STABILITAS OBAT KULIAH PILIHAN S1
PHARM DR JOSHITA DJAJADISASTRA, MS, PhD 2008
ACUAN YANG DIGUNAKAN • • • •
FDA Guideline 1984, 1987 Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000 Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980 Chemical Stability of Pharmaceuticals, Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 • IFSCC Monograph number 2, The Fundamentals of Stability Testing, 1992 • Physical Pharmacy, Martin, 2006
STABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI • Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik –1 • Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer • Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi • Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor lain thd laju reaksi • Penguraian dan penstabilan obat • Analisis kestabilan dipercepat
ZERO-ORDER REACTION: loss in color of a product, suspension • - dA/dt = k0 re orde 0 ; - dA/dt = k[A] reaksi orde 1 • Integrated between initial absorbance A0 at t0 and At, the absorbance after t hours : Ao
∫At dA = - k0 0∫t dt
• At – A0 = - k0t • At = A0 – k0t
A
• t1/2 = ½ A0/k0 t
FIRST-ORDER REACTION • 2 H2O2 = 2 H2O + O2 • - dC/dt = kC • Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving : • •
• • • •
C ∫ dC/C Co
= - k 0∫t dt ln C - ln C0 = - k(t-0) ln C = lnC0 – kt log C = log C0 – kt/2.303 k = 2.303/t log C0/C C = C0e-kt C = C0 10-kt/2.303 k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k
C0 C o n c e n t r ½ C0 a t Ct i o n
-dC/dt
t1/2
Time
Log C
-k/2,303
t
SECOND-ORDER REACTION • A+B produk a b • -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] • dx/dt = k(a-x)(b-x) • Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2 •
x 2 ∫ dx/(a-x) o
= k 0∫t dt
• (1/a-x)-(1/a-0) = kt • k = 1/at (x/a-x) • k = l mol-1 det-1 • t1/2 = 1/a k; t90 = 1/9a k
Jika [A] = [B]
k
x/a(a-x)
t
Jika [A] tidak sama dengan [B] • Integrasi persamaan laju menghasilkan : 2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t • k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)
(a-b)k/2,303
log b(a-x)/a(b-x)
t
CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI • Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut • Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut - Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t
Lanjutan • Dengan cara waktu paruh • Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1 • Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka (t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1) log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1 n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1
KONDISI PENYIMPANAN • • • • • • • • •
Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh Tetapan Dielektrik Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum • Pengaruh zona iklim dunia
PENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUS • • • • • • •
k = A. e-ΔE/RT\ log k = log A – ΔE/2,303R . 1/T k = tetapan laju reaksi - ΔE/2,303R ΔE = energi aktifasi logk R = tetapan gas T = temperatur 1/T Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC • Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep • Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian
PENGARUH KELEMBABAN :
HIDROLISIS OBAT DAN USAHA PENCEGAHANNYA Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll • Hidrolisis: sediaan larutan dalam air • Ester:etilasetat; Amida: prokainamida hidrolisis molekuler • Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis ionik • Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida
LANJUTAN • Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OHkatalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain • Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum • Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin
PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS • Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil • Metode kompleksasi shg laju reaksi turun • Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut • Menghilangkan air:dry syrup • Solubilisasi miselar dengan surfaktan
PENGARUH CAHAYA:
OKSIDASI OBAT DAN USAHA PENSTABILANNYA • Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) • Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh • Radikal bebas reaksi berantai • Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan • Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen
PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI • Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert 3)penambahan antioksidan • Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah
TEORI TABRAKAN • Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular • Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga akibatnya molekul bergerak acak • Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur • Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas • Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat, maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz : fi = Ni/Nt = e-Ei/RT
TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI : tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang mempunyai energi yg cukup utk berreaksi : Laju = P Z Ni Z = jumlah tabrakan per detik per cm3 P = faktor probability sterik untuk tabrakan yang menghasilkan reaksi Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ) Nt Rate = k [konsentrasi] k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RT A = P Z ; Ea = Ei
Teori keadaan transisi Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan kompleks teraktivasinya. Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu produk. A + B Molekul reaktan normal
(A----B)* Kompleks teraktivasi
P Produk
Laju pembentukan produk : Laju = v(A----B)* (1) v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi : (A - - - -B) * K* = (A)(B)
Sehingga : (A----B)* = K*(A)(B) (2) dari persamaan (1) dan (2) diperoleh : Laju = (vK*)(A)(B)
(3)
Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka : Laju = k(A)(B)
(4)
Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat : k = vK*
(5)
Hukum Termodinamika ∆Go = -RT ln K atau K = e -∆Go/RT
(6) K* = e -∆G * /RT
dan ∆Go = ∆Ho - T ∆So
(7)
Dimana : ∆Go adalah energi bebas standar ∆Ho adalah entalpi standar ∆So adalah entropi standar) dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap persamaan (5), diperoleh : k = ve -∆G*/RT
(8)
kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh : k = ve (-∆H*+ T ∆So) /RT
k = (ve ∆S*/R) e-∆H*/RT
Berdasarkan Hukum Arrhenius A = ve ∆S*/R
(9)
Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi keadaan transisi : Ea = ∆H* = ∆E* + P ∆V* Dimana umumnya ∆V* = 0; sehingga Ea = ∆E* Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur terhadap laju reaksi dengan persamaan umum : k = (ve ∆S*/R) e-∆E*/RT
(10)
Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan dapat ditulis :
RT v= Nh
(11)
dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor RT mempunyai Nh harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana ∆S* = 0 maka e ∆S*/R = 1. Sehingga : k =
RT Nh
e ∆S*/R e -∆E*/RT
k = 1013 e-∆Ea/RT
R = 8,314x107erg/mol.der R = 1,987 cal/mol.der N = 6,023x1023 molekul/mol h = 6,62x10-27erg.detik/molekul
k = 1013 e-∆Ea/RT Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor e ∆S*/R Jika ∆S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya Jika ∆S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi : [persamaan (9) dan (11) dan A = PZ
RT ∆S*/R PZ = Nh e
Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh, maka P = e ∆S*/R
PENGARUH PELARUT Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan: 1. Tekanan dalam relatif 2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus dikoreksi dengan memasukkan koefisien aktivita Reaksi bimolekular : A + B (A…B)* Produk Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam bentuk aktifita sebagai: K* = a* = C* γ* aAaB CACB γAγB a* = aktivita jenis dalam keadaan dimana, transisi aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal
Laju = RT C* = RT K* CACB γAγB Nh Nh γ* dan k = Laju = RT K* γAγB CACB Nh γ* Log k = log ko + log γA + logγB – logγ*
atau k = k0 γAγB γ* dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal. Koefisien aktifita (γ) dapat menghubungkan sifat dari zat terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat terlarut dalam larutan encer tidak terhingga. Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0 = k
γ2
koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer log γ2 =
dimana,
V2
V2
( δ1 – δ2 )2
2,303RT = volume molar zat terlarut
δ1 dan δ2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut
Log k = log ko + logγA + log γB - log γ*
log k = log k0 +
VA
(δ1 – δA)2
2,303RT +
VB
(δ1 – δB)2
2,303RT -
V*
(δ1 – δ*)2
2,303RT dimana, VA, VB dan V* dan δA, δB dan δ*volume molar dan parameter kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (A…B)* Besaran δ1 adalah parameter kelarutan pelarut Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari pelarut
Log k = log k0 +
V
(ΔδA + ΔδB - Δδ*)
2,303RT 1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan pelarutnya, maka Δδ* ≈ 0 2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka ΔδA dan ΔδB > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal. Jika sebaliknya: Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga ΔδA dan ΔδB ≈ 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu Δδ* > 0, maka (ΔδA + ΔδB - Δδ*) akan mempunyai harga negatif yang cukup besar dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.
Kesimpulan: 1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi daripada reaktan. 2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.
PENGARUH KEKUATAN ION Reaksi antar ion : AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB) produk Persamaan Debye-Huckel : log γi = - 0,51 zi2 ˙√µ Ket : A dan B = reaktan Z = muatan γi = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25°C ) µ
µ
= kekuatan ion
maka dapat ditulis : log γA + γB - γAB* = - 0,51 zA2 √µ - 0,51 zB2 √µ + 0,51 (zA + zB)2 √µ = - 0,51 √µ {zA2
+
zB2 – (zA2 + 2zAzB + zB2)}
= 0,51 . 2 zAzB õ = 1,02 zAzBõ
substitusi ke persamaan : log k = log k0 + log γA + γB - γAB* maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzB√µ
pengecualian : 1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka zAzB = 0 log k = log k0 1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan µ tertentu), maka log k = log k0 + bµ ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK • Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK • Ln k = ln kє = ~ - NZAZB e2 1 RTr‡ є • Dimana : • kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas • N = bilangan avogadro • ZAZB = muatan kedua ion • e = satuan muatan listrik • r‡= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi
LANJUTAN • Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi
PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJU • Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis • Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air • Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan) • Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat • Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi • Katalis positip : mempercepat reaksi Katalis negatip : memperlambat reaksi
Mekanisme Kerja Katalis • • • • • •
Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara – [senyawa kompleks] →Katalis + produk Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah mekanisme proses dan kecepatannya bertambah Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3●, yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan pemutusan rantai atau tahap terminasi Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai
• Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair homogen) • Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase terpisah dalam campuran • Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platina→prosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif – adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis
Katalis Asam Basa Spesifik • Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula • Ostwald&Arrhenius : kemampuan mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya • Katalis basa : konsentrasi ion OH-
Hidrolisis Ester • Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna • Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S] • kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion hidrogen. • Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion hidrogen tetap. • Laju reaksi orde satu : v = kobs [S] • kobs = kH+ [H+]
• Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = kOH- [OH-] • Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko [S] + kH+ [H+] [S] + kOH- [OH-][S] • k = v / [S] • Maka k (tetapan laju orde 1) : k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-] • ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis • kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis oleh H+ dan OH• kW =[H+][OH-] • k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+] • k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]
Katalisis Asam Basa Spesifik • Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion hidrogen) : kobs = k H+ [H+] • log kobs = log [H+] + log k H+ • log kobs = -(-log [H+]) + log k H+ • log kobs = - pH + log k H+ y
x
intersep • Sehingga kurva log kobs terhadap pH larutan memberikan garis lurus dengan kemiringan -1
SKRABAL
• Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan • Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini (biasanya lambat) • Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling baik
• Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau kOH-, maka bagian datar dari kurva tidak ada, kedua garis akan berpotongan dengan tajam (b). • Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh kurva d • Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e dan f
Skrabal f
• Menggambarkan log k terhadap pH larutan b
d
a
c
e
Katalisis Asam Basa Umum • Larutan dapar digunakan untuk mempertahankan larutan pada pH tertentu • Reaksi katalisis terjadi karena salah satu komponen dapar yang dapat mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa
• Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi katalisis asam basa umum memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam basa spesifik. • Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan garis profil laju-pH ≠+1.
• Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-pH. • Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan pH sama (perbandingan asam dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik
• Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan : k = ko + ki ci • ko = tetapan laju spesifik dalam air ci = konsentrasi katalitik I ki = koefisien katalitik • Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis asam basa spesifik saja, persamaaan menjadi : k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
CONTOH SOAL • Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC dalam larutan yang mengandung 0,030 M HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1 Jika konstanta laju reaksi spontan ko=0,0010, hitung koefisien katalitik kH . Katalisis yang disebabkan ion hidroksil dalam larutan asam ini dapat diabaikan. • K = ko + kH[H+] + kOH [OH-]
KONDISI IKLIM DUNIA Zona Iklim
Tempat
Suhu rata2 tahunan
Kelembab Kondisi an udara Penyimpana n
I. Temperate climate/Sedang
Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia
< atau = 15oC
Tanpa batas
21oC/45%RH
II.Mediteranean dan subtropik
Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat
15-22oC
Tanpa batas
25oC/60%RH
III.Panas dan kering
Sahara,Arab Saudi, Australia
>22oC
<60%
30oC/35%RH
IV.Panas dan lembab
Afrika Tengah, Indonesia, Filipina
>22oC
< atau = 60%
30oC/70%RH
ANALISIS KESTABILAN YANG DIPERCEPAT
• Nilai tetapan laju dinaikkan dengan menaikan suhu, plot c vs waktu • Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada suhu ruang • Harga k25o digunakan untuk memperoleh kestabilan obat pada suhu penyimpanan biasa
PENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKAN
40O
KONSENTRASI
50O 60O
70
O
WAKTU
KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR
70oC 60oC 50oC 40oC
LOG K
30oC 25oC 20oC
2900
3100
3300
1/T X 106
3500
SOAL 1 • Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml • KELARUTAN ASPIRIN PD 25Oc 0.33 g/100 ML. pH 6 • Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 –6 detik-1 • Hitung k orde 0, t90 • ko = k [aspirin dlm lar] • Ko = 1.485 x 10 –6 g/100 ml.detik-1 • [A] = [Ao] – kot • 0.9[Ao] = [Ao] – kot90 • kot90 = 0,1[Ao] • t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = …..hari
SOAL 2 K1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC dan pH 5,8. Solubility ampisin 1,1g/100 ml. Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml. a) ko=k [ampisilin] b) Waktu t90 (shelf life)pada 35oC c) Formulasi larutan, shelf life ?
Soal 3 • Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Konsentrasi H2O2 yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml . Konsentrasi awal 57,90 ml. a) Hitung k b) Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit • k = 2,303/t. log a / a-x
Soal 4 • Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal ? • k = 2,303/t log a / a-x
Soal 5 • Penyabunan etil asetat pada 25oC • Etilasetat + NaOH → Naasetat + alkohol • Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi • k = 1/at . [x/a-x] • t1/2 = 1/ak
Soal 6 • A→B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A Waktu (jam)
Konsentrasi pd 50oC
Konsentr. Pd 60oC
Konsent. Pd 70oC
0
0,5 M -0,3010
0,5M
0,5M
10
0,49
-0,3098
0,48
0,45
30
0,47
-0,3279
0,46
0,43
60
0,43
-0,3665
0,42
0,38
90
0,40
-0,3979
0,37
0,30
120
0,35
--0,4559
0,32
0,25
