FARMAKONOVINKY V UROLOGII
STRESOVÁ INKONTINENCE MOČI U ŽEN A MOŽNOSTI JEJÍ FARMAKOLOGICKÉ LÉČBY T. Hanuš
SOUHRN
KLÍČOVÁ SLOVA
Autor se v tomto sdělení formou souhrnného přehledu zaměřuje na stresovou inkontinenci moči u žen. Stručně zmiňuje její rozlišení od ostatních typů močové inkontinence, její klasifikaci, patofyziologii, etiologii včetně nejvýznamnějších rizikových faktorů jejího vzniku a epidemiologické údaje. Dále se zabývá důvody nedostatečného řešení tohoto problému a jeho ekonomickými dopady. V závěrečné části podává přehled možností léčby stresové inkontinence moči se zaměřením na možnosti farmakoterapie, včetně aktuální informace o duloxetinu, duálním inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu v CNS, který byl nedávno registrován v EU pro léčbu stresové inkontinence moči u žen.
stresová inkontinence moči
SUMMARY
KEY WORDS
STRESS URINARY INCONTINENCE IN WOMEN AND ITS PHARMACOLOGIC TREATMENT OPTIONS
stress urinary incontinence
In the form of summary survey, the author of this report addresses the stress urinary incontinence in women. He briefly mentions its distinction from other types of urinary incontinence, its classification, pathophysiology, etiology including the most significant risk factors of its creation and epidemiologic data. Further he deals with the reasons of insufficient solution of this problem and its economic impacts. In the conclusive part he presents an overview of stress urinary incontinence treatment options, aiming at pharmacotherapy options, including an up-to-date information of duloxetin, dual inhibitor of reverse trapping of serotonin and noradrenalin in CNS, which was recently registered in EU for the treatment of stress urinary incontinence in women.
prevalence
ÚVOD Inkontinence moči může být dle Mezinárodní společnosti pro kontinenci (International Continence Society - ICS) stejně jako ostatní dysfunkce dolních močových cest (lower urinary tract dysfunction - LUTD) popsaná na úrovni příznaků (symptoms), nálezů (signs) a urodynamických měření. Na úrovni příznaku je dle ICS inkontinence moči definovaná jako „stížnost na jakýkoliv mimovolní únik moči“ [1]. Jedná se o častý a ve svých důsledcích závažný medicínský, společenský a ekonomický problém, který bohužel stále ještě není dostatečným způsobem řešen. O problému inkontinence moči u žen se stále ještě málo mluví a také uváděné počty diagnóz neodpovídají předpokládané míře výskytu [2]. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) představuje inkontinence
prevalence konzervativní léčba farmakoterapie duloxetin
conservative therapy pharmacotherapy duloxetin
moči „rozšířený zdravotní problém vyskytující se na celém světě a pro mnoho osob je jedním z posledních tabu medicíny“ [3]. Tento článek se zabývá přehledem údajů o klasifikaci, etiologii, patofyziologii, epidemiologii a o možnostech konzervativní léčby stresové inkontinence moči (stress urinary incontinence - SUI), nejčastějšího typu inkontinence moči v ženské populaci.
DEFINICE A KLASIFIKACE INKONTINENCE MOČI, PATOFYZIOLOGIE A ETIOLOGIE STRESOVÉ INKONTINENCE MOČI V zájmu sjednocení diagnostiky, klasifikace i léčby se v současné době doporučuje užívat klasifikace dle ICS,
Urol List 2005; 3(1)
56
která se zabývá poruchami funkce dolních močových cest v celosvětovém měřítku od roku 1969. Termínem inkontinence moči v současnosti označujeme jednak příznak (pacientka popisuje mimovolní únik moči), jednak projev (objektivní průkaz úniku moči, např. v ordinaci lékaře), jednak stav (urodynamickým měřením ověřený únik moči). V praxi se stále ještě většinou používá zjednodušující klasifikace, rozlišující inkontinenci urgentní, stresovou, reflexní a inkontinenci z přetékání (tzv. paradoxní ischurii). Urgentní inkontinence označuje únik moči spojený s náhlým, silným a vůlí neovladatelným pocitem nucení na močení. Urgence může být motorická, způsobená hyperaktivitou detruzoru nebo senzorická, způsobená hypersenzitivitou receptorů detruzoru (např. při nádoru, cystolitiáze, cystitidě). Stresová inkontinence se projevuje jako mimovolní únik moči spojený s fyzickými aktivitami, jako je běhání, skákání, zvedání předmětů, kýchání, kašlání apod. Reflexní inkontinence se objevuje u pacientů s patologickým neurologickým nálezem; v tomto případě je inkontinence následkem neurogenně podmíněné hyperaktivity detruzoru při absenci senzitivní složky. Inkontinence z přetékání (paradoxní ischurie) je mimovolní ztráta moči při přeplněném močovém měchýři. Inkontinence moči může být také jen přechodná, tranzitorní. S přechodnou inkontinencí různého typu se setkáváme např. u stavů bezvědomí, při těžké uroinfekci, při atrofické uretritidě nebo kolpitidě a při užívání různých farmak, jako např. hypnotik, diuretik, anticholinergik, spazmolytik, antiparkinsonik, alfalytik, antagonistů kalcia, alfamimetik (dekongesce sliznic) atd. Jindy mohou být příčiny inkontinence psychického rázu (těžké deprese u starých pacientů, demence, nadměrná diuréza endokrinologicky, farmakologicky či kardiálně indukovaná). Také snížená mobilita může narušit mikční režim a způsobit dysfunkci dolních močových cest, projevující se inkontinencí. V neposlední řadě se na poruchách močení mohou přechodně podílet i defekační problémy (zácpa, průjem, zánět konečníku, hemoroidy apod). V klinické praxi je z hlediska možné léčby nejdůležitější rozlišit mezi dvěma nejčastěji se vyskytujícími se typy inkontinence moči: mezi urgentní a stresovou inkontinencí, případně tzv. smíšenou
inkontinencí moči, při níž se u pacientky současně projevují příznaky stresové i urgentní inkontinence. Tomu napomáhá pečlivá anamnéza včetně dotazníků a urodynamické vyšetření. Stresová inkontinence moči je zřejmě nejčastějším typem inkontinence moči u žen. Mezi obtížemi, které ženy s inkontinencí moči obvykle popisují, dominovaly ve studii dle Hampela příznaky stresové inkontinence moči (49 %) následované smíšenými příznaky stresové i urgentní inkontinence (29 %) a čistými urgentními příznaky (22 %) [4] (obr. 1). V praxi zároveň platí, že příznaky nemusí vždy odpovídat urodynamickému nálezu. U většiny pacientek s příznaky smíšené inkontinence moči se při provedeném urodynamickém vyšetření objektivizuje pouze urodynamická stresová inkontinence (urodynamic stress incontinence - USI). Po urodynamickém vyšetření se tedy diagnóza stresové inkontinence moči (SUI), verifikovaná jako USI, jednoznačně stává nejčastěji se vyskytujícím typem inkontinence ve srovnání se smíšenou inkontinencí nebo s urgentní inkontinencí projevující se při urodynamickém vyšetření jako hyperaktivita detruzoru (detrusor overactivity - DO) [5] (obr. 2). Jak bylo zmíněno výše, stresová inkontinence moči je diagnózou založenou na příznacích (symptoms), nálezech (signs) a urodynamických měřeních. Příznak SUI je stížnost na mimovolní únik moči při fyzické námaze nebo při kýchání či kašli.
Stresová (SUI) 49 %
Smíšená 29 %
Urgentní 22 %
Obr. 1. Procentuální podíl výskytu příznaků inkontinence moči v ženské populaci. V ordinaci lékaře pak může být SUI pozorována jako nález mimovolního úniku moči z uretry, který je synchronní s fyzickou námahou, kýcháním nebo kašláním. Urodynamická stresová inkontinence (Urodynamic stress incontinence - USI) je pak urodynamické pozorování úniku moči při plnící cystometrii, vzniklé v důsledku zvýšeného nitrobřišního tlaku, ale bez kontrakce detruzoru. Tento stav je možno objektivně prokázat. Z hlediska hodnocení závažnosti se v klinické praxi ujala klasifikace stresové inkontinence moči podle Ingelmanna - Sundberga. Podle této klasifikace se stresová inkontinence rozděluje dle závažnosti do 3 stupňů: I. stupeň - je charakterizovaný unikáním moči po kapkách při kašli, smíchu, kýchnutí a při zvedání těžkých předmětů. K unikání moči dochází jen v situacích
PŘÍZNAKY
STAV
stresové
USI
smíšené
USI + DO
urgentní
DO
jiné
jiná
Obr. 2. Symptomatologie vs urodynamický nález.
Urol List 2005; 3(1)
57
spojených s poměrně náhlým zvýšením intraabdominálního tlaku. Moč odtéká jen intermitentně. II. stupeň - moč uniká v situacích s podstatně mírnějším vzestupem intraabdominálního tlaku, než tomu je při I. stupni. K úniku moči dochází při běhu, chůzi, chůzi po schodech a při lehčí fyzické práci. III. stupeň - k úniku moči dochází již při minimálním vzestupu nitrobřišního tlaku (dokonce i v důsledku přenosu tlakových změn při hlubším dýchání). Moč odtéká prakticky permanentně při pomalé chůzi nebo i v klidu ve vzpřímené poloze. V současnosti jsou známy 2 hlavní patofyziologické mechanizmy podmiňující přítomnost stresové inkontinence moči. SUI může být způsobena anatomickými defekty typu hypermobility hrdla močového měchýře/uretry a/nebo neuromuskulárními defekty, které vedou k nedostatečnosti vnitřního svěrače (intrinsic sfincter deficiency - ISD) [6]. Hypermobilita uretry je způsobena oslabením zevní podpory proximální uretry endopelvickou fascií a svaly pánevního dna. Výsledkem je, že hrdlo měchýře a/nebo proximální uretra jsou inkompetentní a během zátěže dochází k jejich sestupu. Tento descenzus brání kompresi uretry během zátěže a vede k inkompletnímu přenosu intraabdominálního tlaku na uretru. Tlak v měchýři tak převýší tlak v uretře, a dochází k úniku moči. Hypermobilita uretry může být způsobena těhotenstvím, stárnutím nebo chirurgickými výkony. SUI může způsobovat i ISD. Ta je často výsledkem poškození mechanizmů vnitřního svěrače uretry a jeho nervového zásobení následkem minulých událostí, jako jsou neurologická onemocnění nebo chirurgický výkon. Sfinkterové mechanizmy uretry pak nedokáží udržet dostatečný vnitřní tonus k udržení uzavřené uretry, zvláště při činnostech spojených s fyzickou zátěží. Ženy, u kterých prokazujeme únik moči vleže na zádech při relativně prázdném měchýři, pravděpodobně mají jako příčinu své inkontinence spíše ISD než hypermobilitu. Na vzniku SUI se pak podílí celá řada rizikových faktorů, z nichž nejlépe prozkoumány jsou věk, porody v anamnéze a obezita [7] (obr. 3). Většina studií ukazuje, že UI je v korelaci s věkem, ačkoliv UI není přirozenou součástí stárnutí. S narůstajícím věkem dochází ke změnám v měchýři (snížená kapacita) a ve struktuře pánevního dna,
Obr. 3. Rizikové faktory vzniku dysfunkce pánevního dna.
PREVALENCE STRESOVÉ INKONTINENCE ZA 5 LET U PACIENTEK, KTERÉ: byly kontinentní během 1. těhotenství a v šestinedělí byly inkontinentní během 1. těhotenství a/nebo v šestinedělí, ale byly kontinentní za 3 měsíce po 1. porodu byly inkontinentní během 1. těhotenství a/nebo v šestinedělí, a byly stále inkontinentní za 3 měsíce po 1. porodu Celková prevalence stresové inkontinence u kombinovaných skupin
Obr. 4. Kumulativní nárůst výskytu SUI 5 let po 1. porodu.
které mohou být rizikovými faktory pro vznik UI. Kromě toho je stáří spojeno i s výskytem jiných zdravotních problémů, jakými jsou demence nebo diabetes mellitus, o kterých je též známo, že se podílí na rozvoji UI. U těhotných žen je prokázán častější výskyt SUI. Porod může oslabit, nebo poškodit struktury pánevního dna a inervaci uretrálního sfinkterového mechanizmu. Prevalence SUI v těhotenství se v různých studiích pohybuje od 8 % do 85 %. U značné části těchto žen se však SUI po porodu sama upraví. Zdá se, že se tu může uplatňovat velikost dělohy. Přesto se soudí, že ženy, které během těhotenství rozvinou příznaky SUI, mají vyšší riziko, že se ve vyšším věku stanou inkontinentními. Studie provedená na souboru 278 žen
ukázala, že SUI trpělo 5 let po porodu 30 % z nich. Ve skupině žen, které neměly během těhotenství, či po porodu žádné příznaky SUI, byla incidence SUI 5 let po porodu pouze 19 %. Mezi ženami, které rozvinuly SUI během 1. těhotenství, či šestinedělí, a u kterých došlo k vymizení příznaků do 3 měsíců po porodu, mělo o 5 let později recidivující SUI 42 % z nich. Mezi těmi, jejichž příznaky SUI nevymizely do 3 měsíců po porodu, byla SUI po 5 letech stále přítomna u 92 % z nich [8] (obr.4). Obezita je uznávaným rizikovým faktorem pro rozvoj UI, především SUI. Vyšší hmotnost obézních pacientek zvyšuje intraabdominální a intravezikální tlak a namáhá tkáně v pánvi, přičemž způsobuje napínání, přetahování a oslabování
Urol List 2005; 3(1)
58
svalů, nervů a pojivových tkání pánevního dna. Obézní ženy mají 4,2krát vyšší pravděpodobnost rozvoje SUI a 2,2krát vyšší pravděpodobnost rozvoje UUI [9]. % žen
EPIDEMIOLOGIE STRESOVÉ INKONTINENCE
N = 27,936
Podle odhadů Světové zdravotnické organizace trpí inkontinencí moči přibližně 5–8 % obyvatelstva ve všech zemích světa. Stresovou inkontinencí trpí asi 20 % žen ve věku kolem 45 let. Ve vyšších věkových skupinách výskyt tohoto onemocnění stoupá. Existuje řada epidemiologických studií o prevalenci a incidenci inkontinence moči. Údaje nejsou homogenní, neboť se jedná o studie většinou retrospektivní, s různým počtem pacientů a s různě definovanou inkontinencí. Číselné údaje o inkontinenci nepochybně záleží na věku sledované populace, u žen na počtu porodů, na způsobu získávání informací o inkontinenci (osobně nebo dotazníky) [10]. Jsou uváděny bizarní rozdíly v prevalenci močové inkontinence u žen mezi etnickými skupinami jako např. predispozice ke stresové inkontinenci moči u indiánských žen v důsledku kratší uretry ve srovnání s černoškami, nebo častější stresová inkontinence moči u žen asijského kontinentu používajících toaletu oproti ženám močícím v dřepu [11,12]. Stresová inkontinence moči se objevuje také u sportovkyň. Např. až 52 % sportovkyň a tanečnic udávalo inkontinenci moči při námaze, 60 % z nich používá ochranné pomůcky [13]. I když porod jednoznačně patří k vyvolávajícím rizikovým faktorům pro vznik stresové inkontinence moči, obtíže se objevují nejen u žen, které rodily, ale i u nerodivších. Např. 149 bělošských řádových sester - nullipar se zúčastnilo výzkumu prostřednictvím vyplnění dotazníku. Polovina z nich udávala inkontinenci moči; z těchto pak polovina používala hygienické vložky. Stresová inkontinence moči (SUI) se mezi nimi vyskytovala ve 30 %, urgentní inkontinence ve 24 % a smíšená symptomatologie ve 35 % [14]. Prevalence stresové inkontinence moči stoupá s věkem, s maximem výskytu v 5. dekádě a s druhým vrcholem výskytu mezi 8. a 9. dekádou [15]. Jeden z nejreprezentativnějších epidemiologických výzkumů v oblasti inkonti-
věk
Obr. 5. Prevalence UI u žen se mění s věkem.
Léková skupina
Zástupci
Efekt
Rizika/nežádoucí účinky
estrogenní substituce (HRT)
různé kombinace estrogenů a progesteronů
Subjektivně zlepšují stav; objektivní měření v randomizovaných studiích nezjistilo žádný významný účinek.
zvýšení rizika vzniku ca prsu, ca ovaria, cévní mozkové příhody, srdeční příhody
alfa-adrenergní agonisté
efedrin, fenylpropanolamin (norefedrin), pseudoefedrin, midodrin, metoxamin, norfenefrin
Stimulují kontrakce hladké svaloviny uretry, prokázaná je účinnost v randomizovaných studiích.
hypertenze, poruchy spánku, nauzea, sucho v ústech, bolesti hlavy, třes, palpitace, exacerbace arytmií
tricyklická antidepresiva
imipramin
Hypoteticky zvyšují schopnost kontrakce hladké svaloviny uretry, účinnost byla prokázána v otevřených studiích, absence kontrolovaných studií.
anticholinergní příznaky, ortostatická hypotenze, srdeční arytmie, zvýšení tělesné hmotnosti
beta-adrenergní agonisté
klenbuterol
Hypoteticky zvyšují kontraktilitu příčně pruhovaného svěrače uretry.
třes, tachykardie, bolesti hlavy
beta-adrenergní antagonisté
propranolol
Hypoteticky zvyšují schopnost kontrakce hladké svaloviny uretry.
ortostatická hypotenze, srdeční dekompenzace
Tab. Dosud užívané léky k léčbě stresové inkotninence moči. nence moči, norská epidemiologická studie EPINCONT (Epidemiology of Incontinence in the County of Nord-Trondelag) mezi 28 000 ženami ve věku nad 20 let ukázala zvyšující se prevalenci inkontinence moči u žen kolem středního věku (30–40 %) a setrvalý vzestup u staré populace, prevalence 30–50 % (obr. 5). Polovina těchto žen uváděla stresovou inkontinenci, 11 % urgentní inkontinenci a 36 % smíšenou [16]. Studie EPINCONT ukázala, že prevalence SUI byla nejvyšší
mezi ženami ve věku 25–49 let a pak docházelo k jejímu relativnímu poklesu se zvyšujícím se věkem (obr. 4). U starších žen se nejčastějším typem inkontinence stala smíšená inkontinence moči. Je to především kvůli nárůstu výskytu urgentních symptomů s věkem. Pokud shromáždíme data ze 14 epidemiologických studií včetně studie EPINCONT, můžeme dojít k podobným zjištěním. Prevalence SUI je nejvyšší v podskupině mladších žen (< 55 let)
Urol List 2005; 3(1)
59
s vrcholem výskytu ve 4. dekádě (věk 35–44 let). Urgentní inkontinence moči stejně jako smíšená inkontinence moči má vrchol výskytu ve skupině žen starších 75 let [17]. Jednou z příčin nárůstu počtu osob trpících inkontinencí moči je prodlužování průměrného lidského věku, i když výše věku jistě není jediným faktorem inkontinence u starší populace. Např. v SRN bylo v roce 1950 asi 20 tisíc osob ve věku přes 90 let, nyní je to 200 tisíc; 80letých bylo před 40 lety v Německu půl milionu, nyní jich jsou 2 miliony. V roce 2000 bylo v SRN 23 % populace starší než 60 let, v roce 2030 to má být až 35 %. V roce 1990 bylo v SRN 3,7 milionu inkontinentních osob, z toho bylo 2,8 milionu žen. Věkové rozdělení inkontinentních bylo následující: 5-64 let/1,7 milionu; 65–79 let/1,1 milionu a starší než 80 let/ 0,9 milionu osob. Podle údajů německé Gesällschaft für Inkontinenzhilfe se v roce 1992 jednalo u inkontinentní populace tehdejší SRN v 55 % o inkontinenci stresovou, v 31 % o smíšenou, ve 14 % o urgentní inkontinenci. Pro inkontinenci u mužů byla uvedena tato čísla: smíšenou inkontinenci mělo 49 % mužů, 39 % urgentní a 12 % stresovou [18]. V České republice podle odhadů inkontinencí moči trpí přibližně 670 000 osob, z nich asi 510 000 žen. Stresovou inkontinencí trpí asi 20 % žen ve věku kolem 45 let. Ve vyšších věkových skupinách výskyt tohoto onemocnění stoupá [18]. I přes poměrně častý výskyt tohoto problému se jen méně než polovina pacientek s únikem moči se svými obtížemi svěří lékaři včas, protože se stydí o problému hovořit, považují inkontinenci moči za normální součást stárnutí případně ji samy „řeší“ snadno dostupnými absorbujícími pomůckami. Mnohé z nich si obecně neví rady, jak se s problémem vypořádat, nemají velkou důvěru v možnosti léčby, či prostě mají strach z chirurgické léčby. Zůstává realitou, že ženy trpící inkontinencí moči návštěvu lékaře odkládají a vyhledávají ji se zpožděním. Průzkumy provedené ve Francii, Německu, Španělsku a ve Velké Británii prokázaly, že méně než 33 % žen s inkontinencí moče konzultuje lékaře dříve než po 1 měsíci trvání úniku moči [19]. Odrazem této skutečnosti je i struktura výdajů na péči o inkontinentní pacienty. Dle publikované studie činily náklady na péči o inkontinentní pacienty v USA v roce
1995 celkem 16,3 miliard USD. Většina nákladů se přitom týkala rutinní péče (vložky, pomůcky, toaletní potřeby, náklady na praní prádla apod - celkem 69 %) a péče o inkontinentní pacienty v pečovatelských domech (15 %). Jen 8 % z této částky bylo vynaloženo na léčbu (převážně chirurgickou, jen 0,72 % bylo vynaloženo na medikamentózní léčbu inkontinence moči) [20]. Jiný retrospektivní výzkum sledoval v USA výdaje na zdravotní péči rok před stanovením diagnózy stresové inkontinence moči ve srovnání se stavem rok po stanovení diagnózy. U pacientek, které pro inkontinenci moči nepodstoupily chirurgickou léčbu, se náklady na zdravotní péči zvýšily z 4 433 USD na 6 851 USD, u pacientek, které byly pro inkontinenci moči operovány, se tyto náklady zvýšily z 4 575 USD na 14 129 USD. Překvapující a do značné míry ilustrující neutěšenou situaci v konzervativní léčbě inkontinence moči je zjištění, že téměř jedné čtvrtině pacientek se stresovou inkontinencí moči byly předepsány anticholinergní léky [21].
MOŽNOSTI FARMAKOLOGICKÉ LÉČBY STRESOVÉ INKONTINENCE MOČI K léčbě stresové inkontinence moči máme v současnosti k dispozici spektrum možností od režimové léčby (redukce tělesné hmotnosti, kontrola příjmu tekutin, zanechání kouření apod.) přes rehabilitační metody (cvičení svalstva pánevního dna, elektrostimulace), farmakoterapii, užívání nejrůznějších pomůcek (pesary apod) až po chirurgická řešení tohoto problému. Chirurgická léčba je považována za nejúčinnější léčbu stresové inkontinence moči, avšak publikované údaje o výsledcích léčby jsou nehomogenní, obtížně srovnatelné a stále chybějí dlouhodobé věrohodné výsledky. Mezi operační techniky patří zejména retropubické kolposuspenze, pubovaginální smyčky (slingy), tahu prosté vaginální pásky zajišťující uretropexi (TVT - tension-free vaginal tape nebo TOT - transobturator tape), dále tzv. injectables (aplikace bobtnavých bioimplantátů, např. silikonu, teflonu, kolagenu apod do submukózy uretry) a další. Chirurgická léčba je též, pokud nejde o pacientky s výrazným prolapsem pánevních orgánů a výraznou hypermobilitou uretry, léčbou poslední instance a obvykle k ní přistupu-
jeme tehdy, selžou-li pokusy o konzervativní léčbu. Co se týká rehabilitačních metod konzervativní léčby, některé práce prokazují efekt pánevního cvičení, resp. Kegelových cviků. Je třeba rozlišit mezi tréninkem měchýře (bladder training), tj. behaviorální léčbou užívanou při urgentní inkontinenci, a mezi pánevním cvičením (pelvic floor muscle training - PFMT). PFMT je dle 43 randomizovaných studií účinnou léčebnou metodou při urgentní a smíšené inkontinenci, ale chybí údaje srovnávající tuto metodu s jinou léčbou [22]. Slabinou tohoto typu léčby je skutečnost, že pro dosažení příznivého efektu je nutné tato cvičení provádět důsledně a dlouhodobě, což vzhledem k poměrně nízké dlouhodobé komplianci pacientek k této léčbě poněkud limituje její možnosti. Možnosti farmakologické léčby stresové inkontinence moči jsou bohužel také dosti omezené. Donedávna neexistovala žádná ve více zemích registrovaná a široce akceptovaná medikamentózní léčba pro ženy trpící stresovou inkontinencí moči. V Japonsku bylo povoleno podávat v léčbě SUI beta-adrenergního agonistu klenbuterol, v Portugalsku a ve Finsku pak dva různé alfa-adrenergní agonisty (midodrin a fenylpropanolamin). Ke zmírnění příznaků SUI se pak v minulosti podávaly a stále ještě podávají nejrůznější přípravky, jejichž užívání pro tuto indikaci není schváleno. Farmakologické přípravky předpisované tzv. off-label (mimo schválenou indikaci) zahrnují hormonální substituční léčbu, agonisty adrenergních alfa– i beta–receptorů, antagonisty adrenergních beta–receptorů, tricyklická antidepresiva a antagonisty acetylcholinových receptorů [23] (tab). Hormonální substituční léčba Význam estrogenů v léčbě SUI je sporný. Přestože se dříve zdálo, že existují teoretické předpoklady, které by vysvětlily pozitivní efekt estrogenů v léčbě stresové inkontinence moči u žen, v současné době bylo prokázáno, že estrogeny léčebný efekt nemají. Receptory pro estrogen a progesteron se nacházejí ve vagině, v uretře, v močovém měchýři a v pánevním dnu. Vzhledem k příznivému trofickému vlivu estrogenů na uretrální epitel, subepiteliální vaskularizaci a uretrální a periuretrální kolagenní pojivovou tkáň a prokázanému vlivu na zvýšení koncentrace alfa-adrenergních receptorů v hladké svalovině uretry a jejich citlivosti k adrenergní stimulaci se před-
Urol List 2005; 3(1)
60
pokládal jejich pozitivní efekt v léčbě stresové inkontinence moči u postmenopauzálních žen. V řadě studií bylo skutečně prokázáno subjektivní zlepšení příznaků SUI, které však mohlo být ovlivněno celkovým zlepšením kvality života postmenopauzálních pacientek při podávané HRT. V rámci randomizovaných a kontrolovaných klinických studií, např. studie HERST, nebyl prokázán žádný objektivní ani subjektivní přínos léčby estrogeny samotnými či kombinacemi estrogenů a progesteronů [24]. Dalším důvodem hovořícím v neprospěch této léčebné modality jsou nedávné poznatky o zvýšení rizika cévní mozkové příhody, srdeční příhody a karcinomu prsu a ovaria při dlouhodobém užívání estrogenu a progesteronu [25]. Alfa-adrenergní agonisté Receptorový subtyp α1A se podílí na kontrakci hladké svaloviny uretry. Stimulace α1A–adrenoreceptorů lokalizovaných v hrdle močového měchýře a v hladké svalovině uretry indukuje kontrakce hladké svaloviny jak během plnění, tak při močení. Tento účinek zvyšuje uzávěrový tlak uretry a brání úniku moči [26]. V otevřených i v kontrolovaných studiích se při léčbě stresové inkontinence moči ukázala alfa– –sympatomimetika jako účinná. Alfa–sympatomimetika zatím nemají v léčbě stresové inkontinence moči u žen pevné místo. Neselektivní agonisté alfa–adrenergních receptorů dosud užívané v léčbě SUI, jako např. fenylpropanolamin (PPA) nebo midodrin, bohužel nemají dostatečnou selektivitu k uretrálním α1A–adrenoreceptorům a jejich používání je zatíženo řadou nežádoucích účinků: mohou zvyšovat krevní tlak, mohou způsobovat poruchy spánku, bolest hlavy, třes a palpitace, bolesti hlavy a chladné končetiny. Při léčbě byly zaznamenány vzácné, ale závažné nežádoucí účinky, jako srdeční arytmie, hypertenze a úmrtí. Ve snaze omezit výskyt nežádoucích účinků u tohoto typu léčby byly učiněny pokusy vyvinout selektivní α1A–sympatomimetika, zatím ale žádný takový selektivní lék není k dispozici [25]. Tricyklická antidepresiva V léčbě SUI jsou někdy užívána tricyklická antidepresiva, např. imipramin. Imipramin inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu v zakončeních adrenergních nervů, což může zvyšovat kontraktilní efekt noradrenalinu na hladkou svalovinu uretry. Účinek imipraminu byl potvrzen v některých otevřených studiích, nejsou nicméně k dispozici žádné kvalitní ran-
domizované kontrolované studie. Užívání tricyklických antidepresiv je spojeno se suchostí v ústech, zácpou, retencí, ortostatickou hypotenzí a pády [25]. Používání betamimetik a betablokátorů v léčbě stresové inkontinence moči je u nás raritní záležitostí. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu V srpnu 2004 byl procesem centrální registrace schválen do užívání v klinické praxi ve všech členských zemích EU (včetně České republiky) nový přípravek speciálně vyvinutý pro farmakologickou léčbu stresové inkontinence moči u žen. Jedná se o duloxetin (Yentreve™), selektivní duální inhibitor vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Jeho vývoj byl založen na nedávno učiněných poznatcích v oblasti neurourologie týkajících se nervového řízení funkce dolních močových cest. Účinnost duloxetinu v léčbě stresové inkontinence moči u žen je vysvětlována inhibicí zpětného vychytávání, a tedy zvýšením hladin serotoninu a noradrenalinu v párovém Onufově jádře nacházejícím se v sakrální míše. Serotonin a noradrenalin zde hrají roli modulátorů aktivity motoneuronů inervujících prostřednictvím pudendálního nervu příčně pruhovaný svěrač uretry. Ve studiích na zvířatech vede zvýšení hladin serotoninu a noradrenalinu v sakrální míše ke zvýšení tonu uretry zesílenou stimulací příčně pruhovaného svalstva svěrače uretry pudendálními nervy, která se projevuje pouze během plnící fáze mikčního cyklu [27]. Podobný mechanizmus účinku je předpokládán i u žen. Modulační efekt serotoninu a noradrenalinu na aktivitu motoneuronů v Onufově jádře se však může uplatnit pouze za přítomnosti dalšího neurotransmiteru - glutamátu. Ten je v Onufově jádře přítomen po celou dobu fáze shromažďování moči, ale není přítomen při vyprazdňovací fázi mikčního cyklu. Proto duloxetin zesiluje tonus příčně pruhovaného svěrače uretry pouze v průběhu plnící fáze mikčního cyklu a jeho účinek neinterferuje s normálním průběhem mikce. Nezpůsobuje tedy retenci ani jiné poruchy vyprazdňování moči. Duloxetin je po perorálním podání dobře vstřebáván, maximálních plazmatických hladin Cmax je obvykle dosahováno za 6 hodin po užití nalačno. Užití s jídlem prodlužuje dobu absorpce z 6 na 10 hodin a o cca 11 % snižuje rozsah absorpce. V plazmě je duloxetin přibližně z 96 %
vázán na plazmatické proteiny, je široce distribuován do tkání a extenzivně metabolizován oxidačními a konjugačními enzymy. Cirkulující metabolity jsou považovány za farmakologicky inaktivní a jsou vylučovány převážně močí. Eliminační poločas duloxetinu je průměrně 12 hodin [28]. Účinnost duloxetinu podávaného v dávce 40 mg 2krát denně v léčbě SUI byla stanovena ve 4 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích, v rámci kterých bylo z 1 913 žen trpících SUI (ve věku od 22 do 83 let) randomizováno 958 pacientek k 12týdenní léčbě duloxetinem a 955 k podávání placeba. Hlavními měřítky účinnosti byly frekvence výskytu epizod inkontinence (Incontinence Episode Frequency - IEF) v denících a skóre specifického dotazníku hodnotícího kvalitu života při inkontinenci (Incontinence Specific Quality of Life Questionnaire - I-QOL) [29]. Ve všech výše uvedených studiích vykazoval duloxetin statisticky i klinicky významný 50–54% pokles mediánových hodnot frekvence výskytu epizod inkontinence oproti cca 33% poklesu při podávání placeba. V severoamerické studii III. fáze bylo pak na konci 12týdenní léčby v souboru žen léčených duloxetinem 10,5 % pacientek se 100% poklesem, a tedy vymizením epizod inkontinence moči (ve srovnání s 5,9 % užívajících placebo; p < 0,05) [30]. Pozitivních výsledků bylo dosaženo i v dalších sledovaných kritériích účinnosti preparátu. Skóre dotazníku kvality života I-QOL bylo vysoce signifikantně zlepšeno ve skupině pacientek léčených duloxetinem ve srovnání se skupinou léčenou placebem (zlepšení skóre 9,2 versus 5,9; p < 0,001). Významně vyšší počet žen léčených duloxetinem považoval projevy stresové inkontinence za léčbou zlepšené ve srovnání s ženami užívajícími placebo (64,6 % versus 50,1 %; p < 0,001) [29]. V průběhu 12týdenní zaslepené, randomizované kontrolované studie duloxetin prokázal významnější pokles frekvence výskytu epizod inkontinence ve srovnání jak s placebem, tak se samotným pánevním cvičením (PFMT). Kombinovaná léčba (duloxetin + PFMT) prokázala výraznější zlepšení jak v redukci používání vložek, tak ve specifické kvalitě života než léčba samotným YENTREVE nebo samotným PFMT [29]. Ve studii zahrnující pouze pacientky s těžkou SUI očekávající chirurgický zákrok bylo kompletní odpovědi na léčbu duloxetinem dosaženo během 2 týdnů. V této
Urol List 2005; 3(1)
61
studii, v níž byla ovšem užívána i neregistrovaná 2násobná dávka duloxetinu, tedy 2krát 80 mg, bylo na konci léčby pacientek se závažnými formami SUI zjištěno snížení spotřeby vložek cca o třetinu (34,5 % vs -4,8 %; p = 0,008) a 20 % žen léčených duloxetinem bylo s léčbou natolik spokojeno, že upustilo od zamýšleného podstoupení chirurgického zákroku. Z žen léčených placebem si chirurgický zákrok nerozmyslela ani jedna (p = 0,001) [31]. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly ve studiích s duloxetinem nauzea (23,2 %), sucho v ústech (13,4 %), únava (12,7 %) nespavost (12,6 %) a zácpa (11 %). Většinou však byly tyto nežádoucí účinky pouze mírné až středně závažné intenzity a přechodného trvání. Nejdůležitějším možným nežádoucím účinkem duloxetinu je nauzea. Objevuje se typicky v prvních dnech léčby a může se teoreticky objevit téměř u každé čtvrté pacientky. Bývá však jako ostatní nežádoucí účinky duloxetinu většinou mírné až středně závažné intenzity a přechodného charakteru. U 40–60 % pacientek odezní při pokračující léčbě do 1 týdne, u 75–86 % pacientek do 4 týdnů. 74–88 % pacientek, které měly ve studiích při podávání duloxetinu nauzeu, dokončilo léčbu [29].
ZÁVĚR Stresová inkontinence moči je dobře definovaný typ močové inkontinence, který je nejčastěji se vyskytujícím typem inkontinence moči u žen. I přes svůj relativně velmi častý výskyt a hluboké dopady na kvalitu života postižených žen je z řady důvodů nedostatečně řešeným medicínským problémem. Mnoho žen trpících stresovou inkontinencí moči z nejrůznějších důvodů nevyhledává lékařskou pomoc. Místo toho se snaží obtíže řešit používáním absorpčních vložek nebo změnou životosprávy. Jednou z okolností, která se podílí na tomto neutěšeném stavu, je i nedostatečné povědomí o možnostech léčby těchto problémů, dosavadní absen-
ce široce použitelného léku a představa pacientek, že inkontinenci lze léčit pouze chirurgickým zákrokem. Zde se nabízí velký prostor pro edukaci žen, která by měla změnit současný převládající náhled na stresovou inkontinenci moči jako na přirozenou součást stárnutí a učinit z ní legitimní zdravotní problém, který moderní medicína dokáže s úspěchem řešit. Lze jen uvítat, že snad v dohledné době bude i u nás k dispozici nová a mechanizmem svého účinku zcela inovativní možnost farmakologické léčby, která rozšíří poměrně limitované možnosti konzervativní léčby tohoto onemocnění. Literatura 1. Abrams P et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178. 2. Hunskaar S et al. The prevalence of urinary incontinence in women in four European countries. BJU International 2004; 93: 324-330. 3. Voelker R. International Group Seeks to Dispel Incontinence "Taboo". JAMA 1998; 11: 951-953. 4. Hampel C et al. Definition of overactive bladder and epidemiology of urinary incontinence. Urology 1997; 50 (Suppl 6A): 4-14. 5. Weidner AC et al. Which women with stress incontinence require urodynamic evaluation? Am J Obstet Gynecol 2000; 184: 20-27. 6. Koelbl H et al. Pathophysiology. In: Abrams P et al. Incontinence. 2nd ed. Plymouth: Plymbridge 2002: 203-241. 7. Bump RC et al. Epidemiology and natural history of pelvic floor dysfunction. Obstet Gynecol Clin North Am 1998; 25: 723-746. 8. Viktrup L. The risk of lower urinary tract symptoms five years after the first delivery. Neurourol Urodyn 2002; 21: 2-29. 9. Moller LA et al. The prevalence and bothersomeness of lower urinary tract symptoms in women 40-60 years of age. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 298-305. 10. Thom D. Variation in estimates of urinary incontinence prevalence in the community: Effects of differences in definition, population characteristics, and study type. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 473-480. 11. Graham CA, Naplett VT. Race as a predictor of urinary incontinence and pelvic organ prolapse. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 116-120. 12. Sze EHM et al. Prevalence of urinary incontinence symptoms among Black, White and Hispanic woman. Obstet Gynecol 2002; 9: 572-575. 13. Thyssen HH et al. Urinary incontinence in elite female athletes and dancers. Int Urogynecol J 2002; 13: 72-75.
14. Buchsbaum GM et al. Prevalence of urinary incontinence and associated risk factors in a cohort of nuns. Obstet Gynecol 2002; 100: 226-229. 15. Maral I et al. Prevalence of stress urinary incontinence in both sexes at or after age 15 years: a crosssectional study. J Urol 2001; 165: 408-412. 16. Hannestad YS et al. A community-based epidemiological survey of female urinary incontinence: The Norwegian EPINCONT Study. J Clin Epidemiol 2000; 53: 1150-1157. 17. Minassian VA et al. Urinary incontinence as a worldwide problem. Int J Gynecol Obstet 2003; 82: 327-338. 18. Hanuš T. Epidemiologie inkontinence moči. Uro List 2004; 1: 14-18. 19. Fultz NH et al. Burden of stress urinary incontinence for community-dweling women. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 1275-1282. 20. Wilson L et al. Annual direct cost of urinary incontinence. Obstet Gynecol 2001; 98: 398-406. 21. Kinchen K et al. A retrospective claims analysis of the direct costs of stress urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dys 2003; 14: 403-411. 22. Hay-Smith EJ et al. Cochrane Database Syst Rev 001; 1: CD001407. 23. Zinner NR et al. Pharmacotherapy for stress urinary incontinence: Present anf future options. Drugs 2004; 64: 1503-1516. 24. Grady D et al. Postmenopausal hormones nd incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Obstet Gynecol 2001; 97: 116-120. 25. Victrup L, Bump RC. Pharmacological agents used for the treatment of stress urinary incontinence in women. Current Med Res Opin 2003; 19: 485-490. 26. Andersson KE et al. Pharmacological treatment of urinary incontinence. In: Abrams P et al. Incontinence. 2nd ed. Plymouth: Plymbridge 2002: 479-511. 27. Thor KB, Katofiasc MA. Effects of duloxetine, a combined serotonin and norepinefrine reuptake inhibitor, on central neural control of lower urinary tract function in the chloralose anesthetized female cat. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1014-1024. 28. Yentreve Summary of Product Characteristics. http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR /yentreve/yentreve.htm 29. Kerrebroeck P. Duloxetine: an innovative approach for treating stress urinary incontinence. BJU International 2004; 94 (Suppl 1): 31-37. 30. Dmochowski RR et al. Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence. J Urol 2003; 170: 1259-1263. 31. Cardozo L et al. Pharmacological treatment of women awaiting surgery for stress urinary incontinence. Obstet Gynecol 2004; 104: 511-519.
prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. Urologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
