arrhythmogenic influence of intracoronary thrombosis during acute myocardial ischaemia. Circulation 1994; 90:139-147.

74.

Gomes JAIpJ, Santoni-Rugiu F, Mehta D, Ergin A, Lansman S, Newhouse TT, Chao S: Oral d,l-sotalol reduces the incidence of postoperative atrial fibrillation in coronary artery bypass surgery patients: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. J Am Coll Cardiol 1999; 34:334-339.

75.

Gottipaty VK, Krelis SP, Lu F, Spencer EV, Shusterman V, Weiss R, Brode S, White A, Anderson KT, White BG, Feldman AN; for the VEST investigators: Resting electrocardiogram provides a sensitive and inexpensive marker of prognosis in patients with chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33S: 847/4.

76.

Gras D, Mabo P, Tang T, Luttikuis O, Chatoor R, Pedersen AK, Tscheliessnigg HH, Deharo JC, Puglisi A, Silvestre J, Kimber S, Ross H, Ravazzi A, Paul V, Skehan D: Multisite pacing as a supplemented treatment of congestive heart failure: preliminary results of the Medtronic Inc. InSync study. Pacing Clin Electrophys 1998; 21: 2249-2255.

85

77.

Gregg DE: Effect of coronary perfusion pressure or coronary flow on oxygen usage of the myocardium. Circ Res 1963; 13:497-500.

78.

Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, Freedman RA, Hayes DL, Hlatky MA, Kerber RE, Naccarelli GV, Schoenfeld MH, Silka MJ, Winters SL: ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices--summary

article:

a

report

of

the

American

College

of

Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines). J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1703-1719. 79.

Guarnieri T, Nolan S, Gottlieb SO, Dudek A, Lowry DR: Intravenous amiodarone for the prevention of atrial fibrillation after open heart surgery: the Amiodarone Reduction in Coronary Heart (ARCH) trial. J Am Coll Cardiol 1999; 34:343-347.

80.

Habbab MA, El-Sherif N: Drug induced torsades de pointes: Role of early afterdepolarizations and dispersion of repolarization. Am J Med 1990; 89: 241-246.

81.

Habbab MA, El-Sherif N: TU alternans, long QTU, and torsade de pointes: clinical and experimental observations. Pacing Clin Electrophysiol 1992; 15: 916-931.

82.

Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quiniou G, Garrigue S, Le Mouroux A, Le Metayer P, Clementy J: Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339:659666.

83.

Hansen PR: Myocardial reperfusion injury: experimental evidence and clinical relevance: Eur Heart J 1995; 16: 734-740.

84.

Haynes WG, Ferro CHE, Webb DJ. Physiological role of endothelin in maintenence of vascular tone in human. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 183-185.

85.

Haynes WG, Webb DJ: Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet 1994; 344:852-854.

86

86.

Higgins SL, Yong P, Sheck D, McDaniel M, Bollinger F, Vadecha M, Desai S, Meyer DB: Biventricular pacing diminishes the need for implantable cardioverter defibrillator therapy. Ventak CHF Investigators. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 828831.

87.

Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D: The epidemiology of heart failure: The Framingham study. J Am Coll Cardiol 1993; 22(Suppl A): 6A-13A.

88.

Hsia HH, Marchlinski FE: Characterization of the electroanatomic substrate for monomorphic ventricular tachycardia in patients with nonischemic cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: 1114-1127.

89.

Huang SK, Messer JV, Denes P: Significance of ventricular tachycardia in idiopathic dilated cardiomyopathy: Observation in 35 patients. Am J Cardiol 1982; 51: 507-512.

90.

Ino T, Karagueuzian HS, Hong K, Meesmann M, Mandel WJ, Peter T: Relation of monophasic action potential recorded with contact electrode to underlying transmembrane action potential properties in isolated cardiac tissues: A systematic microelectrode validation study. Cardiovasc Res 1988; 22: 255-264.

91.

Inoue A, Yanagisawa M, Kimura S, Kasuya Y, Miyauchi T, Goto K, Masaki T: The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 2863-2867.

92.

Ito H, Hiroe M, Hirata Y, Fujisaki H, Adachi S, Akimoto H, Ohta Y, Marumo F: Endothelin ETA

receptor antagonist blocks cardiac hypertrophy provoked by

hemodynamic overload. Circulation 1994; 89:2198-2203.

93.

Jackman WM, Friday KJ, Anderson JL, Aliot EM, Clark M, Lazzara R: The long QT syndromes: A critical review, new clinical observations and a unifying hypothesis. Prog Cardiovasc Dis 1988; 31: 115-172.

87

94.

Janse JJ, van Capelle FJL, Morsink H, Kleber AG, Wilms-Schopman F, Cardinal R, Naumann-d´Alnoncourt C, Durrer D: Flow of "injury" current and patterns of excitation during early ventricular arrhythmias in acute regional myocardial ischemia in isolated porcine and canine hearts. Evidence for two different arrhythmogenic mechanisms. Circ Res 1980; 47: 151-165.

95.

Janse MJ: Electrophysiological effects of myocardial ischemia. Relationship with early ventricular arrhythmias. Eur Heart J 1986; 7(Suppl A): 35-43.

96.

Kalman JM, Munawar M, Howes LG Louis WJ, Buxton BF, Gutteridge G, Tonkin AM: Atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting is associated with sympathetic activation. Ann Thorac Surg 1995; 60: 1709-1715.

97.

Kaplinsky E, Ogawa S, Balke CW, Dreifus LS: Two periods of early ventricular arrhythmia in canine acut myocardial infarction model. Circulation 1979; 60: 397403.

98.

Karmazyn M: Mechanisms of protection of the ischemic and reperfused myocardium by sodium-hydrogen exchange inhibition. J Thromb Thrombolysis 1999; 8: 33-38.

99.

Károlyi L, Merkely B, Brachmann J: Implantálható cardioverter-defibrillátor. Springer, Budapest 1996.

100.

Kaski JC, Elliott PM, Salomone O, Dickinson K, Gordon D, Hann C, Holt DW: Concentration of circulating plasma endothelin in patients with angina and normal coronary angiograms. Br Heart J 1995; 74: 620-624.

101.

Kass DA, Chen CH, Curry C, Talbot M, Berger R, Fetics B, Nevo E: Improved left ventricular

mechanics

from acute

VDD

pacing

in

patients

with

dilated

cardiomyopathy and ventricular conduction delay. Circulation 1999; 99: 1567-1573. 102.

Kedzierski RM, Yanagisawa M: Endothelin system: the double-edged sword in health and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41:851-876.

88

103.

Kelly RF, Hursey TL, Schaer GL, Piotrowski MJ, Dee SV, Parrillo JE, Hollenberg SM: Cardiac endothelin release and infarct size, myocardial blood flow, and ventricular function in canine infarction and reperfusion. J Invest Med 1996; 44: 575-582.

104.

Kelly TL, Cremo R, Nielsen C, Shabetai R: Prediction of outcome in late-stage cardiomyopathy. Am Heart J 1990; 119: 1111-1121.

105.

Kempler P: A pitvarfibrilláció mechanizmusa. Cardiol Hung 1997; Suppl 1: 5-9.

106.

Kiss O, Zima E, Soós P, Kékesi V, Juhász-Nagy A, Merkely B. Intracoronary endothelin-1 infusion combined with systemic isoproterenol treatment: antagonistic arrhythmogenic effects. Life Sci 2004; 75/5:537-548.

107.

Kottkamp H, Wetzel U, Schirdewahn P, Dorszewski A, Gerds-Li JH, Carbucicchio C, Kobza R, Hindricks G: Catheter ablation of ventricular tachycardia in remote myocardial infarction – substrate description guiding placement of individual linear lesions targeting at complete noninducibility. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14:675-681.

108.

Kowey PR, Taylor JE, Rials SJ, Marinchak RA: Meta-analysis of the effectiveness of prophylactic drug therapy in preventing supraventricular arrhythmia early after coronary bypass grafting. Am J Cardiol 1992; 69:963-965.

109.

Krause SM, Lynch JJ Jr, Stabilito II, Woltmann RF: Intravenous administration of endothelin-1 antagonist BQ-123 does not ameliorate myocardial ischaemic injury following acute coronary artery occlusion in dog. Cardiovasc Res 1994; 28: 16721678.

110.

Kurz RW, Ren XL, Franz MR. Dispersion and delay of electrical restitution in the globally ischemic heart. Eur Heart J 1994; 15: 547-554.

111.

Lau CP, Barold S, Tse HF, Lee KL, Chan HW, Fan K, Chau E, Yu CM. Advances in devices for cardiac resynchronization in heart failure. J Interv Card Electrophysiol 2003; 9: 167-181.

89

112.

Lavallee M, Thorin E: Role of ET-1 in the regulation of coronary circulation. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81: 570-577.

113.

Lazzara R, Scherlag BJ, Robinson MJ, Samet P. Selective in situ parasympathetic control of the canine sinoatrial and atrioventricular nodes. Circ Res 1973; 32: 393401.

114.

Lazzara R: The role of calcium loading in early afterdepolarizations induced by blocking K+ currents: clinical implication for long QT syndromes. New Trends in Arrhythmias 1995; 11: 501-504.

115.

Leitch JW, Thomson D, Baird DK, Harris PJ: The importance of age as a predictor of atrial fibrillation and flutter after coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg,1990; 100: 338-342.

116.

Leprán I, Parratt JR, Szekeres L, Wainwright CL: The effects of metoprolol and dazmegrel, alone and in combination, on arrhythmias, induced by coronary artery occlusion in conscious rat. Br J Pharmacol 1985; 86: 229-234.

117.

Levy T, Walker S, Rex S, Rochelle J, Paul V: No incremental benefit of multisite atrial pacing compared with right atrial pacing in patients with drug refractory paroxysmal atrial fibrillation. Heart 2001; 85: 48-52.

118.

Li HG, Jones DL, Yee R, Klein GJ: Electrophysiologic substrate associated with pacing-induced heart failure in dogs: Potential value of programmed stimulation in predicting sudden death. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 444-449.

119.

Linde C, Leclercq C, Rex S, Garrigue S, Lavergne T, Cazeau S, McKenna W, Fitzgerald M, Deharo JC, Alonso C, Walker S, Braunschweig F, Bailleul C, Daubert JC: Long-term benefits of biventricular pacing in congestive heart failure: results from the MUltisite Stimulation in cardiomyopathy (MUSTIC) study. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 111-118.

90

120.

Littmann L: Az akut szívizom-ischaemia és -infarkus elektrofiziológiai aspektusai. In: Klinikai szív- elektrofiziológia és aritmológia. Fazekas T, Papp Gy, Tenczer J (Eds.) Akadémiai Kiadó, Budapest 1999: 310-339.

121.

Liu L, Nattel S: Differing sympathetic and vagal effects on atrial fibrillation in dogs: role of refractoriness heterogenity. Am J Physiol 1997; 273:H805-H816.

122.

Lüscher TF, Barton M: Endothelins and endothelin receptor antagonists. Therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs. Circulation 2000; 102: 2434-2440.

123.

Lüscher TF, Enseleit F, Pacher R, Mitrovic V, Schulze MR, Willenbrock R, Dietz R, Rousson V, Hurlinmann D, Philip S, Notter T, Noll G, Rushitzka F. Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ETA) receptor blockade in chronic heart failure: the Heart Failure ETA Receptor Blockade Trial (HEAT). Circulation 2002; 106: 2666-2672.

124.

Mabo P, Daubert C, Bouhour A, on behalf of the SYNBIAPACE Study Group. Biatrial synchronous pacing for atrial arrhythmia prevention: The SYNBIAPACE Study. Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22(Pt II): 755 (abstract).

125.

Mackenzie L, Bootman MD, Laine M, Berridge MJ, Thuring J, Holmes A, Li WH, Lipp P: The role of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in Ca(2+) signalling and the generation of arrhythmias in rat atrial myocytes. J Physiol 2002; 541: 395-409.

126.

Maron BJ, Fananapazir L: Sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1992; 85(Suppl I): 57-63.

127.

Medina-Ravell VA, Lankipallis RS, Yan GX, Antzelevitch C, Medina-Malpica NA, Medinamalpica OA, Droogan C, Kowey PR: Effect of epicardial or biventricular pacing to prolong QT interval and increase transmural dispersion of repolarization: does resynchronization therapy pose a risk for patients predisposed to long QT or torsade de pointes? Circulation 2003; 107: 740-746.

91

128.

Meinertz T, Hofmann T, Kasper W, Treese N, Bechtold H, Stienen U, Pop T, Leitner ER, Andresen D, Meyer J: Significance of ventricular arrhythmias in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1984; 53: 902-907.

129.

Melo J, Voigt P, Sonmez B, Ferreira M, Abecasis M, Rebocho M, Timoteo A, Aguiar C, Tansal S, Arbatli H, Dion R: Ventral cardiac denervation reduces the incidence of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: 311-313.

130.

Merkely B, Geller L, Toth M, Kiss O, Kekesi V, Solti F, Vecsey T, Horkay F, Tenczer J, Juhasz-Nagy A: Mechanism of endothelin-induced malignant ventricular arrhythmias in dogs. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: S437-S439.

131.

Merkely B, Tomcsányi J, Tenczer J, Vecsey T, Gyöngy T, Solti F, Bodor E: Monofázisos

akciós

potenciál

regisztrálás

klinikai

jelentösége

hosszú-QT

szindrómában. Orv Hetil 1996; 137: 283-287. 132.

Merkely B, Tóth M, Solti F, Kékesi V, Kiss O, Vecsey T, Horkay F, Szokodi I, Tenczer J, Juhász-Nagy A: New ventricular tachycardia model: endothelin-induced triggered arrhythmias in dogs. Circulation 1995; 92: 3078 (abstract).

133.

Mirza I, James S, Holt P: Biatrial pacing for paroxysmal atrial fibrillation: a randomized prospective study into the suppression of paroxysmal atrial fibrillation using biatrial pacing. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 457-463.

134.

Mohabir R, Franz MR, Clusin WT. In vivo electrophysiological detection of myocardial ischemia through monophasic action potential recording. Prog Cardiovasc Dis 1991; 34: 15-28.

135.

Mohr R, Smolinsky A, Goor DA: Prevention of supraventricular tachyarrhythmia with low-dose propranolol after coronary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1981; 81:840-845.

92

136.

Moss AJ, DeCamilla J, Davis H: Cardiac death in the first 6 months after myocardial infarction: Potential for mortality reduction in the early posthospital period. Am J Cardiol 1977; 39: 816-820.

137.

Moss AJ, Hall WJ, Cannon DS, Daubert JP, Higgins SL, Klein H, Levine JH, Saksena S, Waldo AL, Wilber D, Brown MW, Heo M: Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1933-1940.

138.

Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Klein H, Wilber DJ, Cannon DS, Daubert JP, Higgins SL, Brown MW, Andrews ML; Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002; 346: 877883.

139.

Myerburg RJ, Interian A Jr, Mitrani RM, Kessler KM, Castellanos A: Frequency of sudden cardiac death and profiles of risk. Am J Cardiol 1997; 80(5B): 10F-19F.

140.

Mylona P, Cleland JG: Update of REACH-1 and MERIT-HF clinical trials in heart failure. Eur J Heart Fail 1999; 1:197-200.

141.

Nakayama Y, Shimizu G, Hirota Y, Saito T, Kino M, Kitaura Y, Kawamura K: Functional and histologic correlation in patients with dilated cardiomyopathy: An integrated evaluation by multivariate analysis. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 186-192.

142.

Napolitano C, Schwartz PJ, Brown AM, Ronchetti E, Bianchi L, Pinnavaia A, Acquaro G, Priori SG: Evidence for a cardiac ion channel mutation underlying druginduced

QT

prolongation

and

life-threatening

arrhythmias.

J

Cardiovasc

Electrophys 2000; 11: 691-696. 143.

Nearing BD, Huang AH, Verrier RL: Dynamic tracking of cardiac vulnerability by complex demodulation of the T wave. Science 1991; 252: 437-440.

93

144.

Nelson GS, Berger RD, Fetics BJ, Talbot M, Spinelli JC, Hare JM, Kass DA: Left ventricular or biventricular pacing improves cardiac function at diminished energy cost in patients with dilated cardiomyopathy and left bundle-branch block. Circulation 2000; 102: 3053-3059.

145.

O'Callaghan PA, Poloniecki J, Sosa-Suarez G, Ruskin JN, McGovern BA, Garan H: Long term clinical outcome of patients with prior myocardial infarction after palliative radiofrequency catheter ablation for frequent ventricular tachycardia. Am J Cardiol 2001; 87: 975-979.

146.

Ohe T, Shimomura K, Aihara N, Kamakura S, Matsuhisa M, Sato I, Nakagawa H, Shimizu A: Idiopathic sustained left ventricular tachycardia: Clinical and electrophysiologic characteristics. Circulation 1988; 77: 560-568.

147.

Olshansky B, Okumura K, Hess PG, Waldo AL: Demonstration of an area of slow conduction in human atrial flutter. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 1639-1648.

148.

Omnen SR, Odell JA, Stanton MS: Atrial arrhythmias after cardiothoracic surgery. N Engl Med 1997; 20:1429-34.

149.

Pachon JC, Pachon EI, Pachon JC, Lobo TJ, Pachon MZ, Vargas RN, Jatene AD: „Cardioneuroablation”-new treatment for neurocardiogenic syncope, functional AV block and sinus dysfunction using catheter RF-ablation. Europace 2005; 7:1-13.

150.

Papageorgiou P, Anselme F, Kirchhof CJ, Monahan K, Rasmussen CA, Epstein LM, Josephson ME: Coronary sinus pacing prevents induction of atrial fibrillation. Circulation 1997; 96: 1893-1898.

151.

Papp JG, Németh M, Krassói II, Mester L, Hála O, Varró A: Differential electrophysiologic effects of chronically administered amiodarone on canine Purkinje fibers versus ventricular muscle. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1996; 1: 287-296.

94

152.

Papp JG, Singh BN: Atrial fibrillation: emerging possibilities for drug treatment: an overview of current opportunities and recent developments. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2003; Suppl 1: S1-3

153.

Pappone C, Rosanio S, Augello G, Gallus G, Vicedomini G, Mazzone P, Gulletta S, Gugliotta F, Pappone A, Santinelli V, Tortoriello V, Sala S, Zangrillo A, Crescenzi G, Benussi S, Alfieri O: Mortality, morbidity and quality of life after circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a controlled nonrandomized long-term study. J Am Coll Cardiol 2003; 42:185-197.

154.

Pappone C, Rosanio S, Oreto G, Tocchi M, Gugliotta F, Salvati A, Dicandia C, Mazzone P, Santinelli V, Gulletta S, Vicedomini G: Circumferential radiofrequency ablation of pulmonary vein ostia: a new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation 2000; 102:2619-2628.

155.

Pappone C, Santinelli V, Manguso F, Vicedomini G, Gugliotta F, Augello G, Mazzone P, Tortoriello V, Landoni G, Zangrillo A, Lang Ch, Tomita T, Mesas C, Mastella E, Alfieri O: Pulmonary vein denervation enchances long-term benefit after circumferential ablation for paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 2004; 109:327-334.

156.

Park RC, Little WC, O'Rourke RA: Effect of alteration of the left ventricular activation sequence on the left ventricular end-systolic pressure-volume relation in closed-chest dogs. Circ Res 1985; 57: 706-717.

157.

Pernow J, Wang QD: Endothelin in myocardial ischaemia and reperfusion (review). Cardiovasc Res 1997; 33: 518-526.

158.

Piuhola J, Mäkinen M, Szokodi I, Ruskoaho H: Dual role of endothelin-1 via ETA and ETB receptor sin regulation of cardiac contractile function in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285: H112-H118.

95

159.

Piuhola J, Szokodi I, Kinnunen P, Ilves M, deChatel, Vuolteenaho O, H Ruskoaho: Endothelin-1 contributes to the Frank-Starling response in Hypertrophic Rat Hearts. Hypertension 2003; 41:93-98.

160.

Pogwizd SM, Corr BP: Reentrant and nonreentrant mechanisms contribute to arrhythmogenesis during early myocardial ischemia: Results using threedimensional mapping. Circ Res 1987; 61: 352-371.

161.

Pogwizd SM, McKenzie JP, Cain ME: Mechanisms underlying spontaneous and induced ventricular arrhythmias in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 1998; 98: 2404-2414.

162.

Pogwizd SM: Nonreentrant mechanisms underlying spontaneous ventricular arrhythmias in a model of nonischemic heart failure in rabbits. Circulation 1995; 92: 1034-1048.

163.

Pollock DM, Keith TL, Higsmith RF: Endothelin receptors and calcium signaling. FASEB J 1995; 9: 1196-1204.

164.

Prakash A, Saksena S, Hill M, Krol RB, Munsif AN, Giorgberidze I, Mathew P, Mehra R: Acute effects of dual-site right atrial pacing in patients with spontaneous and inducible atrial flutter and fibrillation. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1007-1014.

165.

Prystowsky EN: Approach to patients with asymptomatic ventricular arrhythmias after myocardial infarction. In: Modern Coronary Care. Francis GS, Alpert

JS

(Eds.). Brown and Company, Little 1990: 167-175. 166.

Prystowsky EN: Perspectives and controversies in atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998; 82: 31-61.

167.

Ramdat Misier, AR, Beukema WP, Oude Luttikhuis HA: Multisite or alternate site pacing for the prevention of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1999; 83: 237-240.

96

168.

Randall WC, Ardell JL: Selective parasympathectomy of automatic and conductile tissues of the canine heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1985; 248:H61-H68.

169.

Raschack M, Juchelka F, Rozek-Schaefer G: The Endothelin-A antagonist LU 135252 suppresses ischemic ventricular extrasystoles and fibrillation in pigs and prevents hypoxic cellular decoupling. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31(Suppl 1): S145-S148.

170.

Reed, G. L. Singer, D. E. Picard, E. H.: Stroke following coronary-artery bypass surgery: a case-control estimate of the risk from carotid bruits. N Engl J Med 1988; 319:1246-1250.

171.

Richard V, Kaeffer N, Hogie M, Tron C, Blanc T, Thuillez C: Role of endogenous endothelin in myocardial and coronary endothelial injury after ischaemia and reperfusion in rats: studies with bosentan, a mixed ETA-ETB antagonist. Br J Pharmacol 1994; 113: 869-876.

172.

Roberts WC, Siegel RJ, McManus BM: Idiopathic dilated cardiomyopathy: Analysis of 152 necropsy patients. Am J Cardiol 1987; 60: 1340-1355.

173.

Roden DM, George AL Jr, Bennett PB: Recent advances in understanding the molecular mechanisms of the long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6:1023-1031.

174.

Rosenbaum DS, Jackson LE, Smith JM, Garan H, Ruskin JN, Cohen RJ: Electrical alternans and vulnerability to ventricular arrhythmias. New Engl J Med 1994; 330: 235-241.

175.

Rubanyi GM, Polokoff MA: Endothelins: molecular biology, pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol Rev 1994; 46: 325-415.

176.

Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med 2002; 346: 896-903.

97

177.

Ruskin JN: The cardiac arrhythmia suppression trial (CAST). Comment on: Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. N Engl J Med 1989; 321: 386-8.

178.

Russel DC, Smith HJ, Oliver MF: Transmembrane potential changes and ventricular fibrillation during repetitive myocardial ischemia in the dog. Br Heart J 1979; 42: 88-96.

179.

Ry SD, Andreassi MG, Clerico A, Biagini A, Giannessi D: Endothelin-1, endothelin1 receptors and cardiac natriuretic peptides in failing human heart. Life Sci 2001; 68:2715-2730.

180.

Sakai S, Miyauchi T, Sakurai T, Kasuya Y, Ihara M, Yamaguchi I, Goto K, Sugishita Y: Endogenous endothelin-1 participates in the maintenance of cardiac function in rats with congestive heart failure: marked increase in endothelin-1 production in the failing heart. Circulation 1996; 93:1214-1222.

181.

Saksena S, Prakash A, Hill M, Krol RB, Munsif AN, Mathew PP, Mehra R: Prevention of atrial fibrillation with chronic dual site right atrial pacing. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 687-694.

182.

Saksena S, Prakash A, Ziegler P, Hummel JD, Friedman P, Plumb VJ, Wyse DG, Johnson E, Fitts S, Mehra R; DAPPAF Investigators: Improved suppression of recurrent atrial fibrillation with dual-site right atrial pacing and antiarrhythmic drug therapy. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1140-1150.

183.

Salukhe TV, Francis DP, Sutton R: Comparison of medical therapy, pacing and defibrillation in heart failure (COMPANION) trial terminated early; combined biventricular pacemaker-defibrillators reduce all-cause mortality and hospitalization. Int J Cardiol 2003; 87: 119-120.

184.

Salvati P, Chierchia S, Dho L, Ferrario RG, Parenti P, Vicedomini G, Patrono C: Proarrhythmic activity of intracoronary endothelin in dogs; relation to the site of

98

administration and to changes in regional flow. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 1007-1014. 185.

Saoudi N, Atallah G, Kirkorian G, Touboul P: Catheter ablation of the atrial myocardium in human type I atrial flutter. Circulation 1990; 81: 762-771.

186.

Schauerte P, Mischke K, Plisiene J, Waldmann M, Zarse M, Stellbrink C, Schimpf T, Knackstedt C, Sinha A , Hanrath P: Catheter stimulation of cardiac parasympathetic nerves in humans: a novel approach to the cardiac autonomic nervous system. Circulation 2001; 104: 2430-2435.

187.

Schauerte P, Scherlag BJ: Treatment of tachycardic atrial fibrillation by catheterassist electrical stimulation of the cardiac parasympathetic nervous system. Z Kardiol 2000; 89:766-773.

188.

Schauerte P, Scherlag BJ, Scherlag MA, Goli S, Jackman WM, Lazzara R: Ventricular rate control during atrial fibrillation by cardiac parasympathetic nerve stimulation: a transvenous approach. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 2043-2050.

189.

Schauerte P, Scherlag BJ, Scherlag MA, Jackman WM, Lazzara R: Transvenous parasympathetic nerve stimulation in the inferior vena cava and atrioventricular conduction. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 64-69.

190.

Scherlag BJ, Yamanashi WS, Schauerte P, Scherlag M, Sun YX, Hou Y, Jackman WM, Lazzara R.: Endovascular stimulation within the left pulmonary artery to induce slowing of heart rate and paroxysmal atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54:470-475.

191.

Schölkens BA, Linz W, Lindpaintner K, Ganten D: Angiotensin deteriorates but bradykinin improves cardiac function following ischaemia in isolated rat hearts. J Hypertens 1987; 5(Suppl 5): 7-9.

192.

Schwartz PJ, Camm AJ, Frangin G, Janse MJ, Julian DG, Simon P: Does amiodarone reduce sudden death and cardiac mortality after myocardial infarction?

99

The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial (EMIAT). Eur Heart J 1994; 15: 620-624 193.

Schwartz PJ, Malliani A: Electrical alternation of the T-wave: clinical and experimental evidence evidence of its relation with the sympathetic nervous system and with the long QT syndrome. Am Heart J 1975; 89: 45-50.

194.

Sedlis SP: Mechanism of ventricular arrhythmias in acute ischemia and reperfusion. Cardiovasc Clin 1992; 22: 3-18.

195.

Serneri GG, Cecioni I, Vanni S, Paniccia R, Bandinelli B, Vetere A, Janming X, Bertolozzi I, Boddi M, Lisi GF, Sani G, Modesti PA: Selective upregulation of cardiac endothelin system in patients with ischemic but not idiopathic dilated cardiomyopathy: endothelin-1 system in the human failing heart. Circ Res 2000; 86: 377-385.

196.

Sesti F, Abbott GW, Wei J, Murray KT, Saksena S, Schwartz PJ, Priori SG, Roden DM, George AL Jr, Goldstein SA: A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1061310618.

197.

Sharif I, Kane KA, Wainwright CL: Endothelin and ischaemic arrhythmias – antiarrhythmic or antiarrhythmogenic? Cardiovasc Res 1998; 39: 625-632.

198.

Sheldon R, Connolly S, Krahn A, Roberts R, Gent M, Gardner M: Identification of patients most likely to benefit from implantable cardioverter-defibrillator therapy: the Canadian Implantable Defibrillator Study. Circulation 2000; 101: 1297-1302.

199.

Sheridan DJ: Alpha adrenoceptors and arrhythmias. J Moll Cell Cardiol 1986; 18:59-68.

200.

Siebels J, Kuck KH. Implantable cardioverter defibrillator compared with antiarrhythmic drug treatment in cardiac arrest survivors (the Cardiac Arrest Study Hamburg). Am Heart J 1994; 127: 1139-1144.

100

201.

Simpson R, Foster JR, Gettes LS: Atrial excitability and conduction in patients with interatrial conduction defects. Am J Cardiol 1982; 50: 1331-1337.

202.

Smeets JLRM, Allessie MA, Lammers WJEP et al: The wavelength of he cardiac impulse and reentrant arrhythmias in isolated rabbit atrium: the role of heart rate, autonomic transmitters, temperature, and potassium. Circ Res 1986; 58:96-108.

203.

Soejima K, Suzuki M, Maisel WH, Brunckhorst CB, Delacretaz E, Blier L, Tung S, Khan H, Stevenson WG: Catheter ablation in patients with multiple and unstable ventricular tachycardias after myocardial infarction. Short ablation lines guided by reentry circuit isthmuses and sinus rhythm mapping. Circulation 2001; 104:664669.

204.

Splawski I, Shen J, Timothy KW, Lehmann MH, Priori S, Robinson JL, Moss AJ, Schwartz PJ, Towbin JA, Vincent GM, Keating MT: Spectrum of mutations in long QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation 2000; 102: 1178-1184.

205.

Stellbrink

C,

Breithardt

A,

Hanrath

P:

Biventrikuläre

Stimulation

bei

Herzinsuffizienz. Internist 2000; 41: 261-268. 206.

Stevenson WG: Mechanisms and management of arrhythmias in heart failure. Current Opinion in Cardiology 1995; 10: 274-281.

207.

Szabó T, Gellér L, Merkely B, Selmeci L, Juhász-Nagy S, Solti F: Investigating the double nature of endothelin:ischaemic or direct arrhythmogenic effect. Life Sci 2000; 66(26): 2527-2541.

208.

Szokodi I, Horkay F, Merkely B, Solti F, Gellér L, Kiss P, Selmeci L, Kékesi V, Voulteenaho

O,

Leppäluoto

J,

Ruskoaho

H,

Juhász-Nagy

A,

Tóth

M:

Intrapericardial infusion of endothelin-1 induces ventricular arrhythmias in dogs. Cardiovasc Res 1998; 38: 356-364. 209.

Szumowski L, Sanders P, Walczak F, Hocini M, Jais P, Kepski R, Szufladowicz E, Urbanek P, Derejko P, Bodalski R, Haissaguerre M: Mapping and ablation of

101

polymorphic ventricular tachycardia after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004; 44:1700-1706. 210.

Tachibana H, Kubota I, Yamaki M, Watanabe T, Tomoike H: Discordant S-T alternans contributes to formation of reentry: a possible mechanism of reperfusion arrhythmia. Am J Physiol 1998; 275: H116-H121.

211.

Tavi P, Laine M, Weckström M, Ruskaoho H: Cardiac mechanotransduction: from sensing to disease and treatment. Trends Pharmacol Sci 2001; 22:254-260.

212.

Tenczer J, Littmann L, Rohla M, Fenyvesi T: The effects of overdrive pacing and lidocaine on atrioventricular junctional rhythm in man: The role of abnormal automaticity. Circulation 1985; 72: 480-486.

213.

Tenczer J: Életet veszélyeztető ritmuszavarok kezelése implantálható-cardioverterdefibrillátorral. Orv Hetil 1995; 136: 283.

214.

Tenczer J: Pitvari flattern, pitvarfibrilláció. In: Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia. Fazekas T, Papp Gy, Tenczer J (Eds.) Akadémiai Kiadó, Budapest 1999: 201-235.

215.

Thandroyen FT, Morris AC, Hagler HK, Ziman B, Pai L, Willerson JT, Buja LM: Intracellular calcium transients and arrhythmia is isolated heart cells. Circ Res 1991; 69: 810-819.

216.

The Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. A comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1997; 337: 1575-1583.

217.

Thompson GW, Levett JM, Miller SM, Hill MR, Meffert WG, Kolata RJ, Clem MF, Murphy DA, Amour J: Bradycardia induced by intravascular versus direct stimulation of the vagus nerve. Ann Thorac Surg 1998; 65: 637-642.

102

218.

Tomcsányi J, Merkely B, Solti F, Tenczer J: Intermittáló Romano Ward syndroma. Orv Hetil 1996; 137: 577-581.

219.

Tomcsányi J: Postoperatív pitvarfibrilláció. Speciális helyzet, speciális kezelés? Cardiol Hung 1999; 28:211.

220.

Tóth M, Solti F, Merkely B, Kékesi V, Horkay F, Szokodi I, Juhász-Nagy A: Ventricular tachycardias induced by intracoronary administration of endothelin-1 in dogs. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: S153-155.

221.

Tóth M, Solti F, Merkely B, Kékesi V, Szokodi I, Horkay F, Juhász-Nagy A: Bradycardia increases the arrhythmogenic effect of endothelin-1. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: S431-S433.

222.

Tsuboi M, Furukawa Y, Nakajima K, Kurogouchi F, Shigetoshi Ch: Inotropic, chronotropic, and dromotropic effects mediated via parasympathetic ganglia in the dog heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279: H1201-H1207.

223.

Van Gelder IC, Crijns HJ: Cardioversion of atrial fibrillation and subsequent maintenance of sinus rhythm. Pacing Clin Electrophysiol 1997; 20: 2675-2683.

224.

Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, Kingma JH, Kamp O, Kingma T, Said SA, Darmanata JI, Timmermans AJ, Tijssen JG, Crijns HJ; Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group: A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. New Engl J Med 2002; 347: 1834-1840.

225.

Van Gelder IC, Brugemann J, Crijns HJ: Current treatment recommendations in antiarrhythmic therapy. Drugs 1998; 55: 331-46.

226.

Varró A, Fazekas T: Az antiaritmiás gyógyszerek klinikai alkalmazásának farmakológiai alapjai. In: Klinikai szív-elekrofiziológia és aritmológia. Fazekas T, Papp Gy, Tenczer J (Eds), Akadémiai Kiadó, Budapest 1999: 488-515.

103

227.

Varró A, Lathrop D: Sotalol and mexiletine: Combination of rate-dependent electrophysiological effects. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16: 557-567.

228.

Velasco CE, Turner M, Inagami T, Atkinson JB, Virmani R, Jackson EK, Murray JJ, Forman MB: Reperfusion enhances the local release of endothelin after regional myocardial ischemia. Am Heart J 1994; 128: 441-451.

229.

Vlay SC: Alternatives when coronary sinus pacing is not possible. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26: 4-7.

230.

Wagner OF, Christ G, Wojta J, Vierhapper H, Parzer S, Nowotny PJ, Schneider B, Waldhausl W, Binder BR: Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. J Biol Chem 1992; 267: 16066-16068.

231.

Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, Freidman PL, MacNeil DJ, Pitt B, Pratt CM, Rodda BE, Schwartz PJ: Survival with oral d-sotalol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: rationale, design, and methods (the SWORD trial). Am J Cardiol 1995; 75: 1023-1027.

232.

Waldo, A. L. Prystowsky, E. N.: Drug treatment of atrial fibrillation in the managed care era. Am J Cardiol 1998; 81: 23C-29C.

233.

Walker S, Levy T, Rex S, Brant S, Allen J Paul V: Does biventricular pacing decrease ventricular arrhythmogenesis? Eur. Heart J 2000; 21: P1124 (abstract).

234.

Wallick DW, Martin PJ: Separate parasympathetic control of heart rate and atrioventricular conduction of dogs. Am.J Physiol 1990; 259: H536-H542.

235.

Wang M, Dorian P: DL and D sotalol decrease defibrillation energy requirements. Pacing Clin Electrophysiol 1989; 12: 1522-1529.

236.

Wang H, Sakurai K, Endoh M. Pharmacological analysis by HOE642 and KBR9032 of the role of Na(+)/H(+) exchange in the endothelin-1-induced Ca(2+) signalling in rabbit ventricular myocytes. Br J Pharmacol 2000; 131:638-644.

104

237.

Washizuka T, Horie M, Watanuki M, Sasayama S: Endothelin-1 inhibits the slow component of cardiac delayed rectifier K+ currents via a pertussis toxin-sensitive mechanism. Circ Res 1997; 81: 211-218.

238.

Watanuki M, Horie M, Tsuchiya K, Obayashi K, Sasayama S: Endothelin-1 inhibition of cardiac ATP-sensitive K channels via pertussis –toxin-sensitive Gproteins. Cardiovasc Res 1997; 33: 123-130.

239.

Wetzel U, Hindricks G, Dorszewski A, Schirdewahn P, Gerds-Li JH, Piorkowski C, Kobza R, Tanner H, Kottkamp H: Electroanatomic mapping of the endocardium. Implication for catheter ablation of ventricular tachycardia. Herz 2003; 28:583-590.

240.

Wever EF, Hauer RN, Schrijvers G, van Capelle FJ, Tijssen JG, Crijns HJ, Algra A, Ramanna PF, Robles de Medina EO: Cost-effectiveness of implantable defibrillator as first-choice therapy versus electrophysiologically guided, tiered strategy in postinfarct sudden death survivors: A randomized study. Circulation 1996; 93: 489495.

241.

Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, Allessie MA: Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92: 1954-1968.

242.

Willems S, Weiss S, Meinertz T: Tachyarrhythmias following coronary artery bypass graft surgery: epidemiology, mechanisms and current therapeutic strategies. Thorac Cardiovasc Surg 1997; 45: 232-237.

243.

Woodcock

EA,

Reyes

N,

Jacobsen

AN,

Du

XJ:

Inhibition

of

inositol(1,4,5)Trisphosphate generation by endothelin-1 during postischemic reperfusion: A novel antiarrhythmic mechanism. Circulation 1999; 99: 823-828. 244.

Wu G, Littmann L, Svenson RH, Nanney GA, Tatsis GP, Tuntelder JR, Chuang CH, Thompson M, Dezern KR: Computerized three-dimensional activation mapping study of spontaneous ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia in dogs: Evidence against macroreentrant mechanism. J Electrocardiol 1995; 28: 115-130.

105

245.

Wu TJ, Ong JJ, Hwang C, Lee JJ, Fishbein MC, Czer L, Trento A, Blanche C, Kass RM, Mandel WJ, Karagueuzian HS, Chen PS: Characteristics of wave fronts during ventricular fibrillation in human hearts in with dilated cardiomyopathy: Role of increased fibrosis in the generation of reentry. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 187196.

246.

Xiao HB, Brecker SJD, Gibson DG: Effects of abnormal activation on the time course of the left ventricular pressure pulse in dilated cardiomyopathy. Br Heart J 1992; 68: 403-407.

247.

Xu D, Emoto N, Giaid A, Slaughter C, Kaw S, deWit D, Yanagisawa M: ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes the proteolytic activation of big endothelin-1. Cell 1994; 78: 473-485.

248.

Yan GX, Park T, Corr R: Activation of thrombin receptor increases intracellular Na+ during myocardial ischaemia. Am J Physiol 1995; 268: H1740-H1748.

249.

Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T: A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: 411-415.

250.

Yang HT, Sakurai K, Sugawara H, Watanabe T, Norota I, Endoh M: Role of Na+/Ca2+ exchange in endothelin-1-induced increases in Ca2+ transient and contractility in rabbit ventricular myocytes: pharmacological analysis with KBR7943. Br J Pharmacol 1999; 126: 1785-1795.

251.

Yorikane R, Shiga H, Miyake S, Koike H: Evidence for direct arrhythmic action of endothelin. Biochem Biophys Res Commun 1990; 173: 457-462.

252.

Young JB, Abraham WT, Smith AL, Leon AR, Lieberman R, Wilkoff B, Canby RC, Schroeder JS, Liem LB, Hall S, Wheelan K; Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) Trial Investigators: Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the MIRACLE ICD Trial. JAMA 2003; 289: 2685-2694.

106

253.

Yuan S, Blomström-Lundquist C, Olsson SB: Monophasic action potentials: Concepts to practical applications. J Cardiovasc Electrophysiol 1994; 5: 287-308.

254.

Zareba W, Moss AJ: Long QT syndrome in children. J Electrocardiol 2001; 34: 167171.

255.

Zipes DP, Mihalick MJ, Robbins GT: Effects of selective vagal and stellate ganglion stimulation on atrial refractoriness. Circ Res 1974; 8: 647-655.

107

9 Az értekezésben felhasznált saját közlemények Idegen nyelvű közlemények 1.

Vágó H, Róka A, Acsády Gy, Merkely B: Parasympathetic cardiac nerve stimulation with implanted coronary sinus lead. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 588-590.

2.

Vágó H, Soós P, Zima E, Róka A, Gellér L, Keltai K, Kékesi V, Juhász-Nagy A, Merkely B: Changes of ET-1 and big-endothelin levels and action potential duration during myocardial ischemia-reperfusion in dogs with and without ventricular fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:S376-379.

3.

Vágó H, Soós P, Zima E, Gellér L, Szabó T, Kékesi V, Selmeci L, Juhász-Nagy A,

Merkely

B:

Endothelin-A

receptor

antagonist

LU

135252

has

no

electrophysiological and antiarrhythmic effects during myocardial ischaemiareperfusion in dogs. Clin Sci 2002; 103: S223-S227. 4.

Merkely B, Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs G, Szűcs A, Horkay F, Gellér L, Juhász-Nagy A: Expressed monophasic acion potential alternans before the onset of ventricular arrhythmias induced by intracoronary bolus administration of endothelin-1 in dogs. Clin Sci 2002; 103: S219-S222.

5.

Merkely B, Vágó H, Bartha E: Permanent left atrial and left ventricular single lead DDD pacing with a coronary sinus electrode. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: 992-995.

6.

Merkely B, Vágó H, Gellér L, Zima E, Kiss O, Szűcs A, Graf M, Lang V, Schaldach M: Effects of radiofrequency ablation on monophasic action potentials. IEEE Eng Med Biol Mag 2002; 21: 69-73.

7.

Merkely B, Vágó H, Zima E, Gellér L: Multichamber Pacing in Patients with an Implantable Cardioverter Defibrillator. Prog Biomed Res 2001; 6: 17-24.

108

8.

Vágó H, Merkely B, Gellér L, Kiss O, Szűcs A, Wetzig T, Graf M, Schaldach M: Simultaneous monitoring of monophasic action potentials during radiofrequency ablation with fractally coated catheters in dogs. Prog Biomed Res 1999; 4: 349352.

Idegen nyelvű könyvfejezetek 1.

Merkely B, Vágó H: Multisite pacing in ICD patients: Which Benefits? In: Cardiac Arrhythtmias. (Ed) Antonio Raviele, Springer-Verlag Italia, Milan 2002: 170-180.

2.

Merkely B, Vágó H: Future concepts on treatment of arrhythmias with multichamber implantable device. In: Cardiac Arrhythmias: How to improve the reality in the third millenium? (Ed) Adornato E, Edizioni Luigi Pozzi, Roma 2000: 451-466. Magyar nyelvű közlemények

1.

Merkely B, Vágó H, Bartha E, Zima E, Moravcsik E, Gellér L: Súlyos szívelégtelenség kezelése biventriculáris ingerléssel. Orv Hetil 2001; 142: 28352840.

2.

Merkely B, Vágó H, Gellér L, Zima E, Tomcsányi J, Bodor E: Biatrialis ingerlés- A gyógyszerrezisztens paroxizmális pitvarfibrilláció nonfarmakológiás kezelésének újabb lehetősége. Orv Hetil 2001; 142: 235-240.

3.

Vágó H, Merkely B, Szabolcs Z, Moravcsik E, Gellér L, Szabó T, Turbók E, Matkó I, Bodor E: Posztoperatív pitvarfibrilláció okai, gyakorisága, megelőzése és kezelése szívsebészeti betegeknél. Orv Hetil 2000; 141: 2241-2245.

A témához kapcsolódó egyéb saját közlemények Idegen nyelvű közlemények 1.

Andrási T, Bielik H, Blázovics A, Zima E, Vágó H, Szabó G, Juhász-Nagy A: Mesenteric vascular dysfunction after cardiopulmonary bypass with cardiac arrest is aggravated by coexistent heart failure. Shock 2005; 23:324-329.

109

2.

Róka A, Simor T, Vágó H, Minorics Cs, Acsády Gy, Merkely B: MRI based biventricular pacemaker upgrade. Pacing Clin Electrophysiol 2004; 27: 10111113.

3.

Szűcs A, Róka A, Soós P, Szilágyi Sz, Vágó H, Keltai K, Gellér L, Merkely B: Effect of incessant ventricular tachyarrhthmias on serum endothelin and bigendothelin levels. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:S402-S406.

4.

Keltai K, Vágó H, Kékesi V, Juhász-Nagy A, Merkely B: Endothelin gene expression during ischaemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:S198-201.

5.

Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Doleschall Z, Gellér L, Merkely B: Effects of implantable cardioverter defibrillator implantation and shock application on serum endothelin-1 and big endothelin levels. Clin Sci (Lond) 2002; 103: S233-236.

6.

Merkely B, Kiss O, Vágó H, Zima E, Szabó T, Gellér L: Arrhythmogenic action of endothelin-1. Cardiovasc Res 2000; 48: 357-358.

7.

Horkay F, Gellér L, Kiss O, Szabó T, Vágó H, Kékesi V, Juhász-Nagy A, Merkely B: Bosentan the mixed endothelin A/B receptor antagonist suppresses intrapericardial endothelin-1 induced ventricular arrhytyhmias. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36: S320-322.

110

Magyar nyelvű közlemények 1.

Vágó H, Gellér L, Horkay F, Nyikos Gy, Petrohai Á, Bodor E, Merkely B: Syncope kezelése szívtranszplantációra váró betegnél. Cardiol Hung 2001; 30: 49-52.

2.

Kiss O, Gellér L, Zima E, Vágó H, Szűcs A, Kékesi V, Juhász-Nagy S, Merkely B: Endothelin arrhythmiák: az intrakoronáriás infúziós és bolus endothelin-1 elektrofiziológiai hatásának összehasonlítása. Cardiol Hung 2001; 30: 29-34.

3.

Merkely B, Gellér L, Bartha E, Bobek I, Szabó Gy, Zima E, Vágó H, Moravcsik E: Többüregű ingerlés-a súlyos szívelégtelenség kezelésének új nonfarmakológiás módszere. Magyar Sebészet 2001; 54: 47-52.

Magyar nyelvű könyvfejezet 1.

Merkely B, Vágó H, Gellér L, Kiss O, Gyöngy T, Szűcs A, Horkay F, Nyikos Gy, Bodor E, Szabóki F: Cardiális dekompenzáció szerepe halmozottan jelentkező súlyos kamrai aritmiák kialakulásában. In: Ritmuszavarok. (Eds) Polgár P, Tenczer J, Merkely B, Ritmusos Szívért Alapítvány, Debrecen 1998; 383-391.

Idézhető absztraktok 1.

Vágó H, Szilágyi Sz, Szabó Gy, Bartha E, Apor A, Róka A, Zima E, Simor T, Tóth L, Gellér L, Merkely B: Reszinkronizációs kezelés súlyos szívelégtelenségben. Cardiol Hung 2005;35:A9

2.

Szűcs A, Soós P, Róka A, Szilágyi Sz, Bartha E, Vágó H, Gellér L, Merkely B: Biventricularis reszinkronizáció rövid távú hatása endothelin-1 és big endothelin szintekre. Cardiol Hung 2004; 34: C6.

3.

Vágó H, Róka A, Szűcs A, Merkely B: Paraszimpatikus idegi ingerlés implantált sinus coronarius elektródával. Cardiol Hung 2004; 34: C62.

4.

Vágó H, Róka A, Merkely B: Parasympathetic cardiac nerve stimulation with implanted coronary sinus lead. Eur Heart J 2004; 25(Abstract Suppl): 646/P3725.

111

5.

Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Doleschall Z, Gellér L, Merkely B: Indukált és spontán kamrai tachyarrhythmiák hatása szérum endothelin-1 és Big endothelin szintre. Cardiol Hung 2003; 33: A34.

6.

Vágó H, Kiss O, Zima E, Szilágyi Sz, Róka A, Szűcs A, Gellér L, Merkely B: Klinikai tapasztalatok 334 cardioverter defibrillátoros beteggel. Cardiol Hung 2003; 33: A36.

7.

Szilágyi Sz, Gellér L, Bartha E, Vágó H, Szabó Gy, Róka A, Zima E, Merkely B: Biventricularis ingerlés: egy új, hatékony terápiás eszköz súlyos szívelégtelenség kezelésére. Cardiol Hung 2003; 33: A70.

8.

Szűcs A, Róka A, Szilágyi Sz, Vágó H, Soós P, Keltai K, Gellér L, Merkely B: Az incessant kamrai tachycardia hatása a serum endothelin és big endothelin szintekre. Cardiol Hung 2003; 33: B6.

9.

Vágó H, Soós P, Zima E, Szűcs G, Andrási T, Gellér L, Szűcs A, Kékesi V, Juhász-Nagy S, Merkely B: Endothelin-1 szerepének vizsgálata ischaemiás – reperfúziós ritmuszavarok kialakulásában. Cardiol Hung 2002; 31(S1): 32.

10.

Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Doleschall Z, Gellér L, Merkely B: ICD beültetés és sokk leadás hatása a szérum endothelin-1 és big endothelin szint változására. Cardiol Hung 2002; 31(S1): 39.

11.

Szűcs G, Vágó H, Róka A, Bartha E, Merkely B: Szívelégtelenség kezelése bal oldali single lead sinus coronarius elektródával. Cardiol Hung 2002; 31(S1): 48.

12.

Merkely B, Bartha E, Vágó H, Zima E, Szabó Gy, Szilágyi Sz, Moravcsik E, Gellér L: Súlyos szívelégtelenség kezelése biventricularis ingerléssel. Cardiol Hung 2002; 31(S1): 48.

13.

Róka A, Szűcs A, Vágó H, Zima E, Belo LG, Soós P, Gellér L, Merkely B: Biatriális ingerlés alkalmazása a paroxizmális pitvarfibrilláció megelőzésére. Cardiol Hung 2002; 31(S1): 49.

112

14.

Gellér L, Vágó H, Bartha E, Moravcsik E, Zima E, Szabó T, Nyikos Gy, Merkely B: Biventricularis

ingerlés-

első

hazai

tapasztalatok

a

szívelégtelenség

új

nonfarmakológiás kezelési lehetőségével. Cardiol Hung 2001; 30(S1): 217. 15.

Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs G, Andrási T, Szűcs A, Gellér L, Juhász-Nagy S, Merkely B: Intracoronáriás endothelin-1 bólus elektrofiziológiai hatásainak vizsgálata. Cardiol Hung 2001; 30(S2): 36.

16.

Szűcs A, Keltai K, Zima E, Vágó H, Soós P, Doleschall Z, Gellér L, Merkely B: Szérum endothelin-1 és big endothelin szint változása ICD beültetés és sokk leadás hatására. Cardiol Hung 2001; 30(S3): 231.

17.

Szűcs G, Vágó H, Szilágyi Sz, Kiss O, Gellér L, Merkely B: Intracoronariás endothelin-1 infúzió és bolus elektrofiziológiai hatásának összehasonlítása. Cardiol Hung 2001; 30(S3): 234.

18.

Vágó H, Soós P, Zima E, Gellér L, Andrási T, Kékesi V, Juhász-Nagy S, Merkely B: Az endothelin-A receptor antagonista LU 135252 elektrofiziológiai és antiaritmiás hatásának vizsgálata myocardiális ischaemia-reperfuzió során. Cardiol Hung 2001; 30(S3): 234.

19.

Gellér L, Vágó H, Bartha E, Zima E, Nyikos Gy, Merkely B: Biventricularis ingerléselső hazai tapasztalatok a szívelégtelenség új nonfarmakológiás kezelési lehetőségével. Cardiol Hung 2001; 30(S3): 235.

20.

Szűcs A, Vágó H, Gellér L, Zima E, Soós P, Merkely B: Első hazai tapasztalatok biatriális ingerlés hatékonyságáról paroxizmális pitvarfibrillációs betegeknél. Cardiol Hung 2001; 30(S3): 236.

21.

Vágó H, Róka A, Bartha E, Merkely B: Bal oldali kétüregű ingerlés single lead sinus coronarius elektródával. Cardiol Hung 2001; 30(S3): 236.

22.

Szűcs A, Vágó H, Gellér L, Zima E, Soós P, Bodor E, Merkely B: Biatriális ingerlés szerepe a paroxismalis pitvarfibrilláció megelőzésében. Cardiol Hung 2000; 30(S2): 70.

113

23.

Vágó H, Witte J, Bodor E, Merkely B: Biatriális ingerlés – A gyógyszerrezisztens paroxysmalis pitvarfibrilláció alternatív nonfarmakológiás kezelése. Cardiol Hung 2000; 29(S3): 70.

24.

Vágó H, Kiss O, Zima E, Szabó T, Szűcs A, Juhász-Nagy A, Gellér L, Merkely B: Comparing the arrhythmogenic effect of endothelin-1 using intracoronary bolus administration and bolus infusion. Europace 2001; 2(SA): A44.

25.

Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs G, Szűcs A, Gellér L, Juhász-Nagy A, Merkely B: Ischaemic and direct arrhythmogenic effects of endothelin-1. Cardiovasc Surg 2001; 9(S1): 138.

26.

Merkely B, Vágó H, Zima E, Kiss O, Szűcs A, Juhász-Nagy A, Gellér L: Electrophysiological effects of intracoronary endothelin administration. Europace 2001; 2(SB): 913.

27.

Vágó H, Merkely B, Gellér L, Kiss O, Szűcs A, Wetzig T, Graf M, Lang V, Ströbel JP, Schaldach M: Simultaneous monitoring of monophasic action potentials during radiofrequency ablation with fractally coated catheters in dogs. Pacing Clin Electrophysiol 1999; 22: A126/O241.

28.

Vágó H, Merkely B, Gellér L, Szabó T, Matkó I, Bodor E: Posztoperatív pitvarfibrilláció vizsgálata szívsebészeti betegeken. Cardiol Hung 1999; 28(S2): 86.

29.

Vágó H, Merkely B, Kiss O, Tütünkova M, Gellér L, Turbók E, Matkó I, Bodor E: Postoperatív súlyos kamrai ritmuszavarok vizsgálata ér- és szívsebészeti betegeken. Cardiol Hung 1998; 27(S1): 99.

30.

Vágó H, Merkely B, Szabolcs Z, Moravcsik E, Gellér L, Szabó T, Matkó I, Bodor E: Perioperativ ß-blokkoló kezelés elsődleges szerepe posztoperatív pitvarfibrilláció megelőzésében. Cardiol Hung 1999; 28(S4): 196.

114

10 Köszönetnyilvánítás Őszintén

köszönöm

dr.

Juhász-Nagy

Sándor

professzor

emeritusnak,

programvezetőmnek, hogy tanítványaként a Kísérleti Laboratóriumban dolgozhattam. Szemléletformáló tanítása irányadója mind eddigi, mind ezutáni munámnak. Őszinte hálával tartozom témavezetőmnek és tanítómesteremnek, dr. Merkely Bélának, akinél egyetemista éveimben tudományos diákkörösként tevékenykedtem, és aki bevezetett a ritmuszavarok kísérletes és klinikai vizsgálataiba. Őszintén köszönöm, hogy fáradságot soha nem kímélve szakmai tanácsaival mindig segítségemre volt. Köszönöm dr. Kékesi Violetta kísérleti tudományos munkámhoz adott segítségét és hasznos tanácsait. Köszönöm Dr. Nemes Attila egyetemi tanárnak és Dr. Acsády György egyetemi tanárnak, hogy tudományos kutatásaim és klinikai munkám elvégzését lehetővé tették. Hálás köszönet illeti dr. Selmeci László egyetemi tanárt, aki a kutatómunkában szerzett jelentős tapasztalataikat osztották meg velem. Hálás köszönet illeti dr. Gellér László, dr. Kiss Orsolya, dr. Zima Endre, dr. Soós Pál, dr. Szűcs Andrea, dr. Róka Attila, dr. Szilágyi Szabolcs és dr. Szűcs Gábor legközelebbi munkatársaimat, akikkel kísérleti és klinikai munkámat közösen végeztem. Dr. Bartha Elektra, dr. Apor Astrid, dr. Becker Dávid, dr. Szabó György és dr. Keltai Katalin kollegáim szintén segítségemre voltak, nekik is hálával tartozom. Köszönöm Sarusi Melinda, Lukács Zsuzsanna, néhai Csongorné Rajczi Márta, Szabó Henrietta, Hrna Ildikó, Keresztes Istvánné, Fritz Gábor asszisztensek és Botta Dénes fotós lelkiismeretes munkáját a klinikai dokumentációk és a kísérleti preparátumok magas szintű elkészítésében. Köszönöm családom, dr. Vámos Adrienn, dr. Vágó Péter, dr. Vágó Krisztina, dr. Fazakas Zsolt, Fazakas Júlia és Fazakas Áron megértő türelmét, szeretetét és támogatását, amellyel kiegyensúlyozott, békés hátteret biztosítottak munkám végzéséhez.

115

SZÍVRITMUSZAVAROK MECHANIZMUSAINAK ÉS NEM-GYÓGYSZERES TERÁPIÁJÁNAK VIZSGÁLATA

Recommend Documents