SZERVEZET VÉDEKEZÉSE A VÍRUSOKKAL SZEMBEN
1. Fizikai és kémiai barrierek: bır, nyáktermelés, könny, gyomorsav, tisztító mechanizmusok, normál flóra 2. Immunvédelem: 2. 1. veleszületett védelmi mechanizmusok (innate immune system) •Phagocytózis: •kemotaxis: vírus, komplement, elpusztult sejtek, fehérvérsejt fragmentumok • neutrophil granulocyták, monocyták, macrophagok, dendritikus sejtek •adhézió: opszonizáció •bekebelezés •lizoszóma
• Antivirális fehérjék: •interferonok: •3 csoport: •I. típusú IFN: IFN- alpha (13 izoforma), -beta, -omega, epsilon, -kappa (IFNAR receptor komplex): T-, Blymphocyták, macrophagok, fibroblastok, endothel sejtek, osteoblastok; macrophagokat és NK sejteket stimulálnak •II. típusú IFN: IFN-gamma (IFNGR receptor komplex); aktivált T-sejtek termelik; erısíti az IFN-alpha és – beta hatását; leukocytákat vonzanak a fertızés helyére, fokozzák a gyulladást •III. típusú IFN: IFN-lambda (3 izofomra) (IL10R2 és IFNLR1 receptor komplex); leukocyták termelik • indukálják: vírusok, virális glikoproteinek, ds RNS, citokinek (IL-1, IL-2, IL-12, CSF, TNF)
• nem kórokozó, hanem gazdasejt-specifikus • nem a fertızött sejtet teszik rezisztenssé, hanem a környezı sejtekben antivirális állapotot indukálnak •2’-5’-oligoadenilát szintetázt indukál: ezt a virális ds RNS aktiválja, 2’-5’-oligoadenilát keletkezik (labilis); ez RNáz L-t aktivál, mely lebontja a ss RNS-t • protein kináz R-t indukál, amit a virális dsRNS aktivál; foszforilálja az eIF2-t alpha alegységét, blokkolja a transzlációt • immunmoduláns hatásúak: aktiválják az NK sejteket, fokozzák az
MHC-I és -II expressziót, biztosítják a Th1 és Th2 sejtek közti egyensúlyt, macrophagokat aktiválnak
• komplement rendszer: • aktiválás klasszikus útvonalon • alternatív útvonalon • mannózkötı lektin útvonalon • eredmény: opszonizáció, kórokozó elpusztítása, gyulladás • NK sejtek:
• perforin, apoptózis indukálása? • interferonok, makrofágeredető citokinek aktiválják
2. 2. vírusspecifikus védelmi mechanizmusok (innate immune system) • humorális immunválasz: • immunglobulinok célpontjai szabad vírusok vagy fertızött sejtek • vírusneutralizáló ellenanyagok • virolízis :Ag-Ea-komplement (burkos vírusok) • fertızött sejtek ellenanyag-dependens lízise •ADCC (CD 16 Fc receptorral rendelkezı sejtek :NK, monocyta, neutrophil granulocyta)
•celluláris immunválasz: • fertızött sejtek pusztítása: CD8+ T-lymphocyták MHC Ifüggı pusztítás (perforin, granzyme) ; CD 4+ sejtek MHC IIfüggı pusztítás •Helper T-lymphocyták: macrophagokat aktiválnak, interleukinokkal serkentik a B- és T-sejtek prolifeakrofág
IMMUNVÁLASZ KIKERÜLÉSE
1. Immunszuppresszió: • lymphocyták károstíása, macrophagok és dendritikus sejtek funkciójának kiesése, csontvelıi progenitor sejtek proliferációjának, differenciálódásának gátlása • HIV: direkt és indirekt apoptózissal CD + T-sejtek pusztítása; fertızik a dendritikus sejteket, így azok T-sejtstimuláló hatását gátolják; megfertızik a progenitor sejteket is • Kanyaró: minden lymphocytát megfertız; CD46-hoz kötıdik, macrophagok és dendritikus sejtek nem termelnek IL-12-t, a Th1 sejtek kialakulása zavart szenved; csontvelıi granulocytamacrophag progenitorokat fertız • HCMV: csontvelıi progenitorokat és stroma sejteket fertızi • EBV: vIL-10 eredményeként a Th2 irányba tol
2. Humorális immunválasz kikerülése: • antigén drift • atigén shift 3. Celluláris immunválasz kikerülése: • immunválasz számára elérhetetlen helyen perzisztál : EBV, HCMV nyálmirigyben • látencia: HSV, VZV • kanyaró, rubeola: idegsejtek felszínén nincs MHC • EBV: EBNA-1 nem immunogén • MHC-I expresszió gátlása: adenovírus E3-19K, HIV Vpu nem enegedi az Er-ból a membránra jutást; HIV Nef, HTLV-I Rof MHC-I internalizációt, degradációt okoz • MHC-II expresszió gátlása: HIV, HCMV
IMMUNIZÁLÁS Kontraindikáció: • lázas betegség • immunológiai károsodás •
BCG és élı vírus nem adható immundeficiens betegnek
•
malignus betegség következményes immunszuppressziója esetén
•
terápiás immunszuppresszió esetén
• súlyos oltási szövıdmény korábbi elıfordulása esetén • gyermek neurológiai rendellenessége esetén (pertussis) • vakcina bármely összetevıjével szembeni túlérzékenység, hiperszenzitivitás, anafilaxiás reakció esetén
Folyamatos védıoltások: 2 hónap: DTPa + IPV + Hib 3 hónap: DTPa + IPV + Hib 4 hónap: DTPa + IPV + Hib 15 hónap: MMR 18 hónap: DTPa + IPV + Hib 6 év: DTPa + IPV
Kampányoltások: 11 év: dTAP, MMR revakcináció 14 év: hepatitis B
Különbözı védıoltások adása közt betartandó legrövidebb idıközök: • inaktivált oltóanyagok egyszerre, vagy meghatározott idıköz tartása nélkül, bármikor beadhatók • inaktivált kórokozót és élıvírust tartalmazó vakcina egyidejőleg vagy idıköz tartása nélkül bármikor beadható • különbözı élıvírust tratlamazó vakcinák egyszerre is beadhatók; ha nem egyszerre történik, legalább 4 hétnek kell eltelnie a beadások közt • élıvírus vakcina és BCG közt is 4 hétnek kell eltelnie • élıvírust tartalmazó vakcinák immunglobulinnal egyszerre nem adhatók • gamma-glubilin és élıvírus vakcina közt 3 hónapnak kell eltelnie
Akut fertızési veszély esetén a legrövidebb idın belül aktív immunizálásában kell részesíteni: • kanyarós beteg környezetében, • rubeolás beteg környezetében, • mumpszos beteg környezetében élı veszélyeztetetteket • veszettség expozíciónak kitett személyeket
Aktív immunizálás: • vakcinatípusok: • elölt vírust tartalmazó: veszettség, HAV, influenza, Salk vaccina • alegység vakcina: HBV • élı, attenuált vírust tartalmazó: MMR, 17 D, Sabin, VZV, rota • rekombináns vakcina: vaccinia (veszettség)
Poliomyelitis elleni vakcina: • inaktivált vakcina (Salk vakcina) • élı, attenuált vakcina (Sabin vakcina) MMR: • mumpsz, morbilli, rubeola • élı, attenuált • revakcináció szükséges Hepatitis B: • alegység vakcina • 0., 1., 6. hónap • gyorsított séma: 0., 1., 2. hónap, ám 1 év múlva emlékeztetı • ha az anti-HBs ellenanyag titere kisebb, mint 10 IU/l, újraoltás
Veszettség: • gyanús sérülés esetén az oltás haladéktalanul meg kell kezdeni (poszexpozíciós oltás) • 0., 3., 7., 14., 30. nap • munkaköri veszélyeztetteket preexpozíciósan 0., 28. , 56. nap + 1év vagy 0., 7., 21. nap + 1 év
Kullancsencephalitis elleni védıoltás: • inaktivált vírus • 0., 1-3 hónap., 9-12 hónappal a 2. oltás után • védettség a 2. oltást követı 14 nap múlva, ha a kullancscsípés az 1. oltás után 14 nappal történt, akkor a 2. oltást azonnal be kell adni! • gyorsított séma: 0. , 7. nap., 21. nap., 12-18 hónap ((Encepur); 0., 14. nap é s 9-12 hónappal a 2. oltás után • 3 évente emlékeztetı oltás
Influenza: elölt: teljes, split és alegység vakcinák (intramuscularis, intradermalis) • teljes elölt vakcina: biztonságos, jól tolerált, 60-90 %-os hatékonyság egyszeri oltással • split vakcina • elegység vakcina: HA, NA • split és alegység esetén 2 oltás szükséges: egy hónap idıközzel • trivalens: H3N2, H1N1 és Influenza B élı, attenuált: • hidegadaptált mutánsok, intranasalisan • lokális, neutralizáló immunitás, sejtes immunválasz, hosszabb, kersztreagáló immunitás • biztonság?? remutáció??
Technológiák: • embrionált tojás • kísérleti technológiák: • Madin-Darby Canine Kidney sejt, Vero sejt • reverz genetika: plazmiddal • DNS vakcinák • M2, NP fehérjékkel történı vakcinálás • NS1 mutáns vakcinák • replikációdefektív mutánsok: M2 vagy NS2 gén Adjuvánsok használata: • növeli az immunválaszt, hatékonyabb • kevesebb antigén elegendı • alumínium, MF95 (olaj, víz emulzió) • kísérleti: N. meningitidis külsı membrán fehérjéje
Hepatisi A: • inaktivált oltóanyag • védettséghez 2 oltás szükséges • javasolt: endémiás területre utazáskor, alapbetegség vagy életmód miatt veszélyeztettek esetén, járvány idején Varicella elleni oltóanyag: • élı, attenuált • 9 hónaposnál idısebbeknek • javasolt: leukémiásoknak, immunszuppresszáltaknak, szervtranszplantációra váróknak, krónikus betegeknek, veszélyeztettek környezetében élıknek Sárgaláz: • 17 D, élı, attenuált • kötelezı endémiás területre utazóknak • OEK Nemzetközi oltóközpontban végzik
Rotavírus vakcina: • élı attenuélt • Rotarix (2 dózis) 24 hetes korig • RotaTeq (3 dózis) 26 hetes korig
HPV vakcina: • Cervarix (HPV 16 és 18) 0., 1. és 6. hónap • Silgard (HPV 6, 11, 16 és 18) 0., 2. é 6. hónap
Passzív immunizálás: • veszettség Ig: emberi önkéntesek • közép-európai kullancsencephalitis Ig: hiperimmunizált önkéntesek • HBV Ig : posztexpozíciós • VZV Ig • HAV Ig: járványos HAV fertızöttek környezetében élıknek a lehetı legrövidebb idın belül (max. a 14. napig) • kanyaró Ig: kanyarós beteg fogékony kontakjainak az expozíciót követı 6 napon belül
VÍRUSELLENES HATÓANYAGOK 1. Dekapszidáció gátlása: • Amantadin, rimantadin: influenza A vírusra hatnak, az M2 mátrix fehérjét gátolják 2. Virális polimerázok gátlása: • nem nukleozid típusú polimerázgátlók: kapcsolódnak a polimerázhoz, kompetitív antagonisták; szelektivitás alapja, hogy nagyobb az affinitásuk a virális polimerázhoz, mint a gazdasejtéhez • foscarnet (Na-foszfonoformiát): pirofoszfát analóg; virális DNS-polimeráz pirofoszfát helyéhez kötıdik; herpeszvírusokra hat, HCMV és aciklovirrezisztens HSV, VZV; rezisztenciát a virális polimeráz megváltozása okoz • nevirapin, delaviridin, efavirenz: HIV elleni szerek; reverz transzkriptáz dNTP-kötı hely közelébe kapcsolódnak; gyorsan alakul ki rezisztencia, ezért kombinációban
• nukleozid típusú polimerázgátlók: • nukleozid analóg szerek nukleozidként jutnak be a sejtekbe; aktív formájuk nukleozid-trifoszfát ; az aciklikus nukleozidfoszfonátok • Kompetitíven gátolják a polimeráz enzimaktivitását • Alternatív szubsztrátként beépülnek: instabil DNS molekula jön létre vagy lánctermináció • Szelektivitás: nagyobb affinitás a virális polimerázhoz;elsı foszforilációt virális kinázok hajtják végre • pirimidin nuklozid analógok: • idoxuridin, trifluridin, brivudin: szelektív toxicitás kicsi, ezért lokáklisan • purin nukleozid analógok: • vidarabin (adenin-arabinozid) (lánctermináció), toxikus, alpha-herpeszvírusokra hat; • ribavirin (guanozin-analóg, gátolja a GMP, GTP szintézist, gátolja a virális mRNS cap struktúrájának kialakulását, elongációt); RNS vírusokkal szemben széles spektrumú (parainfluenza, RSV, influenza, HCV, Lassa, Hantaan)
• Pirimidin dideoxinukleozid analógok: • zidovudin (azidotimidin); zalcitabin (dideoxicitidin); stavudine (didehidro-didoxitimidin);lamivudin (2’deoxi-3’tiacitidin) •HIV-ellenes szerek, láncterminációt okoznak • Purin dideoxinukleozid analógok: •didanosin (didoxinozin); abacavir (karbociklikus guanozin származék) •HIV-ellenes szerek • Aciklikus nukleozid analógok: •Aciklovir, valaciklovir: lánctermiátor, alpha-herpeszvírusokra hat •Penciklovir, famciklovir: alpha-herpeszekre hat; •Ganciklovir, valganciklovir: HCMV •Aciklikus nukleozid foszfonátok (nukleotid analógok): •Adefovir, cidofovir: széles spektrumú DNS vírusok ellen, herpeszekre, HBV (cidofovir: herpesz-, hepadna-, adeno-, pox-, papillomavírusok)
3. Poszttranszlációs gátlás, összeszerelés gátlása: •HIV proteáz inhibítorok: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir •Methisazone: poxvírusok késıi mRNS szintézisét gátolja 4. Infektív virionok kiszabadulásának gátlása: •oseltamivir, zenamivir: influenzavírus neuraminidázát gátolják 5. Interferonok, interferon-induktorok •IFN-alpha: HCV, HBV, HHV-8 •Imiquimod: IFN-alpha és proinflammatorikus citokinek szintézisét stimulálja (HPV)
