P SY CH I A T R I E ROÈNÍK 10 2006 SUPPLEMENTUM 2
STRUKTURÁLNÌ FUNKÈNÍ ZMÌNY U STRESU A PORUCH CHOVÁNÍ STRUCTURAL AND FUNCTIONAL CHANGES AFTER STRESS AND IN BEHAVIORAL DISORDERS VÌRA KLENEROVÁ, SIXTUS HYNIE Ústav lékaøské biochemie, 1. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova v Praze
SOUHRN Vztah mezi strukturou a funkcí mozku je zkoumán od pradávna. Tento pøehled struènì shrnuje nìkteré novìjší poznatky z tohoto výzkumu. Ukazuje se, že i v souèasné dobì je nejvhodnìjší výzkum, který kombinuje pøístup behaviorální s bunìèným a molekulárním. Nové nazírání na stres umožòuje využívat tento stav jako experimentální nástroj pro studium mozku a naopak nové poznatky umožòují hledání cílových struktur pro terapeutické a preventivní zákroky. Z mnoha nových poznatkù je pøehled zamìøen na zdùraznìní kortikotrofin uvolòujícího hormonu (CRH) a jeho dvou podtypù receptorù, které mají binární úlohu pøi stresu. Podobnou binární úlohu mají i steroidní receptory oznaèované jako mineralokortikoidní a glukokortikoidní (MR a GR), které se uplatòují pøi navození dlouhodobých úèinkù v dùsledku pøedchozího stresu. Závìrem jsou zmínìny nìkteré strukturálnì funkèní zmìny jako dùsledek stresu a jsou uvedeny hlavní stresem indukované poruchy a nemoci. Klíèová slova: CRH, chování, receptory pro CRH, receptory pro glukokortikoidy, stres
SUMMARY The relationship between structure and brain function is studied for centuries. This review summarizes some new findings from this investigation. It is evident that also in this time the most suitable research is that approach which combines behavioral approach with cellular and molecular one. New views on stress enable to use this condition as an experimental tool for the study of brain functions and on the other hand new findings enable to search for new target structures which will be suitable for therapeutical interventions and for preventive actions. From many new findings this review is aimed mainly on the role of corticotrophin releasing hormone (CRH) and its two subtypes of receptors, which play a binary role in the stress responses. Similar binary role play also steroid receptors labeled as mineralocorticoid (MR) and glucocorticoid (GR) receptors, which participate in inducing long-lasting changes as a consequence of previous stress effects. Finally, the review lists some structural and functional changes that develop due to the stress, and there are listed some of stress-related disorders and diseases. Key words: : CRH, behavior, receptors for CRH, receptors for glucocorticoids, stress Klenerová V, Hynie S. Strukturálnì funkèní zmìny u stresu a poruch chování. Psychiatrie 2006; 10(Suppl. 2): 17–22
Úvod
Plasticita mozku
Vztah mezi strukturou a funkcí mozku je zkoumán od pradávna, ale teprve poznatky posledních desetiletí odhalily mechanizmy regulací mozkových funkcí, které revoluènì zmìnily naše nazírání na uvedený vztah. Naše znalosti tìchto vztahù byly získány jednak pozorováním u èlovìka, ale z velké èásti v pokusech na zvíøatech, napø. na tzv. animálních modelech rùzných patologických stavù. Tyto poznatky èasto shrnujeme pod pojem neurobiologie mozku (Kandel et al., 1995). Nové poznatky o struktuøe a funkci mozku nám pomáhají pochopit základní procesy, jakými jsou vìdomí, pamìś (viz Kandel, 2001; Hynie a Klenerová, 2004; Klenerová a Hynie, 2002), motivace apod., ale také podstatu vzniku psychických onemocnìní, jako jsou schizofrenie, deprese i posttraumatická stresová porucha nebo závislost na návykových látkách. Poznatky posledních desetiletí získané díky moderním sofistikovaným metodám nám umožòují identifikovat cílové struktury a regulaèní mechanizmy, které jsou zodpovìdné za nìkteré poruchy a nacházet tak i místa vhodná ke specifickým terapeutickým zásahùm (viz Hynie a Klenerová, 2004).
Schopnost mozku, jak ve vývoji, tak i v dospìlosti, odpovídat strukturálními i funkèními zmìnami na podnìty z okolí a na získané zkušenosti, se nazývá neuronální plasticita. Pøedevším v posledních dekádách vìdci prokázali, že mozek je mnohem plastiètìjší, než se pøedpokládalo. Existuje celá øada pøíkladù, kdy zkušenost mìní nejen funkci mozku, ale i jeho strukturu. Patøí sem pokusy demonstrující ovlivnìní poètu nebo velikosti neuronù, nebo poètu propojení mezi neurony; napø. výbìžky dendritù, o kterých jsme se uèili, že jsou konstantní, mìní svùj tvar bìhem sekund (Fischer et al., 1998). Množství informací pochází z animálních modelù; o nìkterých se zde zmíníme. Napø. model, kdy sociální zkušenost ovlivní strukturu mozku. Potkani stráví hodnì èasu zkoumáním okolních pachù, vèetnì tìch, které pocházejí od jiných potkanù. Cooke et al. (2000) umístil mladé potkany, právì odlouèené od matky, do klece jednotlivì nebo ve skupinì. V dospìlosti prokazovala tato zvíøata v mozcích jeden rozdíl mezi obìma skupinami: oblast mozku, kam se projikuje èichová oblast (posterodorzální èást mediální amygdaly), byla u potkanù umístìných samostatnì menší než u skupiny spoleènì vyrùstajících. Je otázkou, co bylo pøíèinou této strukturální zmìny,
17
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 10 2006 SUPPLEMENTUM 2 zda nedostatek sociálního kontaktu, nedostatek èichových podnìtù nebo stres z izolace?
Úrovnì zkoumání mozku Nìkolik historických poznámek V prùbìhu historie lidstva nebyl mozek vždy považován za dùležitý orgán. U Egypśanù napø. nepatøil mezi 4 dùležité orgány (játra, plíce, žaludek a støeva) nutné pro posmrtný život. Ani v Bibli se mozek neuvádí, zatímco srdce je zmiòováno opakovanì, stejnì jako i jiné orgány. Aristoteles považoval mozek za orgán snižující teplotu horké krve ze srdce. Teprve u Hippokrata, význaèného lékaøe øecké antiky (asi 400 B.C.), najdeme popis mozku jako sídla intelektu. Otec anatomie, øecký lékaø Herofilos (asi 350 B.C.), provedl pitvy na lidech i zvíøatech a popsal periferní nervy, spinální nervy a míchu. V druhém století Galen, nazývaný otcem medicíny, na základì poznatkù z léèení zranìných gladiátorù a z pitev nìkterých zvíøat popsal organizaci mozku, dal do vztahu traumata a zmìny funkce mozku a ukázal, že mozek kontroluje chování. K velkému rozkvìtu všech vìd, vèetnì zájmu o anatomii a fyziologii mozku, došlo v renesanci. Význaèný vìdec a malíø Leonardo da Vinci (1452–1519) nakreslil øadu anatomických kreseb, vèetnì velmi známé kresby mozkových komor. René Descartes (1596–1650) ve své knize „De homine“ se snažil vysvìtlit chování zvíøat, popsal mimo jiné spinální reflexy spolu s nervovým propojením. Dal základ studiu vztahu myšlení a mozku, který byl dále rozvíjen jako tzv. „dualizmus“, vztah nehmotné duše a materiálního tìla a mozku. Teprve v 19. a 20. století byl mozek akceptován jako orgán, který koordinuje a kontroluje chování. V 19. stol. došlo k rozkvìtu tzv. „frenologie“, kdy jednotlivé schopnosti, talent, duševní znalosti, byly odvozovány od tvaru lebky, ale byly také pøisuzovány urèitým oblastem mozku. Oponenti této koncepce pøisuzovali jednotlivé funkce celému mozku. Významným pøínosem byla práce francouzského chirurga Broca (1824–1880), který dal do souvislosti malé poškození frontální oblasti v levé hemisféøe mozku s poruchou øeèi. Položil základ studia funkce jednotlivých oblastí mozku ve vztahu ke struktuøe. Pøístup byl primárnì anatomický a byl zamìøen na urèení zmìn chování u lézí mozku. K alespoò k èásteènému pochopení funkce mozku však bylo nutné pochopit strukturu mozku s jednotlivými komponentami a extenzivní sítí propojení. Dìlení mozku na jednotlivé anatomické útvary vyplývá z embryonálního vývoje mozku z neurální trubice, ze které vzniká 5 hlavních oblastí, telencefalon, diencefalon, mesencefalon, metencefalon a myelencefalon. Každá z tìchto èástí mozku má však více než jednu funkci a vìtšina funkcí je zajišśována nìkolika oblastmi z rùzných èástí mozku. Mozkové struktury jsou proto èasto popisovány na základì funkce (napø. limbický systém). Zdokonalování metod výzkumu mozku a uplatnìní nových metodik, pøedevším zavedení zobrazovacích metod ke sledování funkcí ve vztahu ke struktuøe, umožnily kvalitativní skok v našich znalostech. Nové moderní zobrazovací metody využívající rùzné záøení a magnetické pole umožòují „pozorovat“ struktury ve vztahu k funkci a chování, takže lze hovoøit o tzv. „vizualizaci živého mozku“ (pøehlednì viz Höschl et al., 2002). Zobrazovací metody umožòují sledovat nejen strukturu mozku (pøedevším CT a MR), ale i funkci (pøedevším PET, SPECT a fMRI), napø. sledování aktivity rùzných oblastí mozku v odpovìdi na motorické, senzorické èi kognitivní úlohy. Další moderní metody z oblasti imunohistochemie umožòují za pomoci fluorescenèních látek, radionuklidù aj. vizualizaci na úrovni bunìèné a subcelulární. Uvedené metody mají široké uplatnìní ve výzkumu èinnosti lidského mozku, ale používají se i experimentálnì v animálních modelech. Spolu s dalšími metodami, pøedevším z oblasti molekulární biologie, byly urèeny neuronální okruhy aktivované pøi rùzných èinnostech, byly definovány neurotransmitery, receptorové typy a subtypy zodpovìdné za pøenos signálù a informací v neuronální síti mozku.
18
Pøehled souèasných pøístupù ke studiu mozku Zkoumání mozku probíhá na øadì úrovní, které mùžeme z didaktických dùvodù rozdìlit na dvì skupiny: a) „Shora dolù“ (top-down) – od jevù nejkomplexnìjších k jevùm jednodušším (napø. od chování ke studiu receptorù, genù aj.); b) „Zdola nahoru“ (down-top) – od jevù relativnì jednoduchých, napø. na úrovni molekul k jevùm komplexnìjším, jako jsou funkèní systémy a zmìny chování (Lauritzen, Gold, 2003). Neurovìdy a biologická psychiatrie využívají oba pøístupy pøi studiu fyziologických a patologických jevù v mozku a používají sofistikované metody výzkumu od molekulární úrovnì až po studium chování, umožòující multidisciplinární pøístup. 1. Studium chování (neurologie, psychologie, psychiatrie); 2. Studium funkèních systémù (axonální propojení oblastí mozku u živých organizmù); 3. Studium jednotlivých oblastí mozku (anatomie, fyziologie, metabolizmus); 4. Výzkum na úrovni neuronu a jeho synapsí; 5. Výzkum na úrovni jednotlivých èástí neuronu; 6. Studium mikroobvodù v mozku; 7. Studium bunìèných organel; 8. Výzkum struktury a funkce bunìèných komponent (receptorù, kanálù aj.); 9. Studium genù a faktorù, které je ovlivòují. Tento pøístup je používán pøi studiu vìtšiny neurobiologických procesù a psychiatrických poruch. Nìkteré aspekty tohoto pøístupu uvedeme na námi øešené problematice výzkumu stresu. Pøi výzkumu stresu využíváme všech výše uvedených postupù a hledáme podstatu stresu i dùsledky stresu pro další vývoj organizmu (napø. navození dlouhodobých zmìn a možnost indukce rùzných chorobných stavù) (viz de Kloet et al., 2005). Na druhé stranì moderní výzkum mozku používá stres jako experimentální nástroj pro studium øady mozkových funkcí. Jako velmi dùležité a zásadní se ukázalo, že existují mnohé spoleèné neuroendokrinní zmìny u chování, stresu a imunologických projevù (Chrousos 1995; Moncek et al., 2003).
Stres a jeho definice Pøestože o stresu bylo publikováno mnoho tisíc vìdeckých èlánkù, neexistuje dosud žádná pøesná vìdecká definice stresu, která by mohla být všeobecnì akceptována. H. Selye (1936) zavedl pojem stres pro nespecifické odpovìdi organizmu na rùzné škodlivé podnìty. Chrousos et al. (Chrousos 1992; Chrousos a Gold, 1992) považují stres za porušenou homeostázu organizmu, a je tøeba rozlišovat stresový podnìt (tzv. stresor) a stresovou odpovìï organizmu, která bývá èasto oznaèována jako stres. V poslední dobì se ukazuje, že existují stresorovì specifické odpovìdi, které lze vysvìtlit aktivací rùzných neuroendokrinních regulaèních mechanizmù (Charmandari et al., 2005). Dnes je známo, že se na stresu podílejí pøedevším dva systémy, kterými jsou sympatoadrenální systém (SAS) a hypotalamo-hypofýzo-adrenální systém (HPA osa) (viz Chrousos, 1995). Aktivace HPA osy vede nakonec k uvolnìní glukokortikoidù, které mají významné zpìtnovazebné úèinky na rùzné struktury a funkce v mozku (viz de Kloet et al., 2005). Jejich pùsobením dochází k tzv. strukturnì-funkèním zmìnám, které se uplatòují pøi vzniku dlouhodobých projevù a mohou mít za následek i vznik celé øady stresem navozených nemocí (McEven, 1998). Strukturálnì funkèní zmìny u stresu a následné poruchy chování se studují na øadì animálních modelù. Mezi nejèastìji používané experimentální stresory patøí imobilizace, vystavení pùsobení chladu, hemoragie, bolest a hypoglykémie (Steckler,
P SY CH I A T R I E ROÈNÍK 10 2006 SUPPLEMENTUM 2 2001). Øada výzkumných prací ukázala významnou heterogenitu neuroendokrinních odpovìdí na rùzné stresory (Aguilera et al., 2004; Charmandari et al., 2005). Existuje øada metod pro zjišśování cílových struktur, které jsou zodpovìdné za stresové odpovìdi. Jednou z nich je sledování neuronální aktivity pomocí exprese raných genù, napø. exprese mRNA pro c-fos po rùzných patologických podnìtech (Kaczmarek a Robertson, 2002). V našich pracích jsme se zabývali sledováním exprese mRNA c-fos a Arc u dvou typù stresu, s pøevahou psychické nebo fyzické složky (Trneèková et al., 2005; 2006, Klenerová et al., 2005). Tyto nálezy rozšiøují naše døívìjší pozorování o odlišnosti chování potkanù v rùzných behaviorálních testech, které ukazují na stresorovou specificitu i odlišnou vulnerabilitu potkanù v závislosti na jejich aktivitì HPA osy (Klenerova et al., 2002; 2003). Velice zajímavé jsou interakce mezi stresem a návykovými látkami, jmenovitì amfetaminem, jak jsme prokázali v našich behaviorálních studiích (Klenerova et al., 2001; 2003; Trneèková et al., 2005). Dùležitým poznatkem je skuteènost, že po stresu za normálních okolností následuje úprava homeostázy. Jde o adaptaèní zmìny, které vrací organizmus k vyváženému stavu. Dochází k tomu aktivací specifických okruhù, které jsou geneticky programované a ovlivnitelné též prostøedím. Není-li organizmus schopen návratu k homeostáze, dochází k patologickým fixovaným zmìnám, které mohou nakonec vyústit v rozmanité chorobné stavy (McEwen, 2003; Young a Welsh, 2005).
Neurobiologie a neuroendokrinologie stresu V souèasné dobì je nesmírnì rozsáhlá literatura týkající se neurobiologie a neuroendokrinologie stresu (viz Chrousos, 1992, 1995; Charmandari et al., 2005; de Kloet et al., 2005; McEwen, 1998; Steckler, 2001; aj.). Neurobiologii posttraumatické poruchy jsme zpracovali již døíve v tomto èasopisu (Hynie a Klenerová, 2005). Ètenáøe odkazujeme na tuto literaturu a zde se zamìøíme jen na ménì známou problematiku úèasti odlišných receptorù pro CRH a glukokortikoidy a probereme problematiku alostázy a adaptace po dlouhodobém nebo velmi intenzivním stresu. Obr. 1 ukazuje vztah mezi stresem, fyziologickou stresovou adaptaèní odpovìdí (alostázou) nebo adaptací (McEwen1998). Za bìžných podmínek se stresové projevy vracejí k normì, ale jestliže je zátìž pøíliš velká, nemusí dojít k ustálení homeostázy a mohou vzniknout projevy dlouhodobé, adaptaèní. Podle McEwena a Stellara (1993) pøi pøíliš velké stresové zátìži (alostatická nálož) mùže dojít k zafixovaným zmìnám, které mohou vyústit ve stresem navozené nemoci. Rozvoj stresu a úèast kortikotrofin-uvolòujícího hormonu (faktoru), CRH (CRF), jeho receptorových podtypù a glukokortikoidù, které zpìtnovazebnì pùsobí na receptory v mozku, je schematicky znázornìn na obrázku 2. Úèast sympatického nervového systému (SNS) a osy hypotalamus-hypofýza-nadledvina (HPA osa) jsou zevrubnì probrány v uèebnicích fyziologie, patofyziologie a jiných oborù, a také jsme probírali úèast jejich mediátorù již døíve (Hynie a Klenerová, 2002; Klenerová a Hynie, 2004). Dvojí úloha CRH ve stresových projevech je zevrubnì probrána øadou autorù (Aguilera et al., 2004). Na jeho úèincích se podílejí dva podtypy receptorù, které se oznaèují CRHR1 a CRHR2 (Wang et al., 2004). Jak je schematicky uvedeno na obr. 2, je stresová odpovìï zahájena pùsobením na CRHR1 receptory, a to za spoluúèasti arginin-vasopresinu (AV). Pùsobením CRH dochází k uvolnìní adrenokortikotropního hormonu (ACTH), který stimuluje kùru nadledvin k sekreci glukokortikoidù. Úloha glukokortikoidù pøi stresu a navození stresem indukovaných zmìn bude uvedena níže. Jedním z významných objevù poslední doby je objev heterogenity receptorù pro CRH. Byly objeveny nejen dva podtypy receptorù, CRHR1 a CRHR2 (viz Charmandari et al., 2005), ale i endogenní ligandy pro tyto receptory a èásteènì objasnìna jejich funkce pøi
Obrázek 1: Vztah mezi stresovou odpovìdí a rozvojem adaptace. Vnímání stresu a stresové odpovìdi jsou dány individuálními rozdíly. Dochází k úpravì stresové situace (alostáza) nebo k adaptaèním zmìnám. Pøi pøíliš intenzivních nebo dlouho trvajících projevech podmínìných mediátory nervového, endokrinního nebo imunitního systému se mohou projevit dlouhodobé fixované projevy, které vedou k nemocem.
stresových odpovìdích. CRHR2 jsou zodpovìdné za vrácení se organizmu k homeostáze. Existují selektivní agonisté pro CRHR2, kteøí se oznaèují jako urokortiny (Ucn) nebo streskopin (Ucn II) (viz Klenerová a Hynie, 2004).
Binární úèinky glukokortikoidù v CNS Jak uvedeno výše, CRH pùsobí na dva typy receptorù (CRHR1 a CRHR2), kterým se pøisuzuje funkce v indukci stresové odpovìdi a následnì v navození opìtné homeostázy. Podobnou dvojí úlohu mají glukokortikoidy uvolnìné pøi stresu. V poèáteèní fázi dochází nižšími dávkami steroidù k ovlivnìní MR a v následující fázi jsou ovlivnìny vyššími koncentracemi MR i GR receptory. MR i GR jsou silnì exprimovány v neuronech limbického systému. MR jsou zapojeny do procesù nástupu stresové odpovìdi. GR jsou aktivovány vyššími dávkami steroidù, ukonèují stresové reakce, usnadòují zotavení po stresu, zajišśují pamìśovou stopu po stresu a pro další dìje v budoucnu, které souvisejí se stresem (viz de Kloet et al., 2005). Obr. 3 ukazuje úèast steroidù na regulaci stresových odpovìdí. Receptorový systém pro glukokortikoidy má nìkolik mimoøádných vlastností. MR a GR vážou stejný hormon, u lidí kortizol a u potkanù kortikosteron. MR mají dostateènì vysokou afinitu, aby byly aktivovány nižšími koncentracemi bìhem fyziologických variací hladin steroidù a na poèátku stresu. Vyšší hladiny steroidù ovlivòují i GR a jsou aktivovány bìhem druhé fáze stresu. Dlouhodobá aktivace uvedených receptorù mùže mít škodlivé úèinky, které se podílejí na vzniku stresem indukovaných poruch a nemocí. Je mnoho dostupných informací, které ukazují na distribuci glukokortikoidních receptorù. Denzita GR je nejvyšší v parvicelulárním jádru HPA osy. Limbický systém také významnì exprimuje MR. V hipokampální oblasti je exprimováno mnoho MR i GR. Mechanizmus pùsobení steroidních receptorù se zdá být již dobøe probádán, a je známo jejich pùsobení ve formì dimerù nebo monomerù v kombinaci s transkripèními faktory (De Bosscher, 2003). Odlišnosti v expresi glukokortikoidù jsou také zodpovìdné za individuální vulnerabilitu ke stresu. Obr. 4 ukazuje na vztah mezi hladinou steroidního hormonu (u potkanù kortikosteron) a jeho úèinkù, které mohou být rychlé nebo pomalé, vedoucí k adaptaèním zmìnám nebo i nemocem.
19
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 10 2006 SUPPLEMENTUM 2
Obrázek 2: Schematické znázornìní úèasti CRH a jeho receptorù na rozvoji stresu a jeho ukonèení. Stresem uvolnìný CRH nejdøíve pùsobí na CRHR1 receptory, vede k uvolnìní ACTH a posléze kortikosteroidù a typickým projevùm stresu, jako je aktivace sympatického nervového systému (SNS), a odpovìdi, kterou oznaèujeme jako boj nebo útìk. Ukonèení stresu nastává po aktivaci CRHR2 receptorù, pro nìž byly objeveny specifiètí agonisté, jako jsou urokortin (streskopin). Uvolnìné glukokortikoidy pronikají do mozku, kde mají zpìtnovazebné úèinky na nejrùznìjší mozkové oblasti. Pùsobí na dva typy receptorù, tzv. mineralokortikoidní receptor (MR), který reaguje na nižší koncentrace hormonu a je ovlivòován na poèátku stresu. V další fázi dochází k ovlivnìní nejen MR, ale i glukokortikoidního receptoru (GR), který je zodpovìdný za dlouhodobé projevy stresu. Na ukonèení stresové odpovìdi se podílí návrat mediátorù stresu k normì a také parasympatický nervový systém (PSNS).
Obrázek 3: Úloha steroidních hormonù a jejich receptorù v regulaci stresových úèinkù. Steroidy jsou typické hormony pùsobící prostøednictvím nitrobunìèných receptorù, ale jsou známy i jejich rychlé úèinky prostøednictvím ovlivnìní membránových receptorù. V cytoplazmì za využití specifických kofaktorù (jako jsou „heat-shock-proteins“, HSPs), mají dlouhodobý úèinek buï pùsobením ve formì dimerù, které ovlivòují specifické transkripèní místo pro glukokortikoidy (GRE). Dalším mechanizmem je pùsobení ve formì monomerù v kombinaci s transkripèním faktorem (TF) (jako jaderný faktor κB nebo aktivaèní protein 1; AP1), které pùsobí na specifické transkripèní místo (RE). Výsledkem pùsobení steroidù je transkripce mRNA a tvorba proteinù, které ovlivòují rùzné signální receptor-efektorové systémy (R-E); výsledkem je pak zmìna bunìèných funkcí. Vlastnosti a funkce receptorù pro glukokortikoidy, oznaèované jako mineralokortikoidní (MR) a glukokortikoidní (GR) receptory jsou probrány v textu.
Úèinek chronického stresu na strukturu a funkci hipokampu a hypotalamu potkana
a modifikovány faktory prostøedí. Úèinky tìchto steroidù jsou neobyèejnì rozmanité a mùžeme u nich pozorovat úèinky permisivní, supresivní, stimulaèní aj. (Sapolsky et al., 2000). Úèinky kortikosteroidù jsou zprostøedkovány dvojím typem receptorù (MR a GR). Jejich funkce a vlastnosti se liší od tìchto receptorù pøítomných v periferních tkáních. Aktivace MR a GR zajišśuje vìtšinou proti-
Je známo, že zvýšené hladiny glukokortikoidù po akutním stresu indukují molekulární a bunìèné zmìny v mozku, vèetnì v hipokampální formaci (McEwen, 2005). Tyto zmìny nakonec vyústí v behaviorální adaptaci. Dlouhohodobé zmìny mohou vést ke škodlivé adaptaci, která mùže být rizikovým faktorem pro vznik nemocí, jako deprese u predisponovaných jedincù. Po dlouhodobém stresu dochází k inhibici vstupu impulzù do HPA osy a mùže dojít k pøehnané expozici mozku k úèinkùm glukokortikoidù. Dále je zvýšena glutamátová neurotransmise v gyrus dentatus, pravdìpodobnì v dùsledku zmìn regulace receptorové podjednotky. V kombinaci se zvýšeným vstupem vápníku se zvyšuje vulnerabilita k bunìèné smrti a byla potlaèena i synaptická plasticita (Joëls et al., 2004). Dále dochází ke snížené odpovìdi na serotonin v CA1 oblasti, což se mùže podílet na vzniku deprese u predisponovaných jedincù. Všechny výše uvedené úèinky se mohou podílet na deficitu pamìti.
Nemoci a stres Stovky studií publikovaných v posledních 25 letech ukázaly, že stres pøispívá ke vzniku mnoha nemocí, vèetnì nemocí kardiovaskulárních, imunitních, endokrinních i nádorových (Young a Welsh, 2005). Autoøi uvádìjí, že 70–80 % návštìv v ordinacích praktických lékaøù je podmínìno stresem indukovanými nemocemi. Tabulka 1 uvádí nìkteré stavy, které jsou podmínìny stresem.
Závìreèné poznámky Kortikosteroidy jsou dùležitými mediátory zprostøedkovávajícími odpovìdi na stresové podnìty, jsou urèovány genetickým vybavením
20
Obrázek 4: Vztah mezi hladinou glukokortikoidù a jejich úèinky. Bìhem stresu rychle stoupá hladina glukokortikoidù, která se vrací k normì bìhem dvou hodin. Uvedené hladiny jsou zodpovìdné jak za rychle nastupující úèinky, tak za pozdní úèinky, které mohou pøetrvávat po velmi dlouhou dobu. To je dáno zmìnou transkripce a translace rùzných regulaèních faktorù. Na schématu jsou uvedeny úèinky na tøech úrovních, tj. behaviorální, bunìèné a molekulární. Rychle navozené zmìny jsou zprostøedkovány MR a za dlouhodobé zmìny jsou zodpovìdné jak MR, tak GR.
P SY CH I A T R I E ROÈNÍK 10 2006 SUPPLEMENTUM 2 Tabulka 1: Stresem indukované poruchy a nemoci (podle Young a Welsh, 2005).
chùdné molekulární a bunìèné zmìny. MR jsou tedy zodpovìdné na rozvoj stresové odpovìdi a GR se podstatnì podílejí na zotavení po stresu. Pro pochopení stresových odpovìdí souvisejících s psychologickým stresem je nutné zdùraznit existenci aferentních vstupních impulzù pøicházejících z limbické oblasti do HPA osy. A je to právì vzájemné ovlivnìní impulzù z hipokampu, prefrontálního kortexu a amygdaly, které pùsobí na HPA osu a podmiòují vulnerabilitu ke stresu a jsou také zodpovìdné za vznik nìkterých psychických poruch (de Kloet et al., 2005). Stresem podmínìná onemocnìní, jako jsou deprese a PTSD (Hynie a Klenerová, 2004), jsou multifaktoriální onemocnìní. To znamená, že je nelze pøisoudit mutaci jednoho genu nebo jednomu
jedinému podnìtu z vnitøního prostøedí. Vìtšina výzkumných prací uvádí, že jde o souhrn øady genetických polymorfizmù a externích podnìtù, které se bìhem urèitého èasového období mohou akumulovat. Zmìny v expresi MR a GR mohou vést ke zmìnám signalizace, jejímž výsledkem mùže být zmìna fenotypu na genotyp se zvýšenou vulnerabilitou. Ta se mùže projevit jako klinicky manifestovatelný fenotyp (emoèní reaktivita a zmìna osobnosti), jako zmìna charakterizovaná funkènì (zmìna neuroendokrinní reaktivity na rùzné podnìty), a koneènì jako zmìna genotypu (polymorfizmus genù zodpovìdných za signalizaci v hlavních stresových systémech: HPA osa, sympatický nervový systém a peptidergní neurotransmise). Zkoumání stresem navozených zmìn na úrovni behaviorální, bunìèné i molekulární umožní nejen pochopení pøíèin stresem indukovaných nemocí, ale mùže také sloužit jako podklad pro nalezení cílových struktur pro farmakologické ovlivnìní poruch a nemocí nebo naopak mohou být cílovými strukturami pro provádìní preventivních opatøení, která by ochránila osoby se zvýšenou vulnerabilitou pøed stresy bìžného života. Podìkování: Práce byla podporována granty MSM 0021620806, GAÈR 305/03/H148 a GAÈR 309/06/0121.
Doc. MUDr. Vìra Klenerová, DrSc. Laboratoø biochemické neurofarmakologie Ústav lékaøské biochemie 1. lékaøská fakulta Univerzita Karlova v Praze, Albertov 4, 128 00 Praha 2 e-mail:
[email protected]
LITERATURA Aguilera G, Nikodemová M, Wynn PC, Catt KJ. Corticotropin releasing hormone receptors: two decades later. Peptides 2004; 25: 319–29.
cell function in rat hippocampus and hypothalamus. Stress 2004; 7: 221–31.
Cooke BM, Chowanadisai W, Bredlove SM. Post-weaning social isolation of male rats reduces the volume of the medial amygdala and leads to deficits in adult sexual behavior. Beh Brain Res 2000; 117:107–113.
de Kloet ER, Joëls M, Holsboer F. Stress and the brain: From adaptation to disease. Nature Reviews – Neuroscience 2005; 6: 463–75.
De Bosscher K, Vanden Berghe W, Haegeman G. The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-κB or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression. Endocrin Rev 2003; 24: 488–522. Fischer M, Kaech S, Knutti D, Matus A. Rapid actin-based plasticity in dendritic spines. Neuron 1998; 20: 847-854. Höschl C, Libiger J, Švestka J. Psychiatrie. TIGIS, 2002. Hynie S, Klenerová V. Neurobiologie posttraumatické stresové poruchy. Psychiatrie 2004; 8 (suppl. 2): 32–35. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endocrinology of the stress response. Annu Rev Physiol 2005; 64: 259–84. Chrousos GP. Regulation and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: the corticotropin-releasing hormone perspective. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 21: 833–58. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immunemediated inflammation. NEJM 1995; 332: 1351–62. Chrousos GP, Gold PW. The concepts of stress and stress system disorders: overview of physical and behavioral homeostasis. JAMA 1992; 267: 1244–52. Joëls M, Karst H, Alfarez D, Heine VM, Qin Y, van Riel E, Verkuyl M, Lucassen PJ, Krugers HJ. Effects of chronic stress on structure and
de Kloet ER, Sibug RM, Helmerhorst FM, Schmidt M. Stress, genes and the mechanism of programming the brain for later life. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005; 29: 271–281. Kandel E R. The molecular biology of memory storage: A dialogue between genes and synapse. Science 2001; 294: 1030–1038. Kandel ER, Schwarts JH, Jesssell TM, eds. Essentials of neuroscience and behavior. Norwalk, CT, Appleton and Lange, 1995. Kaczmarek L, Robertson HA. Immediate early genes and inducible transcription factors in mapping of the central nervous system function and dysfunction. Elsevier, USA, 2002. Klenerová V, Hynie S. Stres, pamìś a návykové látky – úèastnící se mechanizmy. Psychiatrie 2002; 6 (suppl. 3): 21-27. Klenerová V, Hynie S. Interakce mezi nervovým, endokrinním a imunitním systémem. Psychiatrie 2004; 8 (suppl. 3): 36–42. Klenerova V, Jurcovicova J, Kaminsky O, Sida P, Krejci I, Hlinak Z, Hynie S. Combined restraint and cold stress in rats: effects on memory processing in passive avoidance task and on plasma levels of ACTH and corticosterone. Behav Brain Res 2003; 142: 143–149. Klenerova V, Kaminsky O, Sida P, Hlinak Z, Krejci I, Hynie S. Impaired passive avoidance acquisition in Wistar rats after restraint/cold stress and/or stresscopin administration. Gen Physiol Biophys 2003; 22: 115–120.
21
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 10 2006 SUPPLEMENTUM 2 Klenerova, Kaminsky O, Sida P, Krejci I, Hlinak Z, Hynie S. Impaired passive avoidance acquisition in Sprague-Dawley and Lewis rats after restraint and cold stress. Behav Brain Res 2002; 136: 21–29. Klenerova V, Sida P, Hynie S, Jurcovicova J. Rat strain differences in responses of plasma prolactin and PRL mRNA expression after acute amphetamine treatment or restraint stress. Cell Mol Neurobiol 2001; 21: 91–100. Klenerová V, Trneèková L, Hynie S. Exprese raných genù c-fos a Arc v závislosti na délce trvání akutního stresu. Psychiatrie 2005; 9 (suppl. 2): 52–53.
subjected to repeated immune challenge. J Neuroimmunology 2003; 142: 86–92. Sapolsky RM, Romeo LM, Munck AU. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocrine Rev 2000; 21: 55–89. Selye H. Syndrome produced by diverse nocious agents. Nature 1936;138: 32. Steckler T. The molecular neurobiology of stress – evidence from genetic and epigenetic models. Behav Pharmacol 2001; 12: 381–427.
Lauritzen M, Gold L. Brain function and neurophysiological correlates of signals used in functional neuroimaging. J Neurosci 2003; 23: 3972–3980.
Trneèková L, Armario A, Hynie S, Šída P, Klenerová V. Differences in the brain expression of c-fos mRNA after restraint stress in Lewis compared to Sprague-Dawley rats. Brain Res 2006; 1077: 7–15.
McEwen BS. Protective and demaging effects of stress mediators. NEJM 1998; 338: 171–79.
Trneèková L, Hynie S, Klenerová V, Armario A. The effect of acute stressors and rat strain on the genetic expression in the brain. Acta Neurobiol Exp 2005; 65(S): 95–96.
McEwen BS. Mood disorders and allostatic load. Biol Psychiat 2003; 54: 200–207. McEwen BS. Glucocorticoids, depression, and mood disorders: structural remodeling in the brain. Metabolism 2005; 54(5 Suppl 1): 20-3. McEwen BS, Stella E. Stress and the individua: mechanisms leading to disease. Arch Intern Med 1993; 153: 2093–101. Moncek F, Aguilera G, Jezova D. Insufficient activation of adrenocortical but not adrenomedullary hormones during stress in rats
22
Trneèková L, Hynie S, Šída P, Hliòák Z, Krejèí I, Klenerová V. Effects of stress and of amphetamine on passive avoidance conditioning in rats. Gen Physiol Biophys 2005; 24: 129–142. Young CR, Welsh CJ. Stress, Health and Disease. Cellscience 2005; on line. Wang T-Y, Chen X-Q, Du J-Z, Xu N-Y, Wei C-B, Vale WW. Corticotropin-releasing factor receptor type 1 and type 2 mRNA expression in the rat anterior pituitary is modulated by intermittent hypoxia, cold and restraint. Neuroscience 2004; 128: 111–119.
