Szerves kémia III. TERMÉSZETES VEGYÜLETEK KÉMIÁJA
Dr. Juhászné Dr. Tóth Éva Szerves Kémiai Tanszék
Fontos információk • Előadó: Dr. Juhászné Dr. Tóth Éva • Elérhetőség: • Iroda: Kémia épület, E-423 vagy E-422 (laboratórium) • e-mail:
[email protected] • honlap: http://szerves.science.unide.hu • Előadás helye: E-320 • Kötelező irodalom: • Az előadás anyaga, amely letölthető a letöltés/download menüből a Szerves Kémiai Tanszék honlapjáról. • Ajánlott irodalom: • Paul M. Dewick: Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach; Wiley (2009) • Satyajit D. Sarker, Lutfun Nahar: Chemistry for Pharmacy Students; Wiley (2007) • John E. McMurry: Organic Chemistry, Thomson (2008) • C. Stan Tsai: Biomacromolecules, Wiley (2007) • Antus Sándor, Mátyus Péter: Szerves Kémia I.-III., Tankönyvkiadó (2005)
Az előadás célja A szerves vegyületek felépítésében résztvevő atomok: • • • • • •
Szén (C) Hidrogén Oxigén Nitrogén Kén Egyéb elemek
Miért van szükség külön tudományterületre: CA (Chemical Abstract) adatázisban alapítása óta (1905) több mint 107000000 vegyületet írtak le a mai napig, melyeknek kb. 95 %-a szerves vegyület.
Az előadás célja: Az élő szervezetek felépítésében, illetve az életfolyamataik során szereplő szerves vegyületek szerkezetének, funkciójának (a részletes biokémiai háttér nélkülözésével), bioszintézisének, fizikai és kémiai sajátságainak a megismerése, támaszkodva az első félévben hallgatott „Szerves és szervetlen kémia” kurzusban elhangzott ismeretekre, azonban részletes szerves kémiai megközelítéssel. 3
Téma területek • • • • • • • • • • • •
Természetes vegyületek építőkövei és képződésük mechanizmusa Biomakromolekulák kémiai szintézise Aminosavak, peptidek, fehérjék Szénhidrátok Nukleinsavak Lipidek Izoprénvázas vegyületek Flavonoidok Alkaloidok Porfinoidok Vitaminok Antibiotikumok
Bevezetés, alapfogalmak A zöld növények – asszimilációjuk során – szervetlen vegyületekből, mégpedig szén-dioxidból és vízből klorofillok jelenlétében napfény segítségével szén-, hidrogén és oxigéntartalmú vegyületeket, így szénhidrátokat, karbonsavakat, oxokarbonsavakat szintetizálnak. Ezek a molekulák – kibővülve az oxokarbonsavakból a levegő nitrogénjének beépülésével keletkező nitrogénszármazékokkal, főként aminosavakkal – közvetlenül vagy átalakulva a növények szervezetének építőelemei, energiaszolgáltatói és szabályozói lesznek. Összességükben az élő szervezet szempontjából létfontosságúak, ezért szokás ezeket a vegyületeket elsődleges anyagoknak, a hozzájuk vezető szintéziseket pedig elsődleges anyagcsere-folyamatoknak (primer metabolizmusoknak) nevezni. Az elsődleges anyagcseretermékek átalakulása másodlagos anyagok keletkezéséhez vezet. A növények különböző szöveteiben felhalmozódó másodlagos anyagok biológiai szerepét ma még kevéssé ismerjük. A természetes eredetű vegyületek elsődleges és másodlagos anyagokra való felosztása meglehetősen önkényes és inkább hagyományokban gyökerező, mint tudományosan megalapozott. Bizonyos vegyületek nehezen is sorolhatók egyik vagy másik csoportba – de ennek ellenére a szakirodalom ma is gyakran használja ezt a besorolást. A természetes eredetű vegyületek rendszerezésének újabb lehetőségét bioszintézisük kulcsintermedierjének ismerete adhatja meg. Ma már a legtöbb élő szervezetben keletkező vegyület bioszintézise ismert, ami nagyrészt a magyar származású Hevesy Györgynek köszönhető, aki az izotópnyomjelzés széles körben alkalmazható módszerét kidolgozta (1943, kémiai Nobel-díj). Így a legtöbb, bonyolult szerkezetű természetes anyag visszavezethető egyszerűbb építőelemekre, úgymint acetát- (C2) vagy izoprénegységekre (C5).
A természetes eredetű szerves vegyületekről beszélve („natural products”) legtöbbször valamely élő szervezetből (növény, mikróbák, állat, stb.) izolálható „másodlagos anyagcseretermékekre” gondolunk, melyek legfőbb jellemzői:
•Fellehetőek akár ez egész organizmusban, vagy annak részében (pl: növényeknél virág, szár, stb;) • Lehetnek keverékek, vagy tiszta anyagok. • Általában 1500 ate-nél kisebb molekulatömegűek. • Az adott organizmusnak nem szükségesek az életben maradásukhoz. A másodlagos anyagcseretermékek keletkezése nem létszükséglete az organizmusoknak, nem találhatóak meg minden organizmusban, vagyis erős specifitást mutatnak. Az ezek felépítésében/lebontásában résztvevő folyamatokat nevezzük másodlagos anyagcsere folyamatoknak. Élete során minden élő szervezet rengeteg szerves molekulát alakít át, amihez energiára van szüksége. Ezt az ATP-ből szerzik, és az energiát is ATP formájában képesek raktározni. Élőlénytől függetlenül vannak olyan vegyületek, melyek szükségesek az életfolyamataikhoz, illetve magukhoz az élő szervezetek felépítéséhez. Ilyen vegyületek a szénhidrátok; fehérjék, zsírok, nukleinsavak. Ezek a vegyületek általában egyszerűbb molekulákból épülnek fel (poliszacharidok – egyszerű cukrokból; fehérjék – aminosavakból; nukleinsavak – nukleitidokból, stb). Megfigyelték, hogy ezen biológiai szempontból nélkülözhetetlen vegyületek felépítése és lebontása organizmustól függetlenül hasonló módon játszódik le. (pl: glikolízis, citrátciklus; zsírsavak b-oxidációja, stb). Ezeket a folyamatokat nevezik elsődleges anyagcsere folyamatoknak, és a bennük szereplő anyagokat elsődleges anyagcseretermékeknek.
6
Metabolizmus A metabolizmus (vagy hétköznapi nevén anyagcsere) az élő szervezetekben végbemenő anyag-, energia- és információáramlást jelenti. Az anyagcsere biztosítja az élőlény számára szükséges anyagokat, az életműködésekhez az információt és annak tárolását, valamint a folyamatokhoz szükséges energiát. A három tényező egymástól elválaszthatatlan, mindegyik az anyaghoz kötött. Az élő szervezetekben lejátszódó kémiai reakciók összessége, amelyek felelősek az élet fenntartásáért. E folyamatok révén a szervezetek növekednek, szaporodnak, fenntartják struktúráikat, és válaszolnak a külvilág ingereire.
Katabolizmus A lebontó folyamatok közé az anyagcserének a lebontás (katabolizmus) irányában lejátszódó folyamatai tartoznak. Ennek során a sejtek a környezetből vagy a szervezet saját raktáraiból származó makromolekulákat (szénhidrátok, lipidek, fehérjék) enzimatikus folyamatsorok révén kisebb molekulákra bontják. A molekulákban rejlő kémiai energia a lebontás során felszabadul, és nagyenergiájú vegyületekben (adenozin-trifoszfát = ATP) raktározódik. A katabolizmus a szerves anyagok lebontása, melynek során energia szabadul fel (vagy raktározódik).
Anabolizmus A felépítő folyamatokhoz (anabolizmus) azok az anyagcsere folyamatok tartoznak, melynek során egyszerűbb molekulákból makromolekulák (szénhidrátok, lipidek, fehérjék, nukleinsavak) szintetizálódnak a sejtekben. A felépítő folyamatok energiaigényesek, a szükséges energiát a sejt az ATP molekulák bontásából nyeri. Az anabolizmus új anyagok (pl. sejtalkotó vegyületek) felépítése energia felhasználásával.
Metabolikus útvonalak
A katabolikus utak konvergensek, az anabolikus utak divergensek, és léteznek ciklikus útvonalak.
Biomakromolekulák (biopolimerek): Élő szervezetekben képződő, kisebb alapegységek (monomerek) kovalens kötődésével létrejövő makromolekulák. Három típusuk: fehérjék (polipeptidek, monomer: αaminosav), nukleinsavak (polinukleotidok, monomer: nukleotid), glikánok (poliszacharidok, monomer: egyszerű cukor/monoszacharid). Elsődleges metabolizmus: Azoknak a kémiai útvonalaknak az összessége, amelyek a szervezet növekedésével, fejlődésével, szaporodásával kapcsolatosak. Szénhidrátok, fehérjék, lipidek, nukleinsavak szintézise és átalakításai, amelyek lényegileg minden élőszervezetben azonosak.
Másodlagos metabolizmus: Olyan kémiai átalakulások, amelyek nem feltételei az adott szervezet életben maradásának.
Építőkövek és felépítési mechanizmusaik
Elsődleges anyagcsere-folyamatok CO2
Elsődleges anyagcsere-termékek
H2O
poliszacharidok glikozidok nukleinsavak
Pentóz-foszfát ciklus
H
O
Másodlagos anyagcsere-termékek szacharidok glikozidok mézgák sztreptomicin
C H C OH H C OH
Cukrok
CH2 OP eritróz-4-foszfát
Glikolizis
COOH
COOH C O P CH2
OH
HO
aromás aminosavak
OH enol-piroszőlősavfoszfát
sikimisav fehérjék
COOH
alifás aminosavak
C O CH3
malonil-CoA
piroszőlősav
zsírsavak
acetoacetil-CoA
Ac-CoA
H3C H2C HOOC
Citromsav ciklus
CO2
azotidok alkaloidok peptidek penicillin porfinoidok fenoloidok fenilpropánok lignin flavonoidok cserzőanyagok poliketidek zsírok, viaszok kinonok tetraciklinek
OH OPP
C CH2 CH2 OH
mevalonsav
izopentenilpirofoszfát
izoprenoidok terpének karotinoidok szteroidok
IPP
szkvalen
Építőkövek és felépítési mechanizmusaik
A természetes vegyületek bioszintézisében legfontosabb építőkövek a következő intermedierekből (melyek az elsődleges anyagcsere folyamatokban képződnek) származnak : acetil-koenzim A (acetil-CoA), sikiminsav, mevalonsav, és metileritritol-4foszfát.
Állati sejt felépítése
Növényi sejt felépítése
Biomakromolekulák osztályozása
Oligomer: legalább 2 monomer egységből épül fel. A a polimerektől, nemcsak az őket felépítő monomerek számában különböznek, hanem abban is, hogy a polimerek lesznek azok a biomakromolekulák, amelyek az élő szervezet szempontjából fontosak, a létfenntartásukhoz szükségesek.
Biomakromolekulák felépítése
Monomerek: azok a legkisebb építőegységek, amelyek polimerizációjával makromolekulák jönnek létre. Ezek a monomerek a nukleotidok (A), az aminosavak (B) és a monoszacharidok (C).
A
O
HO O H
N
O P O O
O
N
HO H O OH O P O O N O HO H O OH
O
HH OH N
NH N
B
OH R1
NH2
R2 HN H
H O OH
O C
NH O
H HO O HO HO
O
HO HO HO OH O H
O OH O H
HO
Biomakromolekulák szerkezete • Elsődleges szerkezet (1° szerkezet): A biopolimerek monomer egységeinek kapcsolódási sorrendje
(szekvenciája). Az elsődleges szerkezet a fehérjék és a nukleinsavak esetén lineáris, míg a poliszacharidoknál elágazó is lehet. • Másodlagos szerkezet (2° szerkezet): A biomakromolekula helyi (lokális) rendezettséget mutató részletei (fehérjék esetén pl. az α-helix vagy β-redő szerkezeti elemek). • Harmadlagos szerkezet (3° szerkezet): A biomakromolekula egészének három dimenziós szerkezete, amelyben valamennyi atom helyzete ismeretes. Egyetlen alegységből álló biomakromolekula esetén a biológiai funkciót megvalósító szerkezet az ún. natív szerkezet/konformáció. • Negyedleges szerkezet (4° szerkezet): Több, különálló, kovalens kapcsolatban nem álló biopolimerlánc térbeli elrendeződése, amely valamilyen biológiai funkciót lát el. (szupramolekuláris képződmények) • Ötödleges szerkezet (5° szerkezet): Eltérő típusú biomakromolekulák nem kovalens összekapcsolódása, melyek sejtalkotókat képeznek (pl. fehérje (hiszton)-DNS: nukleoszóma, fehérjeRNS: riboszómák, fehérje-lipid: liposzómák).
A fehérjeszerkezet szintjei
Biomakromolekulák kémiai szintézise 1. Csoportvédelem: Funkciós csoportok átalakítása oly módon, hogy ezáltal megakadályozzuk részvételüket bizonyos kémiai átalakulásokban (pl. a hordozó molekula kapcsolási reakciójában biopolimerek vagy alegységeik felépítésekor).
X-Rm−OH + Y-A → Y–X-Rm−OH + HA X = —NH2 vagy —OH és Y = védőcsoport
2. Kapcsolás: Általánosan: két molekula között (kovalens) kötés kialakítása. Biopolimerek szintézise során a jellemző (amid/peptid, glikozidos, foszfodiészter) kovalens kötés kialakítása. Y–X-Rm−OH + H-Rn-X′–Y′ → Y–X-Rm–Rn-X′–Y′ + H2O
3. Védőcsoport eltávolítás: A csoportvédelemre kialakított molekularészlet (védőcsoport) eltávolítása oly módon, hogy az előállított új molekula szerkezete ne sérüljön. Y–X-Rm–Rn-X′–Y′ → X-Rm–Rn-X′
Csoportvédelem A csoportvédelem célja a kapcsolási reakció szelektivitásának biztosítása.
OH O P O O
R2
O O
H2N
B1
OH R1
OH
H2N O
HO OH
OH O P O O
O
B2
HO OH
HO HO HO
O OH OH
HO HO HO
O OH OH
A védőcsoportokkal szembeni követelmények • A védett funkciós csoportot zárja ki a végrehajtandó reakcióból • Legyen stabilis az adott reakciókörülmények között (ha reagál, akkor ez legyen egyértelmű) • Stabilizáló hatású legyen az adott vegyületre Gyakorlati szempontok • Bevitel és eltávolítás egyszerű és jó hozamú legyen • A szükséges reagensek legyenek könnyen hozzáférhetők, stabilisak, egyszerűen kezelhetők, olcsók • A védett vegyület legyen könnyen jellemezhető (pl. ne épüljön ki új sztereogén elem) • A védett vegyület oldhatósága jó legyen
Ortogonális védelem: Több, eltérő típusú védőcsoport egyidejű alkalmazásakor a védőcsoportok olyan készlete, amelyben minden egyes csoport eltávolítható (megfelelő kémiai reakciókkal) az összes többi lehasadása nélkül.
Amino védőcsoportok I.
Amino védőcsoportok II.
Hidroxil védőcsoportok I.
Hidroxil védőcsoportok II.
Karboxil védőcsoportok II.
Karboxil védőcsoportok II.
Kapcsolás I.
Kapcsolás II.
COCl2, PCl5
—O
Cl3CCN/Base —O
