Somatuline bulletin
®
číslo 1
Leden 2010
Somatuline® bulletin Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Petr Barabáš Onkologické centrum J. G. Mendela Nový Jičín MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU Brno Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc MUDr. Josef Gruna Onkologické centrum J. G. Mendela Nový Jičín Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN Praha 2 MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN Praha 2 MUDr. Zdeněk Linke Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol Praha 5
Periodicita: 3x ročně Vychází: 5. 1. 2010 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19104 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN Praha 2 Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN Praha 2 Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN Praha 2 MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN Praha 2 MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny Brno MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU Brno Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol Praha 5
Slovo úvodem Vážení přátelé, srdečně Vás vítáme nad stránkami prvního čísla časopisu Somatuline Bulletin. Somatuline Bulletin je odborný časopis určený lékařské veřejnosti, vycházející třikrát za rok. Chtěli bychom Vám za pomoci renomovaných odborníků přinášet zajímavé informace z oblasti neuroendokrinních nádorů a akromegalie. Výše jmenované oblasti, respektive onkologie a endokrinologie, jsou mezi hlavními cíly působení originální farmaceutické společnosti Ipsen. Výzkum a vývoj nových léků patří mezi priority naší společnosti. Naše investice do výzkumu tvoří více než 20 % obratu společnosti. Toto číslo je v rámci farmaceutického průmyslu unikátní. Celosvětově zaměstnáváme více než 700 pracovníků v oblasti výzkumu a vývoje. Spolupracujeme s mezinárodními farmaceutickými lídry v Evropě, USA a Japonsku a s předními světovými univerzitami. Díky tomu se nám daří naplňovat naše motto: „Inovace v péči o pacienty“. Uvedené skutečnosti nám umožnily již v roce 1997 uvést na trh první depotní somatostatinový analog – Somatuline P.R. Depotní forma výrazně zjednodušila terapii výše jmenovaných onemocnění a přispěla k většímu komfortu pacientů. Díky pokračujícímu vývoji jsme mohli v roce 2003 představit inovovanou galenickou formu Somatuline Autogel. Tento špičkový produkt dále zjednodušil terapii a zvýšil komfort pacientů. Dalším výsledkem našeho výzkumu je úplně nová molekula, pracovně nazvaná BIM 23A760. Tato nová účinná látka patří do skupiny tzv. chimérických molekul. Je schopna se vázat jak se somatostatinovými, tak dopaminergními receptory. V současné době se rozbíhají klinické studie s prvními pacienty. Věříme, že výsledkem bude lék, který dále zlepší terapii především těch pacientů, kteří jsou k současné léčbě rezistentní. V prvním čísle časopisu naleznete článek as. MUDr. Oldřicha Louthana věnovaný novinkám v medikamentózní terpii neuroendokrinních nádorů, tak jak byly prezentovány, mimo jiné, na letošním kongresu ENETS ve španělské Granadě. Autorem druhého článku je prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. Přináší informace z letošního konsenzus meetingu věnovaného problematice akromegalie, který proběhl na jaře v Paříži. Věříme, že Somatuline Bulletin se stane Vaším užitečným pomocníkem, že Vás zaujme a že se budete spolu s námi těšit na jeho další číslo.
MUDr. Milan Šikut
3
Somatuline® bulletin Současné možnosti farmakologické léčby neuroendokrinních nádorů as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinka Všeobecné fakultní nemocnice, Praha 2
Radikální chirurgické odstranění je jedinou kurativní metodou léčby neuroendokrinních nádorů (NET). Ostatní terapeutické přístupy jsou paliativní, ale velmi významné pro zmírnění obtíží pacientů, zlepšení kvality života. Touto léčbou lze docílit i tumoristatického efektu. 1. Somatostatinová analoga: jsou více než 10 let významným léčebným nástrojem. Používá se lanreotid, oktreotid a nověji pasireotid. Jejich efekt je jednak nepřímý a jednak přímý prostřednictvím somatostatinových receptorů (SSTR 1 5), které jsou u NET nadměrně exprimovány. Lanreotid se váže na SSTR 2, 5 a zčásti 3, oktreotid na SSTR 2 a 5, pasireotid se váže na SSTR 1, 2, 3, 5, tedy s výjimkou SSTR 4. Tabulka 1.: Afinita somatostatinových analogů k somatostatinovým receptorům
Dlouhodobá léčba analogy pravděpodobně snižuje riziko vzniku a progrese karcinoidové srdeční nemoci. Analoga se užívají v prevenci karcinoidové krize a krátkodobou formu oktreotidu v intravenózní infuzi lze použít v léčbě karcinoidové krize. Tabulka 3.: Klinický efekt somatostatinových analogů
Efekt somatostatinových analogů Flush - vymizení
85%
lanreotid
Vymizení průjmů
> 30%
octreotid
Významný pokles frekvence průjmů
65%
pasireotid
Biochemická response
> 50%
Tumoristatický účinek, celková response
20%
Snížení rizika vzniku karcinoidové nemoci
Pravděpodobné
Prevence a léčba karcinoidové krize
Ano
SSTR1
SSTR2
SSTR3
SSTR4
SSTR5
K terapii analogy jsou indikovány dobře diferencované NET s hypersekrečním syndromem (karcinoidový syndrom, průjmy u VIPomu, hypersekrece HCl u gastrinomu). V této indikaci jsou analoga velmi efektivní, zlepší kvalitu života. Jejich výhodou je pohodlná intramuskulární aplikace u oktreotidu (Sandostatin LAR 20 mg, 30 mg) a lanreotidu (Somatulinu P.R. 30 mg.), subkutánní a i.v. infuzní aplikace u krátkodobého oktreotidu a hluboká subkutánní aplikace u lanreotidu (Somatuline Autogel 60 mg; 90 mg; 120 mg). Způsoby aplikace ukazuje tabulka 2. Tabulka 2.: způsob aplikace analogů somatostatinu
Somatuline P.R. 30 mg
á 10–14 dní i.m.
Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg, 120 mg
á 28 dní, lze kratší interval, event. i delší až 56 dní
Sandostatin s.c.
2–3x denně s.c., i.v. infuze
oktreotid
Sandostatin LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg
á 28 dní i.m. (výjimečně á 10–14 dní)
pasireotid (SOM230)
Klinické studie
s.c., LAR forma á 28 dní i.m.
lanreotid
4
VV poslední době se potvrdil i antitumorozní efekt analogů. Studie PROMID z roku 2009 prokázala prodloužení intervalu přežití bez progrese (PFS) i u endokrinně němých NET při léčbě oktreotidem, čímž zřejmě otevírá léčebné možnosti i pro další analoga. Probíhá studie s lanreotidem zahrnující nefunkční enteropankreatické NET s hodnocením PFS.
2. Interferon alfa: Má účinky diferenciační, vede k supresi onkogenů, indukci apoptózy, významné je potlačení fibroprodukce. Interferon alfa tlumí příznaky hypersekrece, má i určité tumoristatické účinky. Přesto na tento lék existují ve světě protichůdné názory. Na našich pracovištích jej obvykle podáváme až jako druhý v řadě po nedostatečném efektu terapie analogy a v kombinaci s nimi. Aplikuje se subkutánně obvykle v dávce 5 miliónů jednotek třikrát týdně. Nevýhodou léku jsou vedlejší účinky v podobě flu-like syndromu, únavnosti a deprese. 3. Antiangiogenetická terapie: VVEGF (vaskulární endotelový růstový faktor) je nadměrně exprimován u neuroendokrinních nádorů, které bývají bohatě vaskularizovány. Princip antiangiogenetické terapie spočívá v inhibici VEGF. Léčba inhibuje růst nových nádorových cév, snižuje vaskulární denzitu, průměr a permeabilitu novotvoře-
ných cév a může indukovat regresi již vytvořené nádorové mikrovaskulatury. Tabulka 4.: Přehled antiangiogenetických látek.
Antiangiogenetické látky Efekt
Cílová struktura
Bevacuzimab
Monoklonální protilátka - inhibitor VEGF
VEGF
Sunitinib
Inhibitor VEGF tyrozinkinázy
VEGFR1-3, PDGFR-/, FLT-3, c-KIT and c-RET
Sorafenib
Inhibitor VEGF tyrozinkinázy
Raf kináza, PDGF, kinázy 2,3 VEGF receptoru, c-KIT receptor
Vatalanib
Inhibitor VEGF tyrozinkinázy
Všechny VEGF receptory, PDGFR, c-KIT
a) Bevacizumab: humanizovaná anti-VEGF monoklonální protilátka, „velká molekula“, bránící VEGF ve vazbě na receptory s následnou inhibicí angiogeneze. Studie z roku 2008 potvrdila významný pokles perfuze nádoru a prodloužení (PFS) (Yao a spol., 2005). Zkouší se kombinace bevacizumabu s dalšími léky, např. kombinace bevacizumabu s pegylovaným interferonem (Yao a spol., 2008), dále např. probíhá klinická studie kombinující bevacizumab s paclitaxelem u NET děložního čípku. b) Sunitinib je inhibitor tyrozin kinázy (TKI), „malá“ molekula zacílená na receptory VEGFR1 až 3, dále na PDGFR-/ß, FLT-3, c-KIT and c-RET. Je určen k perorální aplikaci. Inhibuje příslušné VEGF tyrozinkinázy, uplatňující se v angiogenezi a progresi tumoru. Ve studii realizované skupinou Kulke a spol. bylo u 107 případů NET v podskupině s pankreatickými NET dosaženo celkové response u 16,7 % a v 68 % stabilizace nemoci. U karcinoidů byla celková response 2,4 % a stabilizace nemoci u 83 %. Tumoristatický efekt byl tedy potvrzen u pankreatických NET, u karcinoidů jsou nutné další studie. Medián doby do progrese byl u PNET 7,7 měsíců, u karcinoidů 10,2 měsíce. 1roční přežití u PNET byl dosažen u 81,1 % osob a u karcinoidů u 83,4 %. Tabulka 5.: Sunitinib v léčbě NET (Kulke et al.)
ORR
SD
medián do doby progrese
1 roční přežití
pankreatické NET (PNET)
16,7%
68%
7,7 měsíce
81,1%
karcinoidy
2,4%
83%
10,2%
83,4%
c) Sorafenib je inhibitor Raf kinázy, faktoru PDGF (plateletderived growth factor), tyrozinkináz 2 a 3 VEGF receptoru a c-KIT, uplatňující se v angiogenezi a progresi tumoru. Sorafenib v dávce 400 mg dvakrát denně má mírnou aktivitu
u metastazujících NET, toxicita stupně 3 je poměrně častá (ve studii studie fáze II). Studie skupiny Hobday a spol. 2007 docílila celkovou responsi u 19 % léčených NET, 6měsíční interval bez progrese byl zaznamenán u 65 %. Nevýhodou byla značná toxicita léku. d) Vatalanib (PTK787 or PTK/ZK) je inhibitor tyrozinkinázy zacílený na všechny receptory VEGFR, dále na PDGFR a c-KIT. Podle fáze II klinických studií (Antony et al. ASCO 2008, Pavel et al.: ASCO 2008 ) je vatalanib dobře tolerován a dosahuje 30 % biochemickou parciální responsi u NET u pacientů s předcházející terapií somatostatinovými analogy. 4. Inhibitory m-TOR (mammalian target of rapamycin). mTOR (mammalian target of rapamycin) je serin-threoninová proteinkináza, složka intracelulárních signálních drah, regulující buněčný metabolismus, proliferaci, motilitu, transkripci, proteosyntézu a přežívání buňky. U nádorových buněk dochází často k dysregulaci mTOR. Aplikace inhibitoru mTOR vede k potlačení abnormální buněčné proliferace, k inhibici nádorové angiogeneze a abnormálního buněčného metabolismu. Inhibitor mTOR everolimus (RAD001) se aplikuje perorálně v dávce 5 – 10 mg. Inhibitory mTOR jsou v klinických studiích užívány v kombinaci s analogy somatostatinu. Studie RADIANT1 zahrnující pankreatické NET docílila parciální responsi v 4,4 %, stabilizaci nemoci 77,8 %, medián PFS 12,9 měsíců. Studie RADIANT2 kombinující RAD001 s analogem dosud probíhá, zahrnuje pacienty s pokročilým NET, u nichž došlo při předchozí léčbě analogy k progresi, probíhá studie RADIANT3, jež je pokračováním studie RADIANT1. Ve studii fáze II 2007 (Yao a spol.) bylo kombinací RAD001 + oktreotid docíleno celkové response (ORR) u 20 % léčených, stabilizace nemoci u 72 %, medián PFS činil 59 týdnů a po 24 měsících 86 % nemocných bylo bez progrese. Z dalších zkoušených kombinací lze uvést everolimus + bevacizumab. 5. Chemoterapie: možnosti chemoterapie jsou limitované, nicméně v poslední době se objevilo několik slibných kombinací. Starší kombinací pro pankreatické, dobře diferencované NET je streptozotocin + doxorubicin či streptozotocin + 5-fluorouracil. U málo diferencovaných NET je paliativní léčbou první linie cisplatina v kombinaci s etoposidem, či irinotecanem. Response rate je však poměrně nízký, terapie je provázena vedlejšími účinky. Proto byly hledány nové látky a nové kombinace. Slibným cytostatikem v této indikaci se jeví temozolomid. Jde o triazenový analog dakarbazinu, patřící k alkylačním látkám. Temozolomid je mj. zkoušen v monoterapii u malobuněčných plicních tumorů. U pankreatických NET se osvědčuje temozolomid v kombinaci s capecitabinem Tato kombinace je efektivní a dobře tolerována. Ve Strosbergově studii byla parciální response docílena u 71 % a stabilizace nemoci u 29 %. V průběhu 12 měsíců nebyla dosud zaznamenána progrese. (Strosberg et al.; ASCO 2008).
5
Somatuline® bulletin Kombinace temozolomidu s bevacizumabem přinesla tyto výsledky, viz tabulku 6: Tabulka 6.: Kombinace temozolomidu s bevacizumabem
Nejlepší radiologická odpověď na terapii dle RECIST kriterií
PR
SD
PD
Pankreatické NET (n = 17)
4 (24%)
12 (70%)
1 (6%)
Karcinoidy (n = 12)
0 (0%)
11 (92%)
1 (8%)
Závěr: V posledních letech probíhá řada studií zkoumající efektivitu nových látek v léčbě neuroendokrinních nádorů. Jde o inhibitor mTOR everolimus, anti-angiogenetické látky, novější cytostatika v monoterapii nebo v kombinaci s analogy somatostatinu. Analoga somatostatinu zůstávají nadále velmi cennými léky v paliativní terapii NET a jejich tumoristatický účinek je zkoumán v dosud probíhajících studiích. Literatura: Anthony L., Chester M., Michael S., O‘Dorisio T. M., O‘Dorisio M. S.Phase II openlabel clinical trial of vatalanib (PTK/ZK) in patients with progressive neuroendo-
Celkově (pankreatické NET a karcinoidy); n = 29)
4 (14%)
23 (79%)
2 (7%)
(M. H. Kulke et al.: JCO, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 4044)
Dále se zkouší kombinace: Temozolomid + thalidomid, capecitabin + oxaliplatina + bevacizumab u pokročilých NET (Kunz et al.: ASCO 2008). Kombinace jsou rovněž dobře tolerovány. Jinou zkoušenou kombinací je FOLFOX + bevacizumab 7).
crine cancer. ASCO Annual Meeting, 2008, Chicago. [14624] Ferone D et al.: Novel chimeric somatostatin analogs: facts and perspectives. European Journal of Endocrinology, Vol 156, 2007, suppl_1, S23-S28 Hobday T.J. et al. MC044h, a phase II trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic neuroendocrine tumors (NET): A Phase II Consortium (P2C) study. Journal of Clinical Oncology 25:4504-4505, 2007 Kulke MH et al.: Activity of Sunitinib in Patients With Advanced Neuroendocrine
6. Další látky:
Tumors. Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 20 (July 10), 2008: pp. 34033410
BIM 23A760 – je chimerická molekula, vážící se na somatostatinové receptory typu 2 a 5 a na dopaminové receptory. Účinkuje synergisticky vyvoláním interakce obou typů receptorů. Dochází k dimerizaci s receptory spřaženými s G-proteiny nebo k interakci s preexistujícími receptorovými dimery s následným tumoristatickým efektem. Probíhají klinické studie (Ferone et al., 2007).
Kunz P. L., Kuo T., Kaiser H. L., Norton J. A., Longacre T. A., Ford J. M., Fisher G. A.: Stanford Hospital and Clinics, Stanford, CA: A phase II study of capecitabine, oxaliplatin, and bevacizumab for metastatic or unresectable neuroendocrine tumors: Preliminary results. ASCO Annual Meeting, 2008, Chicago. [15502] Pavel M. E., Bartel C., Heuck F., Neumann F., Tiling N., Pape U. F., Plöckin-
LX 1032 je účinný inhibitor tryptofan hydroxylázy, enzym limitující rychlost syntézy serotoninu. Látka redukuje syntézu serotoninu bez ovlivnění hladin serotoninu v mozku. LX 1032 se aplikuje perorálně. V klinických studiích potlačuje projevy karcinoidového syndromu, významně snižuje hladinu serotoninu v krvi a odpady 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči 8).
ger U., WiedenmannB.: Charité University Berlin, Berlin, Germany. Open-label, non-randomized, multicenter phase II study evaluating the angiogenesis inhibitor PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK) in patients with advanced neuroendocrine carcinomas (NEC). ASCO Annual Meeting, 2008, Chicago. [14684] Strosberg J. R., Choi J., Gardner N., Kvols L., Moffitt Cancer Center, Tampa, FL First line treatment of metastatic pancreatic endocrine carcinomas with capecita-
Atiprimod – inhibuje fosforylaci signálního transduceru a aktivaci transkripce 3 (STAT3), blokuje signální dráhu interleukinu-6, vaskulárního endotelového faktoru. Vyvolává down-regulaci anti-apoptotických proteinů Bcl-2, Bcl-XL a Mcl-1. Takto blokuje buněčnou proliferaci, indukuje blokádu buněčného cyklu a indukuje apoptózu. Fáze II studie (Sung, Kvols et al.; ASCO 2008) potvrzuje protinádorovou aktivitu u pokročilých NET. Látka je dobře tolerována.
bine and temozolomide. ASCO Annual Meeting, 2008, Chicago. [4612] Sung M. W., Kvols L., Jacob G., Talluto C., Torres J. C., Parta A., Rodriguez E., Shepard R.. Mount Sinai School of Medicine, New York, NY Phase II proof-ofconcept study of atiprimod in patients with advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine carcinoma. ASCO Annual Meeting, 2008, Chicago. [4611] Yao JC, Ng C, Hoff PM, et al. Improved progression free survival (PFS), and rapid, sustained decrease in tumor perfusion among patients with advanced carcino-
Quarfloxin - elektivně inhibuje biogenezi ribozomální RNA, ruší interakci mezi nukleolinovým proteinem a G-kvadruplexem DNA struktury v DNA ribozomálním templátu (rDNA), což je kritická interakce pro biogenezi rRNA. Ta je amplifikována u nádorových buněk. Důsledkem je apoptóza nádorových buněk. Multicetrická studie NCT00780663 prokazuje vliv na zlepšení příznaků, biochemickou responsi a tumoristatický efekt podle RECIST kriterií.
6
id treated with bevacizumab. Journal of Clinical Oncology, 2005, ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Suppl): Abstract 4007 Yao JC, Phan A, Hoff PM, Chen HX, Charnsangavej C, Yeung SC, Hess K, Ng C, Abbruzzese JL, Ajani JA.: Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b. Journal of Clinical Oncology, 2008 March 10;26(8):1316-23.
Mezinárodní hledání konsensu v diagnostice a léčbě akromegalií Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika Všeobecné fakultní nemocnice, Praha 2
Od r. 1999 se schází pravidelně skupina několika desítek odborníků v problematice akromegalie, aby zhodnotila současný stav poznání v diagnostice a léčbě akromegalií a jejích komplikací. Tato setkání se nazývají „Acromegaly consensus“, jsou řízeny prof. Melmedem z USA a prof. Giustinou z Itálie a sponzorovány společností Ipsen. Výsledky jednání těchto schůzek jsou pak publikovány ve světovém písemnictví jako diagnostická a léčebná doporučení Poslední setkání této skupiny proběhlo v Paříži ve dnech 31.3. až 1.4. t.r. Tentokráte byla na pořadu jednání problematika diagnostiky hormonální aktivity akromegalie. Zodpovědné zhodnocení stupně aktivity akromegalického procesu vzhledem k jeho důsledkům není stále jednoduché a naráží na mnoho problémů. Při diagnostice akromegalie a zejména při posuzování léčebných efektů se ve 27-33 % setkáváme s diskrepantními výsledky mezi vyšetřením růstového hormonu (RH) a IGF I, kdy jedno z vyšetření svědčí pro trvající aktivitu akromegalie a druhé nikoliv. Je více příčin jak na straně stanovení RH, tak IGF I.
na věku a také se liší od metody k metodě. Není také použitelná za mnoha situací: při medikamentosní léčbě akromegalie somatostatinovými analogy a pegvisomantem, při používání hormonální antikoncepce či estrogenní substituce, při růstovém spurtu u adolescentních, u renálního selhání, jaterní cirhosy, hypertyreosy a při stavech malnutrice. Také dříve udávané kriterium nezvýšené mortality akromegalie – průměrná basální hodnota RH 2,5 μg/l – je zřejmě platná pouze pro radioimunoeseje a bude nižší (snad 1 μg/l) pro moderní metody . Úlohu hraje nepochybně i genový polymorfismus receptoru pro RH. Gen kodující tento receptor s chybějícím 3. exonem vytváří tzv. supersensitivní isoformu receptoru pro GH, kde i relativně nízké hladiny GH vyvolávají zvýšenou tvorbu IGF I.
Na straně RH nepočítáme dosud při stanovení jeho norem s věkovými a pohlavními rozdíly, ani s hmotností nemocných. V cirkulaci koluje RH v různých isoformách a jako monomer, heterodimer či multimer. Biologická aktivita těchto jednotlivých forem není dostatečně známa. Používá se mnoho rozličných metod, které dávají odchylné výsledky – zachycují vždy jen některé isoformy a používají odlišné protilátky, které se zachycují na odlišné epitopy molekuly RH. Proto také výsledky jednotlivých laboratoří jsou nesrovnatelné a dokonce i laboratoře pracující se stejnými metodami mají odchylné referenční hodnoty. Nedeklaruje se vztah k současnému mezinárodnímu standardu IS 98/574. Výsledky se vyjadřují buď v IU/l nebo v μg/l, ale poměr mezi IU/l a μg/l je udáván různými konversními faktory, které se pohybují mezi 2:1 až k 3:1. Na konferenci byl deklarován požadavek na používání poměru 3:1. Také kriteria normality u testu s glukosou (OGTT) jsou dána historicky a neodpovídají zjištěným skutečnostem. Kupř. stále se udává jako známka normality suprese RH při OGTT pod 1 μg/l, ačkoliv tato hranice se za použití přesnějších metod snížila a tak při použití moderních monoklonálních metod velké množství nemocných se zvýšeným IGF I mají supresi RH při testu s OGTT pod 1 μg/l. Podle jednotlivých autorů má být normální suprese RH glukosou pod 0,14–0,4 μg/l. Navíc i tato hodnota nadiru při OGTT je variabilní: závisí totiž
7
Somatuline® bulletin Hladina IGF I se považuje za nejspolehlivější kriterium aktivity akromegalického procesu s dopadem na mortalitu a morbiditu. Při stanovení výsledků a norem IGF I se sice přihlíží k věkovým pásmům, ale jen málo laboratoří má vlastní referenční hodnoty, k jejichž stanovení (vzhledem k nutnosti věkových pásem) je zapotřebí vyšetření více než 1000 zdravých. Překvapující jsou variace mezi jednotlivými stanoveními IGF I, které se den ode dne mohou lišit až o 30 %. Navíc může hladiny IGF I alterovat řada situací jako stav nutrice, objem viscerálního tuku, řada dalších regulátorů IGF I, jako jsou hladiny insulinu, tyroxinu, estrogenů a kortisolu, alterované hladiny jsou pak při graviditě a při renální insuficienci. I v molekulách IGF I existuje genetický polymorfismus, který může ovlivnit jejich biologickou aktivitu. Další nesrovnalosti přinášejí rozdíly v používaných metodách k stanovení IGF I. Těch je celá řada od radioimunoesejí, přes enzymové imunoabsorpční metody, imunochemiluminiscenci, imunofunkční eseje až k moderní metodě spočívající v aktivaci kinasového receptoru. Zesiluje volání po sjednocování metod a umožnění jejich vzájemného porovnávání. V tomto smyslu byly vytvořeny již speciální mezinárodní komise. Přejme jí, aby se jí podařilo odstranit všechny odstranitelné nesrovnalosti co nejdříve. Terapie akromegalie zůstala na této konferenci stranou. Pouze na závěr byly referovány výsledky norské studie zjišťující vliv podávání somatostatinoých analogů před operací hypofýzárních adenomů s akromegalií. Autoři prokázali, že somatostatinová analoga podávaná před operací operační výsledky u akromegalických makroadenomů zlepšovala. Na závěr byla demonstrována statistika, podle které se léčba somatostatinovými analogy jako standardní primární terapie používá v Evropě na 26 % pracovišť, v USA na 13 % pracovišť. V USA však 13 % pracovišť používá jako primární léčbu terapii pegvisomantem. Ostatní pracoviště se individuálně rozhodují mezi neurochirurgií a primární léčbou somatostatinovými analogy.
8
Poznámky
9
Somatuline® bulletin Poznámky
10
Somatuline® autogel® 60 mg lanreotid
90 mg 120 mg
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU: NÁZEV PŘÍPRAVKU: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: Somatuline Autogel 60 mg: Lanreotidi acetas 79,8mg odpovídá lanreotidum 65,4 mg, Somatuline Autogel 90mg: Lanreotidi acetas 116,4 mg odpovídá lanreotidum 95,4 mg, Somatuline Autogel 120mg: Lanreotidi acetas 155,5 mg odpovídá lanreotidum 127,5mg. TERAPEUTICKÉ INDIKACE: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hadiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou.V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. KONTRAINDIKACE: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit lehká přechodná změna hladiny glukózy v krvi. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. Lanreotide snižuje motilitu žlučníku, proto je účelné provést sonografii žlučníku na začátku léčby a dle klinické indikace. Pacienti se závažným renálním poškozením mají přibližně dvakrát sníženou celkovou sérovou clearance lanreotidu, s následným zvýšením poločasu. U jaterního poškození se pozoruje zvýšení distribučního objemu a středního pobytového času, avšak není rozdíl v celkové clearanci. Starší osoby mají zvýšený poločas a střední pobytový čas v porovnání se zdravými mladými osobami. Díky širokému terapeutickému oknu lanreotidu není nutné měnit dávku za těchto okolností. INTERAKCE: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. NEŽÁ-
VÁNÍ: Uchovávejte při teplotě 2 °C–8 °C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 6/002/03C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: 8. 1. 2003. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 29. 7. 2009. Ke dni tisku je na lékařský předpis, plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P.
11
MK ČR E 19104/01-2010
DOUCÍ ÚČINKY: Velmi časté nežádoucí účinky: Diarrhoea, bolesti břicha, nausea. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO UCHOVÁ-
Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6 tel.: 242 481 821, fax:242 481 828, www.ipsen.cz
