Somatuline bulletin
®
číslo 3
Září 2010
Somatuline® bulletin Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU Brno Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN Praha 2 MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN Praha 2 MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové MUDr. Zdeněk Linke Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol Praha 5
Periodicita: 3x ročně Vychází: 30. 9. 2010 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19104 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN Praha 2 Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN Praha 2 Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN Praha 2 MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN Praha 2 MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny Brno MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU Brno MUDr. Pavel Vítek Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8 Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol Praha 5
Slovo úvodem Vážení přátelé, již potřetí se tento rok setkáváme nad stránkami časopisu Somatuline Bulletin. I v tomto čísle najdete několik vynikajících příspěvků týkajících se akromegalie i neuroendokrinních nádorů. Ve dnech 24.–28. 4. 2010 se v Praze uskutečnil 12. evropský endokrinologický kongres – ECE. ECE je největším evropským setkáním endokrinologů a letošního ročníku se zúčastnilo téměř 3 000 účastníků z 90 zemí. Přestože se kongres se uskutečnil v období, kdy byla do značné míry paralyzována letecká doprava v souvislosti s erupcí islandské sopky Ejafjallajökull, podařilo se, až na drobné výjimky, uskutečnit plánovaný program bez výraznějších změn. Velmi podrobnou zprávu z toho odborného setkání si pro čtenáře připravil Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. z Prahy. Jsme hrdí, že společnost Ipsen má možnost tato vědecká setkání dlouhodobě podporovat, a že jsme se proto mohli v letošním roce zařadit mezi Zlaté sponzory.
46. kongresu ASCO v Chicagu, který proběhl ve dnech 4.–8. 6. 2010. ASCO patří mezi největší světová setkání onkologů a letošního ročníku se zúčastnilo více než 30 000 lékařů. Závěrem mi dovolte popřát Vám úspěšný zbytek roku 2010 a šťastné vykročení do roku 2011.
S úctou
MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma
Pod názvem Lanreotidové postřehy 2010/I najdete článek Prof. MUDr. Josefa Marka, DrSc. z pražské Všeobecné fakultní nemocnice. Jedná se o shrnutí odborných publikací s lanreotidem zejména v oblasti akromegalie, které byly publikovány během prvního pololetí tohoto roku. Mimo jiné se dočtete o velmi zajímavých a slibných výsledcích studie, která hodnotila kombinovanou terapii lanreotidem a pegisomantem u pacientů s akromegalií, kteří nebyli plně kompenzováni při monoterapii somatostatinovými analogy. Této multicentrické studie se zúčastnila i 2 pracoviště z České republiky – III. interní klinika Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a II. interní klinika Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Blok neuroendokrinních nádorů obsahuje také 2 příspěvky. MUDr. Milana Šachlová, CSc. et Ph.D. a RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. připravili odborné pojednání o expresi somatostatinových receptorů u neuroendokrinních nádorů a stručné shrnutí pilotní studie, která sledovala vztah mezi expresí receptorů a progresí onemocnění u pacientů s neuroendokrinními nádory. Posledním příspěvkem je článek prim. MUDr. Evy Sedláčkové, MBA z Onkologické kliniky Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Přináší novinky v terapii neuroendokrinních nádorů, které byly prezentovány na letošním
3
Somatuline® bulletin 12th European Congress of Endocrinology, Praha 24. 4.–28. 4. 2010 Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
Ve dnech 24. 4.–28. 4. 2010 se v Praze uskutečnil 12. evropský endokrinologický kongres (ECE). Bylo to historicky poprvé, kdy se toto nejprestižnější evropské setkání endokrinologů uskutečnilo v České republice. Přípravy začaly již v roce 2006, kdy Výbor České endokrinologické společnosti ČLS JEP jednomyslně rozhodl, že se budeme o pořádání ECE ucházet. Od tohoto okamžiku začaly vlastní přípravy na kongres, ve kterých nám od začátku výrazně pomáhala firma Guarant International spol. s. r. o. S její pomocí jsme sepsali přihlášku, tzv. „bid book“, a vzhledem k tomu, že jsme věděli, že se v roce 2010 bude v Praze konat 49. výroční sjezd ESPE (European Society of Paediatric Endocrinology), zažádali jsme o přidělení ECE pro rok 2011. Výbor, tehdy ještě EFES (European Federation of Endocrine Societies), pak rozhodl o pořádání kongresu v Praze. Kongres nám však byl přidělen již na rok 2010 s odůvodněním, že na tento rok je právě Praha tím nejvhodnějším kandidátem. Od této doby začaly přípravné práce, jejichž intenzita byla největší v roce 2009 a začátkem roku 2010. Příprava sjezdu probíhala po dvou liniích. První z nich bylo organizační zajištění kongresu, na němž se podílel Lokální organizační výbor (LOC), jehož předsedou byl profesor Josef Marek, dále již zmíněná firma Guarant International a celou organizaci kongresu centrálně zajišťovala a koordinovala společnost BioScientifica z Bristolu. Právě centrální organizace kongresu firmou BioScientifica byla novým prvkem, který Evropská endokrinologická společnost (ESE) zavedla počínaje právě pražským kongresem. Druhou linií bylo zajištění kvalitního odborného programu, které bylo v rukou Programového organizačního výboru (POC), jehož předsedkyní byla profesorka Maria Alevizaki z Atén a z České republiky jsme jeho členy byli profesor Josef Marek a já. Přípravy sjezdu probíhaly celkem hladce až do doby, kdy do nich nečekaně zasáhla erupce islandské sopky Ejafjallajökull a následná paralýza letecké dopravy nad Evropou. Mezi 13. a 16. dubnem probíhaly telekonference, v jejichž průběhu byly diskutovány tři možné varianty průběhu kongresu: varianta plná, varianta redukovaná s omezeným počtem účastníků a redukovaným program a varianta, které jsme se obávali nejvíce, zrušení celého kongresu. Naštěstí týden před kongresem došlo k obnovení letů nad Evropou a kongres se mohl konat v plném plánovaném rozsahu. Ještě před oficiálním zahájením kongresu proběhlo satelitní sympozium „New kids on the block: fat and gut as novel targets in T2DM treatment and prevention“. Sympozium pořádal profesor Martin Haluzík z 3. interní kliniky VFN v Praze a profesorka Michaela Diamant z Amsterdamu, kterým se podařilo sestavit velmi kvalitní program a pozvat do Prahy špičkové
4
přednášející. Důkazem kvality sympozia byl do posledního místa zaplněný přednáškový sál a příznivé ohlasy účastníků. Kongresu samotného se nakonec zúčastnilo 2707 registrovaných účastníků z 90 zemí, což představovalo největší počet z dosud konaných evropských endokrinologických kongresů s výjimkou berlínského kongresu v roce 2008, který však byl kongresem spojeným s lokálním německým endokrinologickým kongresem a kterého se zúčastnilo 3001 delegátů. Mezi evropskými delegáty pražského kongresu měli největší zastoupení endokrinologové ze Španělska, kterých do Prahy přijelo celkem 255. Z české republiky bylo registrováno 83 účastníků. Z mimoevropských zemí pak měly nevětší zastoupení USA s 19 zástupci. Mezi delegáty jsme však mohli najít i endokrinology z některých pro nás exotických zemí, jako například z Afghánistánu, Gambie, Nigérie, Ománu, Kataru, Jemenu, Zimbabwe, Srí Lanky či Svazijska. Vlastní ECE byl charakterizován programem, jehož kvalita snese nepřísnější měřítka, a který nakonec proběhl v téměř plném rozsahu. Většina z přednášek 8 řečníků, kteří se pro problémy s dopravou do Prahy nedostali, byla nahrazena jinými kvalitními přednáškami nebo přednáškami formou videopřenosu, 2 přednášky musely být zrušeny. Odborný program ECE sestával z 2 slavnostních přednášek, 8 plenárních přednášek, 28 sympozií, 6 sekcí s ústními sděleními, 2 tzv. „highlights“ sekcí a z posterových sdělení, kterých bylo celkem 866 a byly rozděleny do 17 podskupin podle oborů. Program dále zahrnoval 6 satelitních sympozií sponzorovaných farmaceutickými firmami, která měla rovněž vysokou odbornou úroveň. Celkový počet řečníků přesáhl 130. Z jednotlivých částí programu byla z plenárních přednášek nejvyšší účast na plenární přednášce č. 5, kterou přednesl prof. D. Drucker z Kanady na téma „Discovery and relevance of the incretin system“. Této plenární přednášce spolupředsedal profesor M. Haluzík a navštívilo jí 530 posluchačů. Ze sympozií bylo absolutně nejvíce navštíveno symposium č. 5 s názvem „Novel targets for thyroid cancer treatment“, které navštívilo více než 560 delegátů a kterému spolupředsedal pan profesor J. Čáp. K nejvíce navštíveným sympoziím dále patřila následující: symposium č. 10 „Novel aspects in the treatment of bone disease“ (500 delegátů), symposium č. 13 „The TSH reference range“ (500 delegátů), symposium č. 20 „Endocrine incidentaloma“ (420 delegátů), symposium č. 16 „Hot topics in
pituitary disease“ (415 delegátů), symposium č. 11 (Diabetes in pregnancy“ (384 delegátů), symposium č. 2 „Endocrine aspects of the metabolic syndrome“ (320 delegátů). Z celkem 16 setkání s odborníky, která probíhala paralelně, každé vždy dvakrát, byla nejvíce navštívena setkání s prof. Krassasem na téma „Management of Graves‘ ophthalmopathy“, prof. Boscacrem na téma „Cushing’s syndrome“ a prof. Thompsonem na téma „Hyponatremia: diagnosis and novel treatment“. Já osobně se na kongresech navštěvuji většinou sekce týkající se mé oblasti zájmu, tedy neuroendokrinologie, i když se samozřejmě snažím navštěvovat i obory mimo tuto moji „superspecializaci“, abych si rozšířil své obzory. Pokud se týká neuroendokrinologie, byla jí věnována v odborném programu kongresu standardně dostatečná pozornost a již tradičně i velká pozornost v programu firmami sponzorovaných sympozií. Osobně se mi líbilo sympozium č. 16 „Hot topics in pituitary disease“. V prvním vystoupení shrnul prof. Tabarin současné pozitivní i negativní názory na rozsáhlý skríning pacientů na přítomnost Cushingova syndromu. Hovořil především o tom, že skríningové studie prováděné u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, obezitou a osteoporózou prokázaly poměrně velkou prevalenci (2–9 %) tzv. subklinického Cushingova syndromu, což vedlo k poměrně rozsáhlému vyšetřování těchto pacientů, které je ale především ekonomicky a časově náročné a současně pravděpodobně ne nezbytné. Zdůraznil proto nutnost
revize a racionalizace vyšetřovacích postupů u těchto pacientů, protože progrese subklinického Cushingova syndromu do manifestní formy stejně jako kauzální patogenetický vztah k rozvoji těchto odchylek jsou nejasné. Ve druhém vystoupení profesor Pereira kriticky shrnul otázky bezpečnosti léčby dopaminergími agonisty. Jeho přednáška se týkala rizika vzniku fibrotického postižení chlopní při léčbě cabergolinem, které není tak velké, jako u parkinsoniků užívajících mnohem vyšší dávky, nicméně poukázal na obezřetnost vzhledem k možné vysoké kumulativní dávce cabergolinu při jeho dlouhodobém užívání. Další části přednášky se týkaly bezpečnosti léčby cabergolinem v těhotenství, současné údaje svědčí pro bezpečnost podávání cabergolinu těhotným pacientkám, a dále diskutoval indikace jeho podávání a alternativní možnosti léčby u makroprolaktinomů. V poslední vystoupení pak Dr. Bidlingmaier hovořil s současnosti a budoucnosti metod stanovení koncentrací růstového hormonu (STH) a IGF-I a informoval o připravovaném doporučení tzv. mezinárodního standardu jedné diagnostické soupravy pro stanovení STH a jedné diagnostické soupravy pro stanovení IGF-I. Jak jsem již zmínil, akromegalie se týkala především firmami sponzorovaná sympozia, která měla vesměs vysokou odbornou úroveň. Konkrétně se jednalo především o sympozium firmy Pfizer „Controversial issues in acromegaly“, symposium firmy Novartis „Clinical insights on pituitary tumours“ a sym-
5
Somatuline® bulletin pozium firmy Ipsen „Improving medical care in pituitary disease using multi-targeted therapy“. Sympozium firmy Pfizer bylo celé věnované akromegalii a pokrývalo aspekty diagnostické, klinické, patofyziologické a terapeutické. Sympozium firmy Novartis se týkalo léčby hypofyzárních adenomů a jejích výsledků, jednak obecně, dále specificky optimalizaci léčby akromegalie a jejích výsledků, třetí přednáška pak problematice léčby Cushingovy choroby především se zřetelem k vývoji a použití nových analog somatostatinu jak v monoterapii, tak v kombinaci. Symposium firmy Ipsen se týkalo, jak již název napovídá, kombinační léčby vybraných onemocnění hypofýzy. V první přednášce prof. Lamberts srhnul historii a obecné principy kombinační léčby zaměřené na různé cíle u hypofyzárních onemocnění. Profesor A. J. van der Lelij se ve své přednášce věnoval kombinované medikamentózní léčbě akromegalie kombinací somatostatinového analoga a antagonisty růstového hormonu. Jedná se o poměrně nový trend v léčbě akromegalie a v po posledních dvou letech bylo publikováno na toto téma několik prací právě od rotterdamské skupiny. Víme, že transsfenoidální operace vede k úplnému vyléčení jen asi u 60 % pacientů s akromegalií, u makroadenomů je to dokonce méně, než u 50 % pacientů. V kontrole hormonální aktivity akromegalie hraje v současnosti významnou úlohu primární nebo sekundární medikamentózní léčba. K dispozici máme dlouhodobě působící superaktivní analoga somatostatinu, která vedou k normalizaci koncentrací IGF-I u dvou třetin pacientů a jejich výhodou je aplikace jedenkrát měsíčně a také fakt, že jsou schopna zabránit růstu, nebo dokonce vedou k regresi tumoru hypofýzy. Mezi jejich vedlejší metabolické účinky patří suprese sekrece inzulínu, která může vést k poruše glukózové tolerance. Novým účinným lékem v léčbě akromegalie je antagonista receptoru pro růstový hormon pegvisomant. Při denním podávání pegvisomantu jsme v závislosti na dávce schopni dosáhnout normalizace koncentrací IGF-I u více než 90 % pacientů. Pokud se týká metabolismu glukózy, vede pegvisomant k jeho zlepšení. Nevýhodou pegvisomantu je nutnost denní aplikace a fakt, že nedovede zabránit růstu tumoru. Proto byla navržena nová strategie medikamentózní léčby, současné použití analoga somatostatinu s pegvisomantem. Tato léčba v sobě kombinuje potlačení růstu tumoru a sekrece růstového hormonu spolu s blokádou receptoru pro růstový hormon. Kombinovaná vede k normalizaci koncentrací IGF-I u více než 95 % pacientů a umožňuje snížit celkovou dávku a frekvenci podávání pegvisomantu až na podávání jednou týdně a tak i snížit ekonomické náklady na léčbu v porovnání s monoterapií pegvisomantem. Podávání pergvisomantu 1x týdně navíc zlepšuje komfort léčby a compliance pacientů. V dosud provedených studiích s kombinovaným podáváním vysoké dávky analoga somatostatinu jednou měsíčně, ke kterému byl přidán pegvisomant v různých studiích v dávkách 40-160 mg v jedné až dvou dávkách týdně prokázaly, že tato léčba je účinná v normalizaci koncentrací IGF-I (>95 %), zlepšení subjektivních obtíží a zlepšení kvality života pacientů s akromegalií. Tato léčba je bezpečná, nežá-
6
doucí účinky zahrnují kromě vzniku cholelithiasy elevaci jaterních enzymů, která se vyskytuje asi u 15–25 % pacientů, bývá vesměs tranzitorní a riziko jejího vzniku je vyšší u diabetiků. Dosud známá data naznačují, že by podávání pegvisomantu nemuselo být vyhrazeno pouze pro pacienty rezistentní na monoterapii somatostatinovými analogy, ale kombinovaná léčba pegvisomantem a somatostatinovými analogy by mohla být prospěšná pro většinu pacientů s hormonálně aktivní akromegalií. Prof. Bang pak srhnul indikace, zásady a výsledky léčby dětí s nízkým vzrůstem kombinovaným podáváním STH a IGF-I. Poslední přednáška byla věnovaná vývoji a využití nové molekuly tzv. BIM 23A760 (chimérická molekula fungující jako současný blokátor D2 receptoru a somatostatinových receptorů) a prvním výsledkům klinických studií fáze 1, které prokázaly, že BIM 23A760 je dobře tolerován a je účinný v léčbě akromegalie. Program kongresu podle mého názoru vyváženě pokrýval všechny podobory endokrinologie a zahrnoval přednášky, sympozia a odborná sdělení z oblasti jak klinického, tak základního výzkumu. Nedílnou součástí každého kongresu je i část společenská, která nebyla z úsporných důvodů tak honosná, jako na některých jiných kongresech v minulosti, ale doufám, že i přesto nebo právě proto úspěšná v tom smyslu, že poskytla příležitost k neformálním setkáním a výměně poznatků endokrinologů z celé Evropy. Součástí společenského programu byla uvítací recepce v Kongresovém centru Praha, neformální kongresová večeře ve Velké klášterní restauraci na Strahově a pro zvané účastníky ještě prezidentská večeře v restauraci Mlýnec. Závěrem bych si dovolil konstatovat, že kongres byl i přes nečekané problémy způsobené sopkou Ejafjallajökull úspěšný, hojně navštívený a s kvalitním programem, ve kterém si každý něco zajímavého našel. K úspěchu kongresu jistě přispěla kromě kvalitní organizace a programu také Praha samotná svojí krásou a počasí, které se téměř přesně na dobu kongresu umoudřilo a přispělo tak ke zdárnému průběhu kongresu. O úspěchu kongresu svědčí nejen názory našich a zahraničních účastníků, ale i názor Výkonného výboru ESE, který ECE 2010 zhodnotil jako „great success“.
Exprese somatostatinových receptorů u neuroendokrinních tumorů MUDr. Milana Šachlová, CSc. et Ph.D. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Masarykův onkologický ústav, Brno Somatostatin je polypeptidový hormon, který je exprimován v CNS, v C buňkách štítné žlázy, v endokrinních buňkách gastrointestinální sliznice a v D buňkách pankreatu. Patří do skupiny „brain-gut“ hormonů. Vyskytuje se i v tkáních, které nejsou neuroendokrinního původu, např. v aktivovaných lymfocytech. V různých tkáních vykonává somatostatin různé biologické funkce. V závislosti na své lokalizaci působí jako hormon nebo neurohormon nebo neurotransmiter nebo parahormon. Somatostatinové receptory (SSTR) patří k superrodině (superfamily) receptorů se sedmi transmembránovými doménami. Pro somatostatin bylo dosud identifikováno 5 podtypů specifických membránových receptorů SSTR1 až SSTR5. Geny pro jednotlivé podtypy receptorů jsou lokalizovány na různých chromozomech (14,16,17,20,22), což naznačuje nejen individuální transkripční kontrolu každého z nich, ale i jejich rozdílnou funkčnost. Účinek somatostatinu a současně jeho analog je ovlivněn především typem receptoru, přes který je uskutečňován. Všech 5 receptorů má vysokou strukturální podobnost a různou tkáňovou distribuci. Zdá se, že SSTR mají různé funkce v různých typech tkání. Přesné funkce jednotlivých receptorů v nádorové tkáni však nejsou známy. Somatostatin se váže na všechny typy receptoru s vysokou afinitou a má různé fyziologické efekty. V případě somatostatinových analog klesá afinita jednotlivých podtypů receptorů v tomto pořadí SSTR2>.. SSTR5>SSTR3>..SSTR1>SSTR4. Agonizace SSTR je spojena s regulací širokého spektra signálních drah. Všechny subtypy ovšem alespoň částečně zprostředkovávájí efekt somatostatinu nebo jeho analogů cestou inhibice aktivity adenylátcyklázy. Popsána byla rovněž schopnost SSTR tvořit homodimery a heterodimery s dalšími receptory jako je například dopaminový D2-receptor. Dojde tak ke vzniku nového receptoru s odlišnými vlastnostmi. Podle strukturálních a funkčních charakteristik lze receptory rozdělit do dvou základních tříd. Třída 1 zahrnuje receptory SSTR2, SSTR3 a SSTR5, zatímco třída 2 se skládá z receptorů SSTR1 a SSTR4. SSTR2 a SSTR5 jsou zapojeny především do regulace uvolňování somatotropinu, SSTR5 navíc reguluje sekreci inzulinu a glukagonu. Daleko zajímavější je, že obsazení SSTR3 a v menší míře i SSTR2 specifickým ligandem vede k indukaci apoptózy. SSTR1 a SSTR5 mají inhibiční vliv na buněčný cyklus. SSTR1 je zřejmě zapojena do procesu angiogeneze. Role SSTR4 zůstává zatím nejasná.
Midgut karcinoidy (ileum, proximální colon, apendix) exprimují somatostatinové receptory ve více než 90 %, foregut karcinoidy (plíce, thymus, žaludek, duodenum) exprimují méně. 85 % karcinoidů exprimuje SSTR2 nebo SSTR5. SSTR se vyskytují i mimo okruh NET, např. exprimují je nádory prsu, prostaty, ledvin, ovária, meningeomy, gliomy, některé lymfomy. Metastázy gastroenteropancreatických neuroendokrinních tumorů rovněž exprimují receptory. Každý tumor exprimuje více než 1 receptorový subtyp. SSTR2 jsou exprimovány nejčastěji. Dobře diferencované karcinoidy exprimují SSTR více, oproti málo diferencovaným tzv. atypickým, agresivně rostoucím. Terapeutický efekt analog somatostatinu na úrovni kontroly symptomů je podmíněn expresí zejména SSTR 2 a 5. Oktreotid a lanreotid mají podobné vazebné profily. Většina NET exprimuje SSTR2, výjimku tvoří pankreatické nádory produkující inzulin, které exprimují SSTR2 v méně než 50 % případech. GEP NET exprimují všech 5 subtypů, ale stupeň exprese se mění a dokonce i v tkáni jednoho nádoru. Účinek analog somatostatinu v léčbě NET je zprostředkován jednak přímo prostřednictvím vazby na specifické somatostatinové receptory, které jsou v různé míře exprimovány na buňkách NET ale také nepřímo prostřednictvím suprese uvolňování hormonů a růstových faktorů uplatňujících se v regulaci nádorového růstu. Mezi hlavní účinky analog somatostatinu patří kontrola symptomů u endokrinně aktivních neuroendokrinních nádorů, dále jsou popisovány také účinky antioproliferační, antiangiogenní a ve vyšších dávkách také indukace apoptózy. V naší studii jsme se rozhodli stanovit hladiny mRNA pro všech 5 typů somatostatinových receptorů metodou Real Time PCR na souboru 25 pacientů. Nepozorovali jsme očekávaný prediktivní význam exprese receptorů SSTR2 a SSTR5 ve vztahu k objektivní odpovědi. Identifikovali jsme však silný potenciál hladin mRNA pro SSTR4 predikovat čas do progrese (TTP, p=0,0015) a radiologickou odpověď (p=0,05). Pacienti s lepším přežitím měli výrazně sníženou převážně nulovou hladinu mRNA pro SSTR4. Vzhledem k tomu, že efekt somatostatinových analog je realizován především přes receptory SSTR2 a SSTR5, možným mechanismem vysvětlujícím tato pozorování by mohla být schopnost receptoru SSTR4 heterodimerizovat s SSTR2 nebo SSTR5 a blokovat tak terapeutický účinek analog.
7
Somatuline® bulletin Přítomnost somatostatinových receptorů má velký význam jak pro diagnostiku tak pro terapii neuroendokrinních tumorů. Receptory slouží jako terapeutické cíle, skrze které lze dostáhnout nejen symptomatické kontroly u pacientů s aktivními neuroendokrinními tumory, ale také protinádorového účinku navázáním somatostatinových analog. Pro SSTR již byla vyvinuta řada značených izotopů pro diagnostické účely. Z výše uvedeného lze předpokládat, že rozložení jednotlivých typů somatostatinových receptorů může vysvětlovat, a před zahájením léčby i predikovat, lepší léčebnou odpověď a dosud biologicky neuspokojivě vysvětlený anti-neoplastický účinek somatostatinových analog u některých pacientů s NET. Výsledky naší pilotní studie naznačující význam profilů exprese somatostatinových receptorů v predikci léčebné odpovědi u pacientů s NET je třeba validovat na rozsáhlejších a nezávislých souborech pacientů.
Doporučená literatura * Louthan O. Neuroendokrinní nádory (klinické pohledy), 1. vyd. Praha: Grada, 2006. 344 s. ISBN 80-247-1162-1. * Slaby O, Sachlova M, Bednarikova M, et al. Gene expression of somatostatin receptor 4 predicts clinical outcome of patients with metastatic neuroendocrine tumors treated with somatostatin analogs. Cancer Biother Radiopharm. 2010;25(2):237-43. * Wiedenmann B, Pape UF. From basic to clinical research in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor disease—the clinician–scientist perspective. Neuroendocrinology 2004;80(suppl1):94. * Duran-Prado M, Malagon MM, Gracia-Navarro F, et al. Dimerization of G protein-coupled receptors: New avenue for somatostatin receptor signalling, control and functioning. Mol Cell Endocrinol. 2008;286:63. * O’Toole D, Saveanu A, Couvelard A, et al. The analysis of quantitative expression of somatostatin and dopamine re- ceptors in gastro-entero-pancreatic tumours opens new therapeutic strategies. Eur J Endocrinol. 2006;155:849. * Kulaksiz H, Eissele R, Rossler D, et al. Identification of somatostatin receptor subtypes 1, 2A, 3, and 5 in neuroendocrine tumours with subtype specific antibodies. Gut 2002;50:52.
8
Lanreotidové postřehy 2010/I, aneb co se napsalo o lanreotidu v prvém pololetí letošního roku Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 Lanreotid a akromegalie Již v lednovém čísle časopisu Pituitary byly zveřejněny výsledky velké randomizované, placebem kontrolované mezinárodní studie z 30 center (včetně III. interní kliniky 1. LF UK v Praze) v 8 státech u 108 nemocných s akromegalií léčených lanreotidem Autogel po dobu jednoho roku(1). Již po 4 injekcích došlo k normalizaci IGF I u 54% léčených a tento výsledek se příliš nezměnil ani po celém roce léčby (normalizace IGF I u 59 % léčených). Tyto výsledky nejsou překvapením a shodují se s výsledky předchozích velkých studií. Menší studii publikovali endokrinologové z nemocnice sv. Bartoloměje v Londýně(2). Týkala se 13 akromegaliků, kteří byli léčeni nejprve oktreotidem a posléze lanreotidem. Normalizace IGF I po 48 týdnech se zdařila u 62 % nemocných. Nebyl rozdíl mezi účinkem lanreotidu a oktreotidu. Možnost hormonální normalizace se dá zvýšit kombinací lanreotidu Autogel s pegvisomantem (Somavert inj, Pfizer). Na předchozí studie navázala nová multicentrická studie, jejíž výsledky byly letos prezentovány zatím pouze jako postery na 12. Evropském endokrinologickém kongresu v Praze a na 92. sjezdu Americké endokrinologické společnosti v San Diegu(3). Také této studie se zúčastnila pracoviště z Čech – II. interní klinika v Hradci Králové a III. interní klinika 1. LF UK v Praze. Studii tvořilo 57 nemocných s akromegalií, kde neuspěla léčba samotným lanreotidem Autogel. Po 6 měsících léčby, kdy maximální dávka byla 120 mg lanreotidu Autogel měsíčně a 2× 60 mg pegvisomantu týdně, došlo k normalizaci IGF I u 58 % nemocných rezistentních na samotný lanreotid. Lépe reagovali nediabetici než diabetici a starší nemocní než mladí. Léčba byla dobře tolerována. U 10,5 % nemocných došlo k přechodnému vzestupu transamináz, z toho u dvou byl vzestup větší než pětinásobek horní hranice normy a léčba byla přerušena. Mezi 42 % nenormalizovanými nemocnými byl i jeden náš pacient. Po ukončení studie jsme u něj pokračovali v kombinační léčbě, tentokráte s úspěšnou normalizací, ale za cenu vystupňování pegvisomantu na 280 mg týdně. Kombinační léčba lanreotidu Autogel s pegvisomantem dovoluje snížit dávku pegvisomantu, což je důležité z hlediska ekonomického, a redukovat s.c. injekce pegvisomantu z denního podávání na 1–2× týdně, což je výhodné pro nemocné. Kromě toho lanreotid dovede způsobit u některých nemocných zmenšení adenomu, kdežto u monoterapie s pegvisoman-
tem je asi 5% nebezpečí, že růst adenomu bude pokračovat. Další studie se věnuje nesporné výhodě lanreotidu Autogel – možnost domácí aplikace buď nemocným samotným, nebo členy jeho rodiny(4), aniž by bylo nutno vyhledávat zdravotnický personál. Nemocní, kteří byli předtím léčeni oktreotidem, preferovali v 81 % lanreotid právě vzhledem k snadnosti této aplikace. Kupodivu chybějí početnější informace o účincích lanreotidu Autogel na velikost adenomu. Z předchozích let existují pouze tři studie na relativně malém počtu nemocných, kde došlo k zmenšení velikosti adenomu o více než 20 % u 72 až 85 % léčených. Teprve nyní probíhá velká multicentrická studie, která by měla přesněji zodpovědět tuto otázku. Nicméně, aby zcela vymizel v průběhu roční léčby lanreotidem Autogel celý makroadenom u akromegalie (volum 784 mm3, s tlakem na chiasma) a dále nerecidivoval (alespoň zatím v průběhu 1 roku) je přece jen raritou(5). Lanreotid proniká i do velké Číny. Z pera čínských autorů byly letos publikovány o lanreotidu v anglicky psaném písemnictví dvě sdělení. Prvá z province Guangzhou, kde sledovali účinek lanreotidu podávaného 4 měsíce u 49 nemocných s makroadenomem u akromegalie před operací na operační výsledky, ve srovnání se stejně velkou skupinou bez předléčení(6). Z předléčených nemocných bylo operací hormonálně normalizováno 49 % operovaných, bez předléčení pouze 18,4 %. Otázka, jak velký má význam předoperačního podávání somatostatinových analogů na operační výsledky, je dosud kontroverzní: 5 sdělení udává zlepšení operačních výsledků, 4 sdělení nikoliv. Práce tedy zlepšuje skóre sdělení ve prospěch předoperační aplikace somatostatinového analoga na 6:4. Druhá čínská práce je z Hong-Kongu. Srovnává lanreotid Autogel se starší formu lanreotidu - lanreotid SR (slow release) a s oktreotidem. Dochází k závěru, že co do účinnosti jsou všechny tyto přípravky rovnocenné(7). Při léčbě oktreotidem LAR se zjistilo, že účinek současně používaných dávek do 30 mg/28 dnů se dá efekt léčby zvýšit podáním 60 mg/28 dnů: v průběhu 6 měsíců se hormonálně znormalizovalo 36% nemocných rezistentních na dávku 30 mg/28. Bylo by totéž možné stupňováním
9
Somatuline® bulletin dávky u lanreotidu Autogel? Zatím máme jen kasuistickou zprávu z Mainzu(8), kde se podařila u 3 nemocných rezistentních na běžné dávky lanreotidu Autogel hormonální normalizace dávkou 180 mg každé tři týdny(8). Neuroendokrinní nádory Letošní písemnictví bylo zatím chudé na nová sdělení o lanreotidu Autogel u neuroendokrinních nádorů. Výjimkou je přehledná práce z university v Yale. Autoři zde přehlédli 15 studií celkem se 481 nemocnými s gastroenteropankreatickými karcinoidy, kde byl podáván buď oktreotid a nebo jedna z obou forem lanreotidu – lanreotid SR či Autogel. Po lanreotidu vyčetli symptomatickou úlevu u 67,5 %, pozitivní biochemickou reakci u 39 % a zmenšení nádoru u 64,4%(9). Lanreotid v diagnostice V Innsbruku zkoušeli použít jako tracer pro pozitronovou emisní tomografii (PET) (68)Ga-DOTA-lanreotid u nemocných s karcinomem plic a štítné žlázy. Většina nádorových lézí se zobrazila, mikrometastázy v plicích a mozku nikoliv. Autoři se domnívají, že po zdokonalení metody by tento nový tracer mohl být užitečný(10). Lanreotid v experimentu Belgičtí autoři zveřejnili práci o použití lanreotidu v prevenci hepatocelulárního karcinomu u krys. V cirhotických játrech se tvoří ohniska alterovaných hepatocytů, což je možno označit za časné nádorové změny. Aplikovaný lanreotid zabrzdil úspěšně vývoj těchto změn do karcinomů tím, že měl anti-angiogenní účinky a stimuloval apoptózu(11). Mexičtí autoři zkoušeli u krys s karcinomem jater léčbu radiofarmakem (188)Re-lanreotidem. Z pozměněné radiofarmakokinetiky se domnívají, že toto lanreotidové radiofarmakum by se mohlo stát užitečné v léčbě jaterních nádorových metastáz(12).
Literatura: 1. Melmed S, Cook D, Schopol J et al: Rapid and sustained reduction of serum growth hormone and insulin-like growth factor-1 in patients with acromegaly receiving lanreotide Autogel® therapy: a randomized, placebocontrolled, multicenter study with a 52 week open extension. Pituitary 2010; 13(1):18-28. 2. Kelly P, Maher KT, Chew SL et al.: A single-center openlabel study to investigate the efficacy and safety of repeated subcutaneous injections of lanreotide Autogel in patients with acromegaly previously treated with octreotide. Endocr Pract 2010; 16(2):191-197. 3. Van der Lely, Bernabeu I, Čáp J et al.: Efficacy and safety of co-administration of lanreotide Autogel® 120 mg monthly with weekly pegvisomant in pateints
10
with acromegaly partially controlled by somatostatin analogues. Abstract P625, 12th European Congress of Endocrinology, Prague, 24-28 April 2010 and Abstract P3-276, 92nd Annual Endocrine Society Meeting, San Diego, USA, 19-22 June 2010. 4. Salvatori R, Nachtigall LB, Cook DM et al.: Effectiveness of self-or partner-administration of an extendedrelease aqueous-gel formulation of lanreotide in lanreotide-naïve patients with acromegaly. Pituitary 2010; 13(2):115-122. 5. Auriemma RS, Galdiero M, Grasso LF et al.: Complete disappearance of a GH-secreting pituitary macroadenoma in a patient with acromegaly: effect of treatment with Lanreotide Autogel and consequence of treatment withdrawal. Eur J Endocrinol 2010;162 (5), 993-999. 6. Mao ZG, Zhu YH, Tang HL et al.: Preoperative lanreotide btreatment in acromegalic patients with macroadenomas increase short-term postoperative cure rates: a prospective, randomised trial. Eur J Endocrinol 2010; 162(4):661-666. 7. Hu M, Tomlinson B.: Pharmacokinetic evaluation of lanreotide. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2010 Aug 18 (Epub ahead of print). 8. Wuster C, Both S, Cordes U et al.: Primary treatment of acromegaly with high-dose lanreotide: a case series. J Med Case Reports 2010; 8: 85 – 91. 9. Modlin IM, Pavel M, Kidd M et al.: Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(2): 169-188. 10. Traub-Weidinger T, Von Guggenberg E, Dobrozemsky G et al.: Preliminary experience with (68)Ga-DOTA-lanreotide positron emission tomography. Q J Nucl Med Mol Imaging 2010; 54(1):52-60. 11. Borbath I, Leclercq JA, Sempoux C et al.: Efficacy of lanreotide in preventing the occurrence of chemically induced hepatocellular carcinoma in rats. Chem Biol Interact 2010; 183(1):238-248. 12. Molina-Trinidad 188Re-lanreotide: determination of radiopharmacokinetic parameters in rats. J Pahrm Pharmacol 2010; 62(4): 456 – 461.
Neuroendokrinní nádory na ASCO 2010 v Chicagu prim. MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2 46th ASCO Annual Meeting proběhl ve dnech 4.–8. 6. 2010 v Chicagu a zúčastnilo se ho více než 30 000 lékařů z celého světa. Na tomto setkání bylo neuroendokrinním nádorům věnováno klinické vědecké symposium s tématikou Cílená léčba neuroendokrinních nádorů: účinnost, zobrazovací metody a kvalita života. Symposiu předsedali David Linehan, MD. z Washington University School of Medicine a Colin D.Weeks, MD., Ph.D. z Universitiy of Colorado Cancer Center. Na symposiu zazněla 3 velmi zajímavá sdělení. Abstrakt č. 4000 Updated safety and efficacy results of the phase III trial of Sunitinib(SU) versus placebo (PBO) for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors (NET). P. Niccoli et al. Francouzská studie randomizovala nemocné s dobře diferencovanými neuroendokrinními nádory pankreatu a progresí v posledních 12 měsících v poměru 1:1 do ramene se sunitinibem 37,5 mg denně kontinuálně a do ramene s placebem, obě větve s BSC. Primárním cílem studie bylo prokázat 50% zlepšení PFS na 90% hladině významnosti, k tomu bylo třeba zařadit 340 nemocných. Randomizace však byla na doporučení nezávislé komise pro monitoring ukončena dříve, vzhledem k vyššímu výskytu AE, úmrtí a podstatně nižší účinnosti u větve s placebem. Bylo tedy zařazeno 171 nemocných, 86 do větve se sunitinibem a 85 do větve s placebem. Nemocní byli již předléčeni chirurgicky, chemoterapií nebo somatostatinovými analogy. Výsledky shrnuje přehledná tabulka: Rameno se sunitibem
Rameno s placebem
Medián PFS
11,4 měsíce
5,5 měsíce
ORR
9%
0%
Úmrtí
9
21
Medián OS
Nedosažen
Nejčastější nežádoucí účinky ve větvi se sunitinibem byly průjem, nausea, astenie, zvracení. G3/4 AE v rameni se sunitinibem dosáhla ve 12 % neutropenie, v 10 % hypertense a v 6 % hand-foot syndrom a leukopenie. V rameni s placebem bylo více SAE: 42 % vs. 27 %.
Závěrem autoři shrnují: Sunitinib 37,5 mg denně kontinuálně signifikantně zlepšuje PFS, ORR a OS v porovnání s placebem a je nemocnými s pokročilými pankreatickými NETy dobře tolerován.
Abstrakt č. 4001 A prospective, multi-institutional phase II study of GW786034 (pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC) A.T-Phan et al. Americká studie fáze II kombinuje pazopanib, perorální inhibitor VEGF-1,-2, a -3, PDGF-alfa a beta a c-kit TK s oktreotidem. Studie je koncipována jako dvoukohortová - pro karcinoidy a pankreatické NETy a dvojstupňová. Pazopanib je podáván v dávce 800mg p.o. denně.Autoři uzavírají, že léčba pazopanibem a octreotidem je vhodná a spojená s regresí u pankreatických NET (RR 17 %). Povzbudivé trvání PFS bylo zaznamenáno u karcinoidů i pankreatických NET. (12,7 a 11,7 měsíce)
Abstrakt č. 4002 Randomized run-in study of bevacizumab (B) and everolimus (E) in low-to intermediate-grade neuroendocrine tumors (LGNETs) using perfusion CT as functional biomarker. J.C. Yao et.al. Americká studie vychází z již dříve prokázaných efektů mTOR inhibitoru everolimu a VEGF inhibitoru bevacizumabu na LG NETy. Skupina již v předchozí studii využila měření průtoku krve nádorem před a po léčbě bevacizumabem k hodnocení efektu antiangiogenní terapie. Nemocní s LG NETy s nádory většími než 3 cm byli randomizováni k terapii everolimem nebo bevacizumabem v 21 denním cyklu. V 1. den 2. cyklu byl vždy ke stávající medikaci přidán alternativní lék. Nemocní byli vyšetřováni metodou funkčního CT, stanovující krevní průtok (BF), objem krve (BV) střední čas průtoku (MTT) a permeabilitu povrchu (PS). Primárním cílem studie bylo stanovit vliv everolimu a bevacizumabu a jejich kombinace na BF. Odpověď nádoru na léčbu byla stanovena pomocí RECIST kritérií každých 9 týdnů.
11
Somatuline® bulletin Bylo provedeno 112 funkčních CT u 39 léčených nemocných. 64 lézí u 36 nemocných bylo vyšetřováno 3×. Bevacizumab samotný vedl k 32% snížení BF a žádné signifikantní změně MTT. Everolimus samotný zvýšil MTT (13 %), ale nezmenšil BF. Přidání everolimu k bevacizumabu dále snížilo BF (15 %) a zvýšilo MTT . Přidání bevacizumabu k everolimu dále snížilo BF (21 %) a nezměnilo signifikantně MTT. Bylo dosaženo 26 % PR, 69 %SD a 1PD. Medián PFS byl 14,4 měsíce. Medián OS nebyl dosažen.
12
Autoři uzavírají: Bevacizumab snižuje BF v nádoru. Přidání everolimu k bevacizumabu je spojeno s dalším poklesem BF. Kombinace má protinádorovou aktivitu u LGNETů. Funkční CT je slibným surogátem pro výběr nemocných, kteří mají prospěch z terapie.
Poznámky
13
Somatuline® bulletin Poznámky
14
Somatuline® autogel® 120 mg lanreotid
90 mg 60 mg
ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU: NÁZEV PŘÍPRAVKU: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ: Somatuline Autogel 60 mg: Lanreotidi acetas 79,8 mg odpovídá lanreotidum 65,4 mg, Somatuline Autogel 90mg: Lanreotidi acetas 116,4 mg odpovídá lanreotidum 95,4 mg, Somatuline Autogel 120 mg: Lanreotidi acetas 155,5 mg odpovídá lanreotidum 127,5 mg. TERAPEUTICKÉ INDIKACE: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hadiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů vyžadujících medikamentózní léčbu. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou.V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. KONTRAINDIKACE: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit lehká přechodná změna hladiny glukózy v krvi. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. Lanreotide snižuje motilitu žlučníku, proto je účelné provést sonografii žlučníku na začátku léčby a dle klinické indikace. Pacienti se závažným renálním poškozením mají přibližně dvakrát sníženou celkovou sérovou clearance lanreotidu, s následným zvýšením poločasu. U jaterního poškození se pozoruje zvýšení distribučního objemu a středního pobytového času, avšak není rozdíl v celkové clearanci. Starší osoby mají zvýšený poločas a střední pobytový čas v porovnání se zdravými mladými osobami. Díky širokému terapeutickému oknu lanreotidu není nutné měnit dávku za těchto okolností. INTERAKCE: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může sní-
té nežádoucí účinky: Diarrhoea, bolesti břicha, nausea. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte při teplotě 2 °C–8 °C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 6/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 29. 10. 2009. Na lékařský předpis, ke dni tisku plně hrazen zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P.
15
MK ČR E 19104/09-2010
žit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Velmi čas-
Pro další informace se, prosím, obraťte na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6 tel.: 242 481 821, fax:242 481 828 e-mail:
[email protected], www.ipsen.cz
