Signal Transduction Dr. Sri Mulyaningsih, Apt
Konsep umum signal transduction • Komunikasi sel • Tipe-tipe reseptor • Molecular signaling
Komunikasi antar sel • Umumnya diperantarai oleh molekul sinyal ekstraseluler – Memberi sinyal pada sel yang jauh – Sel yang berdekatan • Target: protein efektor yang akan berubah jika jalur sinyal diaktivasi. • Efektor: dapat berupa protein pengatur, ion channel, jalur metabolik atau bagian sitoskeleton
Jalur signaling intraseluler yang diaktivasi oleh molekul sinyal ekstraseluler Molekul pemberi sinyal umumnya berikatan dengan protein reseptor yang terletak pada membran plasma dari sel target dan mengaktivasi satu atau beberapa jalur signaling yang diperantarai oleh protein signaling . Akhirnya akan merubah aktivitas dari protein efektor dan perilaku sel
Pengikatan molekul sinyal ekstraseluler pada reseptor permukaan sel dan reseptor intraseluler A. Reseptor permukaan sel Kebanyakan molekul sinyal: hidrofilik, tidak dapat menembus membran plasma secara langsung mengikat reseptor permukaan sel yang menghasilkan sinyal di dalam sel target B. Reseptor intraseluler Beberapa sinyal molekul bersifat hidrofobik (sangat sukar larut dalam air) dapat berdifusi menembus membran plasma dan mengikat pada protein reseptor dalam sel target baik di sitoplasma atau di dalam nukleus
4 Cara pemberian sinyal antar sel A. Melalui kontak: sel harus kontak membran dengan membran B. Parakrin: tergantung pada sinyal yang dilepaskan ke ruang ekstraseluler dan beraksi secara lokal pada sel tetangga C. Sinaptik dilakukan oleh syaraf yang menyampaikan sinyal elektrik sepanjang akson dan melepaskan neurotransmiter pada sinapsis yang kadang terletak jauh dari tubuh sel syaraf. D. Endokrin: tergantung pada sel endokrin yang mensekresikan hormon ke dalam pembuluh darah untuk didistribusikan ke seluruh tubuh
Sinyal ekstraseluler dapat bereaksi lambat atau cepat untuk merubah kondisi dari sel target
Pertumbuhan sel dan pembelahan melibatkan perubahan dalam ekspresi gen dan sintesis protein baru, sehingga terjadi secara pelan (1 jam atau lebih) Respon pergerakan, sekresi atau metabolisme sel tidak melibatkan perubahan pada transkripsi gen sehingga terjadi dalam waktu lebih cepat (detik atau menit).
Tiga kelas reseptor permukaan sel Berdasarkan mekanisme transduksi: A. Ion-channel-coupled receptor B. G-protein-coupled receptor C. Enzyme-coupled receptor
Ion-channel- coupled receptor Terlibat pada pemberian sinyal sinaptis antara sel syaraf dan sel target yang dapat tereksitasi secara elektrik semacam sel syaraf dan otot Dimediasi oleh sejumlah neurotransmiter yang membuka atau menutup ion chanel dibentuk oleh protein yang diikat, akhirnya merubaha permeabilitas membran plasma dan tereksitasinya sel target postsinapsis.
G-protein-coupled receptors bertindak mengatur secara tidak langsung aktivitas protein target terikat membran plasma. GTP-binding protein (G protein) memediasi interaksi antara reseptor teraktivasi dengan protein target . Aktivasi protein target dapat merubah konsentrasi mediator intraseluler atau merubah permeabilitas membran plasma. Mediator intraseluler bertindak untuk merubah perilaku dari protein signaling dalam sel.
Enzyme-coupled receptors dapat berfungsi langsung sebagai enzim atau bergabung dengan enzim yang teraktivasi
G-protein-coupled receptor (GPCR)
Semua eukariot menggunakan GPCR. Famili terbanyak dari reseptor permukaan sel >700 GPCR pada manusia molekul sinyal yang berikatan dengan GPCR bervariasi: protein, peptida, hormon > setengah obat bekerja melalui GPCR GPCR mempunyai domain ekstraseluler yang berikatan dengan molekul pemberi sinyal (warna hijau muda)
Struktur G-protein
tersusun atas polipeptida α,β,γ Subunit α mempunyai ikatan GDP
Aktivasi protein kinase A. Pengikatan cAMP pada PKA subunit regulator menginduksi perubahan konformasi, menyebabkan terjadi dissosiasi. Subunit katalitik menjadi teraktivasi. Bermigrasi ke nukleus untuk melakukan fosforilasi.
GPCR mengaktivasi signaling pathway cAMP Pengikatan molekul sinyal intraseluler pada GPCR mengaktivasi adenilat siklase dan meningkatkan konsentrasi cAMP dalam sitosol. Selanjutnya mengaktivasi PKA dan melepaskan subunit katalitik PKA dan memasuki nukleus, yang memfosforilasi protein pengatur gen CREB. CREB mengambil koaktivator CBP yang menstimulasi transkripsi gen. Jalur pemberi sinyal mengkontrol banyak proses dalam sel, mulai dari sintesis hormon dalam sel endokrin sampai pada produksi protein.
GPCR mengaktivasi signaling pathway phospholipase C
6 kelas enzyme-coupled receptors 1. Receptor tyrosine kinases directly phosphorylate specific tyrosines • 2. Tyrosine-kinase-associated receptors have no intrinsic enzyme activity. • 3. Receptor serine/threonine kinases directly phosphorylate specific serines or threonines on themselves and on latent gene regulatory proteins with which they are associated. • 4. Histidine-kinase-associated receptors activate a two-component signaling pathway in which the kinase phosphorylates • 5. Receptor guanylyl cyclases directly catalyze the production of cyclic GMP in the cytosol, which acts as a small intracellular mediator in much the same way as cyclic AMP. • 6. Receptorlike tyrosine phosphatases remove phosphate groups from tyrosines of specific intracellular signaling proteins. (They are called “receptorlike” because their presumptive ligands have not yet been identified, and so their receptor function is unproven.)
