Strategie léčby neseminomů Marek Schmidt
Urologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha
Neseminomy n
všechny germinální nádory varlete kromě seminomů n n n n n
n
Embryonální karcinom – 20% Yolk sac tumor – většinou ve smíšených nádorech Choriokarcinom – ≥ 1% Teratom (zralý, nezralý, s maligní komponentou) – 7% Smíšené nádory – 60%
Česká republika n n n
Incidence 8,9/100 000 5. místo na světě Nejvyšší incidence - Vysočina
Staging
Prognostické skupiny IGCCCG n
n n n n
n
Skupina s dobrou prognózou
56% 5-leté přežití bez progrese 89% 5-leté přežití 92% Primární lokalizace: n varle/retroperitoneum n žádné mimoplicní viscerální metastázy Markery: AFP < 1,000 ng/mL n hCG < 5,000 IU/L (1,000 ng/mL) n LDH < 1.5 x ULN n
n
n n n n
n
Skupina se středně dobrou prognózou
28% 5-leté přežití bez progrese 75% 5-leté přežití 80% Primární lokalizace: n varle/retroperitoneum n žádné mimoplicní viscerální metastázy Markery:
AFP 1,000 - 10,000 ng/mL nebo n hCG 5,000 - 50,000 IU/L nebo n LDH 1.5 - 10 x ULN n
IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)
n
n n n n
n
Skupina se špatnou prognózou
16% 5-leté přežití bez progrese 41% 5-leté přežití 48% Primární lokalizace: n mediastinum n mimoplicní viscerální metastázy Markery: AFP > 10,000 ng/mL nebo n hCG > 50,000 IU/L nebo n LDH > 10 x ULN n
Prognostické faktory n
Stádium I n
vaskulární nebo lymfatická invaze primárního nádoru n
n n
nejdůležitější prediktor metastatického onemocněni
proliferation rate > 70% procento embryonálního karcinomu > 50% n
doplňkové faktory zlepšující prediktivní hodnotu vaskulární invaze
Bokemeyer C, Schmoll HJ. J Cancer Res Clin Oncol 1996;122(10):575-84. Albers P, Siener R, Kliesch S, et al. J Clin Oncol 2003 Apr;21(8):1505-12.
n
Metastatické nádory n n n
primární lokalizace elevace nádorových markerů přítomnost mimoplicních viscerálních metastáz
Neseminomy stádium I Risk-adapted treatment n
30% pacientů má okultní metastázy → relaps n n n
80% – relaps během prvních 12ti měsíců 12% – během 2. roku 6% – během 3. roku
n
Rozdělení pacientů do skupin podle rizika (vaskulární/lymfatická invaze)
n
Pokud pacient nesouhlasí s riziky jednotlivých procedur nebo není schopen kooperovat – jiná léčebná modalita
n
SWENOTECA – Švédsko, Norsko n n n n
léčba přizpůsobená riziku 300 pacientů, medián sledování 4.7 let relaps – 3.2% probíhající randomizovaná studie porovnávající 1 vs. 2 cykly chemoterapie
Neseminomy stádium I Surveillance n
Neseminomy stádia I s nízkým rizikem – riziko relapsu 15-20%
n
Zlepšení stagingových metod a efektivní salvage chemoterapie a chirurgie
n
60% – relaps v retroperitoneu 32% pacientů – relapsu normální markery 11% – velkoobjemový relaps i při pečlivém sledování
n
Informovaný a kooperující pacient
n n
Neseminomy stádium I Primární chemoterapie n
Neseminomy stádia I s vysokým rizikem - riziko relapsu 50%
n
2 cykly BEP (Bleomycin, Etoposid, Cis-platina)
n
Při 8 letém sledování – riziko relapsu 2,7%, velmi nízká dlouhodobá toxicita Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al, J Clin Oncol 1996 Apr;14(4):1106-13. Chevreau C, Mazerolles C, Soulié M, et al, Eur Urol 2004 Aug;46(2):209-14.
n
2 cykly významně neovlivňují fertilitu a sexuální aktivitu Böhlen D, Burkhard FC, Mills R, et al. J Urol 2001 Feb;165(2): 441-4.
n
Velmi dlouhodobá toxicita (>20 let) – nejsou data – kardiovaskulární toxicita, sekundární malignity
n
Pomalu rostoucí retroperitoneální teratom po chemoterapii !
Retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND) n
30% pacientů ve stadiu I - postižení retroperitoneálních mízních uzlin – patologické stádium II (PS2)
n
Pacienti po RPLND PS1 n
n
Pacienti po RPLND PS2 n n
n n n
10% riziko relapsu mimo retroperitoneum
riziko relapsu v retroperitoneu < 2% riziko vzdáleného relapsu – 30%
Adjuvantní chemoterapie – 2 cykly BEP – snižuje riziko relapsu na 2% včetně teratomů RPLND + 1 cyklus BEP – 2 letý interval bez progrese – 99.41% RPLND bez adjuvance – 2 letý interval bez progrese – 92.37%
Albers P, Siener R, Krege S, et al. German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008 Jun 20;26(18):2966-72. n n n
1 cyklus BEP – riziko relapsu 3.2% při vysokém riziku, 1.4% při nízkém riziku (SWENOTECA) Riziko anejakulace a dalších nežádoucích účinků < 2% Follow up po RPLND je jednodušší a vyžaduje méně CT
Nádory CS1S1 n
n n n
Přetrvávající zvýšené sérové markery po radikální orchiektomii při nezvětšených mízních uzlinách v retroperitoneu Zvyšující se sérové markery – reziduální onemocnění RPLND – 87% pozitivní uzliny Sonografické vyšetření kontralaterálního varlete
Léčba : 1) chemoterapie – 3 cykly BEP a sledování jako skupina s vysokým rizikem n
n n
n
follow-up jako u vysokého rizika (CS1B) zejména při vaskulární invazi
nebo
2) RPLND
Léčba neseminomů stádia I
PEB = cisplatin, etoposide, bleomycin; CS = clinical stage; IGCCCG = International Germ Cell Cancer Collaborative Group; RLNPD = retroperitoneal lymph node dissection; VIP = etoposide, cisplatin, ifosfamide
Neseminomy stádium IIA/B n
Pacienti s elevací markerů n n n
n
primární chemoterapie – 3 cykly BEP alternativně RPLND + 2 cykly BEP při pozitivním nálezu srovnatelné výsledky – 98%
Pacienti bez zvýšených markerů n
RPLND n
n
Surveillance – restaging za 6 měsíců – n n n n
n n
nebo
Zmenšující se léze – sledování Identická léze - RPLND Zvětšující se léze bez současného vzestupu markerů – RPLND Zvětšující se léze se současným vzestupem markerů – 3 cykly BEP
PET – nedostatečná data Biopsie pod CT kontrolou ?
Neseminomy stádium IIA
PEB = cisplatin, etoposide, bleomycin; NS = nerve sparing; RLNPD = retroperitoneal lymph node dissection; PS = pathologic stage; PD = progressive disease; NC = no change
Pokročilá metastatická stádia n
n n
Primární chemoterapie 3-4 cykly BEP
3 denní cyklus srovnatelný s 5 denním ale toxičtější při 4 cyklech Skupina dobrou prognózou – 3 cykly, při kontraindikaci Bleomycinu – 4 cykly EP n n
n n n
léčba v 21 denních intervalech odklad pouze při febriliích nebo granulocytopenii (1000/mm3) nebo trombocytopenii (< 100,000/IU)
Skupina se střední a špatnou prognózou – 4 cykly BEP PEI (Cisplatina, Etoposid, Ifosfamid) – stejně účinná ale více myelotoxická Vysokodávkovaná chemoterapie – žádný benefit
Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al. J Clin Oncol 2007 Jan;25(3):247-56 Droz JP, Kramar A, Biron P, et al. (GETUG). Eur Urol 2007 Mar;51(3):739-46 Daugaard G, Skoneczna I, Aass N, et al. (EORTC 30974). Ann Oncol 2011 May;22(5):1054-61
Pokročilá metastatická stádia n
Intenzivnější chemoterapie n n n
n
Pacienti s rozsáhlým plicním postižením n
n
přizpůsobení dávky při prvním cyklu (např. EP) zřejmě snižuje riziko úmrtí
Restaging – po dvou cyklech chemoterapie n n n
n
neadekvátní pokles markerů po 1. resp. 2 cyklu velmi špatná prognóza (mediastinální metastázy primárně, synchronní mozkové metastázy) klinické studie (dose intensified vs. high dose CHT) – high-volume centra
při poklesu markerů a regresi metastáz – dokončení chemoterapie při poklesu markerů ale rostoucím objemu metastáz – chirurgická exstirpace při rostoucích markerech – změna chemoterapie
Při progresi metastáz a/nebo markerů – salvage terapie
Resekce reziduálního nádoru n
Pouze 10% reziduální masy obsahuje viabilní nádor n n
n
PET – poskytuje informace i viabilitě reziduální masy n n
n
neexistuje vyšetření identifikující histologickou diferenciaci reziduální masy postchemoterapeutická resekce všech lézí nad 1 cm
problémem jsou falešně negativní nálezy nejdříve 2 měsíce po CHT
Při kompletní remisi (reziduální tumor není detekovatelný) → postchemoterapeutická resekce není indikovaná n
procento relapsů 6-9%, při relapsu 30% nepřežije
Ehrlich Y, Brames MJ, Beck SD, et al. J Clin Oncol 2010 Feb 1;28(4):531-6.
n
Reziduální masa + normalizace markerů – RPLND během 4-6 týdnů po dokončení chemoterapie
Resekce reziduálního nádoru n
Pokud je technicky možná – nervy šetřící RPLND
n
RPLND v modifikovaném templátu má zřejmě stejné dlouhodobé výsledky jako bilaterální RPLND
Steiner H, Peschel R, Bartsch G. BJU Int 2008 Aug;102(3):310-4. Heidenreich A, Pfister D, Witthuhn R, et al. Eur Urol 2009 Jan;55(1):217-24.
n
Operace v high volume centrech n n
n
redukce peroperační mortality 6%…0,8% redukce incidence lokální recidivy 16%…3%
Konzolidační CHT po sekundární RPLND n n n
po kompletní resekci nekrózy nebo teratomu – bez další léčby po inkompletní resekci a vitálním nádoru – další dva cykly CHT při kompletní resekci tkáně s vitálním nádorem (< 10% celkového objemu) a dobré prognóze – další chemoterapie nepřináší benefit
Laparoskopická RPLND
Laparoskopická RPLND
vena renalis dx VCI
ureter vena renalis dx
VCI
vena renalis sin
VCI
VCI
metastáza
VCI ureter
v.iliaca comm.
obratle
aorta
metastáza
Laparoskopická modifikovaná RPLND
Salvage terapie n
Salvage chemoterapie n n
po selhání CHT 1. linie dlouhodobá remise v 50%
n
4 cykly PEI/VIP (Etopozid, Ifosfamid, Cis-Platina); TIP (Paclitaxel, Ifosfamid, Cis-platina); VeIP (Vinblastin, Ifosfamid, Cis-platina)
n
Žádný benefit při začlenění high-dose CHT n n n
(3 VeIP +1 HD vs 4 cykly VeIP) randomizované studie benefit u skupiny se špatnou prognózou (?)
Pico JL, Rosti G, Kramar A et al. (GETUG-FNCLCC) Ann Oncol 2005 Jul;16(7):1152-9. n
Pozdní relaps – více než 2 roky po CHT n n
n
chirurgická exstirpace, kromě pacientů rychle rostoucím HCG – salvage CHT při inkompletní resekci – biopsie a salvage CHT s následnou chirurgickou exstirpací
Léčba mozkových metastáz n n n
většinou při systémovém relapsu – 5leté přežití 2-5% iniciální CHT s konzolidační radioterapií i při kompletní odpovědi chirurgická exstirpace pouze solitární metastázy
Follow up stádium I n
Surveillance n
Kumulativní riziko recidivy – 30%
80% během prvního roku n 12% během druhého roku n relaps během 3-5 roku – roční incidence 4% n
n n
Vyšetření
70% relapsů v retroperitoneu 10% plíce a mediastinum
Rok 1
2
3-5
6 - 10
Fyzikální vyšetření
4x
4x
1x
1x
Markery
4x
4x
1x
1x
RTG plic
2x
2x
CT
2x (3 a 12 měsíc)
Guidelines on Testicular cancer EAU 2012
Follow up stádium I
n
Primární RPLND n
n
n
pouze 2% recidiv v retroperitoneu většina recidiv – plíce, mediastinum – 10-12% 90% během prvních dvou let
(SWENOTECA)
Vyšetření
Rok 1
2
3-5
6 - 10
Fyzikální vyšetření
4x
4x
1x
1x
Markery
4x
4x
1x
1x
RTG plic
2x
2x
CT
1x
1x
Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012
Follow up stádium I n
Primární chemoterapie n
nízké riziko relapsu – 1-3%
Albers P, Siener R, Krege S, et al. J Clin Oncol 2008 Jun 20;26(18):2966-72. n
Vyšetření
pomalu rostoucí teratom v retroperitoneu
Rok 1
2
3-5
6 - 10
Fyzikální vyšetření
4x
4x
1x
1x
Markery
4x
4x
1x
1x
RTG plic
2x
2x
CT
1x
1x
Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012
Follow up stádium II n
Kombinace chemoterapie a chirurgické léčby n n n
n
Nejčastější příčiny selhání n n n
n n n
65 – 85 % vyléčení v závislosti na rozsahu primárního postižení chemoterapie – 50 – 60% kompletních odpovědí dalších 20 – 30% postchemoterapeutická chirurgická exstirpace
nekompletní odpověď na chemoterapii, neresekovatelný reziduální teratom po chemoterapii přítomnost nebo vznik chemorezistentních buněk
* při teratomu v retroperitoneu # při patologickém nálezu na RTG plic a po resekci plicních metastáz + bolesti hlavy, neurologické příznaky, fokální neurologický nález
Vyšetření
Rok 1
2
3-5
6-
Fyzikální vyšetření
4x
4x
2x
1x
Markery
4x
4x
2x
1x
RTG plic
4x
4x
2x
1x
CT abdomin ální
1x
1x
*1x
*1x
CT hrudníku
1x
1x
#
#
CT mozku
+
+
+
+
Guidelines on Testicular Cancer EAU 2012
