LAPORAN KASUS
Studi Kasus Berbasis Bukti: Strategi Terkini Pemberian Booster MVA85A, Vaksin Tuberkulosis Baru, Apakah Efektif? Melita Dokter Umum, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK Vaksin BCG saat ini efektivitasnya akan hilang dalam beberapa tahun. Pemberian booster vaksin MVA85A diharapkan efektif meningkatkan kekebalan pada pasien yang sebelumnya pernah diberi vaksin BCG. Sebuah studi kasus dilakukan untuk mengetahui efektivitas pemberian vaksin TBC baru, MVA85A, pada subjek yang pernah mendapat vaksin BCG. Pencarian dilakukan di Pubmed dan Proquest. Setelah seleksi judul dan abstrak berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi, dilakukan critical appraisal terhadap tiga buah artikel. Artikel pertama menunjukkan bahwa sel yang memproduksi IFN-γ spesifik Ag85A, jumlah IFN-γ, TNF-α, IL-2 dan IL-17 yang dihasilkan CD4+ tetap meningkat setelah satu tahun. Artikel kedua menunjukkan bahwa pada subjek dengan infeksi TBC laten, jumlah sel T penghasil IFN-γ meningkat signifikan (95%CI [confidence interval] 103-437; p=0,006) setelah 32 minggu, disertai peningkatan sel T penghasil IL-2, sel T CD4 spesifik Ag85A IFN-γ+TNF-α+ (2+) dan IFNγ+IL-2+TNF-α+ (3+). Artikel ketiga menunjukkan peningkatan jumlah peptida Ag85A, protein Ag85A, dan sel T spesifik antigen PPD 7 hari setelah vaksinasi MVA85A dosis 1 × 107 (p <0,0005 – p <05) atau 1 × 108 PFU (p <0,0005 – p <0,05). Simpulannya, vaksin MVA85A aman dan sangat imunogenik pada subjek yang pernah diberi vaksin BCG, subjek yang tinggal pada daerah endemis TBC, subjek dengan infeksi TBC laten berdasarkan pemantauan selama satu tahun. Kata kunci: vaksin, BCG, MVA85A, sel T
ABSTRACT The current BCG vaccine effectiveness will be lost within a few years. Giving MVA85A vaccine booster is expected to effectively enhance immunity in patients who previously received BCG vaccine. A case study was conducted to determine the effectiveness of a new tuberculosis vaccine, MVA85A, in subjects who had received BCG vaccine. A searching was done on Pubmed and Proquest. After selecting titles and abstracts based on inclusion and exclusion criteria, a critical appraisal was conducted on three articles. The first article showed that the cells producing IFN-γ-Ag85A specific, amount of IFN-γ, TNF-α, IL-2 and IL-17 produced by CD4 + remained elevated after one year. The second article showed that the subjects with latent TB infection, the number of T cells producing IFN-γ increased significantly (95% CI, 103-437, p = 0.006) at 32 weeks, with an increase in IFN-γ+IL-2+TNF-α+ (3+) and the IFN-γ+TNF-α+ (2+) Ag85A-specific CD4+ T cell response at 1 week. The third article showed an increase in the number of Ag85A peptides, proteins Ag85A and PPD antigen specific T cells 7 days after MVA85A vaccination dose of 1 × 107 (p <0.0005 - p <0.05) or 1 × 108 PFU (p <0.0005 - p <0.05). In conclusion, the vaccine MVA85A is safe and highly immunogenic in subjects who have been given the BCG vaccine, subjects living in endemic areas of tuberculosis, subjects with latent TB infection by monitoring the effect for one year. Melita. New Strategy of MVA85A Booster Administration, Novel Tuberculosis Vaccine, Is It Effective? Key words: vaccine, BCG, MVA85A, T cells
ILUSTRASI KASUS Seorang anak berusia 12 tahun, datang ke RSUD Pelabuhan Ratu dengan kejang >5 kali/hari, seluruh tubuh, lamanya ±5 menit sejak 1 hari sebelum masuk rumah sakit. Sejak 3 minggu, pasien mengalami demam, batuk berdahak, buang air besar cair, muntah, makan/minum sedikit, berat badan turun 3 kg dalam waktu 3 minggu. Terdapat riwayat pengobatan Alamat korespondensi
594
TBC sebelumnya. Riwayat ayah menderita TBC. Pasien menjalani imunisasi lengkap sesuai usia (termasuk BCG). Pasien berasal dari golongan ekonomi lemah. Tanda vital dalam batas normal. Pasien somnolen, ditemukan kaku kuduk, spastis, klonus, lateralisasi. Pasien didiagnosis meningitis TBC grade II. Pasien menolak dirujuk ke RSUD Sukabumi dan meninggal di ruang HCU setelah 2 hari perawatan.
Baru-baru ini ditemukan vaksin TBC baru, MVA85A, dengan harapan dapat meningkatkan kekebalan pasien terhadap TBC. Timbul pertanyaan apakah strategi pemberian booster MVA85A, vaksin TBC terbaru, lebih efektif dibandingkan pemberian vaksin BCG saja. LATAR BELAKANG Tuberkulosis (TBC) merupakan penyakit
email:
[email protected]
CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013
LAPORAN KASUS Tabel 1 Strategi pencarian yang dilakukan melalui Pubmed dan Proquest pada bulan Maret 2013
Vaksin baru diperlukan untuk mencapai target berkurangnya insidens TBC pada tahun 2050. Vaksin ini diharapkan dapat menggantikan vaksin yang ada sekarang ini, BCG, atau meningkatkan imunitas yang awalnya diinduksi oleh BCG. Vaksin yang baru harus dapat menginduksi kekebalan lebih efisien daripada yang dicapai hanya dengan pemberian vaksin BCG saja, tidak hanya pada bayi tapi juga pada remaja dan orang dewasa. Pada bayi, vaksin yang optimal akan sepenuhnya mencegah infeksi awal. Vaksin perlu diberikan pascapajanan untuk mencegah reaktivasi. Vaksin ini juga mencegah infeksi ulang dari orang dengan infeksi laten, terutama di daerah-daerah dengan prevalensi tuberkulosis tinggi.5 Vaksin percobaan, yang dikenal sebagai MVA85A, dikembangkan di Universitas Oxford dan dirancang untuk meningkatkan efek proteksi BCG. Vaksin ini adalah vaksin pertama yang diuji sejak BCG dikembangkan pada tahun 1921.4
Gambar 1 Diagram alir strategi pencarian
menular mematikan nomor satu dalam kelompok penyakit infeksi. Proporsi pasien TBC anak di antara seluruh kasus TBC pada tahun 2008-2010 sebesar 9,411,2%, terendah pada tahun 2010 dan tertinggi pada tahun 2008. Angka kematian tuberkulosis di Indonesia tahun 2011 mencapai 27/100.000 penduduk, namun angka kematian tuberkulosis anak belum diketahui secara pasti.1 Tuberkulosis adalah penyakit menular yang disebabkan oleh kuman TBC (Mycobacterium
CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013
Sistem kekebalan tubuh bayi perlu ditingkatkan melalui imunisasi dengan vaksin BCG agar terhindar dari penyakit TBC berat, seperti TBC milier dan meningitis TBC.4 Vaksin BCG merupakan vaksin basil TBC hidup yang telah dilemahkan kemampuannya dalam menimbulkan penyakit (virulensinya), sehingga mampu merangsang sel-sel imunitas untuk memberikan kekebalan terhadap infeksi Mycobacterium tuberculosis. Vaksinasi dilakukan tanpa membuat bayi menjadi sakit. Efek proteksi timbul 8-12 minggu setelah penyuntikan. bervariasi antara 0-80% bergantung pada mutu vaksin, lingkungan dengan Mycobacterium atipik atau faktor pejamu (umur, keadaan gizi dan lain-lain).3 Efektivitas vaksin tersebut perlu ditingkatkan karena perlindungan akan berkurang dalam beberapa tahun.4
tuberculosis). Sebagian besar kuman TBC menyerang paru, tetapi dapat juga mengenai organ tubuh lainnya seperti selaput otak, tulang, kelenjar superfisial, dan lain-lain.2,3 Bayi lebih rentan terinfeksi, antara lain disebabkan sistem imun yang belum sempurna, kontak erat dengan orang dewasa penderita TBC di sekitarnya (seperti orang tua, kerabat dekat, pengasuh, dan sebagainya), kurangnya kesadaran orang tua untuk sedini mungkin melakukan imunisasi vaksin BCG pada bayi baru lahir dan buruknya kualitas gizi pada sebagian bayi di Indonesia.4
Pertanyaan Klinis Pada kasus ini, pasien sudah mendapatkan imunisasi BCG, namun tetap mendapatkan penyakit TBC yang parah. Ditemukannya vaksin TBC terbaru, MVA85A, dimaksudkan untuk mengurangi tingkat keparahan penyakit TBC yang akhirnya dapat menurunkan angka kematian anak akibat TBC. Karena itu, muncul sebuah pertanyaan klinis, “Apakah strategi pemberian booster MVA85A, vaksin TBC terbaru lebih efektif dibandingkan pemberian vaksin BCG saja?
595
LAPORAN KASUS Tabel 2 Critical appraisal artikel berdasarkan validitas, kepentingan, dan penerapannya
METODE Strategi Pencarian Pencarian dilakukan melalui Pubmed dan Proquest pada bulan Maret 2013, menggunakan alat pencarian dengan kata kunci “BCG” AND “MVA85A” dengan berbagai sinonimnya dan istilah terkait (Tabel 1). Strategi pencarian, hasil, kriteria inklusi dan eksklusi ditunjukkan melalui diagram alir (Gambar 1). Seleksi Setelah mendapatkan artikel dari Pubmed dan Proquest, dilakukan seleksi pertama menggunakan kriteria eksklusi. Terdapat dua buah artikel yang sama pada kedua portal pencarian. Seleksi kedua dilakukan dengan menggunakan kriteria inklusi. Tiga buah artikel tersedia lengkap dan berguna. Critical Appraisal Tiga artikel tersebut ditelaah menggunakan konsensus yang dipakai oleh semua penulis, dengan memperhatikan validitas, kepentingannya dan penerapannya pada pasien (tabel 2). Daftar tilikan yang digunakan diperoleh dari www.bmj.com. HASIL Pada ketiga penelitian, subjek penelitian pernah mendapat vaksin BCG. Subjek penelitan memiliki sejumlah sel T penghasil IFN-γ yang diukur sebelum diberi vaksinansi MVA85A. Keadaan sebelum diberi vaksinasi MVA85A disebut keadaan baseline. Efektivitas booster vasksin MVA85A dinilai melalui kadar imunogenitas MVA85A, respons sel T terhadap antigen MVA85A yang dipantau selama 1 tahun dan dibandingkan dengan keadaan baseline.
Gambar 2 Produksi IFN-γ, TNF-α, IL-2 dan IL-17 oleh limfosit T CD3+ dan CD4+ dinilai dengan sitometri polikromatik. (a) plot sitometri yang menunjukkan ekspresi sitokin oleh sel T CD4 + tanpa atau distimulasi BCG 7 hari setelah vaksinasi. (b) Total sitokin yang dihasilkan sel T CD4 + spesifik BCG dan polifungsional (IFN-γ +, TNF-α dan IL-+ 2 +) setelah vaksinasi yang dikurangi. (c) Jumlah - sel T CD4 + spesifik BCG penghasil IFN-γ, IL-2, TNF-α atau IL-17 setelah vaksinasi.6
596
Tony Hawkridge dkk, 2008, menemukan bahwa sel yang memproduksi IFN-γ spesifik Ag85A meningkat pada 7 hari (total Ag85A p <0,0001, Ag85A tunggal p <0,0001, protein rAg85A p <0,0001). Pemantauan berkelanjutan memperlihatkan bahwa respons terhadap vaksin selalu lebih tinggi dibanding baseline. Respons sel T setelah 1 tahun (364 hari) menunjukkan kadar Ag85A tunggal (p=0,0001), total Ag85A (p=0,0005) dan BCG (p=0,0358) yang lebih tinggi. Penelitian ini mengukur efek kuantitatif vaksin MVA85A terhadap respons spesifik BCG dengan mengukur kadar IFN-γ, TNF-α, IL-2 dan IL-17 yang dihasilkan sel CD4+ dan CD8+ T. Respons sitokin yang dihasilkan sel spesifik BCG melonjak tinggi setelah vaksinasi
CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013
LAPORAN KASUS MVA85A (p=0,013), frekuensi sel T CD4+ juga meningkat.6
Gambar 3 Respons sel T terhadap MVA85A terkait perbedaan dosis. Terdapat perbedaan yang signifikan pada peningkatan antigen spesifik antara kelompok dosis tinggi dan rendah pada 52 minggu, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara dosis tinggi, menengah atau rendah pada 1 minggu setelah imunisasi.8
Gambar 4 Antigen spesifik sel T pada orang dewasa sehat, yang sebelumnya divaksinasi BCG menerima 1 × 107 (A, C) dan 1 × 108 (B, D) PFU MVA85A.8
CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013
Sandler dkk, 2009, yang meneliti pemberian vaksin MVA85A pada subjek dengan infeksi TBC laten, menunjukkan bahwa 1 minggu setelah vaksinasi MVA85A, jumlah sel T penghasil IFN-γ meningkat (95% confidence interval [CI] 567-1360; p=0,002). Pada 52 minggu, respons ini meningkat secara signifikan dibanding baseline (95% CI 103-437; p=0,006). Penelitian ini juga memperlihatkan pola sel T penghasil IL-2 sebagai respons terhadap MVA85A, yang ternyata peningkatannya serupa dengan peningkatan jumlah sel T penghasil IFN-γ. Pada 1 minggu setelah vaksinasi didapatkan peningkatan sel T penghasil IL-2 (perbedaan median, 877; 95% CI, 430-1,320; p = 0.007) dan peningkatan antigen total (perbedaan median, 2,566; 95% CI, 1,236-3,783; P = 0.007), dibandingkan baseline. Respons Ag85A tetap tinggi sampai 1 minggu setelah diberi vaksinasi (perbedaan median, 247; 95% CI, 40-460; P = 0.018). Vaksin MVA85A yang diberikan pada subjek dengan infeksi TBC laten menyebabkan perubahan pada sel T CD4 spesifik Ag85A IFNγ+TNF-α+ (2+) dan IFN-γ+IL-2+TNF-α+ (3+) pada 1 minggu. Pada 24 minggu, respons spesifik Ag85A didominasi oleh sel CD4 yang menghasilkan IFN-γ+TNF-α+ (2+). Tidak ditemukan respons sel T CD8.7 Penelitian Pathan dkk, 2012, pada 24 subjek, membandingkan respons terhadap pemberian MVA85A 1 × 107 PFU (12 subjek) dan 1 × 108 PFU (12 subjek). Efek samping lokal (nyeri, bengkak) dan sistemik yang timbul lebih rendah kualitasnya pada kelompok yang diberi 1 × 107 PFU. Terdapat peningkatan jumlah peptida Ag85A, protein Ag85A, dan sel T spesifik antigen PPD yang ditemukan 7 hari setelah imunisasi pada kelompok yang diberi vaksin MVA85A dosis 1 × 107 PFU (p <0,0005 – p <0,05) atau 1 × 108 PFU (p <0,0005 – p <0,05). Pada kelompok yang divaksinasi dengan dosis rendah, sel T spesifik antigen PPD yang ditemukan pada 52 minggu masih lebih tinggi dibandingkan baseline. Pemberian vaksinasi MVA85A dosis tinggi menyebabkan timbulnya peptida Ag85A yang lebih tinggi dibandingkan dengan dosis lebih rendah (p <0,002 dan p <0,0003). Setelah 52 minggu, dosis tinggi MVA85A menyebabkan respons yang lebih tinggi dibanding baseline (p <0,002), tetapi tidak pada pemberian dosis rendah.8
597
LAPORAN KASUS PEMBAHASAN Ketiga penelitian memperlihatkan hasil yang se-rupa dalam hal imunogenisitas dan keamanan vaksin. Namun masing-masing penelitian mempunyai kelebihan dan kekurangan. Penelitian Hawkridge dkk, 2008 menunjukkan bahwa vaksin MVA85A aman dan imunogenik pada orang dewasa di Afrika Selatan, daerah endemis TBC. Penelitian ini cocok diterapkan di Indonesia yang merupakan daerah endemis TBC. Penelitian ini menunjukkan bahwa sel T CD4+ spesifik BCG (IFN-γ+, IL-2+ and TNF-α+) meningkat setelah diberi vaksinasi MVA85A. Penelitian ini berhipotesis bahwa sel polifungsional merupakan prediktor efektivitas vaksin yang lebih baik dibandingkan sitokin. Sel T polifungsional telah dikaitkan dengan efek proteksi terhadap infeksi Leishmania major pada pasien HIV. Respons sitokin pada penelitian ini berbeda dibanding penelitian yang dilakukan di UK. Penelitian di UK menunjukkan bahwa respons vaksin MVA85A didominasi sel T CD4+ polifungsional spesifik Ag85A imatur.9 Sebagai tambahan, tidak ada efek samping vaksin berat yang dilaporkan. Reaksi lokal dan sistemik dapat terjadi pada 1 minggu seperti bengkak, merah, nyeri dan bahkan keterbatasan gerak lengan. Namun, secara umum vaksin dapat ditoleransi baik dan aman. Penelitian Sandler dkk. (2009) menggunakan subjek dengan infeksi TBC laten. Penelitian ini cocok diterapkan untuk subjek pada ilustrasi kasus di atas; anak tersebut sebelumnya pernah menderita TBC dan dinyatakan sembuh. Efek samping lokal dan sistemik yang ditimbulkan serupa dengan penelitian sebelumnya terhadap subjek yang mendapat vaksin BCG kecuali seorang pasien yang menderita pembesaran nodul pada pemeriksaan Rontgen paru-paru. Subjek ini berusia 29 tahun mempunyai riwayat merokok sejak usia 13 tahun (20 batang setiap hari). Nodul muncul pada pemeriksaan 10 minggu dan menghilang pada pemeriksaan 14 minggu. Penelitian ini menunjukkan bahwa vaksin MVA85A imunogenik pada
pasien dengan infeksi TBC laten. Respons imun menimbulkan jumlah protein Ag85A lebih tinggi dan peptida spesifik IFN-γdihasilkan sel T menetap selama 1 tahun setelah vaksinasi. Respons IL2 yang dihasilkan serupa dengan IFN-γ. IL2 diketahui berperan penting dalam pertumbuhan dan stimulasi sel T, sel B, sel NK, sel T memori. Sel Th2 dan sel T memori berperan penting dalam imunitas protektif dan efektivitas vaksin. Sel T CD4 spesifik Ag85A memperlihatkan hasil serupa dengan penelitian sebelumnya yang dilakukan terhadap subjek yang pernah divaksin BCG.6,9 Penelitian ini dibatasi oleh subjek yang heterogen dan ukuran sampel yang sedikit. Heterogenisitas dapat diminimalisir dengan pelaksanaan penelitian di daerah endemis TBC. Penelitian selanjutnya oleh Pathan dkk, 2012 membandingkan respons terhadap pemberian MVA85A 1 × 107 PFU (12 subjek) dan 1 × 108 PFU (12 subjek). Keduanya dapat ditoleransi dengan baik dan dapat menginduksi peningkatan signifikan sel T spesifik Ag85A, yang puncaknya dapat dideteksi 1 minggu dan bertahan selama 1 tahun setelah pemberian vaksinasi MVA85A. Makin tinggi dosis, jumlah sel T yang terinduksi juga makin besar pada 1 dan 52 minggu setelah pemberian vaksinasi. Tidak ada efek samping lokal maupun sistemik serius yang dilaporkan pada pemberian vaksinansi dengan dosis 1 × 107 atau 1 × 108 PFU. Respons IFN-γ yang disebabkan oleh pemberian vaksin MVA85A dosis 1 × 108 PFU lebih tinggi pada 1 sampai 4 minggu dan equivalen pada 24 dan 52 minggu. Penelitian serupa dilakukan pada bayi dengan mempelajari perbedaan respons sel T pada dosis 2.5 × 107, 5 × 107, atau 1 × 108 PFU dengan pemantauan berkelanjutan selama 6 bulan. Didapatkan hasil yang berbeda, bahwa tidak terdapat perbedaan respons sel T yang bermakna pada ketiga dosis tersebut.10 Pathan dkk, 2012 mendapatkan hubungan besar dosis vaksin dengan respons IL 17 setelah vaksinasi. Penelitian pada bayi di Afrika Selatan tidak mendapatkan perbedaan respons IL-17 yang bermakna dengan adanya perbedaan dosis.10 Kurangnya respons pada
bayi di Afrika Selatan dapat disebabkan perbedaan maturitas sistem imun, perbedaan lingkungan atau metode penelitian yang hanya memantau selama 6 bulan. Ketiga penelitan yang ditelaah di atas mengambil subjek dengan usia 18-50 tahun. Sedangkan pada ilustrasi kasus pasien berusia 12 tahun. Tidak ditemukan laporan keamanan dan efektivitas pada anak berusia 12 tahun, namun WHO (2011) mengkategorikan remaja untuk usia 10 sampai 19 tahun, sehingga diasumsikan tidak terdapat perbedaan efektivitas dan keamanan vaksin MVA85A yang bermakna pada usia 12 tahun (ilustrasi kasus) dan usia 18 tahun (keempat penelitian). SIMPULAN DAN REKOMENDASI Vaksin MVA85A aman dan sangat imunogenik pada subjek yang pernah diberi vaksin BCG, subjek yang tinggal di daerah endemis TBC, subjek dengan infeksi TBC laten di UK. Tiga penelitian membandingkan respons sel T setelah diberi vaksin MVA85A dengan pemantauan selama 1 tahun dengan keadaan baseline. Keadaan baseline yang dimaksud adalah keadaan sel T sebelum vaksinasi. Dapat dilakukan penelitian lanjutan dengan waktu pemantauan yang lebih lama dari 1 tahun untuk mengetahui berapa lama respons sel T terhadap vaksin MVA85A dapat dipertahankan dalam tubuh. Jumlah sel T yang didapatkan belum memperlihatkan jumlah yang signifikan pada minggu pertama, namun jumlahnya selalu lebih tinggi dibanding baseline hingga 1 tahun setelah pemberian vaksinasi MVA85A. Jumlah sel T yang tetap tinggi ini didapatkan pada subjek yang memperoleh vaksinasi dengan dosis 1x108 dan 5x107 PFU. Dikaitkan dengan kasus berusia 12 tahun, pasien sebenarnya dapat diberi vaksin MVA85A. Pemberian vaksin diharapkan dapat mengurangi keparahan penyakit dan mencegah kematian. Untuk selanjutnya dapat dilakukan penelitian mengenai efektivitas dan keamanan vaksin MVA85A pada anak-anak dengan subjek yang lebih banyak.
DAFTAR PUSTAKA 1.
Ditjen P3L Depkes RI. Pedoman nasional pengendalian tuberkulosis. Laporan situasi terkini perkembangan tuberkulosis di Indonesia Januari-Desember 2012. Kementerian Kesehatan Republik indonesia. Jakarta: Ditjen P3L; 2012. p. 1.
598
CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013
LAPORAN KASUS 2.
IGN Ranuh. Pedoman imunisasi di Indonesia. 3rd ed. Jakarta: Satgas Imunisasi IDAI; 2008. p. 131.
3.
Pengaruh karakteristik ibu (meliputi umur, pendidikan, pekerjaan, pengetahuan dan sikap) terhadap pemberian imunisasi BCG pada bayi di wilayah kerja puskesmas Aekraja kabupaten
4.
Tameris MD, Hatherill M, Landry BS, Scriba TJ, Snowden MA, Lockhart S, et al. Safety and efficacy of MVA85A, a new tuberculosis vaccine, in infants previously vaccinated with BCG: A
Tapanuli Utara tahun 2011. Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara; 2011.
randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2013;381(9871):1021-8. 5.
Kaufmann SHE, Hussey G, Lambert PH. Tuberculosis 6: New vaccines for tuberculosis. Lancet. 2010;375(9731): 2110-9.
6.
Hawkridge T, Scriba TJ, Gelderbloem S, Smit E, Tameris M, Moyo S, et al. Safety and immunogenicity of a new tuberculosis vaccine, MVA85A, in healthy adults in South Africa. J Infect Dis. 2008;198(4):544-52.
7.
Sander CR, Pathan AA, Beveridge NE, Poulton I, Minassian A, Alder N, et al. Safety and immunogenicity of a new tuberculosis vaccine, MVA85A, in Mycobacterium tuberculosis-infected individuals. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(8):724-33.
8.
McShane H, Pathan AA, Sander CR, Keating SM, Gilbert SC, Huygen K, et al. Recombinant modified vaccinia virus Ankara expressing antigen 85A boosts BCG-primed and naturally acquired antimycobacterial immunity in humans. Nat Med. 2004;10(11):1240-4.
9.
Pathan A, Minnasian AM, Sander CR, Rowland R, Porter DW, Poulton ID, et al. Effect of vaccine dose on the safety and immunogenicity of a candidate TB vaccine, MVA85A, in BCG vaccinated UK adults. Vaccine. 2012;30(38):5616-24.
10. Scriba TJ, Tameris M, Mansoor N, Smit E, van der Merwe L, Mauff K, et al. Dose-finding study of the novel tuberculosis vaccine, MVA85A, in healthy BCG-vaccinated infants. J Infect Dis. 2011;203(12):1832-43.
CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013
599
