Szendi Gábor: Angelina Jolie, az onkológia és az evolúciós medicina Angelina Jolie kétoldali mellamputációja és tervezett petefészek eltávolítása ismét ráirányította a figyelmet a mellrák kockázat kérdésére, kiemelten a BRCA1 és 2 mutációt hordozók vonatkozásában. A barbár preventív műtétek rávilágítanak a nyugati orvoslás defetista szemléletére és újólag felvetik azt a kérdést, miért nem kap nyilvánosságot az a hatalmas, több szálon folyó kutatás, amelynek fényében a mellrák elkerülhetőnek, vagy a kockázat jelentősen csökkenthetőnek tekinthető. A BRCA1 és 2 tumorszupresszor gének kutatása az 1994-95-ös leírásuk óta hatalmas karriert futottak be. Mára világos, hogy ezek a gének sérülékenyek, ahány népcsoport és ahány régió, szinte annyiféle rákkeltő mutációja létezik, a rák szempontjából kockázatos mutációk száma meghaladja a 300-at (Baudi, 2001). Mivel az un. alapító mutációk a különféle népcsoportokban több ezer éveseknek tekinthetők, jogos a feltevés, hogy ezek a mutációk mindig is jelen voltak az emberiség történetében, sőt már az emlősökben, hiszen létezik a BRCA1 és 2 mutáció okozta mellrák egérmodellje (Evers és Jonkers, 2006) és kutyákban e két gén mutációja emlőrákot okozhat (Rivera és mtsi., 2009). Tekintve, hogy a természeti népeknél általában is a rák, de a mellrák is gyakorlatilag ismeretlen (Lindeberg, 2010), jogos a kérdés, hogy a BRCA1 és 2 mutációk vajon e népeknél miért nem vezettek és vezetnek rákos megbetegedéshez? Még az 1800-as években, amíg a finomított liszt és a cukor nem árasztotta el a nyugati világot, a rák meglepően ritka volt és a rákbetegek kezeletlenül is sokáig éltek. A már áttétes mellrákosok átlagos túlélési ideje 4 év volt, de volt, aki még 18 évig is élt (Rowbotham és Clayton, 2008). A mellrák incidenciája és mortalitása a 20. század során rohamosan nőtt, ezt csak életmódbeli tényezők változásának tulajdoníthatjuk.
(forrás: Hallberg és Johansson, 2002). A különféle rákok, különösen a mell-, a vastagbél, a prosztatarák és a Dvitaminhiány közti a kapcsolat bizonyítottnak tekinthető (Garland és mtsi., 2006). Egy 12 éves követéses vizsgálatban a 25ng/ml értéket válaszvonalnak tekintve, akiknek ennél magasabb volt a D vitaminszintje, azok 72%-al kisebb eséllyel haltak meg mellrákban a 25ng/ml-nél kisebb D vitamin szintűekhez képest (Garland és mtsi., 2009).
(forrás: Garland és mtsi., 2009) Kezdetben úgy tűnt, hogy a D-vitamin, amely elég magas vérszint esetén akár 60-70%-os mellrák kockázatcsökkentést is képvisel, a BRCA1 tumor szupresszor gén veszélyes mutációja esetén hatástalan (Campbell és mtsi., 2000). Egy új vizsgálatban azonban David Grotsky és mtsi. (2013) kimutatták, hogy a D-vitamin egy alternatív úton is képes, a BRCA1 mutációja esetén is, a
tumornövekedést gátolni. A BRCA1, sejtosztódást és differenciálódást szabályozó hatásának elvesztése esetén felszaporodik a rákos sejtekben egy cathepsin L nevű fehérje, amely gátolja a p53 kötő fehérje (p53BP1) termelődését. A p53BP1 a BRCA1 funkciójának elvesztése esetén is képes stabilizálni a normál sejtosztódást, és a rákos sejtek ezért a cathepsin L-el gátolják ezt a kompenzatórikus funkciót. Grotsky csoportja bizonyította, hogy D-vitamin jelenlétében helyreállítódik a p53BP1 termelődése, ami egyfelől csökkenti a BRCA1 mutációk okozta rákveszélyt, másrészt a tripla negatív rákok esetén is elősegíti a kemoterápiás szerek hatását (Grotsky és mtsi., 2013). Mivel a p53BP1 hiánya vagy alacsony szintje rossz prognózist jelent a metasztázis kialakulása szempontjából, ez ismét aláhúzza D-vitamin szerepét nem csak a megelőzésben, de a kezelésben is (Bouwman és mts. 2010). Ezzel tehát bebizonyosodott, hogy a magas D-vitamin vérszint (70-100 ng/ml) jelentős védelmet jelenthet a mellrák ellen még BRCA1 mutáció esetén is, és döntő szerepet játszhat(na) a rákból való sikeres felépülésben is. A mellrák esetén, mint sok más rákban is, az elhízás, a magas vércukorszint, az inzulinrezisztencia, a hiperinzulinizmus és a magas szervezetszintű gyulladás nagyban megnöveli a mellrák kialakulásának a kockázatát (összefoglalja: Szendi, 2011). Ez hatásos megelőzési stratégia kidolgozását tenné lehetővé, ha a kockázati faktorok ismertek volnának. A mellrák említett kockázati tényezői természetesen nem alkalmazhatók automatikusan a BRCA mutációkra. Ha a BRCA mutációt hordozók kockázatcsökkentésére akarunk javaslatokat megfogalmazni, konkrétan ezt az alcsoportot kell megvizsgálnunk, vajon a mellrákban általában védőhatásúnak talált tényezők kockázatcsökkentők-e a BRCA mutációk esetében is. Hogy az életmódbeli tényezők befolyással vannak a BRCA mutációk penetranciájára, azt nem csak abból következtethetjük ki, hogy a mellrák halálozás a 20. század során radikálisan növekedett, hanem pl. abból is, hogy egy 15 éves intervallumot vizsgálva is arra következtettek, hogy rövid idő alatt
is, a BRCA mutációt hordozóknál egyre korábban alakult ki a mellrák (Foulkes és mtsi., 2002).
(forrás: Foulkes és mtsi., 2002) Litton és mtsi. (2012) BRCA mutációt hordozó első és második generációt hasonlított össze a diagnózis életkora szerint, és a fiatalabb generációnak átlagosan hat évvel korábbra esett a mellrák diagnózis. A jobb felderítés hatása nem kizárható, azonban nem magyarázza a 6 évvel korábbi diagnózist, továbbá az első generációban is megfigyelhető, hogy 1930-1939-es korosztálynak átlagosan öt évvel később diagnosztizáltak mellrákot a 1940-1949-es, és 15 évvel később a 1960-1969 generációhoz képest. Narod és mtsi. (1993) vizsgálata szerint az 1930 előtt született BRCA mutációt hordozóknál átlagosan 14 évvel később diagnosztizáltak mellrákot, mint az 1930 után születettek esetében.
(forrás: Narod és mtsi. 1993) A grafikonról az is leolvasható, hogy a korábban születettek közül 45 éves korban 20% betegedett meg mellrákban, míg a később születettek ebben az életkorban már 50%-ban mellrákosak voltak. Számos vizsgálat megerősítette, hogy korosztályi hatásról van szó, minél fiatalabb a BRCA mutációt hordozók korosztálya, annál korábban alakul ki náluk mellrák (Narod, 2011). Ez egyértelműen arra mutat, hogy a 20. Század során megfigyelhető negatív életmódbeli változások jelentősen megnövelik a BRCA mutáció rákkeltő hatását. Koncentrálva a szigorúan csak a BRCA mutációval kapcsolatos életmód változó vizsgálatára, elsőként King és munkatársai Askenazi zsidó nőkön végzett vizsgálatát érdemes idézni, akiknek a körében a BRCA1 és 2 gén veszélyes mutációi igen gyakoriak, a nők 1-2%-a hordozza (King és mtsi., 2003). A vizsgálatok azt igazolták, hogy az inségesebb időben születettek, akik fiatal korukban kevesebb kalóriát fogyasztottak és karcsúbbak voltak, azoknál életük során később alakult ki mellrák. Ugyanez volt érvényes a fiatal korukban intenzív sportot űzőkre is.
(King és mtsi., 2003) Nkondjock és mtsi. (2006) BRCA1 és 2 mutációt hordozókat vizsgáltak a fizikai aktivitás és az energiafelvétel vonatkozásában, és a legnagyobb energiát felvevőknek 2.76-szor nagyobb volt a kockázatuk a mellrák kialakulására, mint a legkevesebbet fogyasztóknak. A 18 éves kortól jelentős súllyal gyarapodóknak 4.6-szeres, a 30 éves koruk után elhízóknak 4.1-szeres mellrák kockázat volt kimutatható. Más vizsgálat is összefüggést talált a túlsúly felszedés és a rákkockázat között. A 72 kg-os testsúlyt határvonalnak véve, a 72 kg-nál nehezebbeknek kétszeres mellrák kockázata volt a 72 kg-nál könnyebbekhez képest (Manders és mtsi., 2011). Kotsopoulos és mtsi. (2005) 50%-os mellrák kockázatcsökkenést mutattak ki BRCA mutációt hordozó, 18 és 30 éves koruk közt legalább 5 kg-ot leadók között. A 20. Század során a nyugati népesség folyamatosan egyre nagyobb arányban tulsúlyossá ill. elhízottá vált. A rákstatisztikák szerint a különféle rákok gyakorisága párhuzamosan nőtt a népesség hízásával. A mellrák és a fentiek alapján a BRCA mutációt hordozó, mellrák szempontjából fokozott kockázatnak kitett nők esetén a fizikai aktivitás, a csökkentett kalóriabevitel jelentősen csökkentheti a mellrák kialakulásának a kockázatát. A kockázat tovább csökkenthető magas D-vitamin vérszinttel. Felhasznált irodalom Baudi F, Quaresima B, Grandinetti C, Cuda G, Faniello C, Tassone P, Barbieri V, Bisegna R, Ricevuto E, Conforti S, Viel A, Marchetti P, Ficorella C, Radice P, Costanzo F, Venuta S. Evidence of a founder mutation of BRCA1 in a highly homogeneous population from southern Italy with breast/ovarian cancer. Hum Mutat. 2001 Aug;18(2):163-4.
Bouwman P, Aly A, Escandell JM, Pieterse M, Bartkova J, van der Gulden H, Hiddingh S, Thanasoula M, Kulkarni A, Yang Q, Haffty BG, Tommiska J, Blomqvist C, Drapkin R, Adams DJ, Nevanlinna H, Bartek J, Tarsounas M, Ganesan S, Jonkers J. 53BP1 loss rescues BRCA1 deficiency and is associated with triple-negative and BRCA-mutated breast cancers. Nat Struct Mol Biol. 2010 Jun;17(6):688-95. Campbell MJ, Gombart AF, Kwok SH, Park S, Koeffler HP (2000) The anti-proliferative effects of 1alpha, 25(OH)2D3 on breast and prostate cancer cells are associated with induction of BRCA1 gene expression. Oncogene 19:5091–5097 Evers B, Jonkers J. Mouse models of BRCA1 and BRCA2 deficiency: past lessons, current understanding and future prospects. Oncogene. 2006 Sep 25;25(43):5885-97. Foulkes WD, Brunet JS, Wong N, Goffin J, Chappuis PO. Change in the penetrance of founder BRCA1/2 mutations? A retrospective cohort study. J Med Genet. 2002 Jun;39(6):407-9. Garland, CF; Garland, FC; Gorham, ED; Lipkin, M; Newmark, H; Mohr, SB; Holick, MF: The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health, 2006, 96(2):252-61. Garland, CF; Gorham, ED; Mohr, SB; Garland, FC: Vitamin D for cancer prevention: global perspective. Ann Epidemiol, 2009, 19(7):468-83. Grotsky DA, Gonzalez-Suarez I, Novell A, Neumann MA, Yaddanapudi SC, Croke M, Martinez-Alonso M, Redwood AB, Ortega-Martinez S, Feng Z, Lerma E, Ramon y Cajal T, Zhang J, Matias-Guiu X, Dusso A, Gonzalo S. BRCA1 loss activates cathepsin L-mediated degradation of 53BP1 in breast cancer cells. J Cell Biol. 2013 Jan 21;200(2):187-202. Hallberg, Ö; Johansson, O: Cancer Trends During the 20th Century. J Austral Coll Nutr & Environ Med 2002, 21(1):3-8. King, MC; Marks, JH; Mandell, JB; New York Breast Cancer Study Group: Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science, 2003, 302:643– 646.
Kotsopoulos J, Olopado OI, Ghadirian P, Lubinski J, Lynch HT, Isaacs C, Weber B, Kim-Sing C, Ainsworth P, Foulkes WD, Eisen A, Sun P, Narod SA. Changes in body weight and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res. 2005;7(5):R833-43. Lindeberg, S: Food and Western Disease Wiley-Blackwell 2010 Litton JK, Ready K, Chen H, Gutierrez-Barrera A, Etzel CJ, MericBernstam F, Gonzalez-Angulo AM, Le-Petross H, Lu K, Hortobagyi GN, Arun BK. Earlier age of onset of BRCA mutation-related cancers in subsequent generations. Cancer. 2012 Jan 15;118(2):321-5. Manders P, Pijpe A, Hooning MJ, Kluijt I, Vasen HF, Hoogerbrugge N, van Asperen CJ, Meijers-Heijboer H, Ausems MG, van Os TA, GomezGarcia EB, Brohet RM; HEBON, van Leeuwen FE, Rookus MA. Body weight and risk of breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2011 Feb;126(1):193-202. Narod S, Lynch H, Conway T, Watson P, Feunteun J, Lenoir G. Increasing incidence of breast cancer in family with BRCA1 mutation. Lancet. 1993 Apr 24;341(8852):1101-2. Narod SA. Earlier age of onset in BRCA carriers-anticipation or cohort effect?: A Countercurrents Series. Curr Oncol. 2011 Dec;18(6):257-8. Nkondjock A, Robidoux A, Paredes Y, Narod SA, Ghadirian P. Diet, lifestyle and BRCA-related breast cancer risk among French-Canadians. Breast Cancer Res Treat. 2006 Aug;98(3):285-94. Rivera P, Melin M, Biagi T, Fall T, Häggström J, Lindblad-Toh K, von Euler H. Mammary tumor development in dogs is associated with BRCA1 and BRCA2. Cancer Res. 2009 Nov 15;69(22):8770-4. Rowbotham, J; Clayton, P: An unsuitable and degraded diet? Part three: Victorian consumption patterns and their health benefits. J R Soc Med, 2008, 101(9):454-62.
