SZEMÉLYRE SZABOTT TERÁPIA: TERÁPIÁS GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS ÉS FARMAKOGENETIKA

SZEMÉLYRE SZABOTT TERÁPIA: TERÁPIÁS GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS ÉS FARMAKOGENETIKA Dr. RÓNA KÁLMÁN Semmelweis Egyetem, Igazságügyi és Biztosítás-orvostani Intézet, 1091 Budapest, Üllıi út 93. www.igaz.sote.hu

VARIABILITY IN DOSE-RESPONSE

“If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art” Sir William Osler (1849-1919) 2 L. J. Lesko

GYÓGYSZERES KEZELÉS PROBLÉMÁI… • ….. • Sok beteg – még a jól mőködı terápiák esetében is – nem reagál a kezelésre… • Még a jól vezetett terápiák esetében is vannak nem kívánt mellékhatások... • …. 3

BIZONYOS GYÓGYSZEREKRE A BETEGEK 10—80%-a NON-RESPONDER… Depresszió

SSRI, TCA, MAO

20-65%

Migrén

Triptánok, NSAID, ergot-alkaloidok

35-55%

Skizofrénia

TCA, butyrophenon, benzisoxazid

25-60%

Aszthma

β2-agonista, leukotrién-D4-antagonista

40-75%

Oszteoporózis-RA

NSAID, COX-2, antimetabolitok

20-50%

Hypertensio

Thiazidok, β-blokkolók, ACE/angiotenzin-2 receptor gátlók

10-75%

Duodenal ulcus

H2-antagonisták, PPI

30-70%

Diabetes

SU, biguanidok, glitazonok

20-40%

Hyperlipidémia

HMG-CoA-reduktáz gátlók, niacinok

25-70%

Fájdalomcsillapítók

- Tumorterápia

70-95%

SILBER BM: „Pharmacogenomics, Biomarkers and the Promise of Personalized Medicine” In Pharmacogenomics, W. Kalow-U. Meyer, Marcel Dekker, New York, 2001

4

MELLÉKHATÁS • •

•

• •

39 USA tanulmány meta analízise ADRs elıfordulása: 6,7%, halál: 0,32%

•

4331 hospitalizált

•

klinikailag jelentıs ADRs: 11%, halál: 0,14%

. v é / D US független, a d • min. egy,liaábetegségtıl r il ) m gyógyszereléssel kapcsolatos > 2.200.000 ADRs és > 100.000 8 0 0 0 0 2 . esemény: 41% (2 a fatális eset évente c e ég sok t l ⇒ 4.-6. vezetıkhalál ö • átlag bentfekvési periódus: 10 nap Ennek átlag gyógyszer/nap/fı: 14 átlag USA nem-hospitalizált városlakó: 5 különbözı gyógyszer/nap

Nebert DW., Clin. Genet. (1999) 56: 247-258.

•

átlag gyógyszer/nap/fı: 6 [0-21(!)]

•

ADRs-el kapcsolatos további kórházi benntartózkodás a teljes benntartózkodás napoknak 8,6%-a

Fattinger K., Br.J.Clin.Pharmacol. (2000) 49:158-167.

5

FORGALOMBÓL KIVONT KÉSZÍTMÉNYEK Mo: nem volt, kivonták, jelenleg is.

QT

• 1998: bromfenac - fájdalomcsillapító terfenadine (Teldane) – allergia mibefradil (Posicor) – hypertensio

• 1999: astemizole (Hismanal) – allergia grepafloxacin (Vorzan) – infekció

• 2000: troglitazone (Rezulin) – diabetes cisapride (Coordinax) – savas reflux *alosetron (Lotronex) – gyulladásos bélbeteg

• • • • •

RHABDOMYOLYSIS 2001: cerivastatin (Baycol) – cholesterin szint 2004: rofecoxit (Vioxx) – COX-2 bénító 3-5 x MI és STROKE 2005: valdecoxib (Bextra) – COX-2 bénító Derma.ADR CARDIOVASCULARIS ISCHM 2007: tegaserod (Zelnorm) – 5-HT4 agonista, IBS 2008: aprotinin (Gordox, Trasylol) – fibrinolízis gátló Vese, cardiovas. 6 lumiracoxib (Prexige) - COX-2 bénító

* 2002-ben újra bevezették

• Egy új gyógyszer kifejlesztésének költsége 800-1000 millió dollár között van. • A fejlesztés idıtartama 10-15 év. • 8-10.000 vizsgált molekula közül egybıl lesz gyógyszer, és a törzskönyvezett gyógyszerek közül is csak 10-bıl egy hoz profitot. U.S. News and World Report, January 24, 2003

„Megfelelı gyógyszert a megfelelı személynek.” személynek „Hozzunk vissza a gyógyszerpiacra korábban visszavont gyógyszereket, melyek használata során elıre meg tudjuk mondani, hogy ki hajlamos az adott 7 ADRs-re.”

EGYÉNRE SZABOTT (RACIONÁLIS) TERÁPIA Genomikus medicina Gyógyszerkoncentráció + (Biomarker)

Terápiás válasz

TDM team terápiás terv A vizsgált vegyület farmakokinetikai tulajdonságai

A vizsgált személy diszpozíciós faktorai

8

GENOMIKUS MEDICINA • Az egyéni genetikai eltérések alapján igyekszik elırelátni a fenyegetı kórfolyamatokat és az ADRs-t • Ezek megelızése vagy késleltetése: molekuláris diagnosztikai eszközökkel a lehetı legkorábbi észlelés • A paciens egyéni sajátságaihoz alkalmazkodó proaktív beavatkozás • Farmakogenetika - farmakogenomika Deutsch, Gergely: Magyar Tudomány (2005) 1:70-83.

9

FARMAKOGENETIKA - FARMAKOGENOMIKA • Farmakogenetika: egyes gyógyszerek azonos dózisú adása után – bizonyos örökletes faktorok következtében, jelentıs eltérés az egyének terápiás és vérszint válaszában.

Farmakogenomika: a „génszerkezet” és a gyógyszer terápiás válaszának kapcsolatát vizsgálja. Kiválasztható a betegek azon csoportja akik az adott gyógyszerre jól reagálnak, kisebb valószinőséggel keletkezik ADR. Nem a gyógyszer hatásossága javul, hanem nı a „találati 10 valószínőség”.

FARMAKOGENETIKA

FARMAKOGENETIKA • i.e. 510: délitáliai Croton (Pythagoras??): babfélék (vicia fava) „veszélyes egyeseknek, de nem veszélyes másoknak”. • „Phenylthiourea nontaster trait” (1932) Snyder LH.: Studies in human inheritance. IX. Ohio J Sci (1932) 32: 436-468 • Glukóz-6-foszfát dehidrogenáz elégtelenség (1956) • 1957 Motulsky: egyedi örökletes különbségek jelentısége a gyógyszer hatékonyságban és ADR-s fellépében. • 1959 Vogel: „farmakogenetika” kifejezés. • N-acetiláció polimorfizmusa (1958) • Genetikai variációk az etanol metabolizmusában (1964) • Debrisoquine/spartein oxidáció polimorfizmusa (1977) • Tiopurin metiltranszferáz polimorfizmusa (1980) • S-mefenitoin hidroxiláció polimorfizmusa(1984) • A CYP2D6 (1986), NAT2 (1990), CYP2C19 (1993) gének és allél variánsok klónozása 12 • Humán genom project - Nature (2004 okt. 21.) 431: 931-945.

FUNKCIONÁLIS GENOMIKA - PROTEOMIKA Az emberi genom ca. 2,85 milliárd bázis párból (bp) áll, 20-25.000 a benne található gének gén száma. Egy átlagos gén exonja ca. 1000 bp, a teljes DNS állománynak így csak ca. 1,2% kódol fehérjéket. Az egyének átlag minden ezredik nukleotid bázisban különböznek – ez az 1 bázis/1000 bp mutáció gyakoriság a személyek közötti 0,1%-s genetikai különbséget jelent. Már 10 db „pontmutáció” (mai szóhasználat – SNP) SNP 1 millió embert, 20 mutáció 1 milliárd embert különböztethet meg. A 0,1%-os genetikai különbség összességében 3 millió nukleotid bázis különbséget különbség jelent személyenként (Ennek ca. 15%-a a rasszban, 85%-a az egyedi varianciákban nyilvánul meg). Nemcsak a SNPs okoznak egyéni variációt a genomban Strukturális variációk a humán genom 3,5%-t 13 teszik ki Nature (Oct.20. 2005) 437.

GÉNMUTÁCIÓ: DME, TRANSZPORTER, RECEPTOR bázissorrend változás a DNS-ben megváltozott fehérjeszintézis információ – megváltozott RNS módosult aminosav sorrendő (aktivitású) enzimvariáns

FARMAKOGENETIKAI ENZIMVARIÁNS

izoenzim

14

A FARMAKOGENETIKAI VARIÁCIÓK KÖVETKEZMÉNYEI

FARMAKOKINETIKAI VARIABILITÁS: DÓZIS

-Felszívódás -Megoszlás -M Meettaabboolliizzm muuss -Elimináció

FARMAKODINÁMIÁS VARIABILITÁS: VÉRKONCENTRÁCIÓ

-Interakció -Receptorválasz

TERÁPIÁS VÁLASZ

15

ENZIMEK

JELLEMZİ SZUBSZTRÁTOK

Citokrom P450 CYP 2A6

Nikotin, kumarin

CYP2C9

S-warfarin, tolbutamid

CYP2C19

omeprazol S-mefenitoin, hexobarbital,

CYP2D6

Debrisoquin, dextromethorfan, neuroleptikumok, antidepresszánsok, βadrenerg blokkolók, antiarrhitmikumok

CYP2E1

Alkohol, acetaminofen

Más enzimek Alkohol dehidrogenáz (ADH)

Alkoholok

Aldehid dehidrogenáz (ALDH)

Acetaldehid

Glukóz-6-foszfát dehidrogenáz (G-6-PD)

Malária ellenes szerek (Primaquin), szulfonamidok

Flavin monooxigenáz (FMO)

Tolperison

Tiopurin metiltranszferáz (TPMT)

6-mercaptopurin (MP)

Paraoxonáz (PON)

Paraoxon

N-acetiltranszferáz (NAT)

Isoniazid, szulfonamidok

Uridindifoszfoglukoronil transzferáz (UDPGT)

Acetaminofen, mentol

16

Belsı tényezık: nem, életkor, testsúly, betegség, hormon

Külsı tényezık: táplálék, alkohol, földrajzi környezet gyógyszer, gyógyszer dohány

Genetikai tényezık: a kérdéses metabolizációt végzı enzim, enzim, transzport fehérje, receptor genetikai kódolásáért felelıs adott génlókuszon lévı allél génpár egyikén eltérı információt hordozó genetikai kód alakul ki

Warfarin (CYP2C9 és VKOR1C) Atomoxetin (CYP2D6) 6MP és azathioprin (TPMT) Tamoxifen (CYP2D6) 17

GENOTIPIZÁLÁS

MUTÁCIÓ DETEKTÁLÁS perfect match

mismatch

Tm of Mutation Probe approx. 5 °C lower 18

GENOTIPIZÁLÁS (2)

Hımérséklet

19

TIOPURIN METILTRANSZFERÁZ (TPMT) POLIMORFIZMUSA • TPMT citoszol enzim, tiopurin tartalmú gyógyszerek (pl. 6mercaptopurin, 6-thioguanin, azathioprin) S-metilációját katalizálja • Kaukázusi populáció (1980) három fenotípus; (TPMP*2,*3A és *3C – három allél okozza az alacsony enzim aktivitást) • Lympoid leukémiában 6mercaptopurin (MP) • Nagy/nagy aktivitású allél (87%) hamar lebontják MP-t – jelentıs relapszus • Nagy/alacsony heterozygoták (13%) jól kezelhetık • Alacsony/alacsony homozygoták (1:300) DETOXIKÁLÓDNAK. DETOXIKÁLÓDNAK Genotipizálás után dózisredukció (10-15 szeres) SIKERES KEZELÉS.

20

Kurzawski et al.: Ther. Drug Monit. (2005) 27(4):435-441.

A CYP2D6 POLIMORFIZMUSA Machgoub, A. et al: Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man, Lancet (1977) 1:584 Tucker, G.T.: Polymorphic hydroxylation of debrisoquine, Lancet (1977) 2:718

MR – metabolizációs ráta: 8 óra alatt a vizeletbe kiválasztott D/HD (DM/DX)

PM, ha MR ≥ 12,6

21

CYP2D6 SZUBSZTRÁTOK Debrisoquine Amphetamin Spartein Tamoxifen

β-blokkolók Metoprolol Propranolol Timolol Atenolol Alprenolol Bufuralol Carvedilol Labetolol Pindolol Timolol

Antiarrhythmikumok Encainid Flecainid Mexiletin Lidocain Propafenon

Antidepresszánsok Atomoxetin Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Amitriptylin Desipramin Clomipramin Imipramin

Antipszichotikumok Perphenazin Thioridazin Haloperidol Risperidon Minaprin Venlafaxin

Analgetikumok Dextromethorphan Codeine Tramadol 22

KLINIKAI RELEVANCIÁK

Dóziskorrekció: • depresszió: UM=200%, PM=30% pl. triciklikus antidepresszánsok • ADHD; atomoxetin (10x! EM-PM) • pszichózis: UM=160%, PM=30% pl. haloperidol

• tumorterápia: UM=250%, PM60% pl. tamoxifen (4OH-T; 50 x!) • kardiovaszkuláris terápia: pl. metoprolol • fájdalomcsillapítás:pl. codein A CYP450 genotipizálás 10-20%-kal növeli A gyógyszerek hatékonyságát és 1015%-kal csökkenti az ADRs-k számát. Ingelman-Sundberg: Trends in Pharmacological Sciences,, (April 2004) 25(4):198. Kirchheiner et al.: Molecular Psychiatry (2004) 9: 442-473.

23

CYP2D6 ENANTIOSZELEKTÍV METABOLIZMUSA (1)

EM

PM

24 Messe, C. et al: J. Chromatogr.B. (1987) 423:344-350.

25 Eap CB., Pharmacogenetics, (2003), 13(1):39-47.

CYP2C9 - WARFARIN • Szők terápiás tartomány • Nagy inter-individuális variabilitás - prothrombin idı (INR) = 2.0 - 3.0 • 30 x dózis variabilitás

50 40 30 20 10 0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Warfarin Dose (mg/d)

S-Warfarin CYP2C9 Warfarin-OH

•CYP2C9 SNPs warfarin CYP2C9*1 (WT) - normál CYP2C9*2 (Arg144Cys) alacsony/intermedier CYP2C9*3 (Ile359Leu) - alacsony •CYP2C9 allél elıfordulás: Európai: *2 - 10.7% *3 - 8.5 % Ázsiai: *2 - 0% *3 - 1-2% Afro-Amerikai: *2 - 2.9% *3 - 0.8% 26 Higashi MK. JAMA (2002), 287:1690.

VKORC1 27 ROST & LI, et al., Nature (2004)

CYP2C19 SZUBSZTRÁTOK Omeprazole Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol S-mephenytoin Hexobarbital R-mephobarbital Phenytoin Diazepam Citalopram

Dickson, E.J. and Stuart, R.C.: Genetics of response to proton pump inhibitor therapy Am.J.Pharmacogenomics (2003) 3:303-315. 20 mg omeprazol – EM(25%), IM(50%) és PM (100%).

Propranolol (in part) Imipramin (in part) Clomipramin (in part) Amitryptyllin (in part)

• PM Európában 2,5-8,5 %

• PM Magyarországon 8,5 % • PM ázsiai populációkban 25-30 %

28

AZ ACETILÁCIÓ POLIMORFIZMUSA • Bimodális, 57% „lassú”, ık autoszom recesszív, 43% „gyors” autoszom domináns • Lassúak – homozygoták (aa), a gyorsak homozygoták (AA) és heterozygoták (Aa) is lehetnek • NAT2 és NAT1 gén, mindkettı a 8 kromoszomán található • NAT2 felelıs a bimodalitásért, bimodalitásért citoszol enzim, májban és a vékonybél nyálkahártyájában fordul elı • Gyors acetilátor: -

Kanadai eszkimók: 95-100% Polinézek: 93% Koreaiak, japánok: 90% Németek: 43% Csehek, szlovákok: 40% Egyiptomiak:18%

Böniche, V.R. ,Reif, W.: Enzymatische Inaktivierung von Isonicotinsaurehydrazid im menschlichen und tierischen Organizmus Arch. Exp.. Pathol. Pharmacol., (1953) 220:321-333.

29

A NAT2 POLIMORFIZMUSA

30

FARMAKOGENETIKAI SZEMPONTBÓL VESZÉLYES GYÓGYSZEREK

Lassú acetilátorok esetében • acebutolol • carcinogén arilamidok (benzidin, 2-aminofluoren, naftilamin, stb.) • coffein • • • • • • • • • •

clonazepam dapson hidralazin hidrazin izonicid nitrazepam procainamid szulfadimidin szulfapiridin szulfaszalazin

31

GLUKÓZ-6-FOSZFÁT DEHIDROGENÁZ (G6PD) POLIMORFIZMUSA • Vörösvérsejt G6PD alacsony aktivitása és müködészavara bizonyos antimaláriás készítmények adása esetén haemolízist okoz •

G6PD extrém polimorf – ca. 400 variáns

•

Klinikailag jelentıs variánsok: „B+” Európában a leggyakoribb – ártalmatlan „B-” Földközi tenger medencéjében gyakori – babok, ribizli, hüvelyesek fogyasztása után favizmus, „A-” afrikai – életkorral csökken a G6PD aktivitás „örökletes, krónikus sarlósejtes anémia” – nálunk gyakorlatilag nem fordul elı

• G6PD inszufficiencia ma a legelterjedtebb farmakogenetikai enzimopátia: 400 millió fölött a hordozók száma, amerikai néger populációban több, mint 10%. 32

ALKOHOL- és ALDEHIDDEHIDROGENÁZ (ALD és ALDH) POLIMORFIZMUSA • Az alkohol lebontása a májban: ADH, kataláz és egy „mikroszomális etanoloxidáló rendszer” hatására – acetaldehid keletkezik amit az acetaldehid-dehidrogenáz (ALDH) ecetsavvá oxidál. • Két alkoholdehidrogenáz gén (ADH1B és ADH1C, 4 kromoszóma) és egy aldehiddehidrogenáz gén (ALDH2, 12 kromoszóma) SNP. • ADH1B*2, ADH1B*3 és ADH1C*3 allélnek van gyakorlati jelentısége. • ADH β2 citoszol enzim fokozott aktivitás – ez a gyorsabb metabolizmus elsısorban ázsiakon fordul elı. • ADH polimorfizmus: - Europid rassz: 5-20%, - India, Kína: 90% génhordozó • ALDH-nak 13 mutánsa ismert – ALDH2*2 inszufficiencia okozza a flush szindrómát (arckipirulás, tachikardia). • ALDH2 polimorfizmus: - Kaukázusi és néger rassz: ismeretlen, - Kinaiak: 45% Wall, T.L.: Ther Drug Monit, 27(6) (2005) 700-703.

33

FARMAKOGENETIKAI SZEMPONTBÓL VESZÉLYES GYÓGYSZEREK G-6-PD elégtelenség esetében • • • • • • • •

cloramphenikol chinidin kinin phenazon primaquin pentaquin probenecid szulfonamidok

A glukuronid-, és szulfátkonjugáció elégtelensége esetén • paracetamol

34

LASSÚ (GYENGE) FENOTIPUSOK SZÁZALÉKOS ELİFORDULÁSA A KÜLÖNBÖZİ ETNIKUMOKBAN Populáció Kaukázusi Ázsiai Néger Arab

CYP2D6 5-10 0-1 1-6 1-2

CYP2C19 1-7 20-25 2-6 1-2

NAT-2 45-70 10-20 40-60 60-90

35

FARMAKOGENETIKA ÉS EGYES BETEGSÉGEK KAPCSOLATA BETEGSÉG

DOMINÁNS FENOTÍPUS

Hólyagrák

lassú acetilátorok, akik karcinogén arilaminokkal foglalkoznak

SLE

lassú acetilátor, poor hidroxilátor (D-típusú)

Rheumatoid arthritis

lassú acetilátor

Gilbert-kór

lassú acetilátor

Ischaemiás szívbetegségek

lassú acetilátor

Diabetes mellitus (inzulin dependens)

gyors acetilátor

Tüdõ - bronchus rák

dohányzó extenzív hidroxilátor (D-típus)

Parkinson- kór

poor hidroxilátor

MI

"A" (kis aktivitású) paraoxonáz 36

P-GLIKOPROTEIN (P-gp) TRANSZPORTFEHÉRJE • Energiafüggı multidrug „efflux” pumpa; kilövi a gyógyszereket, mielıtt azok elérnék a citoplazmát • Hidrofób szubsztanciákat transzportál: bélbe, vizeletbe, epébe, szervekbıl kifelé (pl. vér-agy gáton az agyból kifelé) • A biotranszformációban ‘per se’ nem vesz részt, ennek ellenére lényegesen befolyásolja a biológiai hasznosulást illetve vérszinteket azáltal, hogy blokkolja az abszorbciót • Néhány gyógyszer szubsztrátja is és gátlója is pl. cyclosporin, mások pl. nifedipin, verapamil, quinidin, amilodaron, makrolid antibiotikumok csak gátlói, és vannak gyógyszerek, melyek • nem gátlói, de szubsztrátjai, ilyen pl. a digoxin. • P-gp induktorok: rifampicin, Hyperycum perforatum (orbáncfő St.John’s wort) • Az antitumor terápia során súlyos problémát jelent a P-gp-t kódoló37 MDR gén mőködése; (rákos) sejtek esetében a cytotoxikus gyógyszeres kezelésre rezisztenciát válthat ki.

GYÓGYSZEREK MELYEK A P-GLIKOPRTOTEINEKNEK ..szubsztrátjai ..gátlói

38

MDR-1 GENOTIPUSOK: C3435T SNP • >20 SNP-t azonosítottak az MDR-1 génen; 9 aminosavszekvenci a változat a P-gp-n • A C3435T mutáció Ala893Ser átmenetet okoz a Pgp szekvenciában *Fromm

CC%

CT%

TT%

KAUKÁZUSI

21-28

24-28

48-51

AFRO-AMERIKAI

61-68

1-5

31-34

* Fromm MT.: Adv Drug Deliv Rev, (2002), 54: 1295-1310. **Leschziner GD.: Pharmacogenom J, (2007), 6: 154-179. 39

RECEPTOR • Ryanodin receptor (RYR1) Malignus hyperthermia (MH) – génhordozókban (MHS fenotipus) halothan és/vagy succinylcholine hatására „brutális” receptor válasz – Ca kiáramlás - hyperthermia, myolysis

• µ-Opioid receptor (MOR) SNP a MOR 118 pozícióban (A118G). β-endorphin kb. háromszor nagyobb receptorválaszt okoz

• GABA-A receptor • HMG-CR (3-OH-3-methylglutaryl coenzyme A reduktáz) receptor Statinok hatástalansága

• ADRB1 és ADRB2 receptorok β-blokkoló illetve β2-blokkoló response (13 SNP)

• Angiotensin konvertáló enzim (ACE) receptor • Dopamin D2 receptor antipsychotikus kezelések 40 Kajinami K. Pharmacogenomics of statin responsiveness. Am J Cardiol 2005.

EGYÉNRE SZABOTT (RACIONÁLIS) TERÁPIA Genomikus medicina Gyógyszerkoncentráció + (Biomarker)

Terápiás válasz

TDM team A vizsgált személy diszpozíciós faktorai

A vizsgált vegyület farmakokinetikai tulajdonságai Terápiás terv

41

EGYÉNRE SZABOTT (RACIONÁLIS) TERÁPIA Genomikus medicina Gyógyszerkoncentráció

Terápiás válasz

Biomarker TDM team A vizsgált személy diszpozíciós faktorai


42

TERÁPIÁS GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS

TERÁPIÁS GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS •

CÉLJA: MAXIMÁLIS FARMAKOLÓGIAI HATÁS ELÉRÉSE – legrövidebb idı alatt – minimális toxikológiai kockázattal

•

SEGÍTSÉGÉVEL CSÖKKENNEK A – – – –

nemkívánt mellékhatások mortalitás és morbiditás iatrogén infekciók és toxicitás terápia ideje, az ápolási napok (különösen igaz ez az ICU ellátás idejére) – gyógyszerelési, labor és kórházi költségek – a felesleges gyógyszerfelhasználás

•

SEGÍTSÉGÉVEL Nİ A – javul a kezelés minısége – terápiás kontroll és az ágykihasználtság

44 Clarke and McMillin, Clinical Laboratory News, (April 2006), 10-12.

MIÉRT SZÜKSÉGES A TDM?

AZONOS digoxin DÓZIS, ELTÉRİ SZÉRUMSZINTEK

46

Paradox intoxikáció Alapbetegség vagy túldozírozás azonos klinikai képet okoz

Szívelégtelenség

Digoxin toxicitás

émelygés hányinger hányás étvágytalanság zavarodottság szívritmuszavarok

47

A metoprolol CYP2D6 ENANTIOSZELEKTÍV METABOLIZMUSA

48

EGYÉNRE SZABOTT (RACIONÁLIS) TERÁPIA Genomikus medicina

Gyógyszerkoncentráció + (Biomarker)

Terápiás válasz

TDM team A vizsgált személy diszpozíciós faktorai


49

A VIZSGÁLT SZEMÉLY ADATAI, MELYEK HATÁSSAL VANNAK A KIALAKULÓ SDC-RE

Diszpoziciós tényezõk Tulajdonságok

"Betegségek"

Interakciók

életkor

máj, vese, szív

nem, súly

tumor

metabolikus kapacitás

táplálkozás, környezet

terhesség

renális kiválasztás

genetikai adottságok

szérum fehérje változás

fehérjekötõdés

enzim induktorok

enzim gátlók

50

DISZPOZICIÓS TÉNYEZİK TULAJDONSÁGOK (1) • életkor

51

DISZPOZICIÓS TÉNYEZİK

TULAJDONSÁGOK (2) FÉRFI

KREATININ CLEARANCE GLOMELURÁLIS FILTRÁCIÓ RENÁLIS VÉRÁRAM: TELJESVÉR/PLAZMA

Nİ Nİ

85-125 mL/min

75-115 mL/min

110-140 mL/min/1.73 m2

95-125 mL/min/1.73 m2

1200 mL/min 650 mL/min

1200 mL/min 650 mL/min

Table of Normal Values, Appendix p. 1206-1226, Fundamentals of Clinical Chemistry, Edited by Norbert Tietz, 1976 by WB Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania. Pits, R.F., Physiology of the Kidney and Body Fluids. An Introductory Text. Year Book 52 Medical Publishers Inc. Chicago, 1963.


TULAJDONSÁGOK (3) Gyógyszerek, melyek nemtıl függı farmakokinetikát mutatnak emberben: • LIDOCAIN: hosszabb felezési idı és nagyobb megoszlási térfogat nıknél • ASPIRIN: férfiakban nagyobb észteráz aktivitás – alacsonyabb plazmaszint • ACETAMINOPHEN: nöknél gyengébb a glucuronid képzıdés, nagyobb az anyavegyület koncentráció • DIAZEPAM, CHLORDIAZEPOXID, OXAZEPAM: nıknél alacsonyabb clearance • PROPRANOLOL: nıknél gyengébb a glucuronid képzıdés, alacsonyabb clearance • RIFAMPICIN, PHENYTOIN, TETRACYCLIN, CHLORAMPHENICOL: nıknél magasabb plazma szintek • MEPHOBARBITAL: fiatal férfiaknál nagyobb a clearance, rövidebb 53 a felezési idı


TULAJDONSÁGOK (4) telegyomor •

Táplálkozás „dose-dumping”

éhgyomor

Nagy mennyiségő szénhidrát jelenlétében

Szénhidrát mentes táplálkozás

54


TULAJDONSÁGOK (5) • dohányzás

55

56



"Betegségek"

Interakciók

életkor

máj, vese, szív

nem, súly

tumor



terhesség




fehérjekötõdés

enzim induktorok

enzim gátlók

57

„BETEGSÉGEK” HATÁSA A KIALAKULÓ GYÓGYSZERKONCENTRÁCIÓKRA • „BETEGSÉGEK” máj vese szív terhesség daganat

• VÁLTOZÁS a vérátáramlásban - máj - vese a metabolizáló enzimaktivitásban a renális kiválasztásban a fehérjekötıdésben

hepatikus clearance renális clearance felezési idı

• EREDMÉNY: VÁLTOZIK A SDC • EGYÉNRE SZABOTT TERÁPIA: VÁLTOZTATJÁK A dózist és/vagy az adagolási intervallumot

58

„BETEGSÉGEK” HATÁSA A KIALAKULÓ GYÓGYSZERKONCENTRÁCIÓRA (1) Pangásos szívelégtelenség hatása a clearance-re A vizsgáltszemély ”betegsége” Pangásos szívelégtelenség VÁLTOZÁS A MÉRT/BECSÜLT -fiziológiás folyamatokban

csökken a hepatikus vérátáramlás

-farmakokinetikai paraméterekben csökken a clearance

-emelkedı SDC

SDC monitorozás

VÁLTOZTATNI KELL

A dózist és/vagy az adagolási frekvenciát -csökkenteni kell a napi dózist -lehetıleg nyújtani kell az adagolások közötti intervallumot

59

„BETEGSÉGEK” HATÁSA A KIALAKULÓ GYÓGYSZERKONCENTRÁCIÓRA (2) A terhesség hatása a clearance-re A vizsgáltszemély ”betegsége” Terhesség VÁLTOZÁS A MÉRT/BECSÜLT -fiziológiás folyamatokban fokozott hormon aktivitás, súlynövekedés, fokozott szívvérátáramlás, megnıtt veseperfúzió csökkent szérumfehérje kötödés

-farmakokinetikai paraméterekben nı a clearance

-csökkenı SDC

SDC monitorozás

VÁLTOZTATNI KELL

A dózist és/vagy az adagolási frekvenciát -növelni kell a napi dózist -lehetıleg csökkenteni kell az adagolások közötti intervallumot

60



"Betegségek"

Interakciók

életkor

máj, vese, szív

nem, súly

tumor



terhesség




fehérjekötõdés

enzim induktorok

enzim gátlók

61


"Betegségek"

életkor

máj, vese, szív

nem, súly

tumor


terhesség



Interakciók enzim induktorok

enzim gátlók

kapacitás G.Tucker:metabolikus Personalized medicines: hopes and realites, 34th ESCP renális kiválasztás (2005) Amsterdam 3% (PGx) - 30% (compliance, interactionsfehérjekötõdés …)

JAMA 2002;287:337-344

62

POLIMORFIZMUS, SZUBSZTRÁTOKKAL KÖNNYEN TELITHETİK, INDUKÁLHATÓK ÉS GÁTOLHATÓK Gátlók Ca antagonisták: Diltiazem Induktorok Gátlók Induktorok Omeprazol Ca antagonisták:Carbamazepin Verapamil PAH, DoFü Diltiazem Dexamethason Cimetidin Fluoroquinolok Phenobarbital Verapamil Phenobarbital Makrolidek Phenitoin Chinidin Phenitoin SSRI-k Cimetidin Rifamycinek Gátlók Induktorok CYP1A2 Makrolidek Amiodaron Phenobarbital Omeprazol Cimetidin Rifamycinek CYP3A4SSRI-k CYP2C9 Sulfamethoxazol 5 Azolok Azolok Grape fruit juice CYP2C19 Fluoxetin Fluvoxamin Gátlók Disulfiram Induktorok Gátlók Omeprazol Ethanol CYP2E1 CYP2D6 SSRI-k Isoniazid Gátlók Induktorok Triazolok Amiodaron, Chinidin, Cimetidin, SSRI Phenitoin (Fluoxetin, Paroxetin, stb.), Flecainid, Induktorok Rifamycinek Thiorodazin, Perfenazin, Nem ismert

63

ENZIMGÁTLÁS, ENZIMINDUKCIÓ • Triciklikus antidepresszánsok: fluoxetine ⇒ arrhytmia, QR szélesedés, PQ megnyúlás (CYP2D6 gátlás) quinidine Amiodarone

• SSRI antidepresszánsok, antipsychotikumok • Theophyllin: CYP1A2 (induktorok:omeprazol, DoFü) CYP3A4 (gátlás: ciprofloxacin, enoxacin, erythromycin, fluconazol, fluoxetine, quinidine stb.)

64

Sagir et al. Inhibition of CYP3A: Relevant Drug Interactions in Gastroenterology Digestion 2003, 68: 41-48

65

MILYEN ESETEKBEN INDOKOLT A GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS? (1) 1. 2.

PROFILAKTIKUS KÉSZÍTMÉNYEK ESETÉBEN NEM LINEÁRIS KINETIKA ESETÉBEN

66

MILYEN ESETEKBEN INDOKOLT A GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS? (2) 3. COMPLIANCE VAGY NON-COMPLIANCE Krónikus betegségek panaszmentes idıszakai is 4. HA A KÍVÁNT TERÁPIÁS HATÁST NEM ÉRIK EL, VAGY NEHÉZ A TERÁPIÁS VÁLASZT KVANTITATÍV ÉRTÉKELNI 5. HA ALACSONY A TOXIKUS/TERÁPIÁS KONCENTRÁCIÓ HÁNYADOS

67

MILYEN ESETEKBEN INDOKOLT A GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS? (3) 6. HA NAGY INTERINDIVIDUÁLIS KÜLÖNBSÉGEK ÉSZLELHETİK A GYÓGYSZER HATÁSÁBAN VAGY METABOLIZMUSÁBAN 7. TOXIKUS TÜNETEK ESETÉBEN VAGY TÚLDOZIROZÁSNÁL Különösen paradox intoxikáció veszély esetén 8. HA MÁSODLAGOS BETEGSÉGEK KÖVETKEZMÉNYEKÉNT A GYÓGYSZER FARMAKOKINETIKÁJA MEGVÁLTOZIK Clearance, vese- és májfunkció változás! 9. HA GYÓGYSZER INTERAKCIÓ VÁRHATÓ Különösen, ha valamelyik vegyület szabad koncentrációja változik 10. HA VÁLTOZÁS VAN A BETEG FIZIOLÓGIAI STÁTUSZÁBAN Terhesség, pubertás, idıs kor, stb. 11. HA DOKUMENTÁLNI KELL A GYÓGYSZERES KEZELÉST Klin.-farm. vizsgálatok, biztosítások stb. 68

MILYEN ESETEKBEN INDOKOLT A GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS? (4) 12. KIRÁLIS CENTRUMOT TARTALMAZÓ RACEM GYÓGYSZERFORMÁK ESETÉBEN, HA AZ ENANTIOMEREK BIOLÓGIAI HATÁSUKBAN (AKTIVITÁSUKBAN) KÜLÖNBÖZNEK

69

A LEGGYAKRABBAN MONITOROZOTT GYÓGYSZEREK A LEGGYAKRABBAN MONITOROZOTT GYÓGYSZEREK

Láz- és fájdalomcsillapítók

Szívre ható gyógyszerek Antiarritmikumok amiodarone* dizopiramid lidokain prokainamid/N-acetil prokainamid propranolol kinidin

acetaminofen acetilszalicilsav Antibiotikumok Aminoglikozidok amikacin dibekacin gentamicin kanamicin netilmicin sztreptomicin tobramicin

Glikozidok digoxin digitoxin Antipszichotikumok

Immunszupresszívum ciklosporin

Triciklikus antidepresszánsok amitriptilin klomipramin dezipramin doxapin imipramin nortriptilin trimipramin

Más antibiotikumok klóramfenikol* vankomicin Antiepileptikumok karbamazepin fenobarbital fenitoin pirimidon valproe sav

Tetraciklikus antidepresszánsok maprotilin

Tumorellenes szerek metotrexat Bronhodilatátor teofillin

Egyéb lítium Máj funkció teszt lidokain/MEGX

70

MI A FELTÉTELE ANNAK, HOGY EGY ADOTT KÉSZÍTMÉNY SDC ISMERETE A KLINIKUS SZÁMÁRA VALÓBAN HASZNÁLHATÓ INFORMÁCIÓT TARTALMAZZON? • A vérkoncentráció tükrözze a receptor helyén uralkodó gyógyszerkoncentrációt • A farmakodinámiás hatás intenzitása és idıtartama legalább ideiglenesen korreláljon a receptor helyén lévı gyógyszerkoncentrációval

71

HOGYAN MONITOROZZUNK? AZ ANALITIKAI MÓDSZER KIALAKÍTÁSA • Milyen biológiai matrixból történjenek a mérések? vér - plazma - szérum - teljes vér vizelet nyál

• TDM analitikai technikák Immunoassay (FPIA, EMIT, ELISA, RIA stb.) jól automatizálhatók, gyorsak, egyszerően kezelhetıek, nincs bonyolúlt mintaelıkészítés, sorozatmérés Kromatográfia (HPLC, GC) szenzitív, nem függ a kit beszerezhetıségtıl, metabolitot is mér, bonyolúlt, drága mőszer, hosszú elıkészítés, jól képzett felhasználó, nagyobb mintatérfogat igény 72

AZ IMMUNKÉMIAI ELJÁRÁSOK JELLEMZİI

(COMPETITIVE BINDING IMMUNOASSAY) L L *

L

Ab-L

+ L

Ab L*

Ab-L* + L*

Ab

Ha Hasok sokaa mérendı mérendıLL kevés kevésL* L* kötıdik az kötıdik az antitesthez antitesthez

JE LZİ ANYAG

R A D IO IZ O T Ó P

E N Z IM

FLUO RESZ -K Á L Ó ANYAG

M ÓDSZER NEVE

R IA , IR M A

E IA , E LIS A , E M IT

FIA , FP IA 73

MÉRÉS VAGY MONITOROZÁS? SZÁMÍTÓGÉPES DÓZISKALKULÁCIÓ ÉS VÉRSZINT MODELLEZÉS A program a vizsgált személy adatai (nem, életkor, testsúly, testmagassság, betegségek, a vizsgált készítmény szervezeten belüli sorsát befolyásoló tényezık, pl. mikroszómális enziminduktorok, enzimgátlók stb.,) alapján, bizonyos rutin laboratóriumi paraméterek ismeretében (pl. szérum kreatinin) - szérumkoncentrációk mérése nélkül az adatbázis feltöltéséhez használt populációs adatokra támaszkodva javaslatot tesz a kiindulási dózisra, és felrajzolja a teoretikusan várható farmakokinetikai görbét. A mért szérumkoncentráció(k) (egy mérés is elegendı) valamint az alkalmazott dózis és az adagolási frekvencia ismeretében, a vizsgált személy fentiekben ismertetett adatainak felhasználásával a program az idıben retrospektív vagy prediktív jellegő farmakokinetikai becslést végez. Segítségével a mérési adat(ok)hoz nem-lineáris legkisebb négyzetek vagy Bayesian becsléssel illesztett farmakokinetikai görbe a monitoron megjeleníthetı, printelhetı. A felhasználó által elıre megadott cél-szérumszint eléréséhez a program javaslatot tesz mind a telítı, mind a fenntartó dózisvonatkozásában. 74

Digoxin ADAGOLÁSA ÉS DÓZIS KALKULÁCIÓ

75

Digoxin ADAGOLÁSA, TELÍTİ DÓZIS Marcus et al.: Circulation, 34: 865, 1966 • Telítı dózis: - 2,0 mg po, 1. nap - 0,5 mg/d, 2-8 napig - a kivánt 1 ng/ml dózis az elsı nap kialakult és fenntartható volt 0,5 mg/d adaggal • Telitı dózis nélkül: - 0,5 mg/d - A kivánt 1 ng/ml plazmaszint kb 6-8 nap alatt érhetô el - Digoxin t 1/2 = 1,6 nap; a plateau szint kb. 4-5 felezési idı alatt alakult ki

76

Thephyllin ADAGOLÁSA ÉS DÓZIS KALKULÁCIÓ

77

EGYÉNRE SZABOTT (RACIONÁLIS) TERÁPIA Genomikus medicina Gyógyszerkoncentráció

Terápiás válasz

Biomarker TDM team A vizsgált személy diszpozíciós faktorai


78

BIOMARKEREK • PGx kategorizálja a betegeket a terápia megkezdése elıtt – Elkerülni az ADRs-t – Gyógyszer, dózis választás a terápia elıtt • TDM - egyéni farmakokinetika • Biomarker – egyéni farmakodinámia – „jellemzı, objektíven mérhetı indikátorai a normál biokémiai és a pathogén folyamatoknak vagy a gyógyszeres kezelésre jelentkezı terápiás válasznak” » FDA Biomarkers Working Group (2001)

– AED: N-acetil-β-D-glukózaminidáz (NAG) » Arc Dis Child. (2000) 83:420-422

– Anti-TNFα: fehérje S100/A8/A9 » Path Res Pract. (2004) 200: 165-171 79

“HOME MESSAGE”

„The most appropriate drug to the right patient in an optimal dosage-schedule at a reasonable cost” Sjöqist

• • •

Indukció – gátlás Interakciók Betegségek – máj, vese, szív • Életkor – geriátria

• Farmakogenetika, CYP- 450 polimorfizmus • Farmakogenomika 80

„... A beteget az adott lehetıségek között az orvostudomány mindenkori állásának, a beteg egyéni adottságainak, valamint betegsége szakának megfelelı gyógykezelésben kell részesíteni. ….a legcélravezetıbb vizsgálati módszereket, gyógymódokat és gyógyító eszközöket kell alkalmazni.” Eü.Tv. 43 §. 81

KÖLTSÉG-KONZEKVENCIA • Colorectalis rák – 5-fluorouracil (5-FU) terápia • 5-FU metabolizmusában fontos szerepe van a dihidropirimidin dehidrogenáz (DPD) enzimnek • 3% a gyakoriság a DPD elégtelenség = súlyos leucopenia • Hollandiában 7000 beteg/év 5-FU kezelés • 0,25% a kezelteknek meghal DPD elégtelenség miatt (17 fı/év) • 7000 beteg DPD teszt/év = 6 millió Euro, ez 350.000.- Euro/megmentett élet.

Clark,C: Pharmacogenetics and Pharmacogenomics, Clinical Pharmacy Europe, (2006) 2:11-13.

82

Genetikai tényezık: a kérdéses metabolizációt végzı enzim genetikai kódolásáért felelıs adott génlókuszon lévı allél génpár egyikén eltérı információt hordozó genetikai kód alakul ki

Külsı tényezık:

Belsı tényezık: nem, életkor, testsúly, betegségek, hormonális st.,

táplálék, alkohol, földrajzi környezet gyógyszer, dohány

Egyéni metabolizációs képesség: Azonos gyógyszer

POLIMORF METABOLIZMUS Interindividuális eltérés a gyógyszerhatásban

UM

EM IM

PM 83

SZEMÉLYRE SZABOTT TERÁPIA: TERÁPIÁS GYÓGYSZERSZINTMONITOROZÁS ÉS FARMAKOGENETIKA

Recommend Documents