A szervezet védekezése vírusfertőzésekkel szemben, antivirális kemoterápia, virális vakcinák
Cytotoxicitás
Antitest termelés
B sejt • Antigen presenting cell (APC) - MHCII • B cell receptor • Plazmasejt – immunoglobulin „gyár” (IgM, -G, -D, -E, -A)
Szomatikus hipermutáció, affinitásérés, izotípusváltás
T sejt • Cytotoxikus (CD8+) és helper (CD4+) populáció • TCR • MHC I (majdnem) minden sejten (endogén peptid) • MHC II APC-ken (exogén peptid) • Kostimuláció
CD28, CD40L
CD28, CD40L
B7, CD40
B7, CD40
Perforin, granzym, FasL
A
NK sejt
B
Módosult, vagy hiányzó MHC I
Activating receptor bound to KAR. Without enough MHC, KIR can’t bind. NK cell only receives activating stimulus, which results in target cell death.
Activating receptor bound to KAR. When MHC is present in adequate amounts, NK cell receives BOTH activating and inhibiting stimuli. Thus, target cell death is averted.
Memória • B sejtes • Humorális memória • CD40, CD40L -> bcl2 antiapoptotikus onkogén • 2. találkozás – kevesebb T sejt szerep • Affinis antitestek gyors termelése
• T sejtes • Sejtes memória • Adhéziós- és kostimulációs molekulák magas szintű expressziója • B sejtek szükségesek
Antivirális mechanizmusok • • • • • •
IFN termelés (gátolt mRNA transzláció) Makrofágok általi felvétel Nagy affinitású antitestek Fertőzött sejtek ölése CD8+ limfociták ált. Komplement mediált lízis ADCC
Interferonok immunmoduláns hatása • NK sejt aktiválás • MHC I expresszió upregulációja
a/b , g interferonok
a sejtfelszínen
• Th1 termelés indukciója
• makrofág aktiváció • MHC II expresszió upregulációja makrofágokon és dentritikus sejteken
csak g interferonok
(immun interferonok)
Antitestek szerepe
or ADCC
Antitestek szerepe II.
Antitestek elkerülése • a vírusantigének megváltozása az antitestválasz elmaradását eredményezheti
- jellemző az RNS vírusok magas mutációs rátája (HIV, HCV) - oka: RNS polimerázok, reverz transzkriptáz enzim pontatlan működése
- kiszelektálódnak az előnyös mutációk • Antigen drift - influenza vírus: a vírusgenom kismértékű mutációinak akkumulációja miatt a vírus antigenitása lassan megváltozik • Antigen shift - influenza A vírus: két eltérő, szegmentált influenzavírusgenom újrarendeződése miatti hirtelen bekövetkező változás a
A sejtes immunitás kikerülése • Idegsejtekben rejtőzködés: - nem replikálódnak, MHC I-et nem expresszálnak - HSV, VZV látens fertőzések érző neuronokban • Az immunrendszer számára kevésbé hozzáférhető sejtekben
történő rejtőzködés: - renalis tubulusok (hCMV), - nyálmirigyek (EBV)
• MHC I downreguláció a gazdasejt felszínén (adenovirusok, hCMV, HIV, HTLV)
• MHC II expresszió gátlása: (HIV, kanyaró virus, hCMV)
Immunizálás • Passzív: antitestek kész állapotban kerülnek a szervezetbe (transzplacentárisan, szoptatás által), az antitesteket vmilyen más organizmus szintetizálta • Acktív: antitestek a gazdaszervezetben szintetizálódnak Élő attenuált, elölt, alegység, toxoid
Élő, attenuált Élő, csökkent virulencia, legimmungénebb, szisztémás és mukózális immunitás, egyszeri dózis (BCG, polio, mumps)
Elölt Nincs élő kórokozó, teljes mikroorganizmus, adjuváns (timsó, egyéb Al-só, Al(OH)3), többszöri dózis (flu, rabies)
Alegység Nincs teljes kórokozó, csak antigén(ek), többszöri dózisban (HBV, meningococcus)
Toxoid Exotoxin, formaldehiddel kezelt, immunogén, viszont nem toxikus, neutralizáló antitestek (tetanus, diphtheria)
Vakcinák elérhetőek: • Hepatitis B vírus • Hepatitis A vírus • Influenza • Kanyaró • Mumps • Polio • Rubeola • Veszettség • Sárga láz • Varicella Zoster
rekombináns fehérje inactivált vírus inactivált vírus
inactivált vírus
ANTIVIRÁLIS KEMOTERÁPIA • Csak néhány vírusuos megbetegedés gyógyítható antivirális szerekkel.
A vírus replikáció azon fázisai, melyek kemoterápiás szerek támadáspontjai lehetnek • • • • •
Gazdasejthez kötődés A vírus dekapszidációja- (Amantadine) Virális mRNS szintézis - (Interferon) mRNS transzlációja - (Interferonok) Virális RNS vagy DNS replikáció - (Nukleozid analógok) • Új vírus fehérjék érése, maturációja (Protáz inhibitorok) • A vírusok kiszabadulása (neuraminidáz inhibitorok)
Replication of viral nucleic acid
Non nucleoside inhibitor
competitíve inhibition
N*MP Np*
NDP N*DP Np*P
3. phosphorilation
NMP
2. phosphorilation
1. phosphorilation
nucleoisde phospkonate (Np*)
nucleoisde analogue (N*)
physiological nucleoisde (N)
NTP
Pol
viral nucleic acid
N*TP Np*PP
1. competitíve inhibition 2. alternatíve substrate
cell membrane
Lánctermináló molekulák
Immunglobulin terápia - passzív immunizálás "Normal" Immune globulin: - az egészséges véradók szérumából származó kevert termék - sokféle humán vírus elleni antitestet tartalmaz alacsony titerben - főként profilaktikusan adják a következő vírusok ellen: • Hepatitis A vírus fertőzés • Parvovirus fertőzés • Enterovirus fertőzés (újszülöttekben)
Immunglobulin terápia Hyper-immunglobulin: - az adott vírussal szemben magas antitest titerrel rendelkező személyek szérumából előállított immunglobulin. - példák: • Zoster immunglobulin: Varicella vírus kivédésére egészséges immunitású gyermekekben és újszülöttekben. • Humán Veszettség immunglobulin: Post-expozíciós profilaxis, olyan egyénekben, akiket veszett állat harapása ért. • Hepatitis B Immunglobulin: Nem-immuizált egyénekben, akik HBV fertőzésnek voltak kitéve. • RSV Immunglobulin: Fiatalokban légúti syncitialis vírus fertőzésben.
