SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
Standard Operating Procedure SOP: V1 Ontwikkelen Onderzoeksprotocol
Auteur
Naam:
Functie instelling/afdeling
Judie van den Elshout
Staffunctionaris Wetenschapsbureau Wetenschapsbureau / Cluster Leerhuis Jeroen Bosch Ziekenhuis
Handtekening: ......................................................................
Beoordeling:
METOPP, Wetenschapscommissie
Bekrachtigd
Naam:
Functie instelling/afdeling
Dr. E. de Vries
Voorzitter Wetenschapscommissie Jeroen Bosch Ziekenhuis
Handtekening: ......................................................................
Distributielijst : Datum : Revisiedatum :
DKS 7 december 2007 7 december 2009
Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum
Hoofdstuk
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Versiedatum
Hoofdstuk
Pagina 1 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
1.
Doel Het beschrijven van de vereiste inhoud voor een onderzoeksprotocol. Doel van een onderzoeksprotocol is om uniformiteit te creëren bij het uitvoeren van de studie.
2.
Afkortingen, Definities en Termen AE
Adverse Event
AR
Adverse Reaction
CA
Competent Authority
CCMO
Central Committee on Research Involving Human Subjects
DSMB
Data Safety Monitoring Board
EU
European Union
EudraCT
European drug regulatory affairs Clinical Trials
GCP
Good Clinical Practice
GMP
Good Manufactural Practice
IB
Investigator’s Brochure
IMP
Investigational Medicinal Product
IMPD
Investigational Medicinal Product Dossier
METC
Medisch Ethische Toetsing Commissie
PI (S)AE
Principal Investigator Serious Adverse Event
SOP
Standard Operating Procedure Summary of Product Characteristics (in Dutch: officiële productinfomatie
SPC
IB1-tekst)
SUSAR
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
Wbp
Wet Bescherming Persoonsgevens
WMO
Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen
Brondocumentatie: originele documenten, gegevens en registratie (bv. ziekenhuisdossiers, klinische en administratieve grafieken, laboratoriumaantekeningen, memoranda, dagboeken of evaluatielijsten van proefpersonen, uitgifteregistratie van de apotheek, vastgelegde gegevens van geautomatiseerde instrumenten, kopieën of afschriften die gewaarmerkt zijn nadat is vastgesteld dat het exacte kopieën zijn, microfiches, negatieven, microfilm of magnetische media, röntgenfoto’s, dossiers van proefpersonen, en gegevens die bewaard worden in de apotheek, in laboratoria en op medisch-technische afdelingen die bij het klinisch onderzoek betrokken zijn) en waarvan geen eerdere geschreven of elektronisch vastgelegde gegevens bestaan. CCMO: Dit is het overkoepelende orgaan van alle Medisch Ethische Toetsings Commissies in Nederland en de bevoegde instantie (competent authority) voor geneesmiddelenonderzoek. Tevens fungeren zij als centraal toetsende commissie in specifieke gevallen. Competent authority: bevoegde instantie. Onderzoek dat tot doel heeft het werkingsmechanisme, de veiligheid of de werkzaamheid van een geneesmiddel te onderzoeken is geneesmiddelenonderzoek. Geneesmiddelenonderzoek moet een extra, marginale toets ondergaan door de bevoegde instantie. Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 2 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
Ministerie van VWS: ministerie van volksgezondheid, welzijn en sport. Deze is in de uitzonderlijke gevallen dat de CCMO als centraal toetsende ethische commissie optreedt de competent authority. Onafhankelijk arts: een arts die niet bij de uitvoering van het onderzoek betrokken is waartoe een proefpersonen zich kan wenden voor inlichtingen en advies betreffende het onderzoek. Principal Investigator (PI; hoofdonderzoeker): De persoon die verantwoordelijk is voor de uitvoering van een klinisch onderzoek op één onderzoekslocatie. De onderzoeker die landelijk verantwoordelijk is voor de studie wordt de CCI (country co-ordinating investigator) genoemd. Als een klinisch onderzoek op een onderzoekslocatie door een team van personen wordt uitgevoerd dan is de hoofdonderzoeker de verantwoordelijke teamleider en zijn de overige onderzoekers sub-investigators. SOP: Dit zijn gedetailleerde schriftelijke instructies om uniformiteit te bereiken in de uitvoering van een bepaalde taak. Sponsor: Een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid neemt voor het initiëren, organiseren en/of financieren van een klinisch onderzoek. Wetenschapsbureau: afdeling binnen het JBZ die ondersteuning biedt op allerlei gebied om het doen van onderzoek in het JBZ te faciliteren. 3.
Verantwoordelijkheden Hieronder worden de verantwoordelijkheden van de verschillende partijen beschreven. Principal Investigator is eindverantwoordelijk voor: De onderzoeker/afgevaardigde draagt zorg voor een duidelijk omschreven onderzoeksprotocol. Indien nodig betrekt de onderzoeker tijdig andere afdelingen die een bijdrage moeten leveren aan het schrijven van een protocol. (Bijvoorbeeld: apotheek bij protocol waarin apotheek medicatie moet bereiden. Of beeldvormende technieken bij een ingewikkelde diagnostische procedure). Wetenschapsbureau is eindverantwoordelijk voor: Ondersteunen van de onderzoeker bij het ontwikkelen van een onderzoeksprotocol.
4.
Stroomdiagram -
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 3 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
5.
Sjabloon Onderzoekprotocol
Protocol Titel-/Handtekeningpagina < Op de titel pagina neem je de titel van het onderzoeksprotocol, identificatienummer (versienummer) en de datum. Ook moeten alle contactpersonen hier vermeldt worden zoals sponsor, eventueel tekeningsbevoegde personen voor het protocol, en eventueel andere instellingen die meewerken aan het onderzoek op. Bijvoorbeeld een centraal laboratorium, technische afdeling of Universiteit. Elk amendement bij het onderzoeksprotocol moet ook deze informatie bevatten.> Protocol ID
Titel
< geef de volledige titel>
Korte titel
< geef de verkorte titel>
Versie
Datum
Coördinerend
onderzoeker/project leider Hoofdonderzoeker/uitvoerder:
Sponsor
(verrichter/opdrachtgever) Onafhankelijke arts:
Laboratorium:
Apotheek:
Naam
Handtekening
Datum
Gesponsord onderzoek Sponsor of legal representative:
en functie> Niet-gesponsord onderzoek Coördinerend onderzoeker/project leider:
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 4 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
INHOUDSOPGAVE <Maak een duidelijke inhoudsopgave of hanteer onderstaande inhoudsopgave.>
LIJST VAN AFKORTINGEN EN DEFINITIES
1.
INTRODUCTIE EN RATIONALE
onderzoek wordt uitgevoerd. Zowel wetenschappelijk als maatschappelijk relevantie moet aanbod komen. Neem onderstaande op in de beschrijving: Bevindingen uit preklinisch onderzoek en klinische studies die van belang zijn voor het voorgestelde onderzoek; Verwijzing naar literatuur en overige achtergrondinformatie. Een volledige referentielijst kan gegeven worden in hoofdstuk 12 van het protocol. Geef overtuigende argumenten om duidelijk te maken dat er nog onvoldoende kennis is van het probleem of dat de bestaande kennis verder onderzocht moet worden; Geef duidelijk aan welke nieuwe informatie wordt toegevoegd aan de bestaande kennis; Beschrijf waarom het onderzoek alleen kan plaatsvinden bij een bepaalde populatie; bv. omdat het te onderzoeken probleem zich allen voordoet in een bepaalde doelgroep. Dit is m.n. van belang wanneer het gaat om minderjarigen of wilsonbekwamen.>
2.
DOELSTELLINGEN
Primaire Doelstelling: Secondaire Doelstelling(en):
3.
STUDIE OPZET
blind, gerandomiseerd, placebogecontroleerde onderzoek, cross-over studie; voorbeelden van observationele studies zijn: case-control studie, cohort studie), de duur en onderzoekssetting van de studie. Neem indien mogelijk een ‘flowchart’ op zodat er een duidelijk (schematisch) overzicht is van alle procedures die de proefpersonen zullen ondergaan gedurende de studie. Bijvoorbeeld: T0: inclusie na diagnostiek en toestemming van de proefpersoon Tx: bloedafname van de proefpersoon Tx: interview en lichamelijk onderzoek van de proefpersonen
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 5 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
Tx: controle visite Tx: afsluitende visite/gesprek met bespreking van de resultaten>
4.
STUDIEPOPULATIE
4.1 Populatie
proefpersonen afkomstig zijn? Met welke zekerheid wordt het beoogde aantal proefpersonen uit deze basispopulatie gerekruteerd? Indien van toepassing moeten hier ook de prevalentie en indexcijfers vermeldt worden. Geef een beschrijving van de karakteristieken van de studiepopulatie (leeftijd, geslacht, etnische achtergrond (indien van toepassing), etc).> 4.2 Inclusiecriteria 4.3 exclusiecriteria 4.4 Steekproefgrootte
proefpersonen moet altijd groot genoeg zijn om een betrouwbaar antwoord te kunnen geven op de gestelde onderzoeksvragen. De primaire doelstelling bepaald uiteindelijk de grootte van de steekproef. Indien de steekproefgrootte op andere wijze tot stand komt moet dit duidelijk onderbouwd worden. Er zijn verschillende manieren om de steekproefgrootte te berekenen. Het moet duidelijk zijn welke methode is gekozen en waarom voor deze methode is gekozen. Ook moet de berekening zelf gegeven worden met vooraf vastgestelde p-waarde (meestal 5%) en ‘power’. De ‘power’ van de studie is de waarschijnlijkheid dat de studie een significant (positief) resultaat zal laten zien. Indien nodig roep dan de hulp in van een statisticus.>
5.
BEHANDELING VAN PROEFPERSONEN
5.1 Onderzoeksproduct/behandeling
radioactieve straling, operatie, gedragsinterventies, etc.). Indien er een product ter referentie of placebo wordt gebruikt moet dit ook beschreven worden.>
5.2 Gebruik van co-interventie (indien van toepassing)
co-medicatie, dieet). Als co-medicatie of andere interventie geen probleem of juist verplicht is moet vooraf duidelijk zijn voor welke co-interventie dit toegestaan/verplicht is, indien het wel een probleem is moet ook duidelijk zijn welke co-interventies niet zijn toegestaan. Een voorbeeld van verplichte cointerventie kan zijn: gebruik van orale anticonceptiva, een voorbeeld van verboden co-interventie kan het gebruik van bepaalde medicatie of dieet zijn dat van invloed is op het te onderzoeken product. > Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 6 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
5.3 ‘Escape’medicatie (indien van toepassing)
gebruik ‘escape’medicatie gedurende de studie. ‘Escape’ medicatie is medicatie die in geval van nood, bij acute attaques, pijn of andere klachten, naast het onderzoeksproduct gebruikt mag worden zonder dat dit consequenties heeft voor deelname aan de studie.>
6.
ONDERZOEKSMEDICATIE
Volgens de definitie van de EU clinical trial directive 2001/20/EC, is onderzoeksmedicatie een farmaceutische vorm van een actieve substantie of placebo die getest wordt of als referentie gebruikt wordt in klinisch onderzoek. Dit geldt ook voor producten die al geregistreerd zijn, maar die afwijkend van de geautoriseerde vorm gebruikt of samengesteld worden, of wanneer het product voor een ongeregistreerde indicatie wordt gebruikt, of wanneer het product gebruikt wordt om aanvullende informatie over de geautoriseerde vorm te verkrijgen. Dus hier moet ook de informatie van de referentie medicatie of placebo gegeven worden. Indien placebo gebruikt wordt dient hiervoor een verantwoording gegeven te worden. Kan de studie niet gedaan worden zonder placebo?> 6.1
Naam en beschrijving van de onderzoeksmedicatie
6.2 Samenvatting van resultaten uit eerdere niet-klinische studies <Men kan hier verwijzen naar relevante pagina’s van de Investigator’s Brochure (IB), Investigator
Medical Product Dossier(IMPD), Summary of Product Characteristics (SPC) of een vergelijkbaar document (indien van toepassing). Zorg dat de data up-to-date is en dat referenties worden gegeven waar dat van toepassing is.> 6.3 Samenvatting van resultaten uit klinische studies 6.4 Samenvatting van bekende en mogelijke risico’s en voordelen 6.5
Beschrijvingen en onderbouwing van toedieningsroute en dosering
6.6
Dosering, dosisaanpassingen en toedieningsmethode
6.7 Bereiding en labelen van de onderzoeksmedicatie 6.8 Drug accountability
7.
METHODE
7.1 Studie parameters/eindpunten
bloedspiegelwaardes, etc. Indien van toepassing geef dan ook een beschrijving van de secundaire parameter(s)/eindpunt(en), bijvoorbeeld aantal ‘adverse events’ en ‘serious adverse events’, etc. Indien van toepassing kunnen ook nog andere studie parameters beschreven worden, bijvoorbeeld, uitgangswaarden (baseline values), of parameters die van invloed zijn op de primaire studie parameter (confounders) zoals lichaamsgewicht, roken, etc.> Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 7 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
7.2 Randomisatie, blindering en toewijzing behandeling
deblinderen van de randomisatiecode beschrijven. Hoe worden de codes toegewezen? Wie beheert de codes? In welke gevallen mogen/moeten de codes gebroken worden?> 7.3 Studieprocedures
de gedefinieerde studieparameters/eindpunten na te gaan. Alle procedures die de proefpersonen ondergaan moeten worden beschreven. In het protocol moet een gedetailleerde omschrijving van deze procedures staan. Daarbij moet duidelijk gemaakt worden welke procedures onderdeel zijn van de reguliere diagnostiek/behandeling en welke procedures extra voor de studie gedaan worden en of diagnostische procedures of behandeling uitgesteld wordt. Geef ook aan wat er met toevallig gevonden afwijkingen gedaan wordt. Geef aan of en hoe deze aan de proefpersoon en/of diens huisarts vermeldt. Ten minste van de volgende aspecten moet worden nagegaan (indien van toepassing) of deze uitgevoerd worden: Psychologisch/psychiatrisch onderzoek; Klinische test (bv. HIV, zwangerschap); Invasieve procedures (injecties, venapuncties, arteriële puncties, liqour verzameling, scopisch onderzoek, biopsie, catheterisatie, gebruik van isotopen, radioactieve straling of stoffen); Vragenlijsten (bv. Kwaliteit van leven vragenlijst); Laboratoriumtesten; Etc. Vermeldt voor de procedures ook de bijzonderheden of logistieke zaken waar rekening mee gehouden moet worden. Bijvoorbeeld dat een bloedmonster na afname moet worden gecentrifugeerd en daarna bij -70°C bewaard/verstuurd moet worden. Beschrijf ook de verzendingsprocedure of maak een aparte bijlage daarvoor. 7.4 ‘Withdrawal’ van individuele proefpersonen
studie en dus de toestemming intrekken zonder dat dit consequenties heeft voor de behandeling. De onderzoeker kan beslissen een proefpersoon uit de studie te halen omwille van urgente medische redenen. Geef hier ook aan (indien van toepassing) of er specifieke criteria zijn waarom een proefpersoon niet langer zou kunnen meedoen aan de studie.> 7.5
Vervangen van individuele proefpersonen na ‘withdrawal’
7.6
Follow-up van proefpersonen na ‘withdrawal’
7.7 Vroegtijdige beëindiging van de studie
8.
Veiligheid en rapportage
8.1 ‘WMO event’ sectie 10
toetsende ethische commissie informeren wanneer zich een gebeurtenis voordoet, waardoor bij heroverweging de nadelen bij deelname significant groter/zwaarder zijn dan voorzien in het onderzoeksvoorstel. De studie zal opgeschort worden voor herbeoordeling door de centraal toetsende ethische commissie, behalve in geval dat opschorten een gevaar oplevert voor de gezondheid van de proefpersoon. De onderzoeker draagt er zorg voor dat alle proefpersonen geïnformeerd blijven.>
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 8 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
8.2 Adverse event (AE) en Serious adverse event (SAE)
onmiddellijk actie vereisen graag specificeren. Adverse Events zijn ongewenste voorvallen die een proefpersoon overkomen gedurende de studie, ongeacht of deze voorvallen gerelateerd zijn aan de studiemedicatie. Bijvoorbeeld: een AE kan ook gerelateerd zijn aan een diagnostische procedure of een eerder bestaande conditie. Alle AE’s die spontaan gerapporteerd worden door de proefpersonen en de AE’s die geobserveerd worden door de onderzoeker en zijn medewerkers moeten genoteerd worden. Een SAE is een onverwachte medische gebeurtenis of effect met potentieel risico op: *Overlijden; *Levensbedreiging (op het moment van de gebeurtenis); *Ziekenhuisopname of verlening van bestaande ziekenhuisopname; *Blijvende invaliditeit; *Congenitale afwijkingen en geboorte defecten; Of andere belangrijke medische voorvallen die de patiënt in gevaar kunnen brengen of een interventie vereisen om één van bovengenoemde voorvallen te voorkomen. Beschrijf de meldingsprocedure. Binnen 24 uur moet de sponsor of onderzoeker ingelicht worden. De sponsor of onderzoeker licht de betreffende Centraal Toetsende Ethische commissie die het protocol hebben goedgekeurd in, volgens de richtlijnen van desbetreffende Medisch Ethische Toetsings Commissie (METC).> 8.2.1 Suspected unexpected serious adverse reactions (SUSAR)
gebruikt. Geef ook de beschrijving van de procedure voor deblindering van de code in geval van SUSAR rapportage. Adverse Reactions (AR) zijn onaangename en onbedoelde reacties op een onderzoeksproduct ongeacht de dosering. Onverwachte ARs zijn ARs waarvan hun voorkomen, of ernst van de mate waarin ze voorkomen niet overeenkomen met de beschrijving van de van toepassing zijnde product informatie (zoals Investigator’s Brochure voor ongeregistreerde medicatie of een Summary of Product Characteristics (SPC) voor geregistreerde medicatie). De sponsor (of verrichter in geval van niet gesponsorde studie) rapporteert de volgende SUSARs versneld aan de Centraal Toetsende Ethische Commissie: *SUSARs die zich voordoen in de studie die door de desbetreffende METC is beoordeeld; *SUSARs die zich voordoen in een andere studie van dezelfde sponsor/verrichter met hetzelfde onderzoeksproduct, en die consequenties kunnen hebben voor de veiligheid van de proefpersonen in de studie die door de METC is beoordeeld. Overige SUSARs worden genoteerd in een overzicht (line-listing) die elke half jaar naar de Centraal Toetsende Ethische Commissie wordt gestuurd. Dit geeft een overzicht van alle SUSARs betreffende de studiemedicatie met een korte rapportage van de belangrijke aandachtspunten. De sponsor/verrichter rapporteert versneld alle SUSARs aan de competent authority (in Nederland is dat de CCMO of Ministerie van VWS), een Medicine Evaluation Board (MEB), en de competent authorities van andere deelnemende landen. SUSARs die al gerapporteerd zijn aan de EMEA Eudravigilance database hoeven niet nogmaals gerapporteerd te worden aan de competent authority en de MEB omdat deze intanties direct toegang hebben tot de Eudravigilance database. Versnelde rapportage moet plaatsvinden binnen 15 dagen nadat de sponsor/verrichter op de hoogte is van de ongewenste reactie. Voor fatale of levensbedreigende gevallen geldt een
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 9 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
termijn van maximaal 7 dagen voor het eerste rapport met nog 8 dagen verlenging voor een aanvullend rapport.> 8.2.2 Jaarlijkse veiligheidsrapportage
gebruikt. De jaarlijkse veiligheidsrapportage mag gecombineerd worden met de jaarlijkse voortgangs rapportage. Zie 12.3.
Naast de versnelde rapportage van SUSARs moet de sponsor/verrichter jaarlijks gedurende de hele studie een veiligheidsrapportage versturen aan de Centraal Toetsende Ethische Commissie, de competent authority, de Medicine Evaluation Board (MEB), en de competent authorities van andere deelnemende landen. Dit rapport omvat: *Een lijst van alle ‘suspected (onverwacht of verwacht) serious adverse reactions’ tegelijk met een samenvatting van alle gerapporteerde ‘serious adverse reactions’ gesorteerd op orgaansysteem per studie; *Een rapport over de veiligheid van de proefpersonen met daarin de volledige veiligheidsanalyse en evaluatie over de balans tussen de effectiviteit en de risico’s van de onderzoeksmedicatie.> 8.3 Opvolgen van Adverse Events
totdat een stabiele situatie is bereikt. Afhankelijk van de gebeurtenis kunnen extra testen of procedures of doorverwijzing naar de huisarts of medisch specialist nodig zijn.>
8.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB)
verrichten, moet dit een onafhankelijke commissie zijn. De samenstelling van deze commissie moet beschreven worden en het moet duidelijk zijn dat geen van de leden enige belangen heeft bij de sponsor/verrichter of het bedrijf dat de studie uitvoert. Ook de criteria op basis waarvan de DSMB kan beslissen de studie vroegtijdig te stoppen moeten duidelijk beschreven zijn voordat de studie van start gaat.>
9.
STATISTISCHE ANALYSE
9.1 Beschrijvende statistiek
weergegeven zullen worden (kwantitatief en/of kwalitatief). Geef aan of alle resultaten in de analyse worden meegenomen zo niet welke wel en welke niet. Wat wordt er gedaan met onvolledige/onbruikbare gegevens?> 9.2 Univariate analyse
significanteiniveau. De Univariate analyse is een statische methode om de bijdrage van 1 individuele variabele aan de uitkomst variabele vast te stellen. Zonder dat rekening wordt gehouden met mogelijke confounding variabelen. (Pearson correlatie coefficient, t-test, anova (univariate), etc.)> 9.3 Multivariate analyse
significanteiniveau. De Multivariate analyse is een statische methode om vast te stellen wat de bijdrage is van verschillende variabelen afzonderlijk aan een gebeurtenis of uitkomst. Bijvoorbeeld, meerdere factoren worden geassocieerd met het ontwikkelen van hart en vaatziekten, zoals roken, stress, overgewicht,
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 10 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
diabetes, verhoogd cholesterol en hypertensie. Deze factoren worden risicofactoren, onafhankelijke variabelen of verklarende variabelen genoemd. Met de multivariate analyse kan de onafhankelijke bijdrage van elk van deze risicofactoren op de ontwikkeling van hart en vaatziekten (is de uitkomst, de afhankelijke variabele of respons variabele) vastgesteld worden. Voorbeelden van multivariate statistische methodes zijn; multiple lineaire regressie, multiple logistieke regressie, Cox, etc.> 9.4 Interim analyse (indien van toepassing)
gebruikt wordt, wie deze analyse zal doen en wat de criteria zijn op basis waarvan de studie stopgezet wordt.>
10.
ETHISCHE OVERWEGINGEN
10.1 Regulation statement
versie en datum; voor de meest recente versie zie: www.wma.net) en volgens de WMO (Wet Medischwetenschappelijk Onderzoek met mensen) en eventuele andere richtlijnen of wetgeving (indien van toepassing, dan specificeren).> 10.2 Rekrutering en Toestemming
van het verkrijgen van geïnformeerde toestemming (informed consent). Hoe en door wie (de onderzoeker, begeleidend arts, andere personen) worden de proefpersonen geïnformeerd over de studie en gevraagd om hun toestemming? Hoeveel tijd krijgen de proefpersonen om na te denken over deze beslissing? De informatiebrief en het toestemmingsformulier moeten apart van het protocol bijgevoegd worden.> 10.3 Verzet bij minderjarigen en wilsonbekwamen (indien van toepassing)
bij minderjarigen of wilsonbekwamen. Dit moet ook in de patiënteninformatie staan. In sectie 4, subsectie 2 van de WMO staat dat een minderjarige of een wilsonbekwame volwassene niet gedwongen mag worden een behandeling of interventie opgelegd mag worden in de context van niet-therapeutisch onderzoek tegen zijn wil. Indien het nodig is dat minderjarigen en wilsonbekwamen proefpersonen zijn van een niet-therapeutisch onderzoek moet in het protocol en de patiënteninformatie duidelijk beschreven staan wat de gronden zijn om aan te nemen dat de proefpersoon zich verzet. Er zijn drie gedragscodes (geriatrische patienten, minderjarigen en verstandelijk gehandicapten) beschreven die te vinden zijn op de website van de CCMO: www.ccmo.nl. in tabblad “wet en regelgeving” bij “alle documenten”. In sommige gevallen zijn de proefpersonen tijdelijk wilsonbekwaam. Dan gelden aparte regels voor het afnemen van Informed Consent. Ouders, volwassen kind(eren), wettelijk vertegenwoordigers of gemachtigden moeten dan schriftelijk toestemming geven. Voor tijdelijk wilsonbekwamen geldt dat wanneer zij weer wilsbekwaam zijn opnieuw toestemming moet worden gevraagd aan de proefpersoon volgens de normaal gangbare procedure.>
10.4 Voordelen en risico analyse, groepsgebondenheid
elkaar af te wegen en aan te geven waarom het onderzoek (eventueel) alleen bij een bepaalde groep proefpersonen uitgevoerd kan worden. Voor studies met wilsbekwame volwassenen en therapeutisch onderzoek met minderjarigen en wilsonbekwamen moet uitgelegd worden waarom het risico en de lasten van de proefpersonen in verhouding staat tot de potentiële waarde van het onderzoek en, indien van toepassing, in welke mate het onderzoek een voordeel kan zijn voor de proefpersoon. In geval van niet-therapeutisch onderzoek met minderjarigen en wilsonbekwamen moet duidelijk zijn waarom de risico’s die gepaard gaan met deelname aan het onderzoek verwaarloosbaar zijn en de lasten als minimaal beschouwd Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 11 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
kunnen worden. Indien de studiepopulatie minderjarigen en/of wilsonbekwamen of afhankelijke proefpersonen betreft voor een niet-therapeutische studie, moet uitgelegd worden waarom het onderzoek beschouwd wordt al groepsgebonden onderzoek. Een studie kan als groepsgebonden beschouwd worden als duidelijk is dat het onderzoek niet kan plaatsvinden zonder de proefpersonen van de groep in kwestie.> 10.5 Verzekering
sponsor/verrichter een verzekering zijn afgesloten volgens de wettelijke eisen van artikel 7 van de WMO. Deze verzekering keert uit voor schade die de proefpersonen oplopen of overlijden van de proefpersonen voortkomend uit deelname aan de studie en die zich heeft geopenbaard tijdens de studie of binnen 4 jaar na afloop van de studie. De verzekerde bedragen zijn: *€450.000,-- (vierhonderd en vijftigduizend Euro) voor schade of overlijden per proefpersoon in de studie. *€3.500.000,-- (drie miljoen vijfhonderdduizend Euro) voor schade of overlijden voor alle proefpersonen tezamen. *€5.000.000,-- (vijf miljoen Euro) voor de totale schade die zich per verzekeringsjaar bij proefpersonen heeft geopenbaard bij alle onderzoeken die de opdrachtgever per verzekeringsjaar laat uitvoeren. Indien de sponsor/verrichter, d.w.z. opdrachtgever van het onderzoek) dispensatie aan wil vragen van deze verplichting omdat deelname aan de studie geen risico met zich meebrengt, of alleen bestaat uit normale diagnostiek en geen extra handelingen, kan dat alleen door een onderbouwd verzoek te doen aan de Centraal Toetsende Ethische Commissie. De sponsor/verrichter moet een aansprakelijkheidsverzekering hebben afgesloten in overeenstemming met artikel 7 subsectie 6 van de WMO. Geef de informatie van de aansprakelijkheidsverzekering en de proefpersoonverzekering. Zie ook SOP V2.>
10.6 Vergoeding
11.
ADMINISTRATIE EN PUBLICATIE
11.1 Verwerking en bewaren van data en documenten
Wie heeft er toegang tot de brondocumentatie? Wat wordt beschouwd als brondocumentatie? Wie heeft de sleutel van de gecodeerde data? Hoe lang wordt data en/of menselijk materiaal bewaard? Welke stappen zijn ondernomen om de privacy van de proefpersoon te beschermen? Data moeten vertrouwelijk en indien mogelijk anoniem behandeld worden. Indien het nodig is om data te kunnen herleiden tot een individuele proefpersoon, moet een identificatie lijst gemaakt worden. Deze lijst kan gebruikt worden om de data te herleiden. De code die daarvoor gebruikt wordt mag (bij voorkeur) niet bestaan uit de geboortedatum en initialen van de proefpersoon, wel kan gebruik gemaakt worden van fictieve initialen. De sleutel van deze code moet beschermd worden door de onderzoeker of een onafhankelijk persoon/commissie in geval dat data of menselijk materiaal voor langere periode wordt bewaard (zie code voor correct gebruik: www.fmwv.nl). Alle studiedocumentatie moet aan het einde van de studie minimaal 15 jaar bewaard worden, dit geldt ook voor het medisch dossier van proefpersoon. Omgaan met persoongegevens moet volgens de Wet Bescherming Persoonsgegevens, Wbp, plaatsvinden.> 11.2 Amendementen
gebruikt.
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 12 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
Amendementen zijn verandering aan het onderzoek die gemaakt worden nadat een Centraal Toetsende Ethische Commissie goedkeuring heeft gegeven. Alle amendementen die gemaakt worden moeten naar deze Centraal Toetsende Ethische Commissie worden gestuurd. Documentatie die wordt verstuurd met de indiening moet het volgende omvatten: *Begeleidend schrijven met daarin de reden voor de wijziging in een korte omschrijving en de namen van de gewijzigde documenten; *Een exemplaar van de gewijzigde documenten, indien van toepassing, met de wijzigingen t.o.v. de eerder situatie gemarkeerd; *Een exemplaar van de nieuwe versie van de gewijzigde documentatie, indien van toepassing, voorzien van nieuw versienummer en datum. De volgende tekst is alleen van toepassing voor studies waarbij wel onderzoeksmedicatie wordt gebruikt. Een ‘substantial’ amendement is gedefinieerd als een wijziging op de indiening bij de Centraal Toetsende Ethische Commissie, van het protocol of andere ondersteunende documentatie die hoogstwaarschijnlijk een significant effect heeft op: *de veiligheid van lichamelijk of psychisch geheel van de proefpersonen in de studie; *de wetenschappelijke waarde van de studie; *de uitvoering of management van de studie; *de kwaliteit of veiligheid van een van de interventies in de studie. Alle ‘substancial’ amendementen moeten naar de Centraal Toetsende Ethische Commissie en de competent autorithy worden gestuurd. Een ‘niet-substantial’ amendement hoeft niet naar de Centraal Toetsende Ethische Commissie en de competent autorithy te worden gestuurd, maar wordt wel genoteerd en gearchiveerd door de sponsor/verrichter. Voorbeelden van een ‘niet-substantial’ amendement zijn typefouten en administratieve veranderingen in namen, telefoonnummers en overige contactgegevens van personen die genoemd zijn in de ingediende studiedocumentatie.> 11.3 Jaarlijkse voortgangsrapportage
in bij de Centraal Toetsende Ethische Commissie. Er moet informatie gegeven worden over de inclusiedatum van de eerste proefpersoon, aantal proefpersonen dat geïncludeerd is, aantal proefpersonen dat de studie volledig heeft doorlopen, SAE’s, overige problemen en amendementen.> 11.4 Eindrapportage
gebruikt. De onderzoeker brengt de Centraal Toetsende Ethische Commissie op de hoogte van het einde van de studie binnen 8 weken na afloop van de studie. Het einde van de studie wordt gedefinieerd als de laatste visite van de laatste patiënt. Indien het einde van de studie anders gedefinieerd is, moet hier de gehanteerde definitie gegeven worden. In geval dat de studie vroegtijdig eindigt zal de onderzoeker de Centraal Toetsende Ethische Commissie op de hoogte brengen inclusief beschrijving van de reden voor vroegtijdige beëindiging. Binnen een jaar na het einde van de studie dient de sponsor/verrichter een finaal studie rapport met de resultaten van de studie, inclusief publicaties/abstracts naar de Centraal Toetsende Ethische Commissie. De volgende tekst is alleen van toepassing voor studies waarbij wel onderzoeksmedicatie wordt gebruikt. De sponsor brengt de Centraal Toetsende Ethische Commissie en de competent authority op de hoogte van het einde van de studie binnen 90 dagen na afloop van de studie. Het einde van de studie wordt gedefinieerd als de laatste visite van de laatste patiënt. Indien het einde van de studie anders gedefinieerd is, moet hier de gehanteerde definitie gegeven worden. In het geval van vroegtijdige beëindiging van de studie dienen de Centraal Toetsende Ethische Commissie en de competent authority binnen 15 dagen na afloop van de studie op de hoogte gebracht te worden inclusief Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 13 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
beschrijving van de reden van de vroegtijdige beëindiging. Binnen een jaar na het einde van de studie dient de sponsor/verrichter een finaal studie rapport met de resultaten van de studie, inclusief publicaties/abstracts naar de Centraal Toetsende Ethische Commissie en de competent authority. Indien het finale studierapport niet binnen 1 jaar beschikbaar is moet een andere termijn gedefinieerd worden onderbouw met de reden waarom.> 11.5 Publicatiebeleid
Deze verklaring bevat de basisprincipes van de positie van de CCMO t.o.v. bekendmaking/publicatie van de studieresultaten van mensgebonden wetenschappelijk onderzoek. Het is de mening van de CCMO dat de resultaten van wetenschappelijk onderzoek bij mensen te allen tijde bekendgemaakt moeten worden. Het International Committee of Medical Journal Editors vereist, als voorwaarde voor overweging tot publicatie dat de studie is geregistreerd in een openbaar register (N Engl J Med 2004; 351(12): 1250-1). Geef de afspraken die gemaakt zijn met de sponsor en onderzoeker en overige betrokken afdelingen (zoals laboratorium, röntgenafdeling etc) aangaande de bekendmaking en publicatie van de resultaten van het onderzoek.>
12.
REFERENTIES
zijn voor de studie en die worden bediscussieerd in het protocol. Zorg ervoor dat de meest recente referenties gegeven worden.>
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 14 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
SAMENVATTING De samenvatting moet een goede beschrijving geven van de centrale vraag die het onderzoek moet beantwoorden en de verantwoording daarvan. Het moet de hypothese beschrijven (indien van toepassing) en de doelstellingen. Daarnaast moet er een korte beschrijving gegeven worden van de opzet, populatie, methode en procedure van de studie. Tot slot moeten de lasten en risico’s voor de proefpersonen aangegeven worden. Rationale: Doelstellingen: Studie opzet:
gecontroleerd, interventie studie, longitudinale studie> Studie populatie:
jr oud> Interventie (indien van toepassing):
krijgt twee maal daags een tablet van 10 mg van product X en de andere groep krijgt twee maal daags een placebo tablet> Studie parameters/eindpunten:
Procentuele verandering in het aantal ‘events’ van baseline tot eindpunt, of verschil in genetisch profiel tussen de patiënten en de controlegroep, of totaal aantal ‘adverse reactions’ of een bloedparameter. Aard en de omvang van de lasten en risico’s geassocieerd met deelname, voordelen en groepsgebondenheid:
studie met zich meebrengen, bv. aantal bloedafnames, aantal ziekenhuisbezoeken, lichamelijk onderzoek of andere testen, vragenlijsten of dagboekjes die ingevuld moeten worden, psychische belasting, fysiek ongemak gerelateerd aan deelname, productgebonden risico’s (bv. bijwerkingen). Indien van toepassing kan een risico analyse gegeven worden. Als een niet-therapeutische studie gedaan wordt met minderjarigen of wilsonbekwamen, moeten gespecificeerd worden of de risico’s verwaarloosbaar zijn en de lasten minimaal en waarom die studie groepsgebonden is (bv. studie kan alleen gedaan worden met deze specifieke patiëntengroep.>
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 15 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
6.
Referenties Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen Richtlijnen Good Clinical Practise (CPMP/ICH/135/95) www.ccmo.nl SOP V2: Ontwikkelen Patiënteninformatie en Toestemmingsformulier SOP U7: Melden van (Serious) Adverse Events
7.
Literatuur -
8.
Bijlage(n) 8.1 Voorwaarden protocol voor WMO-onderzoek
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 16 van 17
SOP V1 (Ontwikkelen Onderzoeksprotocol)
8.1 Bijlage Voorwaarden protocol voor WMO-onderzoek. Een commissie kan slechts een positief oordeel geven over een onderzoeksprotocol indien: Redelijkerwijs aannemelijk is dat het wetenschappelijk onderzoek tot vaststelling van nieuwe inzichten op het gebied van geneeskunde zal leiden; Redelijkerwijs aannemelijk is dat de vaststelling van deze nieuwe inzichten niet door andere vormen of methoden van wetenschappelijk onderzoek dan wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen of door het verrichten van onderzoek van minder ingrijpende aard kan geschieden; Redelijkerwijs aannemelijk is dat het met het onderzoek te dienen belang in evenredige verhouding staat tot de bezwaren en het risico voor de proefpersoon; Het onderzoek voldoet aan de eisen van een juiste methodologie van wetenschappelijk onderzoek; Het onderzoek wordt uitgevoerd door of onder leiding van personen die deskundig zijn op het gebied van wetenschappelijk onderzoek en waarvan er ten minste een deskundig is op het gebied van de verrichtingen die binnen het onderzoek ten aanzien van de proefpersoon plaatsvinden; Redelijkerwijs aannemelijk is dat aan de proefpersonen te betalen vergoedingen niet in onevenredige mate van invloed zijn op het geven van toestemming voor deelneming aan het onderzoek; In het onderzoeksprotocol duidelijk is aangegeven in hoeverre het wetenschappelijk onderzoek aan de proefpersoon ten goede kan komen; Het onderzoek ook overigens voldoet aan redelijkerwijs daaraan te stellen eisen. Overige aspecten die duidelijk aan bod moeten komen zijn de volgende: De manier waarop de proefpersonen worden geïnformeerd; De wijze waarop de verzekering geregeld is; De informatie over de niet bij de uitvoering van het onderzoek betrokken arts tot wie de proefpersoon zich kan wenden voor inlichtingen en advies. Eisen die niet als zodanig in de wet worden genoemd maar die wel noodzakelijk zijn voor een METC om het mogelijk te maken een protocol te beoordelen op de wettelijke eisen en dus in een onderzoeksprotocol dienen te zijn opgenomen zijn: Hoe omgegaan wordt met verzet bij wilsonbekwame en minderjarige personen; Hoe gehandeld wordt bij ernstige onverwachte bijwerkingen; Hoe zorggedragen wordt voor bescherming van de persoonlijke levenssfeer van de proefpersoon; In-/exclusiecriteria, met name leeftijd en wilds(on)bekwaamheid; Op welke wijze toestemming voor deelname van de proefpersoon wordt verkregen; De mogelijkheid voor en wijze van intrekking van toestemming tot deelname, zonder dat dit zal leiden tot een schadeclaim.
Jeroen Bosch Ziekenhuis SOP V01 Ontwikkelen Protocol_ versie 0804011.doc
Pagina 17 van 17