SINTESIS, KARAKTERISASI, DAN UJI PENDAHULUAN SENYAWA TURUNAN TRIFENILTIMAH(IV) BENZOAT SEBAGAI ANTIMALARIA (Skripsi)
Oleh DELLA MITA ANDINI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS LAMPUNG BANDAR LAMPUNG 2017
ABSTRAK SINTESIS, KARAKTERISASI, DAN UJI PENDAHULUAN SENYAWA TURUNAN TRIFENILTIMAH(IV) BENZOAT SEBAGAI ANTIMALARIA
Oleh Della Mita Andini
Sintesis senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4hidroksibenzoat telah berhasil dilakukan. Sintesis diawali dengan mereaksikan senyawa antara trifeniltimah(IV) hidroksida dengan ligan karboksilat yaitu asam 4-klorobenzoat dan asam 4-hidroksibenzoat dalam pelarut metanol dengan perbandingan mol 1:1. Kedua senyawa yang diperoleh berupa serbuk berwarna putih dengan rendemen masing-masing 98,89% dan 92,40%. Senyawa hasil sintesis telah divalidasi menggunakan spektrofotometer UV-Vis, IR, spektrometer NMR dan microelemental analyzer. Senyawa hasil sintesis selanjutnya diuji aktivitas antimalarianya terhadap parasit Plasmodium falciparum strain 3D7 secara in vitro. Hasil pengujian menunjukkan bahwa trifeniltimah(IV) 4klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat berpotensi sebagai obat malaria namun kedua senyawa tersebut kurang efektif jika dibandingkan dengan klorokuin.
Kata Kunci : antimalaria, Plasmodium falciparum, turunan trifeniltimah(IV) benzoat
ABSTRACT THE SYNTHESIS, CHARACTERIZATION, AND PRELIMINARY TEST OF TRIPHENYLTIN(IV) BENZOATE DERIVATIVE COMPOUNDS AS ANTIMALARIAL
By Della Mita Andini
Synthesis of triphenyltin(IV) 4-chlorobenzoate and triphenyltin(IV) 4hydroxybenzoate has been successfully performed. Synthesis was commenced by reacting the triphenyltin(IV) hydroxyde intermediates with the carboxylate ligands as 4-chlorobenzoic acid and 4-hydroxybenzoic acid in methanol with ratio 1:1. Both of the compounds were produced as white solid the yield of 98.89% and 92.40%, respectively. The yields were validated using UV-Vis, infrared spectrophotometer, NMR spectrometer and microelemental analyzer. The synthesized compounds were tested of the antimalarial activity towards Plasmodium falciparum strain 3D7 parasite. Preliminary test result showed that the triphenyltin(IV) 4-chlorobenzoate and triphenyltin(IV) 4-hydroxybenzoate were potential as malarial drugs but they were less effective than chloroquine.
Keyword: antimalarial, Plasmodium falciparum, triphenyltin(IV) benzoate derivatives
SINTESIS, KARAKTERISASI, DAN UJI PENDAHULUAN SENYAWA TURUNAN TRIFENILTIMAH(IV) BENZOAT SEBAGAI ANTIMALARIA
Oleh
Della Mita Andini
Skripsi
Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar SARJANA SAINS Pada Jurusan Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS LAMPUNG BANDAR LAMPUNG 2017
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Bandar Lampung pada tanggal 17 Nopember 1995. Penulis merupakan anak pertama dari empat bersaudara dari pasangan Bapak Gunardi dan Ibu Purwaningsih.
Penulis tercatat pertama kali bersekolah di TK Negeri Bina Terampil Serang pada tahun 2000-2001. Kemudian penulis melanjutkan pendidikan tingkat dasar di SDN 02 Tanjung Gading, Bandar Lampung pada tahun 2001 - 2007. Setelah itu penulis melanjutkan pendidikan menengah pertama di SMPN 01 Ciruas pada tahun 2007-2010, dan penulis melanjutkan pendidikan menengah atas di SMAN 01 Ciruas pada tahun 2010-2013. Pada tahun 2013 penulis terdaftar sebegai mahasiswa S1 Kimia di Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Lampung melalui jalur Seleksi Bersama Masuk Perguruan Tinggi Negeri (SBMPTN) tertulis.
Selama menjadi mahasiswa, penulis pernah menjadi asisten praktikum kimia anorganik II untuk Jurusan Kimia dan praktikum kimia dasar untuk Jurusan Budidaya Perairan dan Agroteknologi. Penulis pernah mendapatkan beasiswa BBP-PPA selama satu periode yaitu pada tahun 2014/2015. Penulis juga aktif dalam organisasi kemahasiswaan di Himpunan Mahasiswa Kimia (Himaki)
Universitas Lampung. Selama bergabung di Himpunan Mahasiswa Kimia (Himaki) Universitas Lampung penulis tercatat sebagai Kader Muda Himaki (KAMI) periode 2013-2014, anggota Sains dan Penalaran Ilmu Kimia (SPIK) periode 2014-2015 dan periode 2015-2016.
Penulis melaksanakan Praktik Kerja Lapangan (PKL) di Laboratorium Kimia Anorganik-Fisik Jurusan Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Lampung pada bulan Maret-Juni 2016 dengan judul “Sintesis dan Karakterisasi Senyawa Organotimah(IV) karboksilat: Trifeniltimah(IV) 4klorobenzoat”. Pada bulan Juli-Agustus 2016 penulis melaksanakan Kuliah Kerja Nyata (KKN) di Bumi Nabung Baru, Bumi Nabung, Lampung Tengah. Penulis melaksanakan penelitian pada bulan Desember 2016-April 2017 di Laboratorium Kimia Anorganik-Fisik Jurusan Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Lampung.
Motto “fa idzaa ‘azamta fatawakkal ‘alallah..” Jika kamu sudah berazzam/bertekad bulat, maka bertawakallah pada Allah
(QS. Al-imran: 159)
“Sebuah tantangan akan selalu menjadi beban, jika itu hanya dipikirkan. Sebuah cita-cita juga adalah beban, jika itu hanya anganangan”. (Anonim) “Don’t put off doing a job because nobody knows whether we can meet tomorrow or not”. (Anonim) “Lakukan yang terbaik, bersikaplah yang baik maka kau akan menjadi orang yang terbaik”. (Anonim)
PERSEMBAHAN
Puji syukur kepada Allah SWT, atas segala karunia-Nya yang telah
menganugerahkan iman dan islam, sholawat beriring salam teruntuk sang
murabbi terbaik pengubah peradaban ummat manusia nabi Muhammad SAW. Dengan mengharap keberkahan dari Allah SWT , ku persembahkan karya ini sebagai tanda cinta, kasih sayang dan baktiku kepada :
Ibundaku tercinta (Ibu Purwaningsih) dan ayahanda Tercinta (Bapak Gunardi)
Yang telah mendidik dan membesarkanku dengan penuh kesabaran dan limpahan kasih sayang serta selalu mendoakan, menguatkan, mendukung segala langkahku, menuju kesuksesan. Adik-adikku dan sahabat-sahabatku
Yang menjadi motivasi dan penyemangat ku Rasa hormatku kepada Bapak Prof. Sutopo Hadi, M.Sc.,Ph.D.
Guru, Dosen, Murobbiyah yang telah membantuku dalam belajar untuk mendapatkan ilmu dunia dan akhirat serta memberikan motivasi agar aku menjadi insan yang lebih baik serta Alamamaterku tercinta
SANWACANA
Alhamdulillahirabbil’alamiin. Puji syukur kepada Allah SWT, atas segala petunjuk-Nya yang telah menganugerahkan iman, sehat, rahmat, dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini dengan judul “Sintesis, Karakterisasi, dan Uji Pendahuluan Senyawa Turunan Trifeniltimah(IV) benzoat sebagai Antimalaria”. Sebagai salah satu syarat dalam meraih gelar Sarjana Sains pada program studi Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Lampung. Sholawat beriring salam selalu tercurah kepada sang murabbi terbaik pengubah peradaban ummat manusia nabi Muhammad SAW beserta para sahabat dan keluarganya, semoga kita termasuk umatnya yang mendapatkan syafa’at beliau di yaumil akhir nanti, aamiin yarabbal’alamin. Teriring doa nan tulus jazaakumullah khaiiran katsir wa jazaakumullah ahsanul jazaa, penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1.
Kedua orang tua dan juga keluarga yang selalu memberikan doa, motivasi, dan juga kasih sayang kepada penulis, sehingga menjadi penyemangat bagi penulis dalam menyelesaikan skripsi ini, semoga Allah membalas cintanya dengan jannah-Nya, aamiin yarabbal’alamin.
2.
Bapak Prof. Sutopo Hadi, M.Sc., Ph.D., selaku pembimbing I yang telah
membimbing dengan penuh kesabaran, keikhlasan memberikan arahan, memotivasi, dan membantu penulis sehingga dapat menyelesaikan skripsi ini. Semoga Allah membalas kebaikan beliau dengan kebaikan serta
keberkahan yang tak ternilai. 3.
Ibu Dr. Noviany, S.Si., M.Si. selaku pembimbing II yang telah membimbing penulis dengan penuh kesabaran, keikhlasan sehingga skripsi penulis dapat terselesaikan dengan baik. Semoga Allah membalasnya dengan kebaikan.
4.
Bapak Mulyono, Ph.D. selaku pembahas dalam penelitian penulis atas semua nasihat, bimbingan, dan kesabaran beliau sehingga skripsi ini dapat terselesaikan. Semoga Allah membalasnya dengan kebaikan.
5.
Bapak Dr. Eng. Suripto Dwi Yuwono, M.T. selaku pembimbing akademik dan ketua jurusan kimia FMIPA Unila atas semua nasihat dan bimbingan beliau sehingga skripsi ini dapat terselesaikan. Semoga Allah membalasnya dengan kebaikan.
6.
Ibu Prof. Dr. Buhani, M.Si. selaku Kepala Laboratorium Kimia Anorganik/ Fisik atas izinnya untuk menyelesaikan penelitian.
7.
Bapak Ibu dosen jurusan Kimia FMIPA Universitas Lampung atas seluruh ilmu dan bimbingan yang diberikan selama penulis menjalani perkuliahan. Semoga Allah SWT melimpahkan keberkahan yang tidak ternilai kepada Bapak dan Ibu.
8.
Bapak Prof. Warsito, S.Si., DEA, Ph.D. selaku dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Lampung.
9.
Rekan seperjuangan penelitian Kartika Agus Kusuma “oneng” yang senantiasa mendampingi serta memberikan motivasi kepada penulis dalam penelitian
maupun penyusunan skripsi ini, semoga Allah limpahkan keberkahan padamu sahabat.
10. Teman-teman satu bimbingan Ismi Ambalika, Nova Tri Irianti dan Febri Ardhiyansyah yang selalu memberikan arahan, semangat dan bantuannya, Kak Sukamto, S.Si, Murni Fitria, S.Si dan Adi Setiawan, S.Si yang selalu memberikan arahan dan motivasi serta adik-adikku Deni, Dira, Bayu dan Widya atas semangat dan bantuan yang telah diberikan kepada penulis. 11. Kepada rekan-rekan penelitian di laboratorium Kimia Anorganik/Fisik yang telah membantu dan memberikan saran dan motivasi dalam proses penyelesaian penelitian. 12. Teman-teman tercinta kimia 2013 yang namanya tidak dapat disebutkan satu per satu, terimakasih atas kebersamaanya dalam menuntut ilmu. 13. Teman-teman KKN Tematik Bumi Nabung Pandu, Uki, Sulton, Ican, Mba Ica, Ka Vera, Putri, Linda, Elen, Ka Hendy, Sigit, Yogi, Wahyudi dan Reza, terimakasih untuk kebersamaanya semoga tali silahturahmih kita tetap terjaga dan semangat terus para pejuang skripsi. 14. Sahabat-sahabatku tercinta Badiatul Niqmah “emon cantik”, Nurul Fatimah ”si upil yang tak peka”, Vicka Andini “mba judes”, Ezra Rheinsky Tiarsa “gendut”, Sri Wahyuni “mbak sri”, Fathaniah Sejati “si nyolot” dan Kartika Agus Kusuma “Oneng baper”. Terimakasih atas kebersamaan, tangis, canda tawa yang selalu kalian hadirkan di setiap episode perjalanan kita. Semoga selalu diberi kemudahan dalam segala urusannya. 15. M. Sanubara Priamorta, atas kebersamaan, dukungan, motivasi, serta waktu yang telah diluangkan untuk membantu penulis sehingga mempermudah penulis dalam menyelesaikan skripsi ini.
16. Mbak Liza, Mbak Ani, Pak Gani, Mas Nomo, terima kasih atas bantuan yang diberikan kepada penulis. 17. Keluarga besar HIMAKI atas ilmu, pengalaman, kebersamaan, bantuan, dukungan, serta motivasi yang telah diberikan kepada penulis. 18. Seluruh keluarga besar Jurusan Kimia FMIPA Angkatan 2010-2016. 19. Almamater tercinta Universitas Lampung.
Akhir kata, Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan di dalam penyusunan skripsi ini dan juga masih jauh dari kesempurnaan, akan tetapi semoga skripsi ini dapat memberikan manfaat bagi semua pihak dan dalam ilmu pengetahuan, khususnya dalam bidang ilmu sains.
Bandar Lampung, 02 Juni 2017 Penulis
Della Mita Andini
DAFTAR ISI
Halaman DAFTAR TABEL ............................................................................................... .iii DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... .iv DAFTAR LAMPIRAN ......................................................................................... v I.
PENDAHULUAN .......................................................................................... 1 A. Latar Belakang ........................................................................................... 1 B. Tujuan Penelitian ....................................................................................... 5 C. Manfaat Penelitian ..................................................................................... 5
II. TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................ 6 A. B. C. D. E.
F. G. H. I. J.
K. L. M. N.
Senyawa Organologam .............................................................................. 6 Timah ......................................................................................................... 8 Senyawa Organotimah ............................................................................... 9 Sintesis Senyawa Organotimah ............................................................... 11 Turunan Senyawa Organotimah .............................................................. 12 1. Senyawa organotimah halida ............................................................. 12 2. Senyawa organotimah hidroksida dan oksida ................................... 13 3. Senyawa organotimah karboksilat ..................................................... 13 Asam 4-klorobenzoat ............................................................................... 14 Asam 4-hidroksibenzoat .......................................................................... 14 Toksisitas Organotimah ........................................................................... 15 Aplikasi Organotimah.............................................................................. 16 Analisis Senyawa Organotimah............................................................... 17 1. Analisis spektroskopi IR .................................................................... 17 2. Analisis spektroskopi UV-Vis ........................................................... 18 3. Analisis spektroskopi NMR ............................................................... 19 4. Analisis unsur dengan menggunakan microelemental analyzer........ 19 Penyakit Malaria ..................................................................................... 20 P. falciparum ........................................................................................... 20 Antimalaria .............................................................................................. 22 Klorokuin ................................................................................................. 23
ii
O. Persentase Parasitemia dan Penghambatan ............................................. 24 III. METODE PENELITIAN............................................................................ 26 A. Waktu dan Tempat................................................................................... 26 B. Alat dan Bahan ........................................................................................ 26 C. Cara Kerja ................................................................................................ 27 1. Sintesis Senyawa Trifeniltimah(IV) hidroksida ................................ 27 2. Sintesis Senyawa Trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat [(C6H5)3Sn(C6H4(Cl)COO)] .............................................................. 28 3. Sintesis Senyawa Trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat [(C6H5)3Sn(C6H4(OH)COO)] ............................................................ 28 4. Pengujian Bioaktivitas Antimalaria Terhadap Parasit Jenis P. Falciparum Secara In Vitro ............................................................... 29 IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ................................................................... 30 A. Sintesis senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat .................................................................................... 30 B. Karakterisasi senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ....................................................... 33 1. Karakterisasi menggunakan spektrofotometer UV-Vis ...................... 34 2. Karakterisasi menggunakan spektrofotometer IR .............................. 36 3. Karakterisasi menggunakan spektrometer NMR ................................ 39 4. Analisis unsur dengan menggunakan microelemental analyzer......... 43 C. Uji Bioaktivitas Antimalaria in vitro ........................................................... 44 V. KESIMPULAN DAN SARAN .................................................................... 51 A. Kesimpulan ............................................................................................. 51 B. Saran ....................................................................................................... 52 DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 53 LAMPIRAN ......................................................................................................... 60
ii
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
1.
Serapan karakteristik IR gugus-gugus fungsional dan ikatan karbon-timah.. 17
2.
Data panjang gelombang senyawa target ....................................................... 18
3.
Data komposisi unsur (%) C dan H teoritis ................................................... 20
4.
Persen rendemen senyawa hasil sintesis ........................................................ 31
5.
Data spektrum UV-Vis dari senyawa trifeniltimah(IV) klorida, trifeniltimah(IV) hidroksida, trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat, dan trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat yang telah disintesis .................................. 36
6.
Serapan karakteristik spektrum IR dari senyawa trifeniltimah(IV) 4klorobenzoat yang telah disintesis dan dibandingkan dengan referensi ........ 38
7.
Serapan karakteristik spektrum IR dari senyawa trifeniltimah(IV) 4hidroksibenzoat yang telah disintesis dan dibandingkan dengan referensi.... 39
8.
Data pergeseran kimia 1H dan 13C NMR pada senyawa hasil sintesis ........... 43
9.
Data komposisi unsur (%) C dan H dari hasil analisis................................... 44
10. Data hasil perhitungan persen parasitemia dan persen penghambatan senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat.................................................................... 45 11. Data hasil perhitungan persen parasitemia dan persen penghambatan senyawa trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ............................................................... 46 12. Data hasil perhitungan persen parasitemia dan persen penghambatan klorokuin ........................................................................................................ 46 13. Nilai IC50 dari masing-masing sampel uji dan klorokuin ............................... 49
vii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1.
Struktur asam 4-klorobenzoat ........................................................................ 14
2.
Struktur asam 4-hidroksibenzoat ................................................................... 15
3.
Struktur Klorokuin ......................................................................................... 24
4.
Kristal senyawa (a). trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan (b). trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ............................................................... 31
5.
Reaksi pembentukan senyawa (a). trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan (b). trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ............................................................... 33
6.
Spektrum UV-Vis senyawa (a). trifeniltimah(IV) klorida, (b). trifeniltimah(IV) hidroksida, (c). trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat, dan (d). trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat.................................................................... 34
7.
Spektrum IR (a). trifeniltimah(IV) klorida, (b). trifeniltimah(IV) hidroksida, (c). trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat, dan (d). trifeniltimah(IV) 4klorobenzoat ................................................................................................... 37
8.
Spektrum 1H NMR (a). trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan (b). trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ............................................................... 41
9.
Spektrum 13C NMR (a). trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan (b). trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ............................................................... 42
10. Penomoran karbon dari senyawa (a). trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan (b). trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ........................................................ 43 11. Grafik regresi linear senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat ................... 47 12. Grafik regresi linear senyawa trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ............... 48 13. Grafik regresi linear klorokuin....................................................................... 48
vii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1.
Perhitungan berat senyawa trifeniltimah(IV) klorida, NaOH, trifeniltimah(IV) hidroksida, asam 4-klorobenzoat, dan asam 4-hidroksibenzoat yang digunakan .......................................................................................................61
2.
Persentase berat senyawa trifeniltimah(IV) hidroksida hasil sintesis............62
3.
Persentase berat senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat hasil sintesis.....63
4.
Persentase berat senyawa trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat hasil sintesis ........................................................................................................................64
5.
Perhitungan data mikroanalisis senyawa trifeniltimah(IV) hidroksida .........65
6.
Perhitungan data mikroanalisis senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat ..66
7.
Perhitungan data mikroanalisis senyawa trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat ........................................................................................................................67
8.
Perhitungan persen pertumbuhan dan persen penghambatan senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat....................................................................68
9.
Perhitungan persen pertumbuhan dan persen penghambatan senyawa trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat...............................................................70
10. Perhitungan persen pertumbuhan dan persen penghambatan senyawa klorokuin ........................................................................................................71 11. Perhitungan konversi satuan nilai IC50 ..........................................................74
1
I.
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Malaria masih merupakan masalah kesehatan di dunia terutama di negara-negara berkembang yang beriklim tropis dan subtropis. Malaria merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh parasit (protozoa) dari genus Plasmodium dan dapat ditularkan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina. Nyamuk ini umumnya menggigit manusia pada malam hari, dan proses penularannya akan lebih intensif terjadi di daerah endemik (Maulana, 2003).
Plasmodium penyebab malaria mempunyai empat spesies yang bersifat parasitik bagi manusia yaitu P. falciparum dengan masa inkubasi 7-14 hari, P. vivax dengan masa inkubasi 8-14 hari, P. oval dengan masa inkubasi 8-14 hari, dan P. malariae dengan masa inkubasi 7-30 hari (Achmadi, 2010). P. falciparum dapat menyebabkan suatu komplikasi yang berbahaya bahkan dapat menimbulkan kematian, sehingga disebut juga dengan istilah malaria berat (Harijanto dkk, 2010).
2
P. falciparum adalah jenis Plasmodium yang paling banyak ditemukan di Indonesia (Boyd, 1970). Daerah endemik P. falciparum adalah Papua, Kalimantan, Sulawesi Utara, Lombok dan pulau-pulau di wilayah Indonesia Timur, sedangkan di pulau Jawa tersebar di Pacitan, Jepara, Kulonprogo, Tulungagung dan Malang Selatan (Harijanto, 2006). P. falciparum merupakan jenis parasit yang paling patogen karena kemampuannya menyerang eritrosit muda dan tua serta memiliki resiko kematian yang tinggi pada individu non-imun (Schlesinger et al., 1988). Gejala yang mungkin timbul akibat infeksi parasit jenis ini berupa demam terus menerus, gangguan gastrointestinal, mengantuk, badan lemas, nyeri kepala, berkeringat, batuk, nyeri sendi, sesak napas dan pucat (Harijanto dkk, 2010).
Pengobatan malaria sebaiknya dilakukan dengan memperhatikan tiga faktor utama, yaitu spesies Plasmodium, status klinis penderita dan kepekaan obat terhadap parasit yang menginfeksi. Obat antimalaria yang dapat digunakan untuk memberantas malaria berbeda-beda, misalnya untuk malaria falcifarum adalah artemisinin dan deriviatnya, chinchona alkaloid, klorokuin, meflokuin, balofantrin, sulfadoksin-pirimetamin, dan proguanil (Zupriwidani, 2013). Resistensi P. falciparum terhadap obat antimalaria seperti klorokuin dan sulfadoksin-pirimetamin telah menyebabkan penyakit ini sulit untuk disembuhkan terutama di daerah endemik (White, 2004; Soni et al, 2005).
Banyak upaya penelitian yang terus dilakukan untuk mengembangkan senyawa baru yang memiliki pontensi untuk dijadikan sebagai alternatif pengobatan malaria. Perspektif baru dalam pengobatan malaria memerlukan strategi yang
3
unik melalui pengembangan obat berbasis logam sebagai agen antimalaria (Bharti and Singh, 2009). Sintesis antara kompleks organologam dengan senyawa yang memiliki potensi sebagai obat antimalaria cukup menjanjikan terhadap pengobatan infeksi malaria (Awang et al., 2014). Penelitian in vitro kompleks organologam dengan metaloporfina menunjukan efektivitas yang baik terhadap parasit Plasmodium (Pradines et al., 2005). Kompleks timah(IV) ditiokarbamat juga mendapat perhatian karena dapat digunakan sebagai agen antimalaria (Pellei et al., 2006).
Senyawa organotimah merupakan senyawa yang mengandung sedikitnya satu ikatan kovalen C-Sn. Sebagian besar senyawa organotimah dapat dianggap sebagai turunan dari RnSnX4-n (n = 1-4) dan diklasifikasikan sebagai mono-, di-, tri-, dan tetra- organotimah(IV) tergantung pada jumlah gugus alkil (R) atau aril (Ar) yang terikat. Gugus (R) pada senyawa organotimah biasanya metil, butil, oktil atau fenil, sedangkan anion (X) biasanya adalah klorida, fluorida, oksida, hidroksida, suatu karboksilat atau suatu thiolat (Pellerito and Nagy, 2002).
Keunggulan senyawa organotimah(IV) tidak hanya pada sifat kimia dan strukturnya yang sangat menarik, tetapi penggunaannya juga terus meningkat yaitu diantaranya sebagai biosida pertanian (Pellerito and Nagy, 2002; Gielen, 2003), antifungi (Bonire et al., 1998; Hadi et al., 2009), katalis (Blunden et al., 1987), antikanker (de Vos et al.,1998; Hadi and Rilyanti, 2010; Hadi et al., 2012), inhibitor korosi (Singh et al., 2010; Rastogi et al., 2011) dan juga beberapa penelitian tentang senyawa organotimah(IV) juga dilakukan untuk mempelajari
4
sifat biologis terhadap bakteri dan jamur (Teoh et al., 1997; Maiti et al., 1988; Novelli et al., 1999; Gielen et al., 2000; Crouse et al., 2004; Gleeson et al., 2008).
Kereaktifan biologis dari senyawa organotimah(IV) ditentukan oleh jumlah dasar dari gugus organik yang terikat pada atom pusat Sn. Anion yang terikat dalam senyawa organotimah(IV) tidak hanya bertindak sebagai penentu sekunder kereaktifan senyawa organotimah(IV) tersebut, namun berperan penting dan dapat meningkatkan kereaktifan dalam berbagai uji biologis. Di antara berbagai kompleks organotimah dengan molekul biologi, kompleks organotimah karboksilat mendapat perhatian khusus karena senyawa ini memiliki aktivitas biologis yang lebih kuat dibandingkan dengan kompleks organotimah lainnya (Pellerito and Nagy, 2002; Szorcsik et al., 2002).
Penelitian sebelumnya yang telah dilakukan oleh Hansch and Verma (2009) membuktikan bahwa senyawa organotimah(IV) karboksilat memiliki aktivitas larvasida yang cukup baik terhadap nyamuk Anopheles stephensi dan Aedes aegypti, sedangkan penelitian yang telah dilakukan oleh Awang et al. (2014) menunjukkan bahwa senyawa trifeniltimah(IV) etilfenilditiokarbamat memiliki potensi sebagai agen antimalaria terhadap parasit P. berghei. Berdasarkan informasi tersebut, maka pada penelitian ini dilakukan sintesis dengan mereaksikan senyawa trifeniltimah(IV) hidroksida sebagai prekursor dengan ligan asam 4-klorobenzoat dan asam 4-hidroksibenzoat sehingga menghasilkan senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4hidroksibenzoat. Kedua senyawa hasil sintesis selanjutnya akan dikarakterisasi dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer IR,
5
spektrometer NMR dan microelemental analyzer dan diuji aktivitas antimalarianya terhadap parasit jenis P. falciparum strain 3D7 secara in vitro.
B. Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah sebagai berikut: 1. Mensintesis senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat. 2. Mengkarakterisasi senyawa hasil sintesis trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat menggunakan spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer IR, spektrometer NMR dan microelemental analyzer. 3. Menguji dan membandingkan aktivitas antimalaria senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat, dan trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat terhadap parasit P. falciparum strain 3D7 secara in vitro.
C. Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan kontribusi dalam perkembangan ilmu pengetahuan khusunya di bidang organologam, serta memberikan informasi mengenai turunan senyawa organotimah(IV) karboksilat yang dapat digunakan sebagai agen antimalaria.
7
II.
TINJAUAN PUSTAKA
A. Senyawa Organologam
Senyawa organologam merupakan senyawa yang memiliki minimal satu ikatan langsung antara atom karbon dari gugus organik dengan atom logam. Senyawa yang mengandung ikatan karbon dengan arsen, fosfor, silikon, ataupun boron termasuk dalam katagori organologam, tetapi untuk senyawa yang mengandung ikatan antara atom logam dengan oksigen, belerang, nitrogen, maupun dengan suatu halogen tidak termasuk sebagai senyawa organologam. Salah satu contoh yakni suatu alkoksida seperti Ti(C3H7O)4 bukan termasuk senyawa organologam karena gugus organiknya terikat pada Ti melalui atom oksigen. Berbeda dengan senyawa (C6H5)Ti(OC3H7)3 yang termasuk senyawa organologam karena terdapat satu ikatan langsung antara atom C dari gugus fenil dengan logam Ti.
Berdasarkan bentuk ikatan pada senyawa organologam, senyawa tersebut dapat dikatakan sebagai jembatan antara kimia organik dan anorganik. Sifat senyawa organologam yang umum ialah memiliki atom karbon yang lebih elektronegatif daripada kebanyakan logamnya.
7
Terdapat beberapa kecenderungan jenis-jenis ikatan yang terbentuk pada senyawaan organologam (Cotton dan Wilkinson, 2007): a. Senyawaan ionik dari logam elektropositif Senyawa organologam yang relatif sangat elektropositif umumnya bersifat ionik, dan tidak larut dalam pelarut organik, serta sangat reaktif terhadap udara dan air. Senyawa ini terbentuk bila suatu radikal terikat pada logam dengan keelektropositifan yang sangat tinggi, misalnya logam alkali atau alkali tanah. b. Senyawaan organologam yang memiliki ikatan σ (sigma) Senyawa ini memiliki ikatan σ yang terbentuk antara gugus organik dan atom logam dengan keelektropositifan rendah. Jenis ikatannya dapat digolongkan sebagai ikatan kovalen (meskipun masih ada sifat ionik) dan sifat kimianya ditentukan dari sifat kimia karbon yang disebabkan oleh beberapa faktor berikut: 1. Kemungkinan penggunaan orbital d yang lebih tinggi, seperti pada SiR4 yang tidak tampak dalam CR4. 2. Kemampuan donor alkil atau aril dengan pasangan elektron menyendiri seperti pada Pet3, Sme2 dan sebagainya. 3. Keasaman Lewis sehubungan dengan kulit valensi yang tidak penuh seperti pada BR3 atau koordinasi tak jenuh seperti pada ZnR2. 4. Pengaruh perbedaan keelektronegatifan antara ikatan logam-karbon (M-C) atau karbon-karbon (C-C).
8
c. Senyawaan organologam yang terikat secara nonklasik Dalam banyak senyawaan organologam terdapat suatu jenis ikatan logam pada karbon yang tidak dapat dijelaskan dalam bentuk ikatan ionik atau pasangan elektron. Senyawa ini terbagi menjadi dua golongan: 1. Senyawa organologam yang memiliki gugus-gugus alkil berjembatan. 2. Senyawa organologam yang terbentuk antara logam-logam transisi dengan alkena, alkuna, benzena, dan sistem cincin lainnya seperti C5H5-. Senyawa organologam dari golongan IV A relatif stabil dan memiliki reaktivitas kimia yang relatif rendah karena memiliki hibridisasi sp3. Oleh karena itu, tetrametiltimah tidak reaktif terhadap udara dan air, berbanding terbalik dengan trimetilindium dan trimetilstibin. Tanda peningkatan stabilitas pada senyawa R4Sn dibandingkan R2Sn juga ditunjukkan dengan adanya efek peningkatan oleh hibridisasi (Gora, 2005).
B. Timah
Timah merupakan salah satu unsur yang berlimpah pada kerak Bumi (Bakirderee, 2013). Timah atau Stannum (Sn) memiliki nomor atom 50 merupakan logam lunak yang berwarna putih keperakan yang sukar dioksidasi oleh udara pada temperatur kamar. Dalam tabel periodik timah termasuk golongan IV A dan periode 5 bersama-sama dengan karbon, silikon, germanium dan timbal. Timah lebih bersifat elektronegatif dibandingkan timbal, tetapi lebih bersifat elektropositif dibandingkan karbon, silikon dan germanium (Daintith, 1990). Timah melebur pada suhu 232°C, larut dalam asam dan basa, senyawa–senyawa oksidanya dengan asam atau basa akan membentuk garam. Timah tidak reaktif
9
terhadap oksigen bila dilapisi oleh oksida film dan tidak reaktif terhadap air pada suhu biasa, tetapi akan mempengaruhi kilauannya (Svehla,1985). Senyawaan timah ditemukan di lingkungan dengan keadaan oksidasi +2 atau +4, sehingga senyawa stannous (SnX2) yang berupa timah bivalen, dan senyawa stannic (SnX4) yang berupa timah tetravalen merupakan dua jenis utama timah.
Timah memiliki tiga bentuk alotrop, yaitu timah abu-abu (α), timah putih (β) dan timah rombik (γ). Pada suhu ruang, timah lebih stabil sebagai logam timah putih (β -Sn) dalam bentuk tetragonal. Sedangkan pada suhu rendah (13,2°C), timah putih berubah menjadi timah abu-abu (α -Sn) berbentuk intan kubik berupa nonlogam. Perubahan ini terjadi cepat karena timah membentuk oksida film. Peristiwa ini dikenal sebagai plak timah atau timah plague. Timah putih mempunyai densitas yang lebih tinggi dari pada timah abu-abu (Petrucci, 1999). Adapun bentuk ketiga merupakan timah γ dan dikatakan stabil pada suhu lebih dari 161°C namun belum dibuktikan (Smith, 1998). Timah memainkan peran penuh dalam peningkatan aktivitas yang tinggi dalam kimia organologam yang mulai dikenal pada tahun 1949 (Davies, 2004).
C. Senyawa Organotimah
Senyawa organotimah adalah senyawa yang memiliki paling sedikit satu ikatan kovalen Sn-C. Sebagian besar senyawa organotimah dapat dianggap sebagai turunan dari RnSnX4-n (n = 1-4) dan diklasifikasikan sebagai mono-, di-, tri-, dan tetra- organotimah(IV) tergantung pada jumlah gugus alkil (R) atau aril (Ar) yang terikat. Gugus (R) pada senyawaan organotimah biasanya adalah metil, butil, oktil atau fenil, sedangkan gugus (X) biasanya adalah klorida, fluorida, oksida,
10
hidroksida, suatu karboksilat atau suatu thiolat (Pellerito and Nagy, 2002).
Senyawa organotimah tahan terhadap hidrolisis atau oksidasi pada kondisi normal meskipun dibakar menjadi SnO2, CO2, dan H2O. Kemudahan putusnya ikatan Sn-C oleh halogen atau reagen lainnya bervariasi tergantung pada gugus organik yang terikat pada timah dan urutannya meningkat dengan urutan sebagai berikut: Bu (paling stabil) < Pr < et < me < vinil < Ph < Bz < alil < CH2CN < CH2CO2R (paling tidak stabil). Kereaktifan senyawa organotimah(II) cukup tinggi seperti dialkil timah dan diaril timah sederhana karena mengalami polimerisasi yang cepat. Kondisi ini dapat ditemukan pada senyawa organotimah yang memilki kestabilan divalen kemungkinan besar pada senyawa organik, bentuk adduct dengan basa Lewis atau pasangan menyendiri Sn terkoordinasi. Pada asam Lewis yang sesuai, perbedaan bilangan koordinasi dan geometri juga mungkin terjadi pada senyawa organotimah(II) pada penggunaan orbital 5d, yaitu bentuk trigonal planar (hibridisasi sp2), tetrahedral (sp3), trigonal bipiramida (sp3d), dan oktahedral (sp3d2) (Van der Weij, 1981).
Dari sisi fisika dan kimia, senyawa organotimah merupakan monomer yang dapat membentuk makromolekul stabil, padat (metiltimah, feniltimah, dan dimetiltimah) dan cairan (butiltimah) yang sangat mudah menguap, menyublim, dan tidak berwarna serta stabil terhadap hidrolisis dan oksidasi. Atom halogen, khususnya klor yang dimiliki oleh senyawa organotimah mudah lepas dan berikatan dengan senyawa-senyawa yang mengandung atom dari golongan IA atau golongan IIA pada sistem periodik atau ion logam positif lainnya. Meskipun kekuatan
11
ikatannya bervariasi, akan tetapi atas dasar sifat itulah senyawa organotimah dapat disintesis (Greenwood and Earshaw, 1990).
D. Sintesis Senyawa Organotimah
Beberapa metode untuk sintesis senyawaan organotimah telah banyak dikenal. Starting material seperti SnCl4 dan triorganotimah halida lazim digunakan sebagai starting material untuk mensintesis berbagai senyawaan organotimah. Beberapa metode yang umum digunakan diantaranya: a. Metode Grignard, metode ini merupakan metode pertama yang dilakukan di USA dan Eropa barat dalam memproduksi senyawa organotimah. Metode ini memerlukan kondisi reaksi yang inert, jauh dari nyala api secara langsung dan bersifat in situ. Adapun reaksi yang terjadi dapat dilihat pada Persamaan reaksi 1 dan 2. 4RCl + 4Mg
4RMgCl…….………..…………………… (1)
4RMgCl + SnCl4
R4Sn + 4MgCl4…...………………….…….(2)
b. Metode Wurst, persamaan reaksinya dituliskan pada Persamaan reaksi 3 dan 4. 8Na + 4RCl
4R-Na+...……….…………………………..(3)
4R-Na+ + SnCl4
SnR4 + 4NaCl...……………………………(4)
c. Metode dengan menggunakan reagen alkil alumunium, metode ini mulai dikenal pada awal tahun 1960-an. Adapun reaksinya dituliskan pada Persamaan reaksi 5 sebagai berikut:
12
4R3Al + 3SnCl4
3R4Sn + 4AlCl3…...…………………………(5)
(Cotton dan Wilkinson, 1989).
E. Turunan Senyawa Organotimah
Ada tiga macam turunan organotimah yaitu (Wilkinson, 1982): 1. Senyawa organotimah halida Senyawa organotimah halida dengan rumus umum RnSnX4-n (n = 1-3; X = Cl, Br, I) pada umumnya merupakan padatan kristalin dan sangat reaktif. Organotimah halida tersebut dapat disintesis secara langsung melalui logam timah, Sn(II) atau Sn(IV) dengan alkil halida yang reaktif. Metode untuk pembuatan dialkiltimah dihalida ini digunakan secara luas. Sintesis langsung organotimah halida ditinjau ulang oleh Murphy dan Poller melalui Persamaan reaksi 6. 2 EtI + Sn
Et2Sn + I2.................................................... (6)
Metode lain yang sering digunakan untuk pembuatan organotimah halida adalah reaksi disproporsionasi tetraalkiltimah dangan timah(IV) klorida. Caranya adalah dengan mengubah perbandingan mol material awal, seperti ditunjukkan pada Persamaan reaksi 7 dan 8. 3 R4Sn + SnCl4
4 R3SnCl .......................................................... (7)
R4Sn + SnCl4
2 R2SnCl2 ......................................................... (8)
Senyawa organotimah klorida digunakan sebagai senyawa awal (melepaskan klorida yang terikat pada Sn) yang dapat direaksikan dengan logam halida lain yang sesuai seperti ditunjukkan pada Persamaan reaksi 9.
13
R4SnCl4-n + (4-n) MX
R4SnX4-n + (4-n) MCl ............................... (9)
(X = F, Br atau I; M = K, Na, NH4) 2. Senyawa organotimah hidroksida dan oksida Hidrolisis dari trialkiltimah halida dan senyawa yang berikatan R3SnX yang menghasilkan produk kompleks, merupakan rute utama pada trialkiltimah oksida dan trialkiltimah hidroksida. Prinsip tahapan intermediet ditunjukkan pada Persamaan reaksi 10.
OH R3SnX
R3Sn
XR3SnOSnR3X X
XR3SnOSnR3OH
R3SnO atau R3SnOH...................................... (10)
3. Senyawa organotimah karboksilat Pada umumnya senyawa organotimah karboksilat dapat disintesis melalui dua cara yaitu dari organotimah hidroksida atau organotimah oksidanya dengan asam karboksilat, dan dari organotimah halidanya dengan garam karboksilat. Metode yang biasa digunakan untuk sintesis organotimah karboksilat adalah dengan menggunakan organotimah halida sebagai material awal. Organotimah halida direaksikan dengan garam karboksilat dalam pelarut yang sesuai, biasanya karbon tetraklorida atau aseton. Reaksinya dapat dilihat pada Persamaan reaksi 11.
RnSnCl4-n + (4-n) MOCOR
RnSn(OCOR)4-n + (4-n) MCl........... (11)
14
Reaksi esterifikasi dari asam karboksilat dengan organotimah oksida atau hidroksida dilakukan melalui dehidrasi azeotropik dari reaktan dalam toluena, seperti ditunjukkan pada Persamaan reaksi 12 dan 13.
R2SnO + 2 R’COOH
R2Sn(OCOR’)2 + H2O .................. (12)
R3SnOH + R’COOH
R3SnOCOR’ + H2O ...................... (13)
F. Asam 4-klorobenzoat
Asam 4-klorobenzoat atau asam p-klorobenzoat merupakan kristal putih yang larut dalam metanol, etanol, eter, air, dan toluene serta memiliki nilai pKa = 4,0 (Fessenden dan Fessenden, 1986). Asam 4-klorobenzoat memiliki rumus molekul C7H5O2Cl dengan berat molekul 156,57gr/mol dan titik lebur antara 238-241oC (Sigma-Aldrich, 2014). Asam 4-klorobenzoat telah banyak digunakan sebagai obat fungisida (dimethomorph, coumatetralyl), insektisida, dan zat warna. Struktur asam 4-klorobenzoat ditunjukkan pada Gambar 1
Gambar 1. Struktur asam 4-klorobenzoat (Sigma-Aldrich, 2014).
G. Asam 4-hidroksibenzoat
Asam 4-hidroksibenzoat merupakan salah satu turunan asam benzoat. Asam 4-hidroksibenzoat berupa kristal tak berwarna, memiliki titik leleh 214,5-212,5oC, cepat larut dalam air panas dan etanol serta memiliki nilai pKa = 4,5 (Fessenden
15
dan Fessenden, 1986).. Senyawa tersebut sering diaplikasikan dalam makanan dan kosmetik (Hans-Dieter and Jeschkeit, 1994). Struktur asam 4hidroksibenzoat ditunjukkan pada Gambar 2.
Gambar 2. Struktur asam 4-hidroksibenzoat (Hinwood, 1987).
H. Toksisitas Organotimah
Toksisitas senyawa organotimah sangat luas, pertama tergantung pada gugus organik yang terikat pada timah dan yang kedua bergantung pada gugus organik yang ada pada senyawa. Senyawa organotimah pada umumnya memilki toksisitas yang rendah. Toksisitas tertinggi telah diketahui pada senyawa triorganotimah, sedangkan senyawa diorganotimah dan monoorganotimah diketahui memiliki toksisitas yang rendah. Toksisitas senyawa tetraorganotimah rendah, akan tetapi di bawah kondisi lingkungan akan terdekomposisi menjadi triorganotimah yang bersifat toksik.
Gugus organik yang menempel pada timah juga menentukan toksisitas organotimah. Seperti trietiltimah bersifat lebih toksik, diikuti oleh metil, propil, dan butil. Senyawa trioktiltimah memiliki toksisitas rendah, sedangkan trifenil dan trisikloheksiltimah memiliki toksisitas yang cukup tinggi (Smith, 1977).
16
I.
Aplikasi Organotimah
Senyawa organotimah dapat diaplikasikan dalam kehidupan sehari-hari. Aplikasi senyawa organotimah dalam industri antara lain sebagai senyawa stabilizer polivinilklorida (Pereyre et al., 1987), pestisida nonsistematik, katalis antioksidan, agen antifouling dalam cat, stabilizer pada plastik dan karet sintetik, stabilizer untuk parfum, aktivitas biosidal, pengawet kayu, inhibitor korosi (Rastogi et al.,2005; Singh et al.,2010; Rastogi et al.,2011; Hadi et al., 2015). Penelitian lainnya menjelaskan bahwa senyawa organotimah dapat dimanfaatkan sebagai obat antimalaria (Hansch dan Verma, 2009).
Senyawa organotimah ditemukan sebagai biocide (senyawa yang mudah terdegradasi). Senyawa organotimah juga ditemukan sebagai pestisida yang pertama kali diperkenalkan di Jerman yaitu dari senyawa trifeniltimah asetat pada akhir 1950-an. Kegunaan yang utama dari agrokimia senyawa organotimah karena senyawa ini relatif memiliki fitotoksisitas (daya racun pada tanaman) yang rendah dan terdegradasi dengan cepat sehingga residunya tidak berbahaya terhadap lingkungan (Cotton dan Wilkinson, 1989).
Senyawa organotimah(IV) telah diketahui memiliki aktivitas biologi yang kuat, meskipun sebagian besar senyawa organotimah(IV) bersifat toksik pada konsentrasi rendah. Aktivitas biologi ini ditentukan oleh jumlah gugus organik yang terikat pada pusat atom Sn. Senyawa organotimah karboksilat diberikan perhatian khusus dikarenakan senyawa ini memiliki kemampuan biologi yang kuat dibandingkan senyawa organotimah lainnya (Mahmood et al., 2003; Pellerito and Nagy, 2002).
17
Dalam beberapa penelitian, diketahui beberapa manfaat lain senyawa organotimah(IV) karboksilat diantaranya sebagai antifungi dan antimikroba (Bonire et al., 1998). Diketahui pula bahwa kompleks di- dan tri- organotimah halida dengan berbagai ligan yang mengandung nitrogen, oksigen, dan sulfur memiliki aktivitas biologi dan farmakologi dan digunakan sebagai fungisida dalam pertanian, bakterisida, dan agen antitumor (Siddiqi et al., 2009).
J.
Analisis Senyawa Organotimah
Pada penelitian ini, senyawa yang diperoleh dianalisis dengan menggunakan spektrofotometer IR, spektrofotometer UV-Vis, spektrometer NMR dan analisis unsur C dan H menggunakan alat microelemental analyzer.
1. Analisis Spektroskopi IR Dengan menggunakan analisis spektroskopi IR terhadap senyawa organotimah karboksilat, dapat ditunjukkan adanya vibrasi ulur Sn-O pada bilangan gelombang 500 – 400 cm-1 dan Sn-C pada 600 – 500 cm-1. Selain itu dapat pula ditunjukkan beberapa karakteristik adsorpsi gelombang IR dari gugusgugus fungsional dan ikatan karbon-timah seperti yang terdapat pada Tabel 1.
Tabel 1. Serapan karakteristik IR gugus-gugus fungsional dan ikatan karbontimah. Tipe senyawa C=O OH atau NH Sn-Cl Sn-O Sn-O-C
(Fessende dan Fessenden, 1986).
Posisi absorpsi (cm-1) 1760-1600 3000-3700 500-330 800-600 1250-1000
18
2. Analisis spektroskopi UV-Vis Dalam spektroskopi UV-Vis, senyawa yang dianalisis akan mengalami transisi elektronik sebagai akibat penyerapan radiasi sinar UV dan sinar tampak oleh senyawa yang dianalisis. Transisi tersebut pada umumnya antara orbital ikatan atau pasangan elektron bebas dan orbital antiikatan. Pada senyawa trifeniltimah(IV) hidroksida terjadi transisi elektronik dari π→π* pada panjang gelombang 204 nm dan dari n→π* yaitu 293 nm. Pergantian ligan dapat diamati dengan adanya pergeseran λmax untuk transisi elektron π→π* ketika ligan hidroksi tergantikan dengan ligan asam hidroksibenzoat (lebih bersifat penarik elektron) sehingga bergeser ke arah λmaxyang lebih panjang (pergeseran batokromik) (Day dan Underwood, 1998). Gugus subtituen elektronegatif pada posisi orto akan memberikan pergeseran n→π* pada λmax yang lebih panjang dibandingkan posisi meta dan para (Nurissalam, 2015).
Data panjang gelombang dari senyawa-senyawa yang menjadi target penelitian disajikan pada Tabel 2.
Tabel. 2. Data panjang gelombang senyawa target. λ(nm)
Senyawa π→π* 204
n→π 293
[(C6H5)3Sn(p- C6H4(Cl)COO)]
237
282
[(C6H5)3Sn(p- C6H4(OH)COO)]
232
305
[(C6H5)3Sn(OH)]
(Setiawan, 2016)
19
3. Analisis spektroskopi NMR Spektroskopi NMR (Nuclear Magnetic Resonance) memberikan informasi mengenai jumlah, sifat dan lingkungan atom hidrogen maupun karbon dalam suatu molekul. Konsep dasar spektroskopi NMR ditimbulkan karena adanya fenomena dari inti atom yang memiliki medan magnet. Jumlah sinyal dalam spektrum NMR dapat menerangkan berapa banyak proton-proton yang ekuivalen yang terkandung dalam suatu molekul. Angka-angka yang ditunjukkan pada signal-signal yang terekam pada NMR dapat menjadi informasi yang baik untuk mengkarakterisasi senyawa target. Munculnya gugus-gugus tertentu akan memberikan pergeseran kimia yang khas, misalnya adanya gugus fenil, gugus benzoat dan karbonil pada kompleks Sn merupakan target pada karakterisasi menggunakan analisis 1H dan 13C (Kristianingrum, 2014).
4. Analisis unsur dengan menggunakan microelemental analyzer Mikroanalisis adalah penentuan kandungan unsur penyusun suatu senyawa yang dilakukan dengan menggunakan microelemental analyzer. Unsur yang umum ditentukan adalah karbon (C), hidrogen (H), nitrogen (N), dan sulfur (S), sehingga alat yang biasanya digunakan untuk tujuan mikroanalisis ini dikenal sebagai CHNS microelemental analyzer.
Senyawa hasil sintesis dikatakan murni jika perbedaan hasil yang diperoleh dari mikroanalisis dibandingkan dengan perhitungan secara teori masih berkisar antara 1-2%. Data teoritis dari atom C dan H pada senyawa-senyawa
20
yang menjadi target penelitian disajikan pada Tabel 3 dan perhitungannya pada Lampiran 5,6 dan 7.
Tabel 3. Data komposisi unsur (%) C dan H teoritis. Senyawa [(C6H5)3Sn(OH)]
Komposisi unsur (%) teoritis C H 58,85 4,36
[(C6H5)3Sn(p- C6H4(Cl)COO)]
59,38
3,76
[(C6H5)3Sn(p- C6H4(OH)COO)]
61,60
4,10
K. Penyakit Malaria
Istilah malaria diambil dari dua kata bahasa Italia yaitu mal (buruk) dan area (udara) atau udara buruk karena dahulu banyak terdapat di daerah rawa-rawa yang mengeluarkan bau busuk. Penyakit ini juga mempunyai nama lain, seperti demam roma, demam rawa, demam tropik, demam pantai, demam charges, demam kura dan paludisme (Prabowo, 2008). Malaria adalah penyakit menular yang disebabkan oleh parasit (protozoa) dari genus Plasmodium, yang dapat ditularkan melalui gigitan nyamuk Anopheles. Plasmodium ini mempunyai empat spesies yang bersifat parasitik bagi manusia yaitu P. malariae, P. vivax, P. falciparum, dan P. ovale, akan tetapi jenis spesies P.falciparum merupakan penyebab infeksi berat bahkan dapat menimbulkan kematian (Harijanto dkk, 2010).
L. P. falciparum Plasmodium ini merupakan penyebab malaria tropika, secara klinik berat dan dapat menimbulkan komplikasi berupa malaria celebral dan fatal. P. falciparum
21
adalah jenis Plasmodium yang paling patogen karena kemampuannya menyerang eritrosit muda dan tua serta memiliki resiko kematian yang tinggi pada individu non-imun (Schlesinger et al., 1988). Infeksi P. falciparum banyak ditemukan di daerah tropik dan sub tropik karena pada suhu kurang dari 20oC siklus hidup Plasmodium di dalam tubuh nyamuk terhambat. Di Indonesia parasit ini tersebar di seluruh kepulauan (Boyd, 1970).
Siklus hidup plasmodium ini terdiri dari dua fase yaitu fase seksual (sporogony) yang berkembang dan memperbanyak diri dalam tubuh nyamuk Anopheles betina dan fase aseksual (skizogony) mengalami perbanyakan dalam hospes manusia terdiri dari dua bagian yaitu, skizogoni pada sel hati (pre-erythrocyt scyzogony) disebut juga liver stage atau fase jaringan dan skizogoni dalam sel darah merah (erythrocyt scyzogony) yang disebut juga blood stage atau fase eritrosit (Good, 2007). Siklus aseksual di eritrosit pada P. falciparum terjadi selama 48 jam (Gardiner et al., 2005).
Manifestasi klinis malaria tergantung pada imunitas penderita dan tingginya transmisi infeksi malaria, sedangkan berat ringannya infeksi dipengaruhi oleh jenis Plasmodium, daerah asal infeksi, umur, dugaan konstitusi genetik, keadaan kesehatan dan nutrisi, serta kemoprofilaksis dan pengobatan sebelumnya. Pada dasarnya, terdapat 3 gejala utama yang spesifik pada malaria (cardinal signs), yaitu demam paroksismal, anemia, dan splenomegali (Harijanto, 2006; Sardjono dan Fitri, 2007). Masa inkubasi malaria tropika ini sekitar 12 hari, dengan gejala nyeri kepala, pegal linu, demam tidak begitu nyata, serta kadang dapat menimbulkan gagal ginjal.
22
Berbeda dengan beberapa penyakit lainnya, malaria tidak dapat disembuhkan. Kebanyakan pengobatan malaria hanya untuk menghilangkan gejala-gejala penyakitnya saja. Malaria menjadi penyakit yang sangat berbahaya karena parasit dapat tinggal dalam tubuh manusia seumur hidup. Tanpa pengobatan yang tepat dapat mengakibatkan kematian penderita.
M. Antimalaria
Antimalaria adalah obat-obatan yang digunakan untuk mencegah dan mengobati penyakit malaria. Obat antimalaria yang ideal adalah obat yang efektif terhadap semua jenis dan stadium parasit, menyembuhkan infeksi akut maupun laten, efek samping ringan dan toksisitas rendah (Syamsudin, 2012). Obat antimalaria dikelompokkan menurut rumus kimia dan efek atau cara kerja obat pada stadium parasit.
Penggolongan obat malaria berdasarkan cara kerja obat pada siklus hidup Plasmodium (Sweetman, 2009): a. Skizontisida darah yang menyerang plasmodia yang hidup di darah. Anti malaria jenis ini untuk pencegahan dan mengakhiri serangan klinis. Contoh: klorokuin, kuinin, kuinidin, meflokuin, halofantrin, sulfonamida, tetrasiklin, atovakuon dan artemisinin serta turunannya. b. Skozintisida jaringan yang membunuh plasmodia pada fase eksoeritrositik di hati, mencegah invasi plasmodia dalam sel darah. Contoh: primakuin, proguanil, pirimetamin. c. Gametosida yang membunuh stadium gametosit di darah. Contoh: primakuin, klorokuin, dan kuinin.
23
d. Sporontosida, obat ini tidak berpengaruh langsung pada gametosit dalam tubuh manusia tetapi mencegah sporogoni pada tubuh nyamuk. Contoh: primakuin dan kloroguanid.
Perbedaan mekanisme aksi obat antimalaria ini sebagai dasar pengobatan malaria secara kombinasi. Pengobatan malaria secara kombinasi bertujuan untuk meningkatkan efikasi dan memperlambat perkembangan resistensi obat (Sweetman, 2009). White (2004) menyatakan bahwa proses pengobatan yang tidak lengkap juga merupakan salah satu penyebab Plasmodium menjadi kebal. Selain penggunaan obat antimalaria yang tidak tepat dan benar, variabel lain yang juga berpengaruh dalam meningkatkan kekebalan Plasmodium misalnya karakteristik dari Plasmodium itu sendiri. Parasit malaria ini secara genetik sangat beragam, beberapa jenis tertentu dapat menghadapi obat-obatan antimalaria tanpa mengganggu fungsi tubuh ataupun mematikan dirinya. Kekebalan parasit malaria umumnya terjadi jika obat yang digunakan hanya satu jenis saja (White, 2004).
N. Klorokuin
Klorokuin adalah salah satu turunan 4-aminokunolin yang telah digunakan untuk pencegahan dan pengobatan malaria. Klorokuin dan antimalaria yang mengandung cincin kuinolin lainnya membentuk kompleks dengan zat toksik ferryprotoporphyrin (FP IX) dalam vakuola. Kompleks obat-FP IX tersebut sangat toksik dan tidak dapat bergabung membentuk pigmen. Toksin kompleks obat-FP IX meracuni vakuola menghambat ambilan (intake) makanan sehingga
24
parasit mati kelaparan (Krogstad et al., 1987). Kompleks klorokuin-FP IX juga mengganggu permeabilitas membran parasit dan pompa proton membran.
Mekanisme kerja yang lain adalah dengan berintekelasi dengan DNA parasit dan menghambat DNA polymerase (kuinin). Klorokuin juga bersifat basa lemah sehingga masuknya klorokuin ke dalam vakuola makanan yang bersifat asam akan meningkatkan pH organel tersebut. Perubahan pH akan menghambat aktivitas aspartase dan cysteinase protease yang terdapat dalam vakuola makanan sehingga metabolisme parasit terganggu (Okpako, 1991). Adapun struktur dari kuinolin adalah sebagai berikut: Cl
N CH3 CH2 HN CH CH2 CH2 CH2 N CH2 CH3 CH3 Gambar 3. Struktur Klorokuin.
O. Persentase Parasitemia dan Penghambatan
Jumlah total parasitemia dihitung sebagai jumlah parasit yang terlihat dibagi dengan jumlah total eritrosit dikalikan 100%.
%parasitemia =
100%
25
Persentase penghambatan dihitung dengan cara membandingkan antara parasitemia pada sumur uji dengan parasitemia kontrol dan dirumuskan sebagai berikut (Purwantiningsih, 2003): % Penghambatan = 100% - [
x 100%]
Selanjutnya data persentase penghambatan diplotkan ke tabel probit untuk memperoleh nilai probit. Kemudian dibuat grafik antara log konsentrasi (x) dan nilai probit (y) sehingga diperoleh persamaan regresi linear y= bx+a. Nilai IC50 diperoleh dengan cara memasukan nilai y= 5 (probit dari 50%) pada persamaan regresi linear, maka diperoleh nilai x (log konsentrasi). Selanjutnya nilai log konsentrasi dikonversikan ke bentuk anti log, maka diperoleh nilai IC50 dari masing-masing sampel uji. Konsentrasi dapat dihitung menggunakan nilai IC50. Nilai IC50 didefiniskan sebagai konsentrasi dari senyawa yang menghasilkan penghambatan 50% dibandingkan secara relatif terhadap kontrol yang tidak diberi perlakuan. Nilai IC50 inilah yang menentukan potensial atau tidaknya suatu senyawa sebagai antimalaria.
27
III.
METODE PENELITIAN
A. Waktu dan Tempat
Penelitian ini dilakukan pada bulan Desember 2016 sampai dengan April 2017 di Laboratorium Kimia Anorganik-Fisik FMIPA Universitas Lampung. Identifikasi senyawa menggunakan spektrofotometer IR dilakukan di Laboratorium Instrumentasi Universitas Islam Indonesia (UII) Yogyakarta, identifikasi menggunakan spektrofotometer UV-Vis di Laboratorium Kimia Anorganik-Fisik FMIPA Universitas Lampung, identifikasi menggunakan spektrometer NMR dan analisis unsur menggunakan microelemental analyzer di School of Chemical and Food Technology, Universiti Kebangsaan Malaysia, dan pengujian antimalaria secara in vitro akan dilakukan di Institute of Tropical Disease, Universitas Airlangga, Surabaya.
B. Alat dan Bahan
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah satu set alat refluks, alat-alat gelas laboratorium, alumunium foil, hot plate stirrer, batang pengaduk magnet, neraca analitik, kertas saring Whattman No. 42, spektrofotometer IR, spektrofotometer UV-Vis, spektrometer NMR, microelemental analyzer, serta alat
27
multiwall plate tissue culture (uji aktivitas antimalaria).
Bahan-bahan yang digunakan adalah trifeniltimah(IV) klorida, asam 4-hidroksibenzoat, asam 4-klorobenzoat, metanol p.a, akuades, NaOH, media RPMI-1640, 10% AB+ serum manusia, 5% haematokrit, klorokuin, DMSO dan parasit malaria jenis P. falciparum strain 3D7.
C. Cara Kerja
Prosedur untuk sintesis senyawa trifeniltimah(IV) hidroksida, trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat pada penelitian ini diadopsi dari prosedur yang dilakukan oleh Szorscik et al. (2002) dan Hadi et al. (2009).
1.
Sintesis Senyawa Trifeniltimah(IV) Hidroksida [(C6H5)3SnOH]
Trifeniltimah(IV) klorida [(C6H5)3SnCl] sebanyak 0,03 mol (11,5650 gram) direaksikan dengan 0,03 mol (1,2000 gram) NaOH dalam 50 mL metanol p.a. selama 1 jam menggunakan hot plate stirrer, selanjutnya endapan yang dihasilkan disaring dengan menggunakan kertas saring Whattman No. 42, lalu dicuci dengan akuabides dan metanol p.a. kemudian didiamkan di dalam desikator selama kurang lebih 2 minggu untuk menghasilkan padatan (C6H5)3SnOH. Kristal (C6H5)3SnCl dan (C6H5)3SnOH dikarakterisasi dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 190-380 nm (Sudjadi, 1985), spektrofotometer IR, dan dianalisis kandungan unsur C dan H dengan alat microelemental analyzer.
28
2.
Sintesis Senyawa Trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat [(C6H5)3Sn(C6H4(Cl)COO)]
Senyawa trifeniltimah(IV) hidroksida (C6H5)3SnOH dengan berat molekul 367,02 g/mol sebanyak 1,1011 gram direaksikan dengan 0,4697 gram 4-klorobenzoat (perbandingan mol 1:1) dalam 30 mL metanol p.a. dan direfluks selama 4 jam dengan pemanas konstan pada suhu 60°C. Setelah reaksi sempurna, metanol p.a. diuapkan dan dikeringkan di dalam desikator selama kurang lebih 4 minggu sampai diperoleh kristal kering. Kristal yang diperoleh dikarakterisasi dengan spektrofotometer IR, spektrofotometer UV-Vis dan spektrometer NMR. Analisis kandungan unsur C dan H dengan menggunakan alat microelemental analyzer , serta diuji aktivitas antimalarianya pada parasit malaria jenis P. falciparum strain 3D7.
3.
Sintesis Senyawa Trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat [(C6H5)3Sn(C6H4(OH)COO)]
Senyawa trifeniltimah(IV) hidroksida [(C6H5)3SnOH)] sebanyak 1,1011 gram direaksikan dengan 0,4144 gram asam 4-hidroksibenzoat (perbandingan mol 1:1) dalam pelarut metanol p.a. 30 mL dan direfluks selama 4 jam pada suhu 60oC. Setelah reaksi sempurna, metanol diuapkan dan dikeringkan dalam desikator sampai diperoleh kristal kering. Kristal yang diperoleh selanjutnya dikarakterisasi dengan spektrofotometer IR, spektrometer NMR, microelemental analyzer dan spektrofotometer UV-Vis yang diukur pada panjang gelombang 190-380 nm (Sudjadi,1985), serta diuji aktivitas antimalarianya pada parasit malaria jenis P. falciparum strain 3D7.
29
4.
Pengujian Bioaktivitas Antimalaria Terhadap Parasit Malaria Jenis P. falciparum strain 3D7 Secara In Vitro
Pengujian bioaktivitas antimalaria terhadap parasit malaria jenis P. falciparum strain 3D7 secara in vitro dilakukan berdasarkan prosedur Harijanto (2006). Cara yang digunakan adalah kultur parasit dipropagasi pada sel kultur yang mengandung media RPMI-1640 sehingga menjadi suspensi parasit dengan kadar parasitemia ±1% dan hematokrit 5%.
Setiap senyawa yang diuji mula-mula dilarutkan dalam DMSO dan diencerkan pada berbagai konsentrasi yang berbeda yakni 10 μg/mL, 1 μg/mL, 0.1 μg/mL, 0.01 μg/mL dan 0.001 μg/mL dalam media malaria yang telah dibuat. Klorokuin digunakan sebagai kontrol positif. Untuk menentukan aktivitas antimalaria pada setiap senyawa uji, parasit diletakan pada tempat kultur yang berisi 24 sumuran dengan adanya berbagai konsentrasi senyawa yang diuji. Kultur diinkubasi selama 48 jam pada suhu 37oC. Parasit yang tumbuh dimonitor dengan membuat tetesan darah yang telah dikeringkan dengan metanol dan diberi Giemsa 20%.
Selanjutnya dihitung persen parasitemia dan persen penghambatan pertumbuhan parasit dengan mengitung jumlah eritrosit yang terinfeksi setiap 1000 eritrosit dibawah mikroskop, lalu dilakukan analisis probit untuk mengetahui nilai IC50.
52
V.
KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, diperoleh kesimpulan sebagai berikut: 1. Diperoleh senyawa trifeniltimah(IV) hidroksida, trifeniltimah(IV) 4klorobenzoat dan trifeniltimah(IV) 4-hidroksibenzoat berbentuk padatan berwarna putih dengan rendemen masing–masing 98,54%, 98,89%, dan 92,40% . 2. Berdasarkan hasil analasis dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis, IR, dan spektrometer NMR kedua senyawa hasil sintesis merupakan senyawa target sesuai yang diinginkan. 3. Berdasarkan data analisis menggunakan microelemental analyzer, selisih masing-masing unsur hasil analisis dengan hasil perhitungan secara teoritis masih berada pada kisaran 1-2%, hal ini menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis dalam katagori murni. 4. Senyawa trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat memiliki aktivitas antimalaria yang cukup baik dibandingkan senyawa trifeniltimah(IV) 4hidroksibenzoat dengan nilai IC50 = 0,034 μg/mL.
52
B. Saran Perlu dilakukan uji titik leleh untuk memastikan kemurnian senyawa tersebut dan uji aktivitas antimalaria secara in vitro dengan menggunakan metode yang berbeda untuk pengembangan penelitian lebih lanjut.
31
DAFTAR PUSTAKA
Achmadi, U. F. 2010. Manajemen Penyakit Berbasis Wilayah. Universitas Indonesia-Press. Jakarta. Arryanto, Y. 2008. Seri Reaksi Anorganik Mekanisme Reaksi Anorganik. Jurusan Kimia FMIPA UGM dan Gala Ilmu Semesta. Yogyakarta. Awang, N., H. Jumat, S. A. Ishak, and N. F. Kamaludin. 2014. Evaluation of the Ex vivo Antimalarial Activity of Organotin(IV) Ethylphenyldithiocarbamate on Erythrocytes Infected with Plasmodium berghei Nk 65. Pakistan Journal of Biological Sciences. 17 (6): 836-842. Bakirderee, S. 2013. Speciation Studies in Soil, Sediment and Environmental Samples. Taylor and Francis Group, LLC. France. Hal 577. Bharti, S. K. and S. K. Singh. 2009. Metal Based Drugs: Current Useand Future Potential. Der Pharmacia Lettre. 1 (2): 39-51. Blunden, S. J., P. A. Cusack, and R. Hill. 1987. in The Industrial Uses of Tin Chemicals. The Royal Society of Chemistry. London. Bonire, J. J., G.A. Ayoko, P.F. Olurinola, J.O. Ehinmidu, N.S.N. Jalil, and A.A. Omachi. 1998. Synthesis and Antifungal Activity of Some Organotin(IV) Carboxylates. Metal-Based Drugs. 5 (4): 233-236. Boyd, W. 1970. The Male Reproductive System. In: A Textbook of Pathology. 8th edn. Lea & Febiger. Philadelphia. Cotton, F. A. dan G. Wilkinson. 2007. Kimia Anorganik Dasar. Alih bahasa S. Suharto. Penerbit UI Press. Jakarta. Hlm 572-608. Cotton, F. A. dan G. Wilkinson. 1989. Kimia Anorganik Dasar. Penerbit UI Press. Jakarta.
54
Crouse, K. A., K. B. Chew, M. T. H. Tarafder, A. Kasbollah, A. M. Ali, B. M. Yamin, and H. K. Fun. 2004. Synthesis, Characterization and Bio-activity of S2- Picolyldithiocarbazate S2PDTC), Some of Its Schiff Bases and Their Ni(II) Complexes and X-ray Structure of S-2-picolyl-β-N-(2-acetylpyrrole) dithiocarbazate. Polyhedron. 23 (1): 161-168. Daintith, J. 1990. Kamus Lengkap Kimia (Oxford). Erlangga. Jakarta. Davies, A. G. 2004. Organotin Chemistry. VCH Weinhein. Germany. Day, R. A. dan A. L. Underwood. 1998. Analisis Kimia Kuantitatif Edisi Keenam. Terjemahan oleh A.H. Pudjaatmaka. Erlangga. Jakarta. De Vos, D., R. Willem, M. Gielen, K. E. Van Wingerden, and K. Nooter. 1998. The Development of Novel Organotin Anti-Tumor Drugs: Structure and Activity. Metal Based Drugs. 5 (4): 179-188. Elianasari dan S. Hadi. 2012. Aktivitas in vitro dan Studi Perbandingan Beberapa Senyawa Organotimah(IV) 4-hidroksibenzoat terhadap Sel Leukimia, L-1210. Jurnal Sains MIPA. 18 (1): 23-28 Fessenden, R. J. dan J. S. Fessenden.1986. Kimia Organik Dasar Edisi Ketiga Jilid 2. Terjemahan oleh A.H. Pudjaatmaka. Erlangga. Jakarta. Gardiner, D. L., J. S. MsCarthy, and K. R. Trenhole, 2005. Malaria in The Post Genomic Era; Light at End of The Tunnel Or Just Another Train. Postgraduate Medical Journal. 81: 505-509. Gielen, M. 2003. An Overview of Forty Years Organotin Chemistry Developed at The Free Universities of Brussels ULB and VUB. Journal Braziloan Chemical Society. 14 (6): 870-877. Gielen, M., M. Biesemans, D. de Vos, and R. Willem. 2000. Synthesis, characterization and in vitro antitumor activity of di- and triorganotin of polyoxa- and biologically relevant carboxylic acids. Journal of Inorganic. Biochemistry. 79 (1-4): 139-145. Gleeson, B., J. Claffey, D. Ertler, M. Hogan, and H. Muller-Bunz, F. Paradisi, D. Wallis and M. Tacke. 2008. Novel Organotin Antibacterial and Anticancer Drug. Polyhedron. 27 (18): 3619-3624. Good, M. 2007. Malaria Research. http://www.qimr.edu.au/research/labs/michaelg/index.html/ diakses tanggal 4 Nopember 2016.
55
Gora, W. B. 2005. Synthesis and Characterization of Organotin(IV) Complexes with Donor Ligands. Thesis. Department of Chemistry, Gomal University Dera Ismail Khan. Pakistan. Greenwood, N. N. and A. Earnshaw. 1990. Chemie der Elemente. Willey-VCH Verlags gesellschaft mbH. Weinheim. Hadi, S., H. Afriyani, W. D. Anggraini, H. I. Qudus, and T. Suhartati. 2015. Synthesis and Potency Study of Some Dibutyltin(IV) Dinitrobenzoate Compounds as Corrosion Inhibitor for Mild Steel HRP in DMSO-HCl Solution. Asian Journal of Chemistry. 27 (4): 1509-1512. Hadi, S., M. Rilyanti, and Suharso. 2012. In Vitro Activity and Comparative Studies Of Some Organotin(IV) Benzoate Derivatives Against Leukemia Cancer Cell, L-1210. Indonesian Journal of Chemistry. 12 (2): 172-177. Hadi, S. and M. Rilyanti. 2010. Synthesis and In Vitro Anticancer Activity of Some Organotin(IV) Benzoate Compounds. Oriental Journal of Chemistry. 26 (3): 775-779. Hadi, S., M. Rilyanti, and Nurhasanah. 2009. Comparative Study on the Antifungal Activity of Some Di- and Tributyltin(IV) Carboxylate Compounds. Modern Applied Science. 3 (1): 12-17. Hansch, C. and R. P. Verma. 2009. Larvicidal Activities of Some Organotin Compounds on Mosquito Larvae: A QSAR study. European Journal of Medicinal Chemistry. 44 (1): 260-273. Hans-Dieter, J. and H. Jeschkeit.1994. Concise Encyclopedia Chemistry. De Gruyer. New York. Harijanto, P. N., A. Nugroho, dan C. A. Gunawan. 2010. Malaria dari Molekuler ke Klinis. Edisi 2. EGC. Jakarta. Harijanto, P. N. 2006. Ilmu Penyakit Dalam. Departemen IPD FK UI. Jakarta. Hinwood, B. 1987. A Textbook of Science for The Health Professions. Department of Biological Science Sydney Institute of Technology. Australia. Iswantoro, B. 2015. Sintesis dan Karakterisasi Senyawa Difeniltimah(IV) Klorobenzoat sebagai Antikorosi pada Baja Lunak. Tesis. Universitas Lampung. Bandar Lampung. Kristianingrum, S. 2014. Spektroskopi Resonansi Magnetik Inti (NMR). Universitas Negeri Yogyakarta. Yogyakarta.
56
Krogstad, D. J., I. Y. Gluzman, D. E. Kyle, A. M. Oduola, S. K. Martin, W. K. Milhous, and P. H. Schlesinger. 1987. Efflux of Chloroquine from Plasmodium falciparum: Mechanism of Chloroquine Resistance. Science. 238 (4831): 12831285. Kurniasih, H. 2015. Sintesis dan Karakterisasi Senyawa Dibutiltimah(IV) Klorobenzoat sebagai Antikorosi pada Baja Lunak. Tesis. Universitas Lampung. Bandar Lampung. Mahmood, S., S. Ali, M. H. Bhatti, M. Mazhar, and R. Iqbal. 2003. Synthesis, Characterization, and Biological Applications of Organotin(IV) Derivatives of 2-(2-Fluoro-4-biphenyl) Propanoic Acid. Turkish Journal of Chemistry. 27: 657-666. Maiti, A., A. K. Guha, and S. Ghosh. 1988. Ligational Behavior of Two Biologically Active N-S Donors Toward Oxovanadium(IV) Ion and Potentiation of Their Antibacterial Activities by Chelation to Metal Ions. Journal of Inorganic Biochemistry. 33 (1): 57-65. Maulana, T. 2003. Beberapa Aspek Lingkungan yang Berhubungan Dengan Angka Kejadian Malaria Di Desa Suka Jaya, Suka Karya, Suka Makmur, dan Air Dingin, Kecamatan Simeulue, Kabupaten Simeulue, Provinsi Nangro Aceh Darussalam. Tesis. Unviersitas Sumatera Utara. Medan. Novelli, F., M. Recine, F. Sparatore, and C. Juliano. 1999. Triorganotin Compounds as Antimicrobial Agents. IL Farmaco. 54 (4): 237-241. Nurissalam, M. 2015.Sintesis dan Karakterisasi Senyawa Trifeniltimah(IV) Klorobenzoat sebagai Antikorosi pada Baja Lunak. Tesis. Universitas Lampung. Bandar Lampung. Okpako, D. T. 1991. Principles of Pharmaology: a Tropical Approach. Cambridge University Press. Cambridge. p. 228-232. Pellei, M., G. G. Lobbia, M. Mancini, R. Spagma, and C. Santini. 2006. Synthesis and Characterization of New Organotin(IV) Complexes with Polyfunctional Ligands. Journal of Organometallic Chemistry. 691 (8): 1615-1621. Pellerito, L. and L. Nagy. 2002. Organotin(IV)n+ Complexes Formed with Biologically Active Ligands: Equilibrium and Structural Studies and Some Biological Aspect. Coordination Chemistry Reviews. 224 (1-2): 111-150. Pereyre, M., J. P.Quintard, and A. Rahm. 1987. Tin in Organic Synthesis. Butterworths. London.
57
Petrucci, R. H. 1999. Kimia Dasar Prinsip dan Terapan Modern. Erlangga. Jakarta. Prabowo, A. 2008. Malaria Mencegah dan Mengatasinya. Puspa Swara. Jakarta. Pradines, B., E. Orlandi-Pradines, M. Henry, H. Bogreau, T. Fusai, J. Mosnier, E. Baret, C. Durand, H. Bouchiba, K. Penhoat, and C. Rogier. 2005. Metallocenes and Malaria: A New Therapeutic Approach. Annales Pharmaceutiques Francaises. 63 (4): 284-294. Purwantiningsih, S. 2003. Artemisinin dari Artemisia sacrorum, Leddeb dan Turunannya sebagai Komponen Bioaktif Antimalaria. Disertasi. Institut Pertanian Bogor. Bogor. Rastogi, R. B., M. M. Singh, K. Singh, and M. Yadav. 2011. Organotin Dithiobiurets as Corrosion Inhibitors for Mild Steel-Dimethyl Sulfoxide Containing Hcl. African Journal of Pure and Applied Chemistry. 5 (2): 19-33. Rastogi, R. B., M.M. Singh, K. Singh, and M. Yadav. 2005. Organotin Dithiohydrazodicarbonamides as Corrosion Inhibitors for Mild Steel Dimethyl Sulfoxide Containing HCl. Portugaliae Electrochimica Acta. 22 (2): 315–332. Sardjono, T. W. dan L. E. Fitri. 2007. Malaria, Mekanisme terjadinya Penyakit dan Pedoman Penanganannya. Laboratorium Parasit FKUB. Malang. Schlesinger, P. H., D. J. Krogstad, and B. L. Herwaldt. 1988. Antimicrobial Agents: Mechanisms of Action. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 32 (6): 793798. Setiawan, A. 2016. Kajian Aktivitas Antibakteri Senyawa Trifeniltimah(IV) 4hidroksibenzoat dan Trifeniltimah(IV) 4-klorobenzoat Terhadap Bakteri Gram Negatif Bacillus sp. Skripsi. Universitas Lampung. Bandar Lampung. Siddiqi, Z. A., M. Shahid, S. Kumar, M. Khalid, and S. Noor. 2009. Synthesis, Crystal Structure and In Vitro Antitumor Activity of Carboxylate Bridged Dinuclear Organotin(IV) Complexes. Journal of Organometallic Chemistry. 694 (23): 3768-3774. Sigma-Aldrich. 2014. Material Safety Data Sheet for 4-Chlorobenzoic acid. Product Number: 135585, Version 4.4 (Revision Date 07/01/2014). http://www.sigmaaldrich.com/safety-center.html/diakses 4 Nopember 2016. Singh, R., P. Chaudary and N. K. Khausik. 2010. A Review: Organotin Compounds in Corrosion Inhibition. Review in Inorganic Chemistry. 30 (4): 275 – 294.
58
Smith, P. J. 1998. Chemistry of Tin. Springer Science+Business Media Dordrecht. British. Hal 3. Smith, P. J. 1977. Toxicological Data on Organotin Compounds. ITRI Publication 538. International Tin Research Institute. Perivale. Soni, S., S. Dhawan, K. M. Rosen, M. Chafel, A. H. Chishti, and M. Hanspal. 2005. Characterization of Events Preceding The Release of Malaria Parasite from The Host Red Blood Cell. Blood Cells, Molecules, and Diseases. 35 (2): 201-211. Sudjadi. 1985. Penentuan Struktur Senyawa Organik. Ghalia Indonesia. Jakarta. Svehla, G. 1985. Vogel:Buku Teks Analisis Anorganik Kualitatif Makro dan Semimikro. Diterjemahkan oleh: Setionodan A. H. Pudjaatmaka. PT Kalman Media Pustaka. Jakarta. Sweetman, S. C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference, 36th ed. Pharmaceutical Press. New York. Syamsudin. 2012. Mekanisme Kerja Obat Antimalaria. http://jifi.ffup.org/wpcontent/uploads/2012/03/Syamsudin.Mekanisme.pdf / diakses tanggal 20 Oktober 2016. Szorcsik, A., L. Nagy, K. Gadja-Schrantz, L. Pallerito, E. Nagy and E. T. Edelmann. 2002. Structural Studies on Organotin(IV) Complexes Formed with Ligands Containing {S, N, O} Donor Atoms. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 252 (3): 523- 530. Teoh, S. G., S. H. Ang, S. B. Teo, H. K. Fun, and K. L. Khew. 1997. Synthesis, Crystal Structure and Biological Activity of bis(acetonethiosemicarbazone S)dichlorodiphenyltin(IV). Journal of the Chemical Society Dalton Transaction. 4: 465-468. Van Der Weij, F.W. 1981. Kinetics and Mechanism of Urethane Formation Catalysed by Organotin Compound. Journal Science Polymer Chemistry. 19 (2): 381-388. White, N. J. 2004. Antimalarial Drug Resistance. The Journal of Clinical Investigation. 113 (8): 1084-1092. Widyawaruyanti, A., A. P. Devi, N. Fatri, L. Tumewu, I. S. Tantular, and A. F. Hafid. 2014. In vitro Antimalaria Activity Screening of Saveral Indonesian Plants using HRP2 Assay. Internasional Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 6 (6): 125-128
59
Wilkinson, G. 1982. Compreherensive Organometalic Chemistry, International Tin Research Insitute, Publication No. 618. Pergamon Press. Oxford. Zupriwidani. 2013. Faktor-Faktor yang Berhubungan Dengan Kejadian Malaria di Desa Rantau Panjang Kecamatan Pantai Labu Kabupaten Deli Serdang Tahun 2013 . Skripsi. Universitas Sumatera Utara. Medan.
