Szinaptikus folyamatok Jelátvitel az idegrendszerben Elektromos szinapszisok Kémiai szinapszisok Neurotranszmitterek és receptoraik Szinaptikus integráció Szinaptikus plaszticitás
Kettős információátvitel az idegrendszerben analóg: folyamatos és fokozatmentes (csak ez: nonspiking neuronok) digitális: minden vagy semmi Funkcionális polaritás
dendritek
bemenet
szóma
integráció
Axon iniciális szegmentum: Na-csatornák
kódolás axon
kimenet
1
Elektromos szinapszisok 1: gap junction (réskapcsolat) EM felülnézet
keresztmetszet
connexin innexin pannexin
Elektromos szinapszisok 2 anyagtranszport Elektromos szinapszisok általános jellemzői 1. Kapcsolási koefficiens ∆VA/ ∆VB 2. Áramkörileg egy ellenállásnak plusz egy aluláteresztő szűrőnek felelnek meg 3. Példák 1959 Furhspan & Potter: rák idegsejtek retina amakrin sejtek agykérgi interneuronok simaizom, szívizom, érzékszervi receptorsejtek
2
Elektromos szinapszisok 3 Szimmetrikus elektromos szinapszis
Elektromos szinapszisok 4
Aszimmetrikus (rektifikáló) elektromos szinapszis
3
Presynaptic cell firing pattern 40 mV
Electrical coupling between cortical basket cells is mediated through somato-dendritic gap junctions
200 ms
Postsynaptic cell firing pattern
10 µm
0.2 µm
0.1 µm
Presynaptic action potentials
50 ms
Postsynaptic response, control 0.3 mV
NBQX, AP-5
Presynaptic action potential 5 ms
Postsynaptic responses (control and drugs)
Tamás et al. (2000) Nature Neuroscience 3, 366
A kémiai szinapszisok működési sémája
4
Szinapszistörténelem Claude Bernard 1852: kurare Sherrington 1898: szinapszis név és koncepció Cajal 1909: neuron doktrína Otto Loewi 1921: izolált bákaszív nervus vagussal vagus stimulációra lelassul a szív: vagusanyag, „vagusstoff” Dale 1936: acetilkolin az átvivőanyag Eccles 1950-es évek: intracelluláris elvezetés, szinaptikus serkentés és gátlás Katz 1952-től: kvantális ingerületátvitel Ahlquist 1948: receptor fogalom, α és β adrenerg receptor
A kémiai szinapszisok két fő típusa
5
Gyors kémiai szinapszisok Ideg-izom preparátum
Kuffler 1942
Szinaptikus potenciálok
epp, mV
Fatt & Katz 1951
eppmax , mV
Véglemez potenciál (epp) megelőzi az akciós potenciált D-tubokuranin: nAChR kompetitív antagonista
Elektróda távolsága a véglemeztől, mm
6
Szinaptikus áramok
posztszinaptikus potenciál
feszültségzár alatt posztszinaptikus áram
ingerlés
Fordulási (reverz) potenciál
7
Fordulási (reverz) potenciál +60 mV
nAChR permeabilitás: Na+ és K+ IK = gK(Vm-EK) INa = gNa(Vm-ENa) =
IK = INa Vm = Erev =
gK gNa + gK
EK +
gNa gNa + gK
ENa
-100 mV
Posztszinaptikus serkentés és gátlás EPSP
IPSP IPSC
EPSC
A gátlás polaritása megváltoztatható
Csigaagy H-sejt
8
Compartmentalized GABA reversal potentials in pyramidal cells
-73.3 ± 3.0 mV
-53.0 ± 4.8 mV
resting MP: -68.7 ± 5.6 mV
Szabadics et al. Science (2006) 311, 234-236
Direct spike transmission from axo-axonic cells to pyramidal cells Szabadics et al. Science (2006) 311, 234-236
9
Preszinaptikus gátlás
Példa: Rák neuromuszkuláris junkció (emlős példa: gerincvelőbe érkező primer érzőrostok végződésein)
glutamát
GABA
Preszinaptikus mechanizmusok 1 Kvantális transzmitter-felszabadulás (Katz és munkatársai) Nincs ingerlés Miniatűr véglemezpotenciálok (mepp)
Spontán események (nincs ingerlés) Gauss-eloszlás
ingerléssel Előfordult események száma
Kiváltott események (ingerléssel) Transzmissziós hibák Transzmissziós események
Poisson-eloszlás
ingerlés
10
Preszinaptikus mechanizmusok 2
Szinaptikus kvantum: vezikula 10000 ACh molekula 2000 nACh receptor ”Readily releasable pool” Transzmitter felszabadításra kész vezikulák
Szinaptikus exocytosis Torpedo marmorata elektromos szervében (módosult ideg-izom kapcsolat)
Preszinaptikus mechanizmusok 3 A preszinaptikus depolarizáció szükséges a transzmitter felszabadításához Hosszú ideig tartó ingerlés
Loligo óriás szinapszis
Elvezetés hosszú ideig tartó ingerlés alatt
ingerlés hossza
11
Preszinaptikus mechanizmusok 4 A preszinaptikus kalciumszint növekedés szükséges a transzmisszióhoz
Preszinaptikus mechanizmusok 5 A transzmitterfelszabadulás molekuláris mechanizmusa
12
Preszinaptikus mechanizmusok 6 A transzmitter vezikulák felszabadulási mechanizmusai
Neurotranszmitterek és receptoraik 1 Neurotranszmitter: 1. fiziológiai hatása megegyezik a preszinaptikus stimulációval 2. felszabadul, ha a preszinaptikus neuron aktív 3. hatása ugyanúgy blokkolható, mint a szinaptikus hatás Felolsztás: 1. Kismolekulájú neurotranszmitterek (~ 10 féle, részletesen tárgyaljuk) 2. Neuropeptidek (> 40 féle) a) von Euler and Gaddum 1931: substance P antidiuretikus hormon,hipotalamikus release hormonok, bélhormonok b) szomatikus szintézis propeptid formában,majd hasítás, axonális transzport: limitált mennyiség a szinapszisban c) nagy affinitás a receptorokhoz (10-9 M hatékony) hatásukat metabotrop receptorok és szignalizációs útvonalak erősítik hatás termináció lassú: hosszan tartó hatás d) neuromoduláció: társtranszmitterként is felszabadulnak
13
Neurotranszmitterek és receptoraik 2
nikotinos AChR-en át: gyors serkentés
Nikotin: agonista Alfa-bungarotoxin: Irreverzibilis antagonista
Szerkezeti analógia agonisták és antagonisták között
Az acetilkolin körforgása a szinapszisban
14
Nikotinos AChR: példa a deszenzitizációra
muszkarinos AChR-en át: Lassú gátlás pl. a szívben Gátolható pertussistoxinnal Muszkarin: agonista
Inside-out
15
Neurotranszmitterek és receptoraik 3
(gerincvelő)
(agykéreg, gátlás rák és gyűrűsféreg izomban)
GABAB lassú gátlás metabotróp, Gi2α AC leszabályzás K+(GIRK) csatornát nyit
GABAA gyors gátlás ioncsatorna (Cl-, HCO3-)
GABAA GABAB
16
Az agykérgi neurogliaform sejt - piramissejt kapcsolatokat GABAA és GABAB receptorok közvetítik
pre kontroll
int
bicuculline
pyr
+CGP35348 kimosás
10 µm
Tamás et al. (2003) Science 299,1902
Neurotranszmitterek és receptoraik 4
(agykéreg és gerincvelő, serkentés rák és rovar izomban)
Receptorok: Ionotróp
NMDA
Kainát
AMPA
(elnevezés agonisták alapján)
(Ca2+)
Depolarizáció: Mg-blokk megszűnik APV
NBQX, UBP 301
NBQX, GYKI52466
antagonisták
Metabotróp cAMP
I. csoport II-III. csoport
17
Metabotróp glutamát receptor
Ionotróp glutamát receptor (NMDA, AMPA, kainát alapszerkezet hasonló)
Neurotranszmitterek és receptoraik 4: biogén aminok
18
Neurotranszmitterek és receptoraik 5: egyéb kismolekulájú transzmitterek
Szinaptikus integráció 1
A neuronokra érkező serkentés hatékonysága függ a szinapszis és az akciós potenciál iniciációs zóna távolságától
axon initial segment
19
Szinaptikus integráció 2: temporális szummáció Egy vagy több bemenet időben átfedő válaszainak kölcsönhatása A bemenetek hatékonysága függ az időzítéstől és a membrán időállandójától
Szinaptikus integráció 3: térbeli szummáció
serkentő + gátló
Konvergens bemenetek kölcsönhatása
A bemenetek hatékonysága függ: a célsejten lévő elhelyezkedéstől az egymáshoz viszonyított pozíciótól
20
Szinaptikus integráció 4 A kimeneti frekvencia arányos a depolarizáció mértékével (A küszöb alatti szummáció meghatározza a kimenetet)
Gerincvelői motoneuron
Modell
Kísérlet
Shepherd (1999) in Fundamental Neuroscience, p.124.
A rákövetkező bemenetek hatékonysága csökken
1. A bemenetek forrásai 2. A bemenetek sejtfelszíni helyzete 3. A szinaptikus kapcsolatok száma
? 21
Konvergens EPSP-k lineáris összegződése: 25 µm Szétszórt bemenetek Preszinaptikus ingerlési ciklus 40 mV 1 10 ms 2 1 és 2 Posztszinaptikus válaszok 1 mV
1
3D rekonstrukció
2
1 és 2 1+ 2
0
Tamás et al. (2002) Journal of Neuroscience 22, 740
Modell Shepherd (1999) in Fundamental Neuroscience, p.124.
A rákövetkező bemenetek hatékonysága csökken
120 80 40 Dendritikus távolság(µm)
Kísérlet Tamás et al. (2002) J Neurosci 22, 740
Hatékony plusz bemenetek
22
