Silvia Molendijk
Juiste enzymactiviteit is de basis van een gezond functionerend lichaam. Enzymen breken voedsel af tot basisbestanddelen die het lichaam kan gebruiken. Naast de spijsvertering hebben enzymen ook heel veel andere functies. Ze ruimen de voedselresten op, zodat een lekkende darm kan genezen en intolerantieacties vermindert worden. Enzymen kunnen verstoppingen van slagaders en ophoping in de gewrichten voorkomen. Daarnaast verminderen enzymen de belasting op het immuunsysteem door het opruimen van vrije radicalen en het verhogen van de leukocyten activiteit, T-celactiviteit en fungeren ze tevens als immuunsysteemregulatoren. (Bonney en Davies 1980; Lehmann et al., 1992). Een gezond lichaam heeft een goed enzymniveau Volgens C.H. Wynn (Struktur und Funktion von Enzymen) hebben alle enzymen een eiwittenkarakter, maar zijn niet alle eiwitten enzymen. Dr. Hiromi Shinya schrijft in zijn boek ‘De Enzymfactor’ over zijn opmerkelijke ontdekking, dat wanneer er in een bepaald deel van het lichaam een grote hoeveelheid van een bepaald enzym word verbruikt, in andere delen van het lichaam een tekort aan noodzakelijke enzymen blijkt op te treden. Zijn conclusie luidt: “Als een lichaam een overvloed aan enzymen bezit, wordt de levensenergie en het immuunsysteem erdoor versterkt. Vermijd uitputting van je lichaamsenzymen, houdt het enzymniveau in stand en je lichaam zal gezond blijven”. Het in balans zijn en houden van de juiste enzymactiviteit in het lichaam is dus de basis van een gezond functioneren van het hele menselijk en dierlijk systeem. Enzymactiviteit in relatie tot ziekten Dat enzymactiviteit een grote rol speelt bij een behoorlijk aantal aandoeningen, blijkt wel uit de vele studies en onderzoeken met betrekking tot autisme, darmdysbiose, diabetes mellitus type 2, cardiovasculaire risico’s, wiegendood, neurologische aandoeningen, afweer- immuunsysteem gerelateerde aandoeningen, allergische aandoeningen, astma, huidproblemen, gebitsproblemen, versnelde veroudering, gewrichtspijnen, spierkrampen, depressies en zelfs kanker. Er is een aantoonbare relatie tussen enzymdeficiënties en ziekten. Transglucosidase (α-glucosidase – Aspergillus oryzae) enzym Transglucosidase is een enzym wat zetmeel omzet in prebiotische vezel in het spijsverteringskanaal. Transglucosidase staat bekend om zijn ondersteuning bij het handhaven van een gezonde bloedglucosespiegel, insulineniveau, cholesterol en lichaamsgewicht. Transglucosidase bevordert de groei van nuttige darmbacteriën en ondersteunt de metabolische conditie van bacteriekolonies. De transglucosidase van Aspergillus oryzae synthetiseert uit maltose de disaccharide isomaltose, de trisaccharides, de 4-a-isomaltosyl-n-glucose (panose), de 6-ocisomaltosyl-D-glucose (dextrantriose) en de tetrasaccharide 4ol-dextrantriosyl-n-glucose. Transglucosidase kan koolhydraten omzetten in oligosacchariden. Producten zoals panose en Isomaltooligosaccharide zijn onverteerbare oligosacchariden. Ze worden voornamelijk gebruikt door de Bifidobacteria. Wanneer er een deficiëntie van deze darmbacteriën is, zullen de onverteerbare oligosacchariden de blindedarm weten te bereiken. De afdeling Gastro-enterologie, van de Aichi Medical University School of Medicine in Japan heeft onderzoek gedaan naar de effecten van transglucosidase (TGD) bij diabetes type 2 en de cardiovasculaire risico factoren. In deze studie werd een significante verlaging gevonden van de insulineconcentratie, LDL cholesterol, triglyceride en de diastolische bloeddruk, door toedieningen van TGD 300mg/dag – 900 mg/dag. De resultaten van een recentelijke studie door dezelfde onderzoekers, tonen aan dat door toediening van de juiste hoeveelheid Transglucosidase, het lichaamsgewicht en de glucosewaarden van T2DM (type 2 diabetes mellitus) patiënten verbeterd. Daarnaast concludeerde men ook dat T2DM bij mensen geassocieerd kan worden met een verandering in de samenstelling van de intestinale microflora. De Transglucosidase behandeling verbeterde de metabolische conditie en de fecale microbiotica van T2DM. Deze gegevens wijzen erop dat er een relatie is tussen metabolische ziekten en de bacteriële populatie in de darm. Gebaseerd op de resultaten van de onderhavige studie, suggereren we dat de TGD behandeling de bloedsuikerspiegel verlaagt en het toenemen van lichaamsgewicht voorkomt, door het induceren van de productie van oligosacchariden in het maagdarmkanaal en modulatie van de darmflora compositie. Transglucosidase wordt als effectief beschouwd in het bevorderen van de groei van nuttige darmbacteriën. Enzymen en probiotica Huidig onderzoek heeft aangetoond dat probiotica en enzymen een grote rol kunnen spelen in het verminderen van de ontsteking en de symptomen van coeliakie. Vele bacteriestammen zijn onderzocht op hun effecten op de eiwitvertering, alsmede op de bescherming van de darmcellen. Het onderzoek was met name gericht op de Lactobacillus, en hun gevolgen voor verhoogde gluten tolerantie bij mensen met coeliakie. Gebleken is dat geselecteerde lactobacilli in staat zijn om de aanvallende gluten-eiwitten af te breken en merkbaar de toxiciteit van proline-rijke epitopen* te verminderen, zowel in vitro als in vivo. Niet alleen heeft men deze gunstige bacteriën onderzocht op hun gebruik als ingenomen supplement, maar ook op hun activiteiten in de verwerking van levensmiddelen. Bacteriële enzympreparaten en zuivere probiotische preparaten hebben laten zien dat ze de gliadine epitopen verteren en een belangrijke rol in de ontwikkeling van coeliakie spelen, elke dag op een steeds andere manier. Naast het verminderen van het risico op intestinale schade door direct te werken op eiwitfracties, hebben probiotica ook aangetoond dat de functie van darmcellen direct verandert. Uit een studie met een probiotisch enzympreparaat, waar gekeken werd naar het vermogen om bepaalde epitopen te verteren, kwam naar voren dat de barrièrefunctie capaciteit van de cellen langs het darmkanaal was verhoogd, wat zou kunnen helpen bij het voorkomen van opname in het bloed van deze epitopen. Vele andere onderzoeken geven herhaaldelijk dezelfde bevindingen, terwijl ze daarnaast ook het vermogen van probiotica aantonen om de tight junctions tussen de cellen en snelle slijmafscheiding te stabiliseren, welke de beschermingsmechanismen van de darmen zijn. Deze beschermende mechanismen uit diverse probiotische stammen bewijzen in staat te zijn de darmwand te beschermen tegen verschillende factoren, zoals besmettelijke bacteriën en ontstekingsfactoren of cytokines. Suppletie met verschillende bacteriële stammen in een probiotisch enzymmengsel zou kunnen helpen bij het remmen van gluten/gliadine-geïnduceerde schade in de dunne darm. Bovendien kunnen probiotica het herstel versnellen van beschadigde villi na het aanpassen van een glutenvrij dieet of bescherming bieden aan de darmwand tegen verborgen sporen van gluten. *Epitopen zijn herkennigsplaatsen van een antilichaam op een bepaald antigeen. Een epitoop is een deel van een macromolecuul dat herkend kan worden door antilichamen, B-cellen en T-cellen van het immuunsysteem. Het deel van het antilichaam dat de epitoop herkent, wordt de paratoop genoemd. Meestal worden epitopen alleen zo genoemd als ze lichaamsvreemd zijn; lichaamseigen moleculen die herkend worden kunnen echter ook epitoop genoemd worden.
Enzymen, probiotica en Autisme - ASD (autism spectrum disorder) Dr. Tim Buie, pediatrisch gastro-enteroloog aan de Harvard (university) Mass General (hospital), onderzocht bijna vijfhonderd ASD-kinderen en voerde bij meer dan honderd van hen gastro-intestinale endoscopies uit met biopsies. Meer dan de helft van deze kinderen bleek te
lijden aan behandelbare, matige tot ernstige, gastro-intestinale problemen als oesophagitis (slokdarmontsteking), gastritis en enterocolitis alsook aan nodulaire lymfoïde hyperplasie (snelle knobbelachtige toename van het aantal lymfocyten in de lymfeklieren).Tijdens een conferentie verwoordde Dr. Buie zijn conclusie en die van een groeiend aantal klinische onderzoekers en artsen: “Deze kinderen zijn ziek, hebben pijn. Hier is meer aan de hand dan louter mentaal neurologisch disfunctioneren”. Heel wat symptomen van autisme zoals zelf verwondend gedrag, onbegrijpelijke woede-uitbarstingen, abnormale slaappatronen en andere vreemde gedragingen zouden wel eens uitingen van pijn kunnen zijn van niet-communicatieve kinderen”. Opmerkelijke resultaten uit dit onderzoek waren dat 10 op 90 kinderen (11%) een lage enzymactiviteit in de pancreas hadden. Twee van deze tien kinderen leden aan algehele pancreasinsufficiëntie, 5 kinderen bleken een combinatie van meerdere enzymdefecten te hebben. Daarnaast zag men bij de koolhydratenvertering een lactasedeficiëntie bij 55% van de onderzochte ASD-kinderen, bij 15% een gecombineerde deficiëntie voor disaccharidase enzymen en een duidelijke correlatie tussen de enzymanalyses en de hydrogene ademtests. Na de diagnose werden de patiënten door dr. Buie succesvol behandeld met onder meer enzymen en probiotica. Resultaat was een significante vooruitgang in de toestand van deze patiënten. Onbehandeld zouden deze gastro-intestinale problemen de neurologische problemen verder gecompliceerd hebben en zowel de lichamelijke als de autistische symptomen zouden verergerd zijn. DPP IV en Autisme - ADHD Er is een zeer belangrijk proteolytisch enzym, welke wordt opgenomen in de cellen van de villi van de dunne darm; dipeptidyl dipeptidase IV (DPP IV). Autisme onderzoek heeft in haar studie de rol van DPP IV meegenomen bij de vertering van het antigene gluten- en caseïne eiwit ‘gliadine’. De "dader"(gliadine in dit geval) die door het immuunsysteem herkend wordt, noemt men een epitoop en deze kan een auto-immuunreactie veroorzaken. Deze proline-bevattende epitopen, hebben laten zien dat ze in staat zijn tot de darmwand door te dringen of zelfs de darmwand te passeren en worden dan via het bloed naar de hersenen getransporteerd, waar ze interfereren met normale cognitieve processen. Elimineren van gluten en caseïne heeft aangetoond effectief te zijn in het verminderen van een aantal gedrags-symptomen bij autisme. Een specifieke studie heeft gekeken naar de neurologische effecten van het dieet betreffende het glutenfragment ‘gliadine’ bij autistische kinderen met gastro-intestinale problemen. Er kon aangetoond worden, dat wanneer deze kinderen werden blootgesteld aan een orale dosis (1g) gliadine, de frontale zenuwimpulsen aanzienlijk waren geremd. In twee afzonderlijke studies met een grote groep van autistische patiënten, werd opgemerkt dat er een verbetering van de sociale, cognitieve en communicatieve vaardigheden plaatsvond wanneer ze op een gluten- en koemelkvrij dieet of alleen een koemelkvrijdieet werden gezet. De specifieke verontrustende epitopen in gluten en caseïne zijn rijk aan het aminozuur proline. Studies tonen aan dat endopeptidases, of enzymen die eiwitbindingen binnenin het molecuul breken in plaats van aan de uiteinden, welke normaal vrijkomen uit de alvleesklier, de epitopen niet effectief verteren. Dit suggereert dat DPP IV voor de vertering in de dunne darm cruciaal is. Onderzoek heeft ook aangetoond dat de DPP-IV-activiteit in patiënten met autisme laag is en dat het onvermogen om bepaalde eiwitten te verteren na een gluten of caseïne-rijke maaltijd, bijdraagt aan de ontwikkeling van symptomen. In een studie naar het DPP IV enzym werden twee populaties ratten vergeleken, een groep met intestinale DPP IV en een groep bij wie het enzym genetisch ontbrak. De ratten kregen 4 weken lang een dieet, welke rijk was aan proline bevattende peptiden. De controlegroep (met DPP IV) had na 4 weken diëten een gehandhaafd lichaamsgewicht, terwijl de groep waarbij DPP IV ontbrak een aanzienlijke gewichtsverlies had. Dit wijst erop, dat het verschil in proteolytische activiteiten tussen de twee groepen ratten uitsluitend te wijten is aan de afwezigheid van het DPP IV enzym. Verder is ook aangetoond dat DPP IV de gluten en caseïne afbrekende capaciteit van andere proteolytische enzymen sterk verbeterd. Bij ratten, is de functionele expressie van DPP-IV in de intestinale- en niercellen, een vereiste voor een goede vertering van gliadine en ook voor de renale filtratie van de zuivelexorfine ‘beta-casomorfine’. Onderzoek naar het gebruik van aanvullende suppletie met DPP-IV bij mensen is beperkt, maar een klinische studie onderzocht de effecten van een multi-enzympreparaat met DPP-IV activiteit in een groep van 22 kinderen en jonge volwassenen met ASS. Deze open-label studie, waarin 12 weken een enzymmengsel gesupplementeerd werd, heeft geleid tot aanzienlijke verbeteringen in de meeste klinische parameters zoals aandacht, begrip, spijsvertering, oogcontact, hyperactiviteit, stemmingswisselingen, slaap, socialisatie, spraak en perseveratie (het voortduren van een handeling, nadat de prikkel hiertoe heeft opgehouden). Een groeiend hoeveelheid bewijs suggereert dus dat exogeen DPP-IV een aanzienlijk voordeel kan zijn voor het in balans brengen van de spijsvertering en het terugdringen van de neuro symptomen die gepaard gaan met de reactiviteit voor gluten, caseïne, andere allergenen en neuro-actieve voedingseiwitten. Exorfinen en autisme Dr. Pangborn, Ph.D. (Chemical engineer, Syracuse University) stelt dat verteringsenzymenpreparaten die DPP IV analogen bevatten, behulpzaam blijken te zijn bij maar liefst 50% van de autistische populatie. In zijn onderzoeken kwam het volgende naar voren: Verteringsenzymstoornissen kunnen een rol spelen bij diverse types ASD (autisme) • Disaccharidasen (lactase - maltase ) breken complexe suikers af, bij stoornissen ontstaan dysbiotische flora en infecties; • Verhoogde darmdoorlaatbaarheid, toxiciteit in bloedlipase-stoornissen (vetopname is een probleem); • Dipeptidylpeptidase-4 (uit eiwitten, afgebroken tot peptiden, pancreas en ingewanden secretie van enzymen die peptidasen heten, waarvan vele in de mucosacellen van de darmen). Spijsverteringsdeficiënties: • Lactase bij 60-65% van de autistische populatie- (volgens Horvath et al); • Isomaltase en paltinase bij ongeveer 40% autistische populatie- (volgens Kushak et al.); • DPP-4 exorfine excessen- (volgens Reichelt et al); • Lipase- (volgens Bradstreet); • Melkallergie lymfocyten expressie van CD26 (bindend eiwit voor ADA) is verlaagd: betrokkenheid met ADA bindend eiwit -> CD26/DPP IV door organofosfaat vreemde bacteriën, kwik, geabsorbeerde casomorfinepeptiden en streptokinase. Afwijkende energietoevoer voor celcommunicatie naar aanleiding van exorfinen (opiumpeptide) belasting: Signaal ontvangen door celreceptor en doorgegeven: GTP GDP + P (levert energie) ATP + GDP ADP + GTP (nieuwe energie voor GDP) Fosfocreatine + ADP creatine + ATP Creatine + ATP fosfocreatine + ADP Guanidinoacetaat + SAM creatine + SAH Bovenstaand mechanisme werkt niet goed als er een opiumpeptide of exorfine (glutenmorfine – casomorfine) aan het eiwit gebonden is en tevens de bindingszijde geblokkeerd is. Het eiwit is dan als het ware autistisch!
Volgens Dr. Pangborn is DPP IV (Dipeptidylpeptidase-4/CD26) een: • ‘Brush border’ peptidasen in het slijmvlies van de ingewanden; vertering van casomorfines en peptides, vooral zuivel (caseïne). • Lymfocyten activeringsfactor; betrokken bij transductie van mitogene signalen (signaal overdrachten om de celdeling van T-lymfocyten te bevorderen). Intrinsieke onder expressie of deficiëntie bij melkallergie. • Adenosine deaminase; bindend eiwit- helpt bij de omzetting van adenosine naar inosine. • Lymfocyten receptor; binden van thiomersal, casomorfine peptiden en streptokinase. Deze bindingslocatie loopt gevaar bij toxische invloeden. Resultaat behandeling met betrekking tot eliminatie en toediening van spijsverteringsenzymen:* Melk, zuivelproducten (exclusie dieet): Verbetering 49%, verslechtering 2%, geen effect 50% Spijsverteringsenzymen Verbetering 52%, verslechtering 4%, geen effect 44% *In bovenstaand onderzoek wordt niet gesproken over gluteneliminatie tijdens het dieet en over toediening van het specifieke DPP IV enzym. We mogen er vanuit gaan, gezien de hierboven genoemde onderzoeken en resultaten, dat er met ondersteuning van een gluten-eliminatie dieet en suppletie van een volledig enzympreparaat met DPP IV enzym, nog hogere percentages verbeteringen zouden kunnen optreden. BCM7 en wiegendood. Wiegendood (SIDS) is in de ontwikkelde landen de voornaamste doodsoorzaak van gezond verklaarde baby’s. Er worden verschillende adviezen gegeven met betrekking tot een gezonde en veilige leefomgeving, maar over wat de biologische oorzaak van het spontaan stoppen van de ademhaling zou kunnen zijn, heeft men nog lang in het duister getast. Publicaties uit een Pools onderzoek lijken duidelijkheid te geven. BCM7 (beta-casomorphine7) uit rundermelk, ook wel de ‘Melk Duivel’ genoemd, wordt al langer bestempeld als ‘de boosdoener’. Deze ‘Melk Duivel’, een opioïde welke afstamt van caseïne, komt vrij bij het verteren van A1 beta-caseïne en wordt alleen geproduceerd door een aantal Europese koeienrassen. De A1 beta-caseïne is het gevolg van een gemuteerd gen, duizenden jaren geleden. Wetenschappelijk bewijs heeft de boviene (uit runderen) BCM7 al gelinkt aan verschillende aandoeningen, zoals diabetes type 1, hartaandoeningen en symptomen van autisme. Bij de PUBMED database zijn meer dan 250 peer-reviewed (collegiaal getoetste) medische en wetenschappelijke publicaties over casomorfinen. Echter, het bewijs dat BCM7 een doorslaggevende factor zou kunnen zijn bij SIDS was, tot nu toe, vrij indirect. In de jaren ‘90 zijn beta-casomorfinen gevonden in de hersenen van SIDS baby’s. Het was toen echter niet mogelijk om dit te vergelijken met de hersenen van gezonde baby’s. Wel was aangetoond dat het injecteren van BCM7 bij ratten en konijnen leidt tot apneu. Natuurlijk konden deze experimenten niet op mensen worden uitgevoerd. In die tijd was wel duidelijk geworden, dat baby’s verschillende mate van genetische aanleg konden hebben, maar het verband kon niet exact worden aangetoond. Pas recentelijk kan de stof BCM7 in het bloed aangetoond worden. Drie jaar geleden zijn er nieuwe uitkomsten van een onderzoek uit Polen in de Elsevier van April 2011 gepubliceerd. Het onderzoek werd geleid door Dr. Elzbieta Kostyra en geeft antwoorden op een aantal hoofdvragen. Er is geen twijfel over mogelijk dat BCM7 een risicofactor is voor SIDS. Daarbij is het niet onbelangrijk om te vermelden dat het onderzoek ook heeft aangetoond dat baby’s met lage concentraties DPP IV (dipeptidyl peptidase 4) in het bloed een groter risico lopen dan baby’s met hoge concentraties DPP IV. DPP IV is het enige enzym in het menselijk lichaam dat BCM7 kan afbreken. Het Poolse onderzoek is gebaseerd op het bestuderen van baby’s die levensbedreigende apneu hebben gehad, maar gered konden worden door de ouders of dokters. Bloedanalyse werd uitgevoerd, waarbij de resultaten werden vergeleken met die van gezonde baby’s. De belangrijkste bevindingen waren, dat de risico-baby’s een driemaal zo hoge concentratie boviene BCM7 in het bloed hadden, ten op zichten van de gezonde baby’s. Daarnaast werd er bij deze risico-baby’s ook 42% minder DPP IV in het bloed gevonden. Beide resultaten waren statistisch significant bij p<0,001; dit wil zeggen dat de kans dat deze resultaten door toevallige factoren verkregen zijn, kleiner is dan 1 op 1000. Analyses van gezonde baby’s binnen deze groep toonden een variatie aan van BCM7 en waren positief geassocieerd met meer DPP IV activiteit. Met andere woorden, bij gezonde kinderen heeft het lichaam vanzelfsprekend een grotere DPP IV activiteit wanneer de BCM7 hoog is. Daarentegen was het DPP-IV-niveau in de risicogroep eigenlijk veel lager in plaats van hoger. Dit toont aan dat de risicokinderen een tekort hebben aan vermogen om snel te reageren op een hoge BCM7 concentratie. Ze produceren niet voldoende hoeveelheden van het DPP IV enzym om de beta-casomorfine7 af te breken. Eerder is er door Russische wetenschappers in een ander internationaal tijdschrift, Peptiden, in het najaar van 2009 een gelijkwaardig onderzoek gepubliceerd. Uit deze studie is gebleken dat baby’s, gevoed met zuigelingenvoeding, niet alleen een hoge mate van boviene BCM7 in hun bloed hadden, maar dat een deel van deze baby's ook veel trager waren met het metaboliseren en elimineren van de BCM7 dan de andere baby’s. Deze langzame eliminatie geeft een hoog risico op vertraagde psychomotorische ontwikkeling. De Russische wetenschappers hebben niet onderzocht waarom sommige baby's trage BCM7 eliminators waren, maar een voor de hand liggende hypothese zou zijn dat ze een lage DPP IV niveau in het bloed hadden. De Poolse studie biedt nu sterk bevestigend bewijs voor deze hypothese. Daarnaast is er ook onderzoek gedaan naar moedermelk en deze bleek in een aantal gevallen ook boviene BCM7 te bevatten. Moeders die borstvoeding geven zouden er goed aan doen om geen melk te drinken met A1 beta-caseïne. Verder zouden verschillende vormen van caseïne-eiwit betrokken kunnen zijn bij diabetes, cardiovasculaire en neurologische aandoeningen zoals autisme en schizofrenie. In een onderzoek naar ‘abnormale’ peptiden in patiënten met autisme en schizofrenie werden de volgende bevindingen gedaan: 1. Er werden hoge titers* van IgG antistoffen tegen gliadine (tarwe) gevonden in 87% van de patiënten met autisme en 86% van de patiënten met schizofrenie. 2. Er werden hoge titers van IgG antistoffen tegen boviene caseïne gevonden in 90% van de patiënten met autisme en 93% van de patiënten met schizofrenie. 3. Een gluten- en caseïnevrij dieet veroorzaakte een significante verbetering van 81% van de patiënten met autisme binnen 3 maanden. Tevens werd er overtollige casomorfine of gliadorfine (gluten) gevonden in de urine van personen met autisme en schizofrenie. Ratten die casomorfine kregen toegediend werden aanvankelijk hyperactief en ontwikkelde vervolgens antisociaal gedrag; ze bleven met hun hoofden in de hoek van de kooien zitten. Casomorfine en gliadorfine zijn beiden ook betrokken bij ernstige depressie, coeliakie, ADHD, dyslexie, postpartum psychose en eetstoornissen. *De titer is de grootste verdunning van het serum waarbij de reactie nog kan worden aangetoond. De term wordt meestal gebruikt voor antistoffen die worden gemeten met een agglutinatiereactie.
Wat is CD26/DPP IV nu eigenlijk? CD26 is een glycoproteïne met de bekende dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) activiteit in zijn extracellulaire domein. Deze proteïne komt voor in de surface (celoppervlak) van de meeste celtypes. Dit ecto-enzym (extracellulair enzym) kan N-terminale (begin van een eiwitpeptidesignaal) dipeptiden van polypeptiden (met of proline ofwel alanine residuen) in de voorlaatste positie splitsen en regelt zodoende de activiteiten van een aantal cytokines en chemokines. Chemokines coördineren de verschillende aspecten van de leukocytenmigratie. Ze
spelen een belangrijke rol bij het aangeboren en verworven immuunrespons. De kinetische parameters ondersteunen de hypothese dat CD26/DPP IV bijdraagt tot de afbraak van bepaalde chemokines. Daarnaast is DPP IV in staat om de chemokine receptor CXCR4 te activeren. DPP IV bewerkt veel bioactieve peptiden die van medisch belang zijn en reguleert de eiwit expressie. DPP IV kan associëren met diverse eiwitten, waaronder fibroblast eiwit-alfa (FAP-alpha) en plasminogeen. Het enzym speelt een rol in glucosehomeostase door proteolytische in-activering (degradatie) van de incretines (GLP-1). DPP IV-remmers verbeteren de glucose tolerantie en de celfunctionaliteit van de eilandjes van Langerhans in diermodellen met type 2 diabetes en bij patiënten met diabetes. De rol van DPP IV/CD26 in het immuunsysteem is een combinatie van de exopeptidase activiteit en de interacties met andere moleculen. Hierin bewijst DPP IV/CD26 zich als een co-stimulerend molecuul, die de T-cel activiteit beïnvloedt en de chemotaxis moduleert. Het heeft een antigenetischeen mitogenetische (stof die aanzet tot mitose/celdeling) werking op de stimulatie van de T-Lymfocyten. Daarnaast speelt DPP IV een belangrijke rol in de immuunreactie door het vermogen om zich met adenosine deaminase (ADA)* te binden. DPP IV is nodig voor actie en interactie met cysteïne en staat bekend om zijn associatie met het tyrosine fosfatase CD45. DPP IV is ook betrokken bij de HIV-1 entry, kwaadaardige transformatie en tumorinvasie. DPP IV lijkt te werken als een suppressor (onderdrukker) in de ontwikkeling van kanker en tumoren. DPP IV interfereert op de orgaan specifieke functies en werkt zuiverend op het intestinaal systeem, vooral bij een proline rijk dieet. Het DPP IV enzym is in staat om exorfines af te breken en endorfine-, cortisol- en hormoonniveaus te reguleren. *Adenosine Deaminase of aminhydrolase (ADA) komt voor in de rode bloedcellen en in de bloedvatcellen. Het speelt een rol bij het binden van proteïnen en zinkionen. ADA is nauw betrokken bij het purinemetabolisme (afbraak tot urinezuur). Nucleotide is opgebouwd uit purines en de volgorde van de nucleotiden bepaalt onze genetische informatie. Purine heeft biochemisch belangrijke componenten in een aantal biomoleculen, zoals ATP en GTP. Adenosine Deaminase is dus nodig voor de afbraak van adenosine (energietransfer en signaaltransductie) uit voedsel en voor de omzet van nucleïnezuren in weefsels. Zonder het ADA enzym is het lichaam niet in staat de toxine ‘deoxyadenosine’ af te breken. Als ADA ontbreekt zal de toxine ‘deoxyadenosine’ zich in het lichaam opbouwen en daar de T- en B- Lymfocyten vernietigen.
DPP IV en chronische darmontsteking - Inflammatory Bowel Disease (IBD) Een onderzoek uit Kroatië onthult nieuwe resultaten omtrent de pathogenese van IBD, de activiteit van het DPP IV/CD26 enzym en de eiwitexpressies bij TNBS (Crohn-achtige) darmontstekingen in een muismodel. Vanwege de kleine hoeveelheid aan beschikbare resultaten van darmontstekingen bij muizen met een CD26 deficiëntie, zijn er voor dit onderzoek TNBS-ethanol geïnduceerde darmontstekingen bewerkstelligd bij muizen met een CD26-deficiëntie. Deze studie geeft nieuwe inzichten omtrent de inflammatoire Crohn-achtige verschijnselen bij muizen met een CD26-deficiëntie. De resultaten van de studie laten zien, dat muizen met een CD26-deficiëntie niet zijn beschermd tegen de chemisch geïnduceerde Crohn-achtige darmontsteking. Ze vertonen een specificiteit in histologische schade en ook een verschil in tijdsverloop van de ziekte in vergelijking met de groep wilde muizen. Een verlaagde DPP IV/CD26 activiteit is waargenomen in het serum, de darmen en de hersenen bij C57BL/6 muizen met een darmontsteking, terwijl bij muizen met een CD26-deficiëntie alleen een verlaagde DPP IV/CD26-gerelateerde activiteit in de darmen is aangetoond. Daarnaast is er een verhoogde eiwitexpressie van het CD26-molecuul gevonden in het darmstelsel van wilde muizen met een acute fase van colitis. Er zijn veranderingen in het onstekingsproces van de darmen waargenomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel. Deze resultaten tonen het belang aan van de “gut-brain axis” in de pathogenese van darmontstekingen. DPP IV en zijn rol met betrekking tot kanker Een groep onderzoekers heeft aangetoond dat het CD26/DPP IV niveau kan worden gemanipuleerd door middelen zoals CD26 cDNAdragende plasmiden, siRNA en monoklonale antilichamen (antistoffen die afkomstig zijn van één geactiveerde B-lymfocyt (plasmacel). Het resultaat (in vitro & in vivo) is de remming van celgroei, verhoogde gevoeligheid voor geselecteerde chemotherapeutische middelen en verbeterde overleving van de muis-xenotransplantaat (transplantatie van dierlijke organen bij de mensmodellen). Deze studies hebben het nut van deze tools aangetoond als potentiële gerichte therapieën voor specifieke CD26/DPPIV gerelateerde vormen van kanker. Longkanker is de belangrijkste oorzaak van overlijden door kanker. Longkankers produceren een verscheidenheid aan mitogene groeifactoren die tumorcelproliferatie (snelle vermenigvuldiging) en migratie stimuleren. De celoppervlakprotease, dipeptidyl peptidase IV (DPP IV), is betrokken bij diverse biologische functies, waaronder peptide-gemedieerde cellulaire groei en differentiatie. Er is DPP IV expressie gevonden in verschillende normale weefsels, met inbegrip van het longweefsel en in vele andere soorten menselijke kankers. DPPIV expressie en de enzymatische activiteit worden gedetecteerd in het normale bronchiale en alveolaire epitheel, maar bij verschillende histologische subtypes van longcarcinomen reduceert de DPP IV afgifte. De rol van DPP IV in longcarcinoom is onderzocht op de afgifte van DPP IV. De DPP IV afgifte in de mRNA (moleculen in cellen die DNA-gen codes dragen) en in de eiwitniveaus van ‘nietkleincellige longkanker cellijnen’(NSCLC) en in de normale menselijke bronchiale epitheelcellen werden onderzocht. DPP IV expressie was detecteerbaar in de normale long epitheelcellen, maar afwezig of sterk verminderd in elke NSCLC, zowel in de mRNA als in de eiwitniveaus. Herstel van DPP IV expressie in NSCLC-cellen resulteerde bij naakte muizen in diepgaande morfologische veranderingen, remming van celproliferatie, verankering-onafhankelijke groei en in vitro het remmen van celmigratie en de ontwikkeling van de tumor. DPP IV reexpressie is ook gecorreleerd met een verhoogde p21 expressie, wat leidt tot inductie van apoptose en de celcyclus in G1 fase. Deze effecten gingen gepaard met verhoogde expressie van de celoppervlakeiwitten, fibroblast activerend proteïne (Fapalpha) en CD44, welke worden geassocieerd met onderdrukking van tumorgroei en metastase. Op deze manier kan DPP IV functioneren als een tumor suppressor en in de down regulatie bijdragen tot het verlies van controlegroei in NSCLC cellen. Een soort gelijk onderzoek met betrekking tot melanomen beschrijft de rol van DPP IV als een methylerings promotor, waardoor het DNA aangesproken wordt tot groeiremming en apoptose in melanoomcellen. DPP IV en HIV/Aids Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) is op dit moment een ongeneeslijke ziekte en er worden vele pogingen gedaan over de hele wereld, om deze ziekte te overwinnen. In studies naar het Humane Immunodeficiëntie Virus (HIV) en de ziekteprogressie, is naar voren gekomen, dat T-cellen die CD26/DPP IV afgeven, in voorkeurspositie worden geïnfecteerd en uitgeput bij Hiv-geïnfecteerde individuen. Recente studies hebben een tipje van de sluier opgelicht over de relatie tussen CD26/DPP IV en HIV-infectie. De gevoeligheid van cellen bij een HIV-infectie is gecorreleerd met CD26 expressie. De HIV-transactivator Tat (HIV-gen) en het manteleiwit gp120 hebben een vastgestelde interactie met CD26. Deze waarnemingen geven aan dat CD26 nauw betrokken is bij de HIV cel invoer en dat de CD26gemedieerde T-cel immuunrespons wordt onderdrukt. Bovendien is aangetoond dat de anti-HIV- en chemotactische activiteiten van RANTES (gereguleerd bij activatie; normale T-cel-expressie en secretie) en de afgeleide factor-1 (SDF-1) van stromale cellen (bindweefselcellen) worden geregeld met de DPP IV activiteit van CD26. Hieruit blijkt dat de regulering van de functie van chemokines door CD26/DPP IV essentieel is voor het lymfocyttransport en de besmettelijkheid van HIV-stammen.
DPP IV en SARS/MERS In een nieuw onderzoek over MERS, (Middle East Respiratory Syndrome) ofwel het coronavirus, welke gerelateerd is aan het SARS virus, hebben wetenschappers een manier gevonden waardoor het virus zich bindt aan DPP IV. DPP IV wordt gevonden op het oppervlak van cellen in de luchtwegen (bijvoorbeeld de longen) en de nieren. DPP IV zou het indringen van het virus in de cel blokkeren. DPP IV, Stress en het endorfinesysteem DPP IV reguleert verschillende stoffen die direct of indirect invloed hebben op de hersenen, zoals Neuropeptide Y (NPY) en het CRH (Corticotropin-releasing hormoon). Neuropeptide Y (NPY) is één van de meest rijkelijke neuropeptiden in de hersenen, het centrale en perifere zenuwstelsel. De opeenvolging van de soorten neuropeptiden is sterk geconserveerd. NPY speelt een fysiologische rol, met name bij de controle van voedselinname (hongergevoel) en de energie homeostase (hoog NPY gehalte zorgt voor verminderde fysieke activiteit). NPY stimuleert de productie van CRH (dit heeft een hongergevoel-onderdrukkende werking en verhoogt de energieproductie). NPY heeft invloed op de stofwisseling, de maagzuursecretie, de leercapaciteit, het geheugen en speelt een rol bij candida en epilepsie. Wanneer het vetgehalte in het lichaam stijgt, wordt door kernen in de hypothalamus de NPY productie verhoogd. Het stimuleert immers de betaoxidatie van vetzuren. Er zijn hypothesen dat verhoogde NPY productie te maken heeft met ontstaan van diabetes en met een verhoogde orthosympathicus (deel v/h autonome zenuwstelsel, dat de organen beïnvloedt) activiteit. Het blijkt dat NYP aan zijn N-terminus ((begin van een eiwit- peptidesignaal) met voorkeur twee proline aminopeptidasen: aminopeptidase P en DPP IV verwerkt. De werking van DPP IV genereert NPY (3-36), waarvan eerder is aangetoond dat dit een selectieve agonist is van de klasse van NPY Y2 receptor. De postsecretorische verwerking van NPY kan de werking van de receptor selectief wijzigingen. Dat betekent dat als er een DPP IV deficiëntie is, de NPY zijn functie niet goed kan uitoefenen doordat de werking van zijn receptor veranderd. Ook exorfinen kunnen zich binden aan receptoren die “vrij” toegankelijk zijn, met alle mogelijke gevolgen vandien. Het uitgeput raken van het endorfine systeem is dan waarschijnlijk één van de meest voor de hand liggende reacties van het lichaam als er een aanslag gepleegd wordt op het uit balans raken van de neuropeptiden. DPP IV zou een positieve bijdrage kunnen leveren aan ons hele systeem, met name aan de energiehuishouding, stofwisseling, stressregulatie, gezonde mentale functies en cognitieve functies. Het HUT fabeltje Sommige fabrikanten van enzymsupplementen vermelden HUT (hemoglobine-eenheid op de tyrosine basis) om de DPP IV-activiteit in hun producten uit te drukken. Dit is een verkeerde toepassing van de enzympotentie en nomenclatuur van HUT-eenheden en geeft de algemene capaciteit van een protease aan voor de vertering van hemoglobine. HUT-eenheden geven geen zinvolle informatie over de specifieke hydrolyse van prolyl peptiden of DPP IV activiteit. Het is mogelijk om een protease/peptidase product met uitzonderlijk hoge HUT-eenheden te hebben, terwijl deze totaal geen DPP IV activiteit bezit. Er zijn ook fabrikanten, die met eenheden zoals "DPPU", "CFAU", "CTGU" en "LAPU" in hun enzymformules de DPP IV activiteit trachten te beschrijven. Helaas zijn deze eenheden niet in de FCC of andere genoemde officiële monografieën opgenomen en leveren daarmee geen objectief middel om DPP-IV activiteit in een bepaald product te kwantificeren of te vergelijken tussen verschillende producten. De DPP IV activiteit dient vermeld te staan als nomenclatuur DPP-IV. Dit is de totale DPP IV activiteit waarop een fabrikant zich uiteindelijk kan beroepen. Echter, hoge DPP IV activiteit is slechts een onderdeel van de volledige afbraak van proline-rijke eiwitten en peptiden. Een effectieve combinatie van proteasen en peptidasen met exo- en endopeptidase activiteiten en probiotica is van even groot belang. Hierdoor kunnen verschillende enzymen, samen met het actief DPP IV enzym hun werk doen tijdens het hydrolyseren van proline-rijke eiwitten in peptidefragmenten en tevens de proline splitsten van de N-terminus. Veiligheid Over de bijwerkingen van DPP IV is nog niet veel bekend. Wanneer er DPP IV-remmers worden gebruikt bij de behandeling van diabetes type 2, is gebruik van DPP IV enzympreparaten niet aan te raden. Andere interacties met geneesmiddelen en natuurproducten zijn eventueel mogelijk. Raadpleeg hiervoor een deskundige, ook indien u niet zeker bent of u een exorfinen belasting heeft. Verder suggereren dierproeven de pathogenetische rol in de ontwikkeling van fibrose van verschillende organen, zoals lever en nieren. DPP IV zou een rol spelen in de progressie van nefropathie en leverfibrose. Hoewel DPP IV naar verluidt wordt geassocieerd met de progressie van chronische leverziekten, is het effect van een DPP IV-remmer bij lever fibrose nog onduidelijk. Bij onduidelijkheid is voorzichtigheid geboden bij chronische nier- en leverontstekingen. DPP IV niet tegelijk innemen met zink, dit vermindert de algehele werking. Opname Beta glucaan versterkt de opname en werking van het DPP IV enzym. Het versterkt ook de afweer tegen infecties. Beta glucanen doen het cholesterol dalen en bevorderen de spijsvertering. Beta glucanase breekt de polysacchariden en vezels af. DPP IV niet tegelijk innemen met zink, dit vermindert de algehele werking. Indirect bindt DPP IV zich aan zinkionen. Conclusies Enzymen zijn stoffen die het leven mogelijk maken. Ze zijn nodig voor elke chemische reactie die in ons lichaam optreedt. Zonder enzymen zou er geen activiteit kunnen plaatsvinden. Vitaminen, mineralen en hormonen zijn stuurloos zonder enzymen. Wanneer ons lichaam niet over de juiste enzymen beschikt en daardoor het voedsel niet optimaal verteert, heeft dit invloed op ons hele systeem en alle lichaamsfuncties. Optimaal gebruik van de nutriënten uit voeding wordt door een enzymtekort beperkt. Zelfs de zogenoemde 'gezonde' diëten hebben een beperkte waarde, wanneer ons lichaam het voedsel niet verteert en correct gebruikt voor de vele lichaamsfuncties. Spijsverteringsenzymen zijn nodig voor het afbreken van verschillende soorten voeding o.a. eiwitten, (opioïde) peptiden, vetten en koolhydraten. Als het lichaam overbelast is door de levering van vele enzymen in het speeksel, maagsap, pancreassap en intestinale sap, zal er beperking optreden voor de productie van enzymen voor andere doeleinden, zoals enzymwerking in de hersenen, hart, nieren, longen, spieren en andere organen en weefsels. Dit resulteert in metabolische stoornissen en is mogelijk de directe oorzaak van kanker, hart- en vaatziekten, diabetes en vele andere chronische en ongeneeslijke ziekten. Experimenten op diverse universiteiten hebben aangetoond dat des te sneller de stofwisseling gaat, hoe korter de levensduur wordt. Vanaf de leeftijd van 50 jaar blijkt bij 1/3 van de mensen een deficiëntie van spijsverteringsenzymen. Wanneer men op een punt komt dat bepaalde enzymen niet meer worden aanmaakt, zal het leven uiteindelijk eindigen. De geboortelevering van enzymen en hun activiteit moet ons leven lang meegaan. Hoe intensiever en sneller men de enzymactiviteit uitput, hoe meer kans op vroegtijdige enzymdeficiënties en de hieraan gerelateerde klachten en aandoeningen.
Referenties: www.santelife.nl Dipeptidyl peptidase-4. DPP4. Wikipedia; free encyclopedia Transglucosidase en zijn effecten Makoto Sasaki, Naotaka Ogasawara, Yasushi Funaki, Mari Mizuno , Akihito Iida, Chiho Goto , Satoshi Koikeda, Kunio Kasugai, Takashi Joh. ”Transglucosidase improves the gut microbiota profile of type 2 diabetes mellitus patients: a randomized double-blind, placebo-controlled study” John H. Pazur, Dexter French. “The action of transglucosidase of aspergillus oryzae on maltose”. J. Biol. Chem. 1952, 196:265-272. http://www.jbc.org/content/196/1/265.citation http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22098444 DPP IV en probiotica bij coeliakie - Klingberg TD, Pedersen MH, Cencic A, Budde BB. “Application of Measurements of Transepithelial Electrical Resistance of Intestinal Epithelial Cell Monolayers to Evaluate Probiotic Activity”. Appl Environ Microbiol. 2005; 71(11):7528-30. - Rizzello CG, De Angelis M, Di Cagno R, et al. “Highly Efficient Gluten Degradation by Lactobacilli and Fungal Proteases during Food Processing: New Perspectives for Celiac Disease”. Appl Environ Microbiol. 2007; 73(14):4499-4507. - Yan F, Cao H, Cover TL, et al. “Soluble proteins produced by probiotic bacteria regulate intestinal epithelial cell survival and growth”. Gastroenertology. 2007; 132(2):562-75. - De Angelis M, Rizzello CG, Fasano A, et al. “VSL#3 probiotic preparation has the capacity to hydrolyze gliadin polypeptides responsible for Celiac Sprue”. Biochem Biophys Acta. 2006; 1762(1):80-93. - Lindfors K, Blomqvist T, Juuti-Uusitalo K, et al. “Live probiotic Bifidobacterium lactis bacteria inhibit the toxic effects induced by wheat gliadin in epithelial cell culture”. Clin Exp Immunol. 2008; 152(3):552-8. - Otte JM, Podolsky DK. “Functional modulation of enterocytes by gram-positive and gram-negative microorganisms”. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; 286(4):G613-26. - Resta-Lenert S, Barrett KE. “Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection with enterovasasive Escherichia coli (EIEC)”. Gut. 2003; 52:988-97. - De Palma G, Cinova J, Stepankova R, et al. Pivotal Advance: “Bifidobacteria and Gram-negative bacteria differentially influence immune responses in the proinflammatory milieu of celiac disease”. J Leukocyte Biol. 2010; 87(5):765-78. - D’Arienzo R, Maurano F, Lavermicocca P, et al. “Modulation of the immune response by probiotic strains in a mouse model of gluten sensitivity. Cytokine”. 2009; 48(3):254-9. DPP IV en Autisme - A. VOojdani, J.B. Pangborn, E. Vojdani, E.L. Cooper. “Infections, Toxic Chemicals and Dietary peptides binding to lymphocyte receptors and tissue enzymes are major instigators of autoimmunity in Autisms”. Laboratory of Comparative Neuroimmunology, Department of Neurobiology, David Geffen School of Medicine at UCLA, University of California, Los Angles, Los Angeles, California 90095, USA, Section of Neuroimmunology, Immunosciences Lab., Inc. - 8693 Wilshire Blvd., Ste. 200, Beverly Hills, California 90211, USA, Bionostics, Inc. - 42 W. 719 Bridle Court - St. Charles, Illinois 60175, USA, 4Neuroscience Undergraduate, UC Berkeley, Berkeley, California, USA. International Journal of Immunopathology and Pharmacology; Vol. 16, no. 3, 189-199 (2003). - Hemmins WA. “The entry into the brain of large molecules derived from dietary protein”. Proc Roy Soc London Ser B. 1978; 200:175-192. - Goodwin MS, Cowen MA, Goodwin TC. “Malabsorption and cerebral dysfunction: a multivariate and comparative study of autistic children”. J Autism Child Schizophrenia. 1971; 1:48-62. - Lucarelli S, Frediani T, ZIngoni AM, et al. “Food allergy and infantile autism”. Panminerva Med. 1995; 37:137-141. - Knivsberg A, Reichelt KL, Nodland N, Hoien T. “Autistic syndromes and diet: a follow-up study”. Scand J Edu Res. 1995; 39:223-36. - Israngkun PP, Newman HA, Patel ST, et al. “Potential biochemical markers for infantile autism”. Neurochem Pathol. 1986; 5:51-70. - Tiruppathi C, Miyamoto Y, Ganapathy V, Leiback FH. “Genetic evidence for role of DPP IV in intestinal hydrolysis and assimilation of prolyl peptides”. Am J Physiol. 1993; 265(1 pt 1):G81-9. - Reichelt, K.L., et. al. “Biologically Active Peptide-Containing Fractions in Schizophrenia and Childhood Autism”. (1981) Adv. Biochem. Psychopharmacol., 28:627-643. - O'Reilly, B. A. and R.H. Waring “Enzyme and Sulfur Oxidation Deficiencies in Autistic Children with Known Food/Chemical Intolerances (1990), Xenobiotica, 20:117-122. - D'Eufemia, P., Cellis, M. Finocchiaro, R., Pacifico, L., Viozzi, L., Zaccagnini, M., Cardi, E., Giardini, O. ” Abnormal Intestinal Permeability in Children with Autism”. (1996) Acta Paediatrica, 85:1076-1079. - Jon B. Pangborn, Ph.D., Sidney Baker,MD. “Effective Biomedical Treatments”, April 2005 Paperback, 310 blz. http://www.autismndi.com/resources/professionals-and-practitioners/mass-general-harvard-university-gi-study.html#.U_di-vl_sTs - Cade R et al. “Autism and Schizophrenia: Intestinal Disorders”. (2000). Nutritional Neuroscience, 3, 57‐72. Z Sun. “ A peptide found in schizophrenia and autism causes behavioral changes in rats”. R Cade et al. Autism 3: 67‐83, 1999. Gliadine, DPP IV enzymactiviteit en enzymtherapie - Gass J, Bethune MT, Siegel M, et al. “Combination enzyme therapy for gastric digestion of dietary gluten in patients with celiac sprue”. Gastroent. 2007; 133(2):472-80. - Kozakova H, Steepankova R, Kolinska J, et al. “Brush border enzyme activities in the small intestine after long-term gliadin feeding in animal models of human coeliac disease”. Folia Microbiol (Praha). 1998; 43(5):497-500. - Koch S, Anthonsen D, Skovbjerg H, Sjöström H. “On the role of dipeptidyl peptidase IV in the digestion of an immunodominant epitope in celiac disease”. Adv Exp Med Biol. 2003; 524:181-7. - Detel D, Persic M, Varljen J. “Serum and Intestinal Dipeptidyl Peptidase IV (DPP IV/CD26) Activity in Children With Celiac Disease”. J Ped Gast Nutr. 2007; 45(1):65-70. - Tiruppathi C, Miyamoto Y, Ganapathy V, Leiback FH. “Genetic evidence for role of DPP IV in intestinal hydrolysis and assimilation of prolyl peptides”. Am J Physiol. 1993; 265(1 pt 1):G81-9. - Clot F, Babron MC, Percopo S, et al. “Study of Two Ectopeptidases in the Susceptibility to Celiac Disease: Two Newly Identified Polymorphisms of Dipeptidylpeptidase IV”. J Ped Gast Nutr. 2000; 30(4):464-6. - Marti T, Molberg O, Li Q, et al. “Prolyl Endopeptidase-Mediated Destruction of T Cell Epitopes in Whole Gluten: Chemical and Immunological Characterization”. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 312(1):19-26. - Hausch F, Shan L, Santiago NA, et al. “Intestinal digestive resistance of immunodominant gliadin peptides”. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 283(4):G996-G1003. - Byun T, Kofod L, Blinkovsky A. “Synergistic Action of an X-Prolyl Dipeptidyl Aminopeptidase and a Non-Specific Aminopeptidase in Protein Hydrolysis”. J Agric Food Chem. 2001; 49(4):2061-3. BCM7 en wiegendood - Kamiński S, Cieslińska A, Kostyra E. “Polymorphism of bovine beta‐casein and its potential effect on human health”. J Appl Genet. 2007;48(3):189‐98. - Wasilewska J, Sienkiewicz-Szlapka E, Kuzbida E, Jarmolowska B, Kaczmarski M, Kostyra E. “The exogenous opioid peptides and DPPIV serum activity in infants with apnoea expressed as apparent life threatening events (ALTE). Neuropeptides”. 2011 DOI: 10.1016/j.npep.2011.01.005. DPP IV en chronische darmontsteking (IBD) - Dijana Detel, Lara Batičić Pučar, Ester Pernjak Pugel,Natalia Kučić, Sunčica Buljević, Brankica Mijandrušić Sinčić, Mladen Peršić, Jadranka Varljen. “Role of Dipeptidyl Peptidase IV/CD26 in Inflammatory Bowel Disease”. School of Medicine, University of Rijeka, Croatia. - Lara Batičić Pučar, Dijana Detel, Sunčica Buljević, Ester Pernjak Pugel, Natalia Kučić, Jadranka Varljena . “Relevance of DPP IV/CD26 among the Gut-brain Axis during Experimental Colitis”. Croatica Chemica Acta, 85 (2) (2012) 201–208. CCACAA, ISSN 0011-1643, e-ISSN 1334-417X. http://dx.doi.org/10.5562/cca1813.
