Stanovení zbytkové plasticity u tablet z mikrokrystalické celulózy

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE

Stanovení zbytkové plasticity u tablet z mikrokrystalické celulózy Diplomová práce

Hradec Králové, 2007

Michaela Filipčíková

Za odborné vedení, rady a pomoc při vypracování této diplomové práce děkuji svému školiteli doc. RNDr. Milanu Řehulovi, CSc. Zvláštní

poděkování

patří

také

Mgr.

Romanu

Adámkovi

a Mgr. Tomáši Ryslovi za pomoc a rady při zpracování grafické stránky práce.

OBSAH

1. ÚVOD .........................................................................................................4 2. TEORETICKÁ ČÁST ..................................................................................6 2.1. Mikrokrystalické celulózy ................................................................. 7 2.2. Plasticita a elasticita ...................................................................... 13 2.2.1. Charakterizace plasticity a elasticity………………………………..13 2.2.2. Princip měření elasticity z výšky nebo průměru tablety................16 2.2.3. Metody zjištění elasticity pouţívané ve farmaceutické technologii…………………………………………………………………….18 2.3. Úkol práce...................................................................................... 22 3. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST ....................................................................... 23 3.1. Pouţité suroviny ............................................................................ 24 3.2. Pouţité přístroje a zařízení ............................................................ 24 3.3. Příprava tablet a postup při lisování ............................................... 25 3.4. Postup stanovení plasticity nebo elasticity suchého pojiva ............ 27 3.4.1. Pouţité metody pro stanovení plasticity……………………………27 4. TABULKY A GRAFY................................................................................ 31 4.1. Vysvětlivky k tabulkám a grafům .................................................... 32 4.2. Tabulky .......................................................................................... 33 4.3. Grafy……………………………………………………………………..48 5. DISKUSE .................................................................................................. 59 5.1. Stanovení plasticity ze záznamu poklesu síly na čase .................. 60 5.2. Vliv lisovací síly na plasticitu mikrokrystalických celulóz ................ 61 5.2.1. První úsek závislosti plasticity na lisovací síle…………………….60 5.2.2. Druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle……………………61 5.3. Vliv typu mikrokrystalické celulózy nebo postupu lisování tablet na druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle ................................. 63 6. ZÁVĚR...................................................................................................... 64 7. LITERATURA ........................................................................................... 66

1. ÚVOD

4

Mikrokrystalická celulóza patří k důleţitým farmaceutickým pomocným látkám. Jedním z typů mikrokrystalické celulózy je Ceolus KG 802. Přestoţe patří mezi méně pouţívaná suchá pojiva, nachází uplatnění jednak při zpracovávání léčivých látek do tablet menších rozměrů a dále při zpracovávání léčivých látek citlivých vůči tlaku jako jsou antibiotika, enzymy a podobně. Tato látka se odlišuje od běţně pouţívaných mikrokrystalických celulóz vyšší hustotou a tyčinkovitým tvarem částic. Ostatní mikrokrystalické celulózy mají tvar kulovitý, obsahují uvnitř částic, mezi primárními slepenými jehličkami celulózy, poměrně velké mnoţství vzduchu. Z výše uvedených důvodů vyplývá, ţe se Ceolus KG 802 chová při lisování odlišně neţ ostatní celulózy. Cílem této práce je zhodnotit vliv lisovací síly na zbytkovou plasticitu Ceolusu KG 802.

5

2. TEORETICKÁ ČÁST

6

2.1. Mikrokrystalické celulózy Mikrokrystalická celulóza (Cellulosum microcristallinum) je čištěná, částečně depolymerizovaná celulóza, která se připravuje působením minerálních kyselin na -celulózu. Ta se získává jako buničina z vláknitého rostlinného materiálu1. Výsledný produkt se skládá z aglomerátů krystalických částic tvaru jehliček dlouhých 10 aţ 50 µm o průměru 1 aţ 10 µm. Komplexní hydrolýzou v kyselém prostředí vzniká D-glukóza. V molekule mikrokrystalické celulózy jsou jednotky D-glukózy vázány 1,4-glykosidickými vazbami, které jsou v konfiguraci β2. K vlastnostem mikrokrystalické celulózy patří, ţe je to bílý, nebo téměř bílý, jemný nebo zrnitý prášek prakticky nerozpustný ve vodě, ve zředěných kyselinách a organických rozpouštědlech1,2. Mikrokrystalická celulóza se vyuţívá hlavně jako suché pojivo na přímé lisování, dále pak působí v tabletách na jejich rozpad a můţe být také pojivem při vlhké granulaci. Při přímém lisování se u mikrokrystalické celulózy výborně uplatňuje její velká schopnost zhušťování. Ta vyplývá jednoduše z dobré rovnováhy mezi vysokou plasticitou a viskoelasticitou a malou křehkostí. S léčivy je kompatibilní, inkompatibility nejsou známy. Je bezproblémová i z hlediska toxicity. Schopnost mikrokrystalické celulózy vytvářet výlisky (zhušťovat se), práce lisování a mechanická odolnost výlisků (tablet) závisí na mnoha faktorech (obsahu vlhkosti, přidaných kluzných látkách, lisovatelnosti samotných léčiv atd)3. Nejpouţívanějším druhem mikrokrystalické celulózy je Avicel. Vyrábí se v několika kvalitách a to jednak pro pouţití ve farmacii, potravinářství a pro technické pouţití. V dnešní době je na trhu k dispozici mnoho typů Avicelů, které se od sebe odlišují velikostí částic, sypnou hustotou a obsahem vlhkosti. Tyto odlišné vlastnosti umoţňují různé pouţití Avicelů.

7

Všechny druhy Avicelů jsou charakteristické bílou barvou, jsou bez chuti a zápachu. Z metabolického hlediska je můţeme ohodnotit jako inertní a netoxické2.

Jednotlivé typy mikrokrystalických celulóz

A) AVICELY

Avicel PH 101 Velikost částic tohoto Avicelu je 50 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 1). Jeho pouţití je nejčastěji jako plnivo pro přímé lisování a při vlhké granulaci pro zlepšení lisovatelnosti, pevnosti a rozpadavosti tablet. Dále se uplatňuje jako pojivo při draţování a jako nosič pro suché extrakty. Obr. č. 1: Avicel PH 101

8

Avicel PH 102 Částice tohoto Avicelu mají velikost 100 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 2). Pokud jej hodnotíme z hlediska lisovatelnosti, neliší se od Avicelu PH 101. Jeho větší částice však umoţňují lisování i velmi jemných prachů. V kombinaci s hydroxypropylcelulózou se pouţívá pro výrobu pomalu se rozpadajících tablet do dutiny ústní. Obr. č. 2: Avicel PH 102

Avicel PH 103 Typ Avicelu, který má sníţený obsah vlhkosti. Je ideální pro zpracování materiálů citlivých vůči vlhkosti. Velikost částic je 50 µm, ale obsah vlhkosti je jen 3 %.

Avicel PH 105 Jde o Avicel s velikostí částic 20 µm. Obsah vlhkosti je 5 %. S výhodou se vyuţívá pro lisování hrubších granulátů nebo krystalických produktů.

9

Avicel PH 200 Tento Avicel má velikost částic 200 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 3). Díky kulovitému tvaru částic a jejich značné velikosti se vyznačuje velmi dobrou sypností, coţ sniţuje hmotnostní variabilitu tablet na minimum. Nachází uplatnění hlavně při přímém lisování a suché granulaci. Obr. č. 3: Avicel PH 200

Avicel PH 301 Částice tohoto Avicelu mají velikost 50 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 4). I přes to, ţe je tato velikost částic stejná jako u Avicelu PH 101, liší se od něj vyšší sypnou hmotností. Díky tomu dosahujeme menších rozdílů v hmotnostní proměnlivosti tablet. Nachází uplatnění při výrobě tablet menších rozměrů.

10

Obr. č. 4: Avicel PH 301

Avicel PH 302 Typ Avicelu, jehoţ částice mají velikost 100 µm a obsah vlhkosti je 5 % (obr. č. 5). Je také vhodný pro výrobu tablet menších rozměrů2. Obr. č. 5: Avicel PH 302

11

B) CEOLUS KG

Ceolus KG 802 Typ mikrokrystalické celulózy s výraznými tyčinkovitými konfiguracemi částic. Jejich velikost je přibliţně 50 µm. Pouţívá se především jako suché pojivo při přímém lisování. Díky svým výhodným vlastnostem nachází uplatnění jednak při zpracovávání léčivých látek do tablet menších rozměrů a dále při zpracovávání léčivých látek citlivých vůči tlaku jako jsou antibiotika, enzymy apod4. Obr. č. 6: Ceolus KG4

12

2.2. Plasticita a elasticita 2.2.1. Charakterizace plasticity a elasticity Elasticita a plasticita z reologického pohledu Kaţdý materiál je charakterizován souhrnem v různé míře se uplatňujících reologických vlastností. Pokud materiál projevuje pouze jednu vlastnost, je to v důsledku potlačení vlastností ostatních. Mezi základní reologické vlastnosti patří elasticita (pruţnost) a plasticita (viskozita). Pevná pruţná tělesa, tak jak jsou chápána z teorie pruţnosti a pevnosti, reagují působením vnějších sil pouze pruţnými deformacemi. To znamená, ţe se působením vnějších sil mění jejich tvar. Teoreticky vzato by se pevná pruţná tělesa měla vracet po skončení deformujících sil k původním rozměrům. Reálná tělesa však odpovídají tomuto modelu pouze za předpokladu, ţe deformující mechanická napětí jsou dostatečně malá. Pokud překročíme působícím napětím určitou mez, podlehnou i typicky pevná tělesa trvalým deformacím. U těchto těles taktéţ při určitých hodnotách napětí vzniká zvláštní druh toku, tzv. kluz. Můţeme tedy o nich říci, ţe se v určitém rozsahu napětí deformují i plasticky, to znamená ţe “tečou“ a tak se vyznačují vlastnostmi obvykle připisovanými kapalinám. Řada materiálů vyuţívaných v oblasti farmaceutické technologie má právě charakter vlastností mezi pevnými pruţnými tělesy a kapalinami5. Elastická a plastická deformace během lisování tablet Lisování

tablet

je

charakterizováno

čtyřmi

stádii.

Mezi

ně

patří počáteční stádium, kdy je tabletovina volně nasypána do matrice, stádium zhutnění a stádia elastické (vratné) a plastické (trvalé) deformace. Ve stádiu zhutnění dochází především ke změně prostorového uspořádání částic, zmenšování vzdálenosti mezi nimi a vyplňování interpartikulárních prostorů. Ještě zde většinou nevznikají výlisky s potřebnou pevností. Ve stádiu elastické deformace jsou jiţ vyplněny interpartikulární prostory.

13

Částice nemohou dále ustupovat působící síle, dochází ke zmenšování intrapatrikulárních prostorů, výlisek se dále zhušťuje a vzniká v něm napětí úměrné lisovatelnosti dané látky. Jednotlivé atomy, ionty a molekuly získávají potenciální energii aţ do určité hodnoty napětí, po tzv. hranici elasticity. Pokud do této doby přerušíme působení deformační síly, navrátí se částice do původní polohy. Po překonání hranice elasticity (mez toku) nastává stádium plastické deformace. To je charakteristické trvalými změnami a fixacemi tvaru tablety, atomy, ionty a molekuly opouštějí své původní uspořádání. Plastická deformace bývá často doprovázena i drcením částic a vytvářením nových mezipovrchů. Dodaná práce se spotřebovává na změny v krystalové mříţce, tvorbu nových mezipovrchů rozdrcených částic a projevuje se i zvýšením teploty3. Obr. č. 7: Zjednodušený popis procesu lisování obsahuje tři sloţky: elastickou deformaci, plastickou deformaci a fragmentaci6

Elastická deformace

Plastická deformace

Fragmentace

Před

Během

lisováním

lisování

Po lisování

Uvedená stádia lisovacího procesu jsou však pouze teoretická. Farmaceutické materiály, které lisujeme, jsou většinou směsi několika léčiv a pomocných látek. Tato různorodost materiálů způsobuje, ţe se jednotlivé částice při působení tlaku chovají odlišně. U některých materiálů nedochází 14

vůbec k deformaci, jen se v prostoru účelně uspořádají, a u některých dochází pouze k elastické deformaci. Materiály mohou být taktéţ charakteristické tím, ţe u nich v průběhu lisování dochází k drcení, vytváření nových mezipovrchů a deformují se i plasticky. Pro tabletování se tedy vyţaduje dobrá plastická deformovatelnost3. Tablety musí jako kaţdá léková forma splňovat poţadovaná jakostní kritéria3. V našem lékopise, který se ve svých poţadavcích shoduje s Evropským lékopisem, je popsána řada metod pro hodnocení lékových forem včetně přesného popisu přístrojů, na kterých se zkoušky provádí7. Mezi lékopisné zkoušky patří zkoušky rozpadavosti tablet, zkoušky disoluce, stanovení hmotnostní a obsahové stejnoměrnosti tablet, stanovení oděru a pevnosti tablet8.

15

2.2.2. Princip měření elasticity z výšky nebo průměru tablety Tablety procházejí po vylisování expanzí. Metody, zabývající se měřením této expanze, hodnotí buď jen změnu výšky tablety nebo změnu jejího průměru. Nejvýhodnější by však bylo hodnocení tohoto stavu z hlediska změny objemu. Obecně se výpočet hodnoty elasticity (E) ze změny výšky tablety provede pomocí vzorce9:

E

(Hy  Hx) 100 [%] Hx

kde Hx je výška tablety na počátku měření a Hy je výška tablety na konci měření. Výška tablety na počátku měření můţe být jednak výška tablety při maximální lisovací síle nebo před vyjmutím tablety z matrice. Obdobně výška tablety na konci měření můţe být výška tablety ihned po vyjmutí z matrice nebo ve stanovenou dobu po vylisování (obr. č. 8). Obr. č. 8: Expanze tablety - hodnocení výšky

H1

H2

H3

H4

H1…. výška tablety při maximální lisovací síle H2…. výška tablety před vyjmutím z matrice H3…. výška tablety ihned po vyjmutí z matrice H4…. výška tablety ve stanovenou dobu po vylisování

16

Elasticita se můţe zjistit také ze změny průměru tablety (obr. č. 9). Jako počáteční hodnota je brán průměr matrice a jako konečná hodnota průměr tablety ve stanovenou dobu po vylisování. Výpočet hodnoty elasticity je analogický k výpočtu elasticity ze změny výšky tablety10. Prací zabývajících se hodnocením průměrů tablet je podstatně méně neţ prací, které zjišťují změny jejich výšky. Obr. č. 9: Expanze tablety - hodnocení průměru

D1 D2

D1…. průměr tablety v matrici D2…. průměr tablety ve stanovenou dobu po vylisování

17

2.2.3. Metody zjištění elasticity používané ve farmaceutické technologii Jednotlivé metody se liší pouze dobou, kdy byly zjišťovány parametry tablety. Hodnotí se buď výška nebo průměr tablety.

Metoda č. 1 První metoda hodnotí výšku tablety při maximální lisovací síle a výšku tablety ihned po vyjmutí z matrice. Touto metodou se například hodnotila elasticita u tablet z α-laktózy. Cílem bylo taktéţ zjistit vliv přídavku polymerů a emulgátoru na elasticitu tablet. Pouţíval se mohohydrát α-laktózy (Pharmatose 200M), dále polyvinylpyrrolidony (Polyvinylpyrrolidon K17 a Polyvinylpyrrolidon K90) a polysorbát 80. Bylo připraveno několik druhů tabletovin. První se skládala z čisté laktózy, druhá obsahovala dvousloţkovou směs laktózy a vţdy jednoho z polyvinylpyrrolidonů a třetí se skládala ze směsi laktózy, polyvinylpyrrolidonu a polysorbátu 80. Částice čisté laktózy i směsí byly upraveny sprejovým sušením. Vzorky o hmotnosti 500 mg se kvantitativně převedly do matrice a lisovaly tlakem 275 MPa. Ze závěrů vyplývá, ţe elasticita tablet byla 10 % a přibliţně srovnatelná pro všechny typy tabletovin11. Tato metoda se taktéţ pouţila při hodnocení vlivu mikrokrystalické celulózy jako pomocné látky na lisovatelnost pektinů. Pro hodnocení se tedy vyuţilo i stanovení elasticity u vylisovaných tablet. Pektin byl vyhodnocen jako špatně lisovatelná látka a pro zlepšení této jeho vlastnosti byly vytvářeny směsi s mikrokrystalickou celulózou v poměru 1:1. Pro práci byly pouţity Pektin 170, Pektin 621 a Avicel PH 101. Závěrem této práce je, ţe oba typy pektinů prokazují nedostatečné schopnosti pro plastickou deformaci, špatnou lisovatelnost a vysokou elasticitu. Hodnota elasticity byla v rozmezí 18 - 25 %. Pro usnadnění lisovacího

18

procesu se doporučuje uţití pektinů ve směsi s plasticky se deformujícími materiály12. Dále byla tato metoda pouţita pro zjištění vlivu různých krystalových modifikací ibuprofenu na elasticitu tablet. Ibuprofen byl překrystalizován různými metodami z odlišných rozpouštědel. Získaly se tak různé krystalové modifikace ibuprofenu. Tabletovina o hmotnosti 250 mg byla lisována od niţších lisovacích tlaků po nejvyšší moţné. Závěrem této práce je potvrzení vlivu krystalových modifikací ibuprofenu na elasticitu tablet13.

Metoda č. 2 Metoda sleduje výšku tablety při maximální lisovací síle a výšku tablety dvacet čtyři hodin po vylisování. Touto metodou se například hodnotil vliv velikosti částic různých typů hydroxypropylmetylcelulóz (Methocel K100LV, Methocel K4M, Methocel K15M a Methocel K100M) na elasticitu tablet. Kaţdý typ hydroxypropylmetylcelulózy byl rozdělen na frakce dle velikosti částic: do 45, 45 - 125, 125 180, 180 - 250 a 250 - 350 µm. Tabletovina o hmotnosti 400 mg se lisovala silou 10 kN. Z výsledků vyplývá, ţe velikost částic výrazně ovlivňuje elasticitu tablet. Hodnota elasticity roste s velikostí částic u všech typů hydroxypropylmetylcelulóz14.

19

Metoda č. 3 Metoda hodnotí výšku tablety před vyjmutím z matrice a dvacet čtyři hodin po vylisování. Touto metodou se například hodnotila elasticita u tablet z hydroxypropylmetylcelulózy (Methocel K4M). Cílem bylo taktéţ zjistit vliv přídavku plastifikátorů na elasticitu tablet. Jako pomocné látky pro plastifikaci byly pouţity propylenglykol, glycerol, dibutylester kyseliny sebakové a triacetin. Tabletovina byla připravena ze samotné hydroxypropylmetylcelulózy, dále pak ze směsi hydroxypropylmetylcelulózy a vţdy jednoho plastifikátoru. Jednotlivé naváţky tabletoviny o hmotnosti 240 mg byly kvantitativně převedeny do matrice a lisovány při různých tlacích zhruba do 200 MPa. Ze závěrů vyplývá, ţe hydroxypropylmetylcelulóza bez plastifikátorů má značnou kapacitu elasticity, coţ bylo demonstrováno rozsáhlou expanzí tablety po vylisování. Z plastifikátorů měl však pouze propylenglykol pozitivní vliv na zmírnění této expanze15.

Metoda č. 4 Další metoda sleduje jako počáteční hodnotu výšku tablety při maximální lisovací síle. Dále jsou hodnoceny výšky tablet ve stanovených časových intervalech, například ihned po vyjmutí tablety z matrice, po dvaceti čtyřech hodinách a nakonec deset dní po vylisování. Metoda je tedy výhodná z toho hlediska, ţe sleduje výšku tablety po delší časový interval a získává tak více parametrů, které pak mezi sebou porovnává. Metoda č. 4 se pouţila pro hodnocení vlivu přídavku mikrokrystalické celulózy na elasticitu tablet z karagenu. Cílem bylo taktéţ potvrdit domněnku, ţe se vzrůstajícím časovým intervalem roste i elasticita tablety. Pro práci byl pouţit karagen Gelcarin GP-911 NF, Avicel PH 101 a dále jako modelová látka monohydrát theofylinu. Elasticita byla měřena ve výše popsaných časových intervalech. 20

Výsledky této práce potvrzují, ţe se elasticita zvyšuje s delším časovým intervalem. Ihned po vylisování byla nejniţší a se vzrůstajícím časem také rostla. Největší změna však nastala okamţitě po vylisování a klesala s delším časovým intervalem, rozdíl mezi prvním dnem a deseti dny byl minimální. Nejniţší hodnotu elasticity měl theofylin, který měl největší schopnost

plastické

deformace,

střední

hodnotu

elasticity

měla

mikrokrystalická celulóza a nejvyšší karagen. Tablety vylisované z čistého karagenu tedy prokazovaly větší elasticitu neţ tablety z mikrokrystalické celulózy. U tablet, které byly připraveny z dvousloţkové tabletoviny (karagenu a mikrokrystalické celulózy), byly zjištěny niţší hodnoty elasticity neţ u čistého karagenu16.

21

2.3. Úkol práce V souvislosti s řešením problematiky teorie lisování na Katedře farmaceutické technologie byl úkol této práce rozčleněn na tyto dílčí problémy:

1. stanovení plasticity ze záznamu poklesu síly na čase,

2. vliv lisovací síly na plasticitu mikrokrystalických celulóz: a.

první úsek závislosti plasticity na lisovací síle,

b.

druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle,

3. vliv typu mikrokrystalické celulózy nebo postupu lisování tablet na druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle.

S ohledem na nejasnost v oblasti plasticit můţeme povaţovat plasticitu za zbytkovou.

22

3. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST

23

3.1. Použité suroviny Mikrokrystalická celulóza - CEOLUS KG 802 Výrobce: Asahi Kasei Chemicals Corporation Tokyo, Japan Č. šarţe: K3B1

3.2. Použité přístroje a zařízení Lisovací přípravek Výrobce: ADAMUS HT Zaklad Mechaniczny Narzadzla Precyzyjne, Polská republika Skládá se z dvoudílného pláště, matrice, horního a dolního lisovacího trnu. Přístroj pro zkoušení pevnosti materiálů v tlaku a tahu T1 - FRO 50 Výrobce: Zwick GmbH & Co., Ulm, Německo Zařízení zkouší pevnost materiálů v tahu a tlaku při síle v rozsahu od 0 do 50 kN. Rychlost zatěţování destrukční silou se dá kontinuálně měnit. Vzdálenost čelistí, mezi něţ se vkládá lisovací přípravek, se dá libovolně nastavit. Přístroj byl pouţit pro lisování tablet.

24

3.3. Příprava tablet a postup při lisování Z dané tabletoviny (Ceolus KG 802) byly postupně navaţovány vzorky o hmotnosti 500 mg s přesností na 1 mg. Pro kaţdou lisovací sílu bylo připraveno 6 vzorků. Do matrice adjustované v plášti byl zasunut dolní lisovací trn, který byl fixován zajišťovací částí. Poté byla do matrice kvantitativně přenesena tabletovina a mírně sklepána. Po sklepání byl zasunut horní lisovací trn a takto naplněná matrice byla vloţena mezi čelisti lisu. Byla nastavena poţadovaná lisovací síla a zapnut posun čelistí k sobě. Po dosaţení poţadované lisovací síly byl posun čelistí zastaven a udrţován po dobu 300 sekund, po této době se čelisti od sebe opět vzdálily. Lisovací přípravek byl vyjmut z čelistí lisu, byla odstraněna zajišťovací součást a tlakem na horní lisovací trn byla tableta vytlačena. Z tabletoviny bylo postupně připraveno 114 tablet válcového tvaru bez fazet o průměru 13 mm. Pro kaţdou lisovací sílu bylo připraveno 6 vzorků, které se lisovaly konstantní rychlostí cyklu s konstantní časovou prodlevou 300 sekund. Konkrétní lisovací síly 0,05; 0,1; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 4,5; 5,0; 7,5; 10,0; 15,0; 20,0; 30,0 kN. Celkem tedy vzniklo 19 skupin po 6 tabletách. K přístroji byl připojen počítač, který při lisování kaţdého vzorku zaznamenával pomocí vhodného softwaru protokol o průběhu lisování. Tímto způsobem byly získány grafy závislosti síly na čase u kaţdého vzorku při určité nastavené lisovací síle. Převedením do programu test Xpert V9.01 byly získány hodnoty standardní síly, dráhy a času, které byly důleţité pro další hodnocení. Pro grafické a statistické zpracování výsledků byl pouţit program test Xpert V9.01, Origin Professional 7.5 a Microsoft Excel.

25

Parametry lisovacího procesu: vzdálenost čelistí: 117 mm rychlost cyklu: 2 mm/s předzatíţení: 2 N rychlost předzatíţení: 2 mm/s prodleva na ref. hodnotě síly při zatěţování: 300 s

26

3.4. Postup stanovení plasticity nebo elasticity suchého pojiva Hodnoty získané z původního měření byly převedeny pomocí programu text Xpert V9.01 do programu Microsoft Excel a dále graficky zpracovány v programu Origin Professional 7.5, kde byla vytvořena rovnice křivky prodlevy pro kaţdou lisovanou tabletu. Poté byly integrací zjištěny plochy pod křivkou i nad křivkou. Poměr plochy nad křivkou k oběma plochám dává výslednou plasticitu. Tato metoda je označována jako plošná. Pro stanovení plasticity byly pouţity taktéţ jednobodové metody, které byly zaloţeny na odečtu hodnot nejvyšších a nejniţších sil ze získaných dat. Jak jiţ bylo zmíněno, plasticita můţe být povaţována za zbytkovou.

3.4.1. Použité metody pro stanovení plasticity Stanovení plasticity jednobodovými metodami

1. Metoda Fmin A V počátečním stádiu, které je charakteristické vzrůstem síly, dochází především

ke

změně

prostorového

uspořádání

částic,

zmenšování

vzdálenosti mezi nimi a vyplňování interpartikulárních prostorů. Se vzrůstem síly dochází taktéţ ke zmenšování intrapartikulárních prostorů, výlisek se dále zhušťuje. Zde nastupuje stádium reverzibilní elastické deformace. Po překonání

hranice

elasticity

nastává

plastická

deformace,

ta

je

charakteristická trvalými změnami a fixacemi tvaru tablety. Plastická deformace bývá často doprovázena i drcením částic. Tato fáze nastupuje před dosaţením vrcholu křivky (obr. č. 10). Po dosaţení maximální hodnoty síly je trn drţen ve stejné pozici po dobu pěti minut. Objem tablety se tedy nemění. V tomto úseku pokračuje plastická deformace.

27

Síla [kN]

Obr. č. 10: Metoda Fmin A

Fmax

Fmin

Čas [s]

Hodnoty metody Fmin A se vypočítají ze vzorce:

Fmin A 

Fmax Fmin

Fmax….. maximální síla [kN] Fmin……síla v čase 300 sekund [kN] Podíly mezi hodnotami maximálních sil a hodnotami sil v časech 300 sekund dávají výsledné hodnoty metody Fmin A17.

28

2. Metoda Fmin B Popis obrázku (obr. č. 11) je stejný jako u předchozí metody. Na rozdíl od první jednobodové metody však tato metoda dává do podílu pokles síly po 300 sekundách k maximální síle.

Obr. č. 11: Metoda Fmin B

Síla [kN]

Fmax - Fmin

Fmin

Fmax

Čas [s]

Hodnoty metody Fmin B se vypočítají ze vzorce:

Fmin B 

(Fmax - Fmin) 100 [%] Fmax

Fmax….. maximální síla [kN] Fmin……síla v čase 300 sekund [kN] Podíly mezi hodnotami poklesu sil po 300 sekundách a hodnotami maximálních sil dávají výsledné hodnoty metody Fmin B18.

29

Stanovení plasticity pomocí plochy

3. Metoda PL Popis obrázku (obr. č. 12) byl zmíněn výše. V podstatě jde o plošné vyjádření druhé metody, která zachycuje pouze konečný stav po 300 sekundách. Tato metoda je výhodnější v tom, ţe zahrnuje celkový stav, tj. stav od počátku do 300 sekund děje. Obr. č. 12: Metoda PL

Síla [kN]

plocha A

plocha B

Čas [s]

300

Hodnoty metody PL se vypočítají ze vzorce:

PL 

plocha A 100 [%] (plocha A  plocha B)

kde plocha A [kN.s] vyjadřuje plochu nad křivkou a plocha B [kN.s] vyjadřuje plochu pod křivkou19.

30

4. TABULKY A GRAFY

31

4.1. Vysvětlivky k tabulkám a grafům A1

=

plasticita při lisovací síle 0 kN

Fmax

=

maximální síla [kN]

Fmin

=

síla v čase 300 s [kN]

k

=

směrnice [%.kN-1]

s

=

směrodatná odchylka

t1

=

převrácená hodnota směrnice k [kN.% -1]

X

=

průměr

y0

=

hodnota na ose y, ke které se křivka limitně blíţí

32

4.2. Tabulky Tabulka č. 1 a) Hodnoty plasticity vypočtené metodou Fmin A, nastavená lisovací síla od 0,05 do 0,75 kN

Lisovací síla Lisovací síla NASTAVENÁ Vzorek č. SKUTEČNÁ [kN] [kN] 1 0,0551 2 0,0540 3 0,0536 0,05 4 0,0540 5 0,0538 6 0,0539 1 0,1058 2 0,1058 3 0,1055 0,1 4 0,1063 5 0,1062 6 0,1056 1 0,2592 2 0,2594 3 0,2600 0,25 4 0,2597 5 0,2615 6 0,2608 1 0,5195 2 0,5186 3 0,5211 0,5 4 0,5183 5 0,5206 6 0,5205 1 0,7786 2 0,7798 3 0,7776 0,75 4 0,7818 5 0,7793 6 0,7825

Úbytek síly (Fmax - Fmin) [kN] 0,0218 0,0218 0,0222 0,0221 0,0216 0,0203 0,0423 0,0469 0,0393 0,0420 0,0408 0,0450 0,1120 0,1006 0,1043 0,1005 0,1004 0,1106 0,2018 0,2024 0,2023 0,2004 0,1988 0,1957 0,2949 0,2984 0,2997 0,3035 0,2942 0,2984

Plasticita metodou Fmin A 1,6565 1,6758 1,7082 1,6939 1,6705 1,6039 1,6651 1,7955 1,5937 1,6526 1,6246 1,7425 1,7613 1,6340 1,6695 1,6316 1,6234 1,7364 1,6349 1,6401 1,6344 1,6303 1,6179 1,6027 1,6097 1,6198 1,6271 1,6346 1,6063 1,6163

33

Tabulka č. 1 b) Hodnoty plasticity vypočtené metodou Fmin A, nastavená lisovací síla od 1 do 3 kN

Lisovací síla Lisovací síla NASTAVENÁ Vzorek č. SKUTEČNÁ [kN] [kN] 1 1,0370 2 1,0444 3 1,0426 1 4 1,0437 5 1,0454 6 1,0459 1 1,5663 2 1,5645 3 1,5681 1,5 4 1,5660 5 1,5676 6 1,5637 1 2,0798 2 2,0918 3 2,0896 2 4 2,0912 5 2,1032 6 2,0944 1 2,6135 2 2,6306 3 2,6252 2,5 4 2,6402 5 2,6259 6 2,6420 1 3,1640 2 3,1841 3 3,1775 3 4 3,1862 5 3,1612 6 3,1679



34

Tabulka č. 1 c) Hodnoty plasticity vypočtené metodou Fmin A, nastavená lisovací síla od 3,5 do 7,5 kN

Lisovací síla Lisovací síla NASTAVENÁ Vzorek č. SKUTEČNÁ [kN] [kN] 1 3,7017 2 3,7242 3 3,7349 3,5 4 3,7102 5 3,7335 6 3,7128 1 4,2642 2 4,2556 3 4,2498 4 4 4,2798 5 4,2603 6 4,2530 1 4,8425 2 4,8028 3 4,8149 4,5 4 4,7975 5 4,8421 6 4,8029 1 5,3868 2 5,3688 3 5,3956 5 4 5,4077 5 5,3716 6 5,4177 1 8,2714 2 8,2690 3 8,2775 7,5 4 8,2432 5 8,2731 6 8,3032



35

Tabulka č. 1 d) Hodnoty plasticity vypočtené metodou Fmin A, nastavená lisovací síla od 10 do 30 kN

Lisovací síla Lisovací síla NASTAVENÁ Vzorek č. SKUTEČNÁ [kN] [kN] 1 11,0904 2 11,0759 3 11,1907 10 4 11,1764 5 11,0990 6 11,1813 1 16,9483 2 16,9792 3 16,8570 15 4 16,8467 5 16,9214 6 16,8996 1 22,7959 2 22,6001 3 22,7861 20 4 22,6875 5 22,6917 6 22,8124 1 33,6346 2 33,8931 3 33,8245 30 4 33,5798 5 33,8496 6 33,6347

Úbytek síly (Fmax - Fmin) [kN] 2,5099 2,4813 2,4876 2,5506 2,4779 2,4607 2,6179 2,5688 2,5561 2,5448 2,5412 2,5539 2,3457 2,3655 2,3495 2,3398 2,3491 2,3527 1,9363 1,8195 1,8080 1,7795 1,7824 1,8011

Plasticita metodou Fmin A 1,2925 1,2887 1,2858 1,2957 1,2874 1,2822 1,1827 1,1783 1,1787 1,1779 1,1767 1,1780 1,1147 1,1169 1,1150 1,1150 1,1155 1,1150 1,0611 1,0567 1,0565 1,0560 1,0556 1,0566

36

Tabulka č. 1 e) Statistické charakteristiky plasticity hodnocené pomocí metody Fmin A

Lisovací síla NASTAVENÁ [kN] 0,05 0,1 0,25 0,5 0,75 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 7,5 10 15 20 30

Statistické hodnocení metody Fmin A X s 1,6681 0,0332 1,6790 0,0692 1,6760 0,0540 1,6267 0,0127 1,6190 0,0097 1,6102 0,0144 1,6282 0,0104 1,6011 0,0136 1,5887 0,0091 1,5619 0,0048 1,5602 0,0208 1,5449 0,0037 1,5185 0,0039 1,4919 0,0052 1,3742 0,0009 1,2887 0,0044 1,1787 0,0019 1,1153 0,0007 1,0571 0,0018

37

Tabulka č. 2 a) Hodnoty plasticity vypočtené metodou Fmin B, nastavená lisovací síla od 0,05 do 0,75 kN

Lisovací síla NASTAVENÁ [kN]

0,05

0,1

0,25

0,5

0,75

Lisovací síla Vzorek č. SKUTEČNÁ [kN] 1 0,0551 2 0,0540 3 0,0536 4 0,0540 5 0,0538 6 0,0539 1 0,1058 2 0,1058 3 0,1055 4 0,1063 5 0,1062 6 0,1056 1 0,2592 2 0,2594 3 0,2600 4 0,2597 5 0,2615 6 0,2608 1 0,5195 2 0,5186 3 0,5211 4 0,5183 5 0,5206 6 0,5205 1 0,7786 2 0,7798 3 0,7776 4 0,7818 5 0,7793 6 0,7825


Plasticita metodou Fmin B [%] 39,6333 40,3262 41,4584 40,9630 40,1374 37,6508 39,9452 44,3058 37,2523 39,4900 38,4478 42,6122 43,2253 38,7994 40,1015 38,7094 38,4001 42,4086 38,8358 39,0266 38,8155 38,6619 38,1913 37,6052 37,8749 38,2654 38,5406 38,8222 37,7452 38,1318

38

Tabulka č. 2 b) Hodnoty plasticity vypočtené metodou Fmin B, nastavená lisovací síla od 1 do 3 kN

Lisovací síla Lisovací síla NASTAVENÁ Vzorek č. SKUTEČNÁ [kN] [kN] 1 1,0370 2 1,0444 3 1,0426 1 4 1,0437 5 1,0454 6 1,0459 1 1,5663 2 1,5645 3 1,5681 1,5 4 1,5660 5 1,5676 6 1,5637 1 2,0798 2 2,0918 3 2,0896 2 4 2,0912 5 2,1032 6 2,0944 1 2,6135 2 2,6306 3 2,6252 2,5 4 2,6402 5 2,6259 6 2,6420 1 3,1640 2 3,1841 3 3,1775 3 4 3,1862 5 3,1612 6 3,1679



39

Tabulka č. 2 c) Hodnoty plasticity vypočtené metodou Fmin B, nastavená lisovací síla od 3,5 do 7,5 kN


3,5

4

4,5

5

7,5

Lisovací síla Vzorek č. SKUTEČNÁ [kN] 1 3,7017 2 3,7242 3 3,7349 4 3,7102 5 3,7335 6 3,7128 1 4,2642 2 4,2556 3 4,2498 4 4,2798 5 4,2603 6 4,2530 1 4,8425 2 4,8028 3 4,8149 4 4,7975 5 4,8421 6 4,8029 1 5,3868 2 5,3688 3 5,3956 4 5,4077 5 5,3716 6 5,4177 1 8,2714 2 8,2690 3 8,2775 4 8,2432 5 8,2731 6 8,3032



40

Tabulka č. 2 d) Hodnoty plasticity vypočtené metodou Fmin B, nastavená lisovací síla od 10 do 30 kN


10

15

20

30

Lisovací síla Vzorek č. SKUTEČNÁ [kN] 1 11,0904 2 11,0759 3 11,1907 4 11,1764 5 11,0990 6 11,1813 1 16,9483 2 16,9792 3 16,8570 4 16,8467 5 16,9214 6 16,8996 1 22,7959 2 22,6001 3 22,7861 4 22,6875 5 22,6917 6 22,8124 1 33,6346 2 33,8931 3 33,8245 4 33,5798 5 33,8496 6 33,6347

Úbytek síly (Fmax - Fmin) [kN] 2,5099 2,4813 2,4876 2,5506 2,4779 2,4607 2,6179 2,5688 2,5561 2,5448 2,5412 2,5539 2,3457 2,3655 2,3495 2,3398 2,3491 2,3527 1,9363 1,8195 1,8080 1,7795 1,7824 1,8011

Plasticita metodou Fmin B [%] 22,6314 22,4028 22,2289 22,8210 22,3252 22,0076 15,4464 15,1291 15,1634 15,1056 15,0177 15,1122 10,2900 10,4668 10,3111 10,3132 10,3522 10,3133 5,7569 5,3683 5,3452 5,2993 5,2656 5,3549

41

Tabulka č. 2 e) Statistické charakteristiky plasticity hodnocené pomocí metody Fmin B


Statistické hodnocení metody Fmin B X [%] s [%] 40,0282 1,2130 40,3422 2,4112 40,2740 1,8899 38,5227 0,4845 38,2300 0,3695 37,8924 0,5529 38,5790 0,3959 37,5366 0,5265 37,0536 0,3583 35,9737 0,1975 35,9045 0,2751 35,2693 0,1526 34,1435 0,1674 32,9690 0,2336 27,2314 0,0496 22,4028 0,2644 15,1624 0,1344 10,3411 0,0591 5,3984 0,1641

42

Tabulka č. 3 a) Hodnoty plasticity vypočtené metodou PL, nastavená lisovací síla od 0,05 do 0,75 kN


0,05

0,1

0,25

0,5

0,75

Vzorek č. 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

Plasticita metodou PL [%] 35,6113 36,2388 37,0243 35,9888 35,2699 34,8682 36,6544 40,5641 34,6316 36,0947 35,3531 38,8374 39,5635 35,9938 37,0523 35,8680 35,8054 38,7880 36,4183 36,4962 36,1735 36,2106 35,7149 35,2231 35,6101 35,8279 35,9397 36,2226 35,3518 35,6455

43

Tabulka č. 3 b) Hodnoty plasticity vypočtené metodou PL, nastavená lisovací síla od 1 do 3 kN


1

1,5

2

2,5

3

Vzorek č. 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6


44

Tabulka č. 3 c) Hodnoty plasticity vypočtené metodou PL, nastavená lisovací síla od 3,5 do 7,5 kN


3,5

4

4,5

5

7,5

Vzorek č. 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6


45

Tabulka č. 3 d) Hodnoty plasticity vypočtené metodou PL, nastavená lisovací síla od 10 do 30 kN


10

15

20

30

Vzorek č. 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

Plasticita metodou PL [%] 20,8656 20,6604 20,4976 21,0816 20,5849 20,2948 14,1117 13,8206 13,8466 13,7832 13,7055 13,7974 9,3176 9,4864 9,3471 9,3402 9,3813 9,3547 5,2271 4,8424 4,8315 4,7730 4,7519 4,8335

46

Tabulka č. 3 e) Statistické charakteristiky plasticity hodnocené pomocí metody PL


Statistické hodnocení metody PL X [%] s [%] 35,8336 0,6958 37,0225 2,0549 37,1785 1,4889 36,0394 0,4418 35,7663 0,2747 35,4162 0,5260 36,0666 0,3499 35,1136 0,5242 34,6668 0,3396 33,6559 0,1737 33,6029 0,2510 32,9366 0,1399 31,8349 0,1610 30,7076 0,2215 25,2336 0,0479 20,6642 0,2534 13,8442 0,1273 9,3712 0,0549 4,8766 0,1603

47

4.3. Grafy Graf č. 1 a) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 30 kN (metoda Fmin A) Ceolus KG 802

Plasticita metodou Fmin A

1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1,0 0

5

10

15

20

25

30

Lisovací síla [kN]

48

Graf č. 1 b) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 5 kN (metoda Fmin A)

Plasticita metodou Fmin A

1,70

Ceolus KG 802

1,65

1,60

1,55

1,50

0

1

2

3

4

5

6


49

Graf č. 1 c) Závislost plasticity na lisovací síle od 4 do 30 kN (metoda Fmin A)

Plasticita metodou F min A

1,6

Ceolus KG 802 ExpDec1 fit of Data1_B

1,5

Data: Data1_B Model: ExpDec1 Equation: y = A1*exp(-x/t1) + y0 Weighting: y No weighting

1,4

Chi^2/DoF = 2.9317E-6 R^2 = 0.99994 y0 A1 t1

1,3

1.03236 0.81363 8.69816

±0.00236 ±0.0035 ±0.10499

25

30

1,2

1,1

1,0 0

5

10

15

20


50

Graf č. 2 a) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 30 kN (metoda Fmin B) 45

Ceolus KG 802

40

[%] Plasticita metodou F min B

35 30 25 20 15 10 5 0

5

10

15

20

25

30


51

Graf č. 2 b) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 5 kN (metoda Fmin B) 41

Ceolus KG 802

40


39 38 37 36 35 34 33 32 0

1

2

3

4

5

6


52

Graf č. 2 c) Závislost plasticity na lisovací síle od 4 do 30 kN (metoda Fmin B) 40



35 30

Data: Data1_B Model: ExpDec1 Equation: y = A1*exp(-x/t1) + y0 Weighting: y No weighting

25

Chi^2/DoF = 0.03597 R^2 = 0.99981

20

y0 A1 t1

0.96917 47.58558 12.47307

±0.42848 ±0.30286 ±0.33402

15 10 5 0

5

10

15

20

25

30


53

Graf č. 3 a) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 30 kN (metoda PL) 40

Ceolus KG 802

Plasticita metodou PL [%]

35 30 25 20 15 10 5 0 0

5

10

15

20

25

30


54

Graf č. 3 b) Závislost plasticity na lisovací síle od 0 do 5 kN (metoda PL) 38

Ceolus KG 802


37 36 35 34 33 32 31 30 0

1

2

3

4

5

6


55

Graf č. 3 c) Závislost plasticity na lisovací síle od 4 do 30 kN (metoda PL) 35



30 Data: Data1_B Model: ExpDec1 Equation: y = A1*exp(-x/t1) + y0 Weighting: y No weighting

25

Chi^2/DoF = 0.26748 R^2 = 0.99831

20

y0 A1 t1

0.47129 44.12047 12.73999

±1.20698 ±0.83881 ±1.01794

15

10

5 0

5

10

15

20

25

30


56

Graf č. 4 Vzájemné porovnání plasticity mikrokrystalických celulóz

F B [%] Ln plasticity metodou min

Avicel PH 102 Avicel PH 102 konstantní nárůst F Ceolus KG 802 20,09

7,39

2,72

1,00 5

10

15

20

25

30


57

58

5. DISKUSE

59

5.1. Stanovení plasticity ze záznamu poklesu síly na čase Hodnocení plasticity ze záznamu poklesu síly na čase bylo prováděno třemi níţe popsanými metodami. U prvních dvou metod se jednalo o postup pomocí jednobodového hodnocení. Třetí metoda byla zaloţena na hodnocení plochy. První metoda jednobodového hodnocení, označovaná jako metoda Fmin A, dávala do podílu hodnotu maximální síly a hodnotu síly v čase tři sta sekund. Naopak druhá metoda (Fmin B) dávala do podílu pokles síly, který nastal po 300 sekundách, k maximální síle. Z výše uvedeného srovnání vyplývá, ţe hodnoty plasticity získané metodou Fmin B budou niţší neţ hodnoty získané metodou Fmin A. Třetí metoda, označovaná jako metoda PL, vyjadřuje celý proces úbytku síly v čase. V podstatě je plošným vyjádřením druhé metody jednobodového hodnocení Fmin B. Oproti jednobodové metodě, která zachycuje pouze konečný stav po 300 sekundách, však plošná metoda zahrnuje celkový stav, tj. stav od počátku do 300 sekund sledovaného děje. Porovnáním těchto tří metod se po teoretické stránce jeví jako nejvhodnější metoda třetí, protoţe nám nejpřesněji charakterizuje měřenou veličinu. Získané výsledky všech tří výše uvedených metod jsou shrnuty v tabulkách č. 1 a) aţ 3 e).

60

5.2. Vliv lisovací síly na plasticitu mikrokrystalických celulóz Pro hodnocení vlivu lisovací síly na plasticitu mikrokrystalických celulóz byly vyuţity jednak metody jednobodové Fmin A a Fmin B, tak i metoda PL, coţ je metoda hodnocení pomocí plochy. Výsledky metody Fmin A jsou uvedeny v tabulkách č. 1 a) aţ 1 e) a dále v grafech č. 1 a) aţ 1 c). Výsledky metody Fmin B jsou uvedeny v tabulkách č. 2 a) aţ 2 e) a dále v grafech č. 2 a) aţ 2 c). Výsledky metody PL jsou uvedeny v tabulkách č. 3 a) aţ 3 e) a dále v grafech č. 3 a) aţ 3 c). S ohledem na skutečnost, ţe charakter závislosti plasticity na lisovací síle je u všech tří metod obdobný, bude toto hodnocení společné pro všechny tři metody. Ze získaných grafů jsme schopni rozlišit dvě fáze závislosti. První fáze se pohybuje v rozsahu lisovacích sil od 0 do 4 kN, a je vystřídána fází druhou, probíhající v úseku lisovacích sil od 4 do 30 kN. 5.2.1. První úsek závislosti plasticity na lisovací síle Charakter průběhu závislosti plasticity na lisovací síle v oblasti od 0 do 4 kN je uveden v grafu č. 1 b), 2 b), 3 b). Pokud se více zaměříme na tento úsek, zjistíme, ţe jej můţeme rozdělit na další dva specifické podúseky a to v rozmezí lisovacích sil od 0 do 1,5 kN a dále od 1,5 do 4 kN. První podúsek je charakteristický vzrůstem, respektive stagnací nebo mírným poklesem plasticity. V této fázi dochází k prvotnímu přeuspořádávání částic do volných vzduchových prostor. Toto přeuspořádávání nejspíše vede k určité prvotní stagnaci plasticity. Proto bychom tuto fázi lisování ovlivnili pouţitím kluzných látek. 61

Druhý podúsek jiţ zaznamenává pokles plasticity, který však ještě nedosahuje

lineárního

nebo

exponenciálního

charakteru.

Prvotní

přeuspořádávání částic tabletoviny je jiţ dokončeno. Tato fáze je tedy charakteristická tím, ţe zde primárně dochází k vypuzování vzduchu z mezičásticových prostor. Oba podúseky pak představují fázi předlisování tabletoviny. 5.2.2. Druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle Druhý úsek vyjadřující závislost plasticity na lisovací síle probíhá v rozsahu lisovacích sil od 4 do 30 kN. Křivka má jiţ jednoznačně exponenciální charakter, viz. grafy č. 1 c) 2 c) 3 c). V tomto úseku dochází k plastické deformaci tabletoviny. Můţeme jej charakterizovat směrnicí k, parametrem A1 a y0. Parametr y0 nám vyjadřuje hodnotu plasticity, ke které se křivka limitně blíţí. Vlastní směrnice se rovná podílu:

k = - 1 / t1 k …..

směrnice přímky [%.kN-1]

t1 ….. převrácená hodnota směrnice k, která byla vypočtena programem Origin [kN.%-1]

62

5.3. Vliv typu mikrokrystalické celulózy nebo postupu lisování tablet na druhý úsek závislosti plasticity na lisovací síle Ve

své

práci

jsem

pouţívala

k lisování

tablet

jeden

z typů

mikrokrystalické celulózy, a to Ceolus KG 802. Tablety byly lisovány rychlostí 2 mm.s-1. Pro vlastní porovnání jsem pouţila výslednou křivku diplomantů spolupracujících na stejném problému20,21. Má křivka závislosti plasticity Ceolusu KG 802 na lisovací síle v rozsahu od 4 do 30 kN byla porovnána s křivkou Avicelu PH 102, která vznikla za stejných lisovacích podmínek a dále s křivkou Avicelu PH 102 lisovaného s konstantním nárůstem zátěţe. Hodnoty plasticit u těchto tří vzorků byly získány metodou Fmin B, a byly zaneseny do společného grafu v závislosti na lisovací síle. Výsledné křivky jsou uvedeny v grafu č. 4. Rozdíl v hodnotách plasticit mezi Avicelem PH 102 a Ceolusem KG 802 se projevuje především při niţších lisovacích silách. Toto můţeme vysvětlit odlišnou hustotou a tvarem částic. Naopak ve druhé fázi, která jiţ představuje plastickou deformaci tabletoviny, je rozdíl mezi oběma plnivy minimální. Důkazem je i rychlostní konstanta, která má u Avicelu hodnotu - 0,06896 %.kN-1 20 a u Ceolusu hodnotu - 0,07340 %.kN-1. Třetím lisovaným a později hodnoceným vzorkem byl Avicel PH 102, který byl lisován jiným postupem, a to s pomalejším a rovnoměrnějším nástupem síly. U tohoto vzorku byla dopočítána daleko nejvyšší hodnota rychlostní konstanty a to - 0,09697 %.kN-1, dále zde byly zjištěny i celkově niţší hodnoty plasticit, neţ tomu bylo u vzorků lisovaných klasickým postupem lisování. Důvodem tohoto jevu bylo nejspíše lepší vyuţití dodané síly k tvorbě optimální struktury tablety21.

63

6. ZÁVĚR

64

Z výsledků této práce lze vyvodit tyto závěry:

1. Všechny tři metody pouţité pro hodnocení závislosti plasticity na lisovací síle poskytují srovnatelné výsledky.

2. Z výsledných grafů závislosti plasticity na lisovací síle jsme schopni rozlišit dva úseky. a. První úsek probíhá v rozmezí lisovacích sil od 0 do 4 kN a charakterizuje fázi předlisování tablety. Křivka v této oblasti má stagnující nebo klesající nelineární charakter. b. Druhý úsek probíhá v rozmezí lisovacích sil od 4 do 30 kN. Křivka v této oblasti má jiţ exponenciální charakter s rychlostní konstantou - 0,07340 %.kN-1 a představuje plastickou deformaci tabletoviny.

3. Fáze plastické deformace je výrazně ovlivněna postupem lisování tablety. Pod tímto postupem se chápe lisování při konstantní rychlosti (mm.s-1) nebo při konstantním nárůstu síly (N.s-1).

65

7. LITERATURA

66

1.

Český lékopis 2002. Doplněk 2004. 2. díl. Praha, Grada 2004. s. 8039-8043.

2.

ŘEHULA, M.: Tuhé lékové formy. In: DOLEŢAL, P., DITTRICH, M., ŘEHULA, M., TOMÁŠEK, V.: Kurz pro kvalifikované osoby výrobců léčivých přípravků. Modul III. Farmaceutická technologie. Praha 2002. s. 13-17.

3.

CHALABALA, M. et al.: Technologie léků. 2. vyd. Praha, Galén 2001. s. 145-147, 238 - 250.

4.

http://www.ceolus.com/eng/product/ceolus/index.html. [cit. 2007-03-07].

5.

LÁZNÍČKOVÁ, A., ĎOUBAL, S., GASPAROVIČ, J., DITTRICH M.: Fyzikální chemie pro posluchače farmacie. II. díl. Praha, Karolinum 1997. s. 29-39.

6.

ALDERBORN,

G.,

NYSTRÖM,

CH.:

Pharmaceutical

Powder

Compaction Technology. New York, Marcel Dekker 1996, s. 77-85. 7.

TOMÁŠEK, V.: Tuhé lékové formy. In: DOLEŢAL, P., DITTRICH, M., ŘEHULA, M., TOMÁŠEK, V.: Kurz pro kvalifikované osoby výrobců léčivých přípravků. Modul III. Farmaceutická technologie. Praha 2002. s. 4-7.

8.

ŘEHULA, M.: Přednášky z farmaceutické technologie pro studenty 4. ročníku. [Přednášky.] Hradec Králové 2004. - Univerzita Karlova. Fakulta farmaceutická.

9.

ARMSTRONG, N. A., HAINES-NUTT, R. F.: Elastic recovery and surface area changes in compacted powder systems. J. Pharm. Pharmacol., 24, 1972, s. 135-136.

10. KACHRIMANIS, K., MALAMATARIS, S.: Compact size and mechanical strength of pharmaceutical diluents. Europ. J. Pharm. Sci., 24, 2005, s. 169-177. 11. BERGGREN, J., FRENNING, G., ALDERBORN, G.: Compression behaviour

and

tablet-forming

ability

of

spray-dried

amorphous

composite particles. Europ. J. Pharm. Sci., 22, 2004, s. 191-200. 12. KIM, H., VENKATESH, G., FASSIHI, R.: Compactibility characterization of granular pectin for tableting operation using a compaction simulator. Int. J. Pharm., 161, 1998, s. 149-159.

67

13. DI MARTINO, P. et al.: Influence of crystal habit on the compression and densification machanism of ibuprofen. J. Cryst. Growth, 243, 2002, s. 345-355. 14. NOKHODCHI, A., RUBINSTEIN, M. H., FORD J. L.: The effect of particle size and viscosity grade on the compaction properties of hydroxypropylmethylcellulose 2208. Int. J. Pharm., 126, 1995, s. 189197. 15. HARDY, I. J., COOK, W. G., MELIA, C. D.: Compression and compaction

properties

of

plasticised

high

molecular

weight

hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) as a hydrophilic matrix carrier. Int. J. Pharm., 311, 2006, s. 26-32. 16. PICKER, K. M.: The use of carrageenan in mixture with microcrystalline cellulose and its functionality for making tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm., 48, 1999, s. 27-36. 17. NARAYAN, P., HANCOCK, B. C.: The relationship between the particle properties, mechanical behavior, and surface roughness of some pharmaceutical excipient compacts. Mat. Sci. Eng., A355, 2003, s. 2436. 18. EBBA, F. et al.: Stress relaxation studies of granules as a function of different lubricants. Eur. J. Pharm. Biopharm., 52, 2001, s. 211-220. 19. ŘEHULA, M.: ústní sdělení, 2006. 20. KŘIVKOVÁ, B.: Stanovení plasticity u tablet z mikrokrystalické celulózy. [Diplomová práce.] Hradec Králové 2007. - Univerzita Karlova. Fakulta farmaceutická. 21. REICH, F.: Plasticita tablet z mikrokrystalické celulózy. [Diplomová práce.]

Hradec Králové

2007.

- Univerzita

Karlova.

Fakulta

farmaceutická.

68

Stanovení zbytkové plasticity u tablet z mikrokrystalické celulózy

Recommend Documents