Semmelweis University, Department of Organic Chemistry. Hatóanyagtervezés. Készítette: Mátyus Péter és Balogh Balázs január 29

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry

Hatóanyagtervezés Készítette: Mátyus Péter és Balogh Balázs

2011. január 29. 1


TÉMAKÖRÖK Elektronikus irodalmazás a hatóanyag tervezésben Hatóanyag tervezés: bevezető

Számítógépes kémiai módszerek alkalmazása a gyógyszerkutatásban (pédák) 2


Elektronikus irodalmazás a hatóanyag tervezésben

3


Mi a célja a szakirodalmazásnak? Információ releváns munkákról - újdonság-vizsgálat - reprodukció -‘Addig járj az ismert úton ameddig csak lehet...’ - biológiai hatás/tulajdonság - új projekt Források : elektronikus (fizetős adatbázisok, internet!) hagyományos 4


Impakt faktor és citáció Az impaktfaktor (hatástényező) a folyóiratok idézetelemzésen alapuló minősítője, valamely szakfolyóirat idézettségét jelző mutató, a folyóirat 2 egymás melletti évfolyamában közölt cikkeinek (a cikkek számával arányosított) átlagos idézettsége a rákövetkező 3. tárgyévben. 28.751

26.372

Az idézettség (citáció) egy adott publikációra mint forrásmunkára hivatkozó más publikációk száma. Egy kutató munkájának jelentőségét kifejezheti az, hogy műveire összesen hány mások által írott hivatkozást kap. Az önhivatkozásoknak (vagyis mikor a szerző egyik művében saját másik művére utal) e szempontból általában nem tulajdonítanak jelentőséget. Több helyen csak a független idézetek számát elemzik, ez esetben a citált mű szerzői és a citáló mű szerzői között egyetlen azonos személy sem lehet. 5

Forrás: http://www.isiknowledge.com/


Tudományos közlemény: cikk Abstract Introduction Materials and methods Discussion / Results / Conclusion Literature Supplementary 6






Tudományos közlemény: cikk Abstract Introduction Materials and methods Discussion / Results / Conclusion References Supplementary 9


Keresés szabadalmi oldalakon

Kulcsszó (cím/abstract) Szabadalmi számok Benyújtó (intézmény) Feltaláló (személy)

Forrás: http://ep.espacenet.com/

10


Keresés szabadalmi oldalakon Feladat: keressük meg az alábbi szabadalmat Szabadalom száma (Publication number): WO9929655

11

Forrás: http://ep.espacenet.com/


TARTALOM

1. Kémiai adatbázisok 2. Egyetemi adatbázisok 3. Ingyenes adatbázisok 4. Fehérje adatbázisok

12


1.

Kémiai adatbázisok

13


Chemical Abstracts Chemical Abstracts (kémiai adatbázis) • Cég: Chemical Abstracts Service • Keresőprogram: Scifinder Scholar • Webcím: http://www.cas.org/

CAS (Chemical Abstracts Service) is a division of the American Chemical Society.

„The World's Largest and Most Comprehensive Collection of Chemistry-Related Information” 14

Forrás: http://www.cas.org


Colombus, Ohio

15



What is Chemical Abstracts? CAS monitors, indexes, and abstracts the world's chemistry-related literature and patents, updates this information daily, and makes it accessible through state-of-the-art information services. CAS databases offer many scientific disciplines, including biomedical sciences, chemistry, engineering, materials science, agricultural science, and more… 16



CAS President's Anniversary Message In 2007, CAS celebrates one hundred years of service to world science as an integral part of the American Chemical Society. That is a century in pursuit of a single mission--to provide access to chemical and related information that speeds and enables scientific discovery to improve peoples lives. Many generations of scientists, information professionals, educators, and students have known and relied upon our services, from the printed Chemical Abstracts to the efficient electronic research tools, STN® and SciFinder®. They have not only learned from the treasury of knowledge in CAS databases, but have also used this foundation to inspire new insights and discoveries of their own. And those discoveries, when published, in turn became part of our permanent, public, record. This cycle of achievement will continue, as CAS looks back with pride, and forward with renewed commitment. We would like to thank researchers around the world, past and present, for using CAS' services to advance world science; and I would like to thank our colleagues for their dedication to CAS' continuing mission as we embark on our next 100 years. Forrás: http://www.cas.org

Robert J. Massie

17


History 1 1907 W. A. Noyes became the first editor of the new publication, Chemical Abstracts, which appeared in January 1907. CA was first published at the U. S. Bureau of Standards. In its first year of publication CA contained a total of fewer than 12,000 abstracts. By contrast, CA published a million abstracts in 2006.

18



History 2

Nancy, a giraffe at the Columbus Zoo in the 1980s, showcases the Collective Index stacked here!


A CAS scientist visually demonstrates the wealth of data available in the 10th Collective Index of Chemical Abstracts covering 1977-1986, Volumes 86-95. 19


History 3 Volunteer abstractors indexing for printed product

20



History 4

21



History 5 1965 A new era dawned with the introduction of the CAS Chemical Registry System in 1965. Using the CAS Registry Number® to identify substances without the ambiguity of chemical nomenclature, the CAS REGISTRY has proved to be a boon to chemical research, health and safety information, and the communication of chemical information in many media.

22



History 6 1966 CAS management and technical teams devised an automated processing system that not only produced printed CA issues and indexes more efficiently but also fed a computer-readable database that could generate new kinds of services. CAS was an early adopter of the new photocomposition technology, and went on to produce services in print, microform, and magnetic tape.

23



History 7 1968 CAS applied the available technology to capture chemical information in computer-readable form. For example, operators keyed substance information into the Mohawk 1181 data recorder for storage on magnetic tape, which was later fed into the mainframe computer.

24



History 8 1980 CAS ONLINE was launched in 1980, making it possible for users (primarily information specialists) to search the CAS Registry database. Users with a specific model of intelligent graphics terminal, the Hewlett-Packard 2647A, could select structure features from a menu and then assemble them on the terminal monitor using a graphics tablet and stylus. These terminals could display answers with well-drawn structure diagrams.

25



History 9 1988 STN Express® software provided assisted searching at the desktop and soon became the preferred interface for STN users.

26



History 10 1995 CAS introduced the SciFinder® research tool in 1995 to give scientists direct access to CAS databases with no need to learn a command language. With its intuitive, graphic interface, SciFinder simplified the exploration of the world's scientific literature, patents, and substance information, and made this activity "part of the process" for research. 1997 CAS recognized the possibilities of the Web to speed and simplify access to source documents (the primary literature). ChemPort® Forrás: http://www.cas.org

27


A mai állás:

28



CAS databases Patent and journal references from all scientific disciplines

Substance information

Chemical synthesis information

CAplus > 32 million documents MEDLINE >18 million references

>53 million organic and inorganic substances >61 million sequences

>23 million single- and multistep reactions

CAplus - Journal articles and patent documents from chemistry and related sciences • Proteomics • Genomics • Biochemistry • Biochemical genetics • Organic • Macromolecular • Applied • Physical, inorganic, analytical MEDLINE - Produced by NLM, and covers all areas in the broad field of biomedicine

Information about the many different types of substances, including: • Synonyms • Molecular formulas • Nucleic acid and protein sequences • Ring analysis data • Structure diagrams • Experimental and calculated property data

Reaction information consisting of: • Structure diagrams for reactants and products • CAS Registry Numbers for all reactants products, reagents, solvents, and catalysts • Yields for many products • extual reaction information


29


CAS databases Patent and journal references from all scientific disciplines CAplus 1907 to present, plus many records from earlier years More than 10,000 scient. journals Patents from 60 patent authorities • Conference proceedings • Technical reports • Books • Dissertations • Reviews • Meeting abstracts • Electronic-only journals • Web preprints

Substance information Complete coverage from 1957 to present Many substances back to the early 1900s New substances as identifiedby the CAS Registry System GenBank sequences Organic and inorganic substances including: • Alloys • Coordination • Compounds • Minerals • Mixtures • Polymers • Salts • Sequences

MEDLINE 1947 to present 4,800 biomedical journals 99% of references are from journal Forrás: http://www.cas.org literature 1947-1965 from

Chemical synthesis information 1840 to present Journals covered for Chemical AbstractsTM since 1985 Patents covered for CA from 1991 to present

30


What is Chemical Abstract Registration number (CASRN)? CAS Registry Numbers (often referred to as CAS RNs or CAS Numbers) are unique identifiers for chemical substances. A CAS Registry Number itself has no inherent chemical significance but provides an unambiguous way to identify a chemical substance or molecular structure when there are many possible systematic, generic, proprietary, or trivial names. CAS RN 1261106-14-2 is the most recent CAS Registry Numbe CAS Registry Numbers are used in many other public and private databases as well as chemical inventory listings and, of course, are included in all CAS-produced databases. 31



32



What is SciFinder?

SciFinder is a research discovery tool, suitable for both professional searchers and research scientists. You do not have to be an expert searcher to use SciFinder. Many organizations around the world use SciFinder to give their scientists direct access to CAS databases. 33



SciFinder főmenü 1. keresés kutatási téma alapján 2. keresés szerző neve alapján 3. keresés cég vagy intézmény neve alapján 4. dokumentum azonosító (pl. Accessio number) 5. folyóirat (név, kötet, oldal, évszám) 6. szabadalom szám 1. keresés kémiai szerkezet alapján 2. keresés összegképlet alapján 3. keresés vegyület azonosító (pl. CASRN) alapján 1. keresés kémiai szerkezet alapján 2. keresés összegképlet alapján 3. keresés vegyület azonosító 34 (pl. CASRN) alapján


SciFinder – keresés kulcsszó alapján Lekérdezés elindítása A keresett kifejezés

1. Szűrési feltétel: megjelenés dátuma 2. Szűrési feltétel: közlemény típusa 1. azok a találatok, amelyek betűről-betűre tartalmazzák a keresett kifejezést

1.

2.

Tovább a találati listához

2. azok a találatok, amelyek kapcsolatba hozhatóak a 35 keresett kifejezéssel


SciFinder – keresés kulcsszó alapján 2.

3.

találatok száma 1.

Egy találat

1. Lementhetjük a találati listát a CAS szerverére (később visszatölthetjük) 2. Kinyomtathatjuk a találati listát (abstractokkal együtt vagy csak a címeket stb.) 36

3. Kiexportálhatjuk a találati listát a saját számítógépünkre (*.rtf / *.pdf stb.)


SciFinder – keresés kulcsszó alapján “Finomítás” (refine)

“Aanalízis”

Amennyiben túl sok találaunk van lehet a találati listánkat további kúlcszavak, szerző név, a megjelenés dátuma, a dokumentum típusa stb. Alapján.

A találatainkat rendszerezhetjük pl. évszám, szerző nev, intézet, egyetem neve stb. alapján.

A Semmelweis egyetemen az elmúlt 10 évben publikált cikkek száma éves bontásban

37


SciFinder – keresés kulcsszó alapján

A teljes cikk lekérdezése

• a cikk címe • szerzők (első és utolsó fontos) • abstract (kivonat)

Irodalmazásnál feltétlenül meg kell adnunk: • folyóirat címe (rövidítések!) • kötet (volume), szám (issue), oldalszám (pages) • megjelenés éve 38


SciFinder – keresés kulcsszó alapján

Cikk letöltése PDF formátumban

39


SciFinder – keresés szerkezet alapján

A SciFinder rendelkezik saját, beépített kémiai rajzoló programmal, de beimportálhatunk más programmal (pl. ChemDraw, ChemWindow, SchmSketc) rajzolt szerkezeteket is.

40


SciFinder – keresés szerkezet alapján 1. pontosan berajzolt szerkezet(ek) lekérdezése, csak az általunk kijelölt helyeken lehetnek más csoportok 2. az általunk berajzolt szerkezet(ek)et tartalmazza a lekérdezés, de bárhol lehetnek rajta(rajtuk) más csoportok is

• “R” csoportok definiálásával egy adott helyzetbe több különböző szubsztituenst is el tudunk helyezni • A “Variable” eszköz segítségével általános atomokat/csoportokat tudunk definiálni • Ha nem tudjuk vagy nem akarjuk megadni egy szubsztituens helyzetét, több 41 gyűrűatomhoz is hozzárendelhetjük (Markush-szerkezetek)


SciFinder – keresés szerkezet alapján találatok száma

1. 1. a vegyülettel kapcsolatos adatok lekérdezése

Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes vegyületekhez kapcsolódó cikkeket, analízálhatjuk / szűrhetjük őket

42


SciFinder – keresés szerkezet alapján A „rection tool” segítségével megadhatjuk, mi legyen az adott vegyület szerepe a reakcióban Vagy a “reaction arrow” behúzása után: Bal oldal: reagens/reaktáns Jobb oldal: termék Definiálhatunk kötés felszakadást/létesülést két atom között illetve a “map atoms” segítségével megadhatjuk, azt is hogy a kiindulási vegyület adott atomja a termékben hol helyezkedjen el. 43


SciFinder – keresés szerkezet alapján találatok száma Egy találat

A lekérdezés eredménye képen egy reakció-vázlat listát kapunk Az egyes reakciókhoz tartozóan általában fel van tüntetve: - milyen reagenseket, mely sorrendben adtak hozzá - reakcióidő - Hőmérséklet - katalizátorok

Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes 44 reakciókhoz kapcsolódó cikkeket, vagy új keresést indíthatunk a szerkezetek alapján


SciFinder – keresés vegyületnév alapján

Kapcsolódó közlemények száma

Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes 45 reakciókhoz kapcsolódó cikkeket, vagy új keresést indíthatunk a szerkezetek alapján


SciFinder – keresés vegyületnév alapján 4. 2.

5. 3.

1. 1. a vegyülettel kapcsolatos adatok lekérdezése 2. azon közlemények lekérdezése, amelyben a vegyület előfordul 3. a vegyületet forgalmazó cégek listája és elérhetőségeik 4. „regulated chemicals listing” 5. azon kémiai reakciók lekérdezése, melyekben szerepel a keresett vegyület 46



47



48


II. Egyetemi adatbázisok

49


Elektronikus irodalmazás adatbázisok egyetemi adatbázisok Semmelweis Egyetem Könyvtár • • •

Cég: Semmelweis Egyetem http://www.lib.sote.hu/ Folyóirat katalógus Adatbázisok, adattárak

Elektronikus Információszolgáltatás (EISZ) • • • •

Nemzeti program http://www.eisz.hu/ Web of Science (WoS) Science Direct Nature

50


Egyetemi könyvtár: folyóirat katalógus

51

Forrás: http://www.lib.sote.hu


Egyetemi könyvtár: adatbázisok, adattárak Kémiai adatbázis:

Reaxys (Beilstein) Cég: MDL ELSEVIER Keresőprogram: Reaxys Webcím:https://www.reaxys.com/ 52



Elelktronikus Információszolgáltatás (EISZ)

Nemzeti program célja, hogy a felsőoktatás és a tudományos kutatás számára nélkülözhetetlen elektronikus információforrásokat központilag, nemzeti licenc alapján vásárolja meg, melynek eredményeként az eddigieknél lényegesen több információt tud biztosítani. Az EISZ fontos része a felsőoktatási fejlesztési programnak és hazánk euroatlanti integrációjának, mivel jelentősen megnöveli a magyar felsőoktatási intézmények versenyképességét, és egyben elősegíti az információhoz való hozzáférés demokráciájának kiterjesztését is. 53 Forrás: http://www.lib.sote.hu


Elelktronikus Információszolgáltatás (EISZ)

54



EISZ: ScienceDirect http://www.sciencedirect.com/ http://www.elsevier.com/

A Science Direct az Elsevier tudományos kiadó fulltext és adatbázis szolgáltatása. Fő profilja a természettudományos, műszaki és orvosi folyóiratok nyomtatott és elektronikus formában való terjesztése. Teljes szövegű hozzáférést biztosít a saját kiadású papír alapú folyóiratok elektronikus változatához, illetve más kiadók efolyóirataihoz. • több mint 2000 saját kiadású folyóirat • navigációs lehetőség 30 millió rekord között • 10 000 különböző folyóiratra mutató linkkel - amely a tudományos élet minden területét lefedi • több mint 1,5 millió teljes szövegű cikk érhető el az 1997 utáni évfolyamokból 55



EISZ: ScienceDirect

Keresés az ELSEVIER kiadó tudományos folyóiratai között: • kulcsszó alapján • szerzők neve alapján • folyóirat cím / kötet / oldalszám alapján 56



3.

Ingyenes adatbázisok

57


Elektronikus irodalmazás adatbázisok ingyenes adatbázisok Public Medline (PUBMED): •Cég: U.S. National Library of Medicine •Webcím: http://www.pubmed.gov/ •A világhálón keresztül mindenki számára szabadon hozzáférhető

58


PubMed: biomedical literature

PubMed comprises approximately 20 million citations for biomedical literature from MEDLINE, life science journals, and online books. PubMed citations and abstracts include the fields of medicine, nursing, dentistry, veterinary medicine, the health care system, and preclinical sciences. PubMed also provides access to additional relevant Web sites and links to the other NCBI molecular biology resources. PubMed is a free resource that is developed and maintained by the National Center for Biotechnology Information (NCBI), at the U.S. National Library of Medicine (NLM), located at the National Institutes of Health (NIH). Publishers of journals can submit their citations to NCBI and then provide access to the full-text of articles at journal Web sites using LinkOut. 59

Forrás: http://www.pubmed.gov


PubMed: Genome Project

60




61




62



PubMed: Pubchem Project

PubChem provides information on the biological activities of small molecules. It is a component of NIH's Molecular Libraries Roadmap Initiative. PubChem includes substance information, compound structures, and BioActivity data in three primary databases, Pcsubstance, Pccompound, and PCBioAssay, respectively. 63 Forrás: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/



64

http://www. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov



65



biokémiai hatásmechanizmus

szerkezet

66


PubMed: Pubchem Project gyári készítmények

DailyMed adatbázis linkek: Clinical pharmacology – terápiás hatás Adverse Reactions – mellékhatások Indication & Usage – klinikai felhasználás

67



kémiai név 68


IUPAC Az International Union of Pure and Applied Chemistry (Tiszta és Alkalmazott Kémia Nemzetközi Uniója) rövidítése, amelynek célja világszerte a kémiai tudományok aspektusainak fejlesztése és közreműködés a kémiának az emberiség szolgálatába történő állításában. Fő feladatai közé tartozik az egységes nemzetközi kémiai nómenklatúra (nevezéktan) kialakítása, melyet az alábbi kiadványokban - u.n. "színes" könyvekben - publikálnak: • • • • • • • •

A kémiai nevezéktan kompendiuma (Arany könyv) Fizikai kémiai nevezéktan (Zöld könyv) Szervetlen kémiai nevezéktan (Piros könyv) Szerves kémiai nevezéktan (Kék könyv) Makromolekuláris nevezéktan kompendiuma (Bíbor könyv) Analitikai nevezéktan kompendiuma (Narancs könyv) Klinikai laboratóriumi tudományok nevezéktanának kompendiuma (Ezüst könyv) Biokémiai nevezéktan (Fehér könyv)

Ezeken kívül az alábbi folyóiratokat is a IUPAC adja ki: • Pure and Applied Chemistry • IUPAC Information Bulletin • Technical Reports Forrás: http://www.iupac.org/

69


Kémiai szerkezet kódolása ASCIIkarakterekkel: SMILES A SMILES betűszó, az angol simplified molecular input line entry specification (egyszerűsített, begépelhető molekula-leíró rendszer) rövidítéséből ered, Arthur és David Weininger fejlesztette ki az 1980-as években1,2. Széles körben használt leíró nyelv a molekulák ASCII-karakterekkel történő tömör kódolására. A legtöbb molekula-rajzoló és kémiai adatbázis program elfogadja bemenetként a SMILES kódokat, és képes azokat kétdimenziós rajzokká.

1

2

Weininger, D. (1988), SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 28, 31-36.

70 Weininger, D.; Weininger, A.; Weininger, J.L. (1989) SMILES. 2. Algorithm for generation of unique SMILES notation J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29, 97-101.


Kémiai szerkezet kódolása ASCIIkarakterekkel: InChI Az InChI betűszó az angol International Chemical Identifier (nemzetközi kémiai azonosító) rövidítéséből ered, az IUPAC és az NIST fejlesztette ki az 2000 és 2005 között1. Arra tervezték, hogy segítségével a molekuláris információt standardizált és ember által is könnyen értelmezhető módon kódolják. Az InChI Key rögzített hosszúságú (25 karakter), tömör, digitális leképezése az InChI-nek, amely azonban ember által már nem értelmezhető. H3C

InChI=1/C2H6O/c1-2-3/h3H,2H2,1H3 OH InChI Key=LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYAB HO O

HO HO 1

2

O InChI=1/C6H8O6/c7-1-2(8)5-3(9)4(10)6(11)12-5/h2,5,7-10H,1H2/t2-,5+/m0/s1 InChI Key=CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCBT OH

McNaught, Alan (2006). "The IUPAC International Chemical Identifier:InChl". Chemistry International (IUPAC) 28 (6). http://www.iupac.org/publications/ci/2006/2806/4_tools.html. Retrieved on 2007-09-18.

71 The IUPAC International Chemical Identifier (InChI)". IUPAC. 5 September 2007. http://www.iupac.org/inchi/release102.html. Retrieved on 2007-09-18.


Vegyületek SMILES/InChI kódjának létrhozása Cég: ACD Labs Rajzolóprogram: ChemSketch „Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) has donated free ChemSketch licenses to numerous academic institutions.”

72

Forrás: http://www.acdlabs.com/


3.

Fehérje adatbázisok

73


Elektronikus irodalmazás adatbázisok ingyenes adatbázisok Fehérje adatbázisok: Uniprot és PDB Org •Webcím1: http://www.uniprot.com/ •Webcím2: http://www.pdb.org/ •A világhálón keresztül mindenki számára szabadon hozzáférhető

74


Hatóanyagtervezés szempontjából fontos makromolekulák: fehérje, DNS, RNS …molecules of life that are found in all organisms including bacteria, yeast, plants, flies, other animals, and humans… …understanding the shape of a molecule helps to understand how it works… …can be used to help deduce a structure's role in human health and disease, and in drug development… …range from tiny proteins and bits of DNA to complex molecular machines like the ribosome… 75

Forrás: http://www.pdb.org/


A fehérjék általános felépítése  100 - több száz (esetleg több ezer) aminosavból álló polipeptidlánc, viszonylagosan stabil konformáció (a felületi hurkok, oldalláncok mozgékonyak, a vázelemek is elmozdulhatnak egymás mellett) 1. Elsődleges szerkezet: aminosav sorrend (szekvencia), meghatározása DNS szekvenálással, MS. 2. Másodlagos szerkezet: periodikusan rendezett szakaszok 3. Harmadlagos szerkezet: gombolyagszerkezet: periodikusan és nem periodikusan rendezett (“rendezetlen”) szakaszokból áll Szerkezeti típusok: - fonal (fibrilláris) - gombolyag (globuláris) - membránfehérje, transzmembrán szakasz(ok) 4. Negyedleges szerkezet: több gombolyagból álló fehérje asszociátum 76


77


78

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry January 2010 Molecule of the Month: 70S Ribosomes

In 2000, structural biologists Ramakrishnan, Venkatraman Thomas A. Steitz and Ada E. Yonath made the first structures of ribosomal subunits available in the PDB, and in 2009, they each received a Nobel Prize for this work. …the next step in ribosome structure research was to determine the structure of the whole ribosome…


…these structures are so large that they don't fit into a single PDB file--for instance, the structure shown here was 79 split into PDB entries 2wdk and 2wdl.


PDB identification code Every molecular model (atomic coordinate file) in the Protein Data Bank (PDB) has a unique accession or identification code. These codes are always 4 characters in length. The first character is a numeral, while the last three characters can be either numerals or letters. There are over 400,000 possible 4-character PDB identification codes (419,904 or 466,560 if "0" is allowed as the first character). Thus, the 51,000 entries in 2008 have used up less than 12% of the available codes. Examples: •1mbn - a 1973 model of myoglobin, the first protein structure solved •1tna - a 1975 model of yeast phenylalanine transfer RNA, the first RNA structure solved •1bna - the first full turn of a B-form DNA double helix solved by crystallography. Solved in 1980 (this confirmed, 27 years later, the 1953 theoretical model of Watson & Crick). •2hhd - human hemoglobin, deoxy. 80 •9ins - insulin. Forrás: http://www.proteopedia.org

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry A .pdb fáljformátum

The Protein Data Bank (pdb) file format is a textual file format describing the 3D structures of molecules held in the Protein Data Bank. Most of the information in that database pertains to proteins, and the pdb format accordingly provides for rich description and annotation of protein properties. However, proteins are often crystallized in association with other molecules or ions such as water, ions, nucleic acids, drug molecules and so on, which therefore can be described in the pdb format as well. 81


Semmelweis University, Department of Organic Chemistry A .pdb fáljformátum HEADER, TITLE and AUTHOR records provide information about the researchers who defined the structure; numerous other types of records are available to provide other types of information

REMARK records can contain free-form annotation, but they also accommodate standardized information; for example, how to compute the coordinates of the experimentally observed multimer from those of the explicitly specified ones of a single repeating unit

SEQRES records give the sequences of the peptide chains (named A, B and C etc.), which are very short in this example but usually span multiple lines www.uniprot.org

82

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry A .pdb fáljformátum ATOM records describe the coordinates of the atoms that are part of the protein. The first three floating point numbers are its x, y and z coordinates and are in units of Ångströms. The next three columns are the occupancy, temperature factor, and the element name, respectively

HETATM records describe coordinates of hetero-atoms, that is those atoms which are not part of the protein molecule

www.uniprot.org

83


UniProt fehérje adatbázis The UniProt Knowledgebase (UniProtKB) is the central hub for the collection of functional information on proteins, with accurate, consistent and rich annotation. In addition to capturing the core data mandatory for each UniProtKB entry (mainly, the amino acid sequence, protein name or description, taxonomic data and citation information), as much annotation information as possible is added. This includes widely accepted biological ontologies, classifications and crossreferences, and clear indications of the quality of annotation in the form of evidence attribution of experimental and computational data.

84

Forrás: http://www.uniprot.org/


UniProt példa 1

85



UniProt példa 1

86



UniProt példa 2

87



UniProt példa 2

88



UniProt példa 2

89



RCSB fehérje adatbázis

The Protein Data Bank (PDB) archive is the single worldwide repository of information about the 3D structures of large biological molecules, including proteins and nucleic acids. These are the molecules of life that are found in all organisms including bacteria, yeast, plants, flies, other animals, and humans. Understanding the shape of a molecule helps to understand how it works. This knowledge can be used to help deduce a structure's role in human health and disease, and in drug development. The structures in the archive range from tiny proteins and bits of DNA to complex molecular machines like the ribosome. 90



RCSB Example 1

91



RCSB Example 1

92



RCSB Example 1

93



RCSB Example 2

94



RCSB Example 2

95


Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet

II. Hatóanyag tervezés: bevezető


MEDICINAL CHEMISTRY „A chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationship."

C. G. Wermuth, C. R. Ganellin, P. Lindberg and L.A. Mitscher. Glossary of Terms used in Medicinal Chemistry. Pure & Appl. Chem. 1998, 70, 1129-1143.


Property-based design, a new tool for the medicinal chemist synthetic organic chemistry

biochemistry

1950s

pharmacology

computational chemistry

60s

physical organic chemistry

70s

biophysics

combinatorial chemistry

80s

structurebased design

high-throughput screening

90s

molecular biology, benomics

H. Van de Waterbeemd et al. J. Med. Chem. 44, 1313-1333 (2001)

2000

propertybased design


PATIENCE

Motto: Fighting the clock

Drug development takes about 15 years

6.5 years Discovery and preclinical testing

1.5 years 2 years

3.5 years

1.5 years

Phase I

Phase III

FDA review Phase IV (postmarketing testing)

Phase II Clinical trials

Total costs: $ 0.8 - 1 billion $ 1 million lost for every extra day


„Despite dramatic increases in R and D investment, the promise of the genomics revolution, and the remarkable array of new technical tools available to the discovery scientists, the record of industry productivity over the past decade as measured by approvals has, if anything, declined.” Ann. Rep. Med. Chem., 38, 383 (2003)

Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet In 1988 about 50 new medicines were made available to patients, however in 2002 this number had decreased less than 20. The cost of producing drugs has risen by a factor of 40 over the last 15 years.

60 5 5 54 52 50 4 4 44 42 40 3 3 34 32 30 2 2 24 22 20 1 1 14 12 10 80 60 40 20

25

20

15

# NMEs

10

5

G. M. Milne, Ann. Rep. Med. Chem., 38, 383 (2003)

2000

1999

1998

1997

1996

1995

1994

1993

1992

1991

1990

1989

1988

1987

1986

1985

1984

1983

1982

1981

1980

1979

1978

1977

1976

1975

1974

1973

1972

1971

0 1970

Total R & D Investment ($ Billions)

Industry Productivity vs. Investment The Innovation Imperative


Attrition (lemorzsólódás) MAIN REASONS: - Efficacy/PK - Safety pharmacology & toxicity

Reasons for failure in drug development

Animal toxicity 11%

Adverse effects (human) 10%

Commercial reasons 5% Miscellaneous 5%

REMEDY STRATEGY - Fail early, fail fast Lack of efficacy

Think first, predict, measure fast, and don’t fail

Pharmacokinetics


What is going on? Possible answers: • NOT due to the lack of investment • all the easy problems have only be solved • the new technologies will bear fruit in time given enough further investment It is rather due to other reasons: 1. Biomedical science and hence pharmaceutical science, has taken a wrong turn in its relationship to human disease 2. The industry’s changing attitude

D. F. Horrobin, Nature Reviews/Drug Discovery 2, 151 (2003)


II. Hatóanyag tervezés: bevezető

• Natural products • Existing drugs • Clinical observations of side effects


Natural product H3C O O

H3C

O

O OH CH3 CH3

O

HN

CH3

OH O

H O

HO O

O O

O CH3

Taxol

Isolated from the pacific yew tree

Paclitaxel is a mitotic inhibitor used in cancer chemotherapy. It was discovered in a National Cancer Institute program at the Research Triangle Institute in 1967 when Monroe E. Wall and Mansukh C. Wani isolated it from the bark of the Pacific yew tree, Taxus brevifolia and named it 'taxol'. When it was developed commercially by Bristol-Myers Squibb (BMS) the generic name was changed to 'paclitaxel' and the BMS compound is sold under the trademark 'Taxol'.


Existing drugs S

S

N

N

Cl

CH3 N H3C

CH3

N

CH3

CH3

Promethazine

Chlorpromazine

The antihistamine promethazine, which provided a lead to chlorpromazine giving rise to revolution in psychiatric medicine.


Clinical observations of side effects O H3C

N O

N

CH3 N

HN

N

S N

O O

CH3 CH3

Sildenafil Sildenafil (compound UK-92,480) was synthesized by a group of pharmaceutical chemists working at Pfizer's Sandwich, Kent research facility in England. It was initially studied for use in hypertension (high blood pressure) and angina pectoris (a form of ischaemic cardiovascular disease). Phase I clinical trials under the direction of Ian Osterloh suggested that the drug had little effect on angina, but that it could induce marked penile erections.


The three phases that govern the activity of a drug Phase Pharmaceutical phase

Pharmacokinetic phase

Pharmacodynamic phase

Events involved

Objectives

Selection of the administration route

Optimize distribution

Preparation of the most appropriate pharmaceutical formulation

Facilitate absorption

Fate of the drug in the organism: absorption, distribution metabolism, excretion (’ADME’)

Control the bioavailability, i.e. the ratio of the administered dose to the concentration at the site of action, as a function of time

Quality of the drug-receptor interaction

Maximal activity

Nature and intensity of the biological response

Maximal selectivity

Eliminate unwanted organoleptic properties

Minimal toxicity


Drug Discovery pharmacophore

type of activity (selectivity, toxicity)

molecular structure physicochemical properties & pharmacokinetic properties

degree of activity & duration of action


Drug – Receptor/Enzyme Interaction Lock and key Receptor

Receptor

L L

Induced fit Receptor

Receptor

L

Receptor

L L

Stabilization of conformational ensembles Receptor

Receptor

Receptor

L Receptor

Receptor

L


Lock and key

Ligand Valamely molekula biológiai aktivitása háromdimenziós (szterikus és elektron) szerkezetének következménye. Receptor


Induced-Fit Model However, the lock-and key model did not take into account the conformational changes that occur for both the ligand and the target macromolecule. An extension of this model was proposed by Daniel Koshland in 1958 and called the „induced-fit theory”. This theory proposed that in the recognition process both ligand and target mutually adapt themselves by small conformational changes until an optimal fit is achieved.

Ligand

Receptor


Stabilization of conformational ensembles

Receptor

Az ionos zár (Shaw és munkatársai, 2009)

Faj

PDB ID

Cα-Cα (Å)

N-O (Å)

Állapot

β2AR

humán

2RH1

11,2

9,9

kiméra stabilizált

β2AR

humán

3D4S

11,0

9,1

kiméra stabilizált

β2AR

humán

2R4R

11,1

6,4

antitest stabilizált

β1AR

pulyka

2VT4

11,0

6,1

termostabilizált

rodopszin

marha

1U19

9,1

3,2

inaktív

rodopszin

marha

1L9H

8,0

2,8

inaktív

rodopszin

marha

1GZM

8,7

3,0

inaktív

opsin

marha

3DQB

14,2

15,3

aktív


Drug-Receptor Interactions Thermodynamics

D+R

D+R

DR

Kas

DR

DR*

KDR

DRG*

response

response

Ki = [ligand] [receptor] / [ligand·receptor]


Drug-Receptor Interactions PRODUCTIVE

COSTS

1. Electrostatic interactions

1. Entropic

qiqj er

losses of rotational, translational and conformational freedom

2. Inductive interactions a) in ligand or receptor b) between ligand and receptor

a a ~ ~ 4 r r6 3. Non-polar interactions

a1a2 r4

I1I2 I1+I2

4. Hydrogen bond 5. Hydrophobic interactions

2. Enthalpic - desolvation - higher energy conformation

ΔG = ΔH - TΔS = -RTlnKas

Ki = 10-9 M = 1 nM G = -51 kJ/mol


Drug-Receptor Interactions Srt HDW Sint

HRW

SW

Svib HDR


The role of stereoisomerism: conformation H

H

S-enantiomer

R-enantiomer

OH

C Me

CO2H

C Me

CO2H

Enzim

OH

Enzim


L-Dopa

Toxikus vegyület!

Levodopa

COOH

HO

NH2

HO L-dopa

HO

COOH NH2

HO D-forma

Levodopa (L-dopa) is an anti-parkinsonian drug that is commercialized in an enantiomerically pure form because the Dform is toxic and causes serious side effects (such as granulocytopenia).


We are in a very target-rich but lead-poor post-genomics era (2001, R. Stevens, Scripps Res. Inst.) How to find the proper compounds? All possible combinations of compounds comprising CHNSPClBrF with mw<500 Da are 1062 ‘real’ organic chemical space > 1018 Tools?


Pharmaceutical industry: discovery technologies • Combinatorial (high throughput) chemistry • High throughput screening (HTS)


Combinatorial chemistry R2

Many hits, few leads and even fewer development compounds, none so far that have reached advanced stages of clinical trials.

HN N

N

R1 R3

HN

„Disappointing results”

O R1= 100, R2= 100,

DDT, 4, 447-448 (1999) R3= 100

Full combinatorial library equals 1 million to make and screen

Drug discovery cannot be reduced to a simple ‘synthesize-and-test lottery’!

Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Me

Fragment based approach R

HN N

Me

2

HN

HN N

N

R1

N

N Me

Me HN

Me O

R1= 100, R2= Me, R3= Me

N

Me

HN

O

O

R1= Me, R2=100, R3= Me

R3

HN

R1= Me, R2= Me, R3= 100

Total for fragment library = 300 to make and screen FRAGMENT-BASED ATTACK


High throughput screening (HTS) The attempt to replace the quality of scientific arguments by the sheer quantity of data as expressed in HTS or ultra-HTS in the past has failed. An approach that is based on a much broader understanding of biochemical and genetic mechanisms of diseases appears to represent the necessary correction.


Cost of HTS

It is ca. 3.17$/compound screened (labor and facility costs represent the greater proportion than consumable and reagents). A large pharma prosecutes ca. 65 HTS campaigns (400.000 compounds per screen) yearly; it costs 82.4$! (ca 10 % of the total cost of bringing a NCE to market) 1:67 survival rate for early stage research projects achieving new drug application (NDA) – Successes?! It is predicted that an annual yield of 0.3 NCE per company (23 large pharma companies) will result from current HTS activities. This level is an order of magnitude below the current predictions for sustained pharma profitability... Nevirapine (Boehringer) is the one cited example that was discovered as a result of HTS. ‘The reasons for deficit are cultural and organizational’ (Mark Beggs et al.)


LEAD compound One of the key-events in DD is finding a lead compound ‘Ein Königreich für eine neue Leitstruktur’ A lead compound (i.e. the "leading" compound, not lead metal) in drug discovery is a chemical compound that has pharmacological or biological activity and whose chemical structure is used as a starting point for chemical modifications in order to improve potency, selectivity, or pharmacokinetic parameters. Lead compounds are often found in high-throughput screenings ("hits") or are secondary metabolites from natural sources. Newly invented pharmacologically active moieties may have poor druglikeness and may require chemical modification to become drug-like enough to be tested biologically or clinically.


Lipinski's Rule of Five The ‘rule-of-five’ devised by Lipinski and coworkers at Pfizer from an analysis of 2245 drugs from the WDI believed to have entered Phase II trials. The rule-of-five generates an alert (indicating possible absorption problems).

Lipinski's Rule of Five states that, in general, an orally active drug has no more than one violation of the following criteria: • • • •

Not more than 5 hydrogen bond donors (nitrogen or oxygen atoms with one or more hydrogen atoms) Not more than 10 hydrogen bond acceptors (nitrogen or oxygen atoms) A molecular weight under 500 g/mol A partition coefficient log P less than 5

Note that all numbers are multiples of five, which is the origin of the rule's name.


Limitations of the rule-of-5 The rule-of-5 properties are not independent. Increasing MW often gives better potency due to more unspecific binding. However, increasing a compound’s size can by realized by adding more C or halogen atoms, leading to higher CLOGP, or by adding more hetero atoms, leading to higher hydrogen bonding capacity. Higher CLOGP, or lipophilicity, may result in poorer solubility. Higher H-bonding capacity may result in less membrane permeability. Optimizing on log D alone maybe insufficient as well. Since log D is a combination of size and hydrogen bonding, combinations of high MW and extensive H-bonding capacity are possible to yield a log D and solubility in the desired range. However, oral absorption of such compounds will nevertheless be limited because of the high H-bonding capacity. The balance between these properties begins to define the physicochemical space for success.


Brain targeting MW should be below 450 (most CNS drugs are relatively small in size, MW around 350), while for GI absorption a limit of 500 has been suggested. The total polar surface area, a measure for hydrogen bonding capacity, should be below 90. A well-known rule-of thumb that optimal CNS drug have a log D/P of ca.2!!! Octanol/water partition coefficients do not always correlate well with brain uptake solvent systems; alkane/water systems have been suggested (cyclohexane) it was demonstrated that the difference between octanol/water and alkane/water partition coefficients, Δlog P, gives satisfactory correlations with BBB crossing (alkane/water partition coefficient measurements are not simple, and often solubility limited).


Brain targeting: logP / logD In the fields of organic and medicinal chemistry, a partition (P) or distribution coefficient (D) is the ratio of concentrations of a compound in the two phases of a mixture of two immiscible solvents at equilibrium. Hence these coefficients are a measure of differential solubility of the compound between these two solvents (normally one of the solvents chosen is water while the second is hydrophobic such as octanol).


Brain targeting logBB is the ratio of the steady-state concentrations of the drug molecule between the brain and the blood. Published values of logBB range from approximately -2.00 to +1.00. Compounds with logBB >0.3 cross the BBB readily, while those with logBB <-1.0 are only poorly distributed to the brain. logBB = -0.0148 x PSA + 0.152 x ClogP + 0.139 Here, PSA is the single-conformer PSA and ClogP is the calculated octanol-water partition coefficient. Calculation is very rapid and is fully automated, requiring no human intervention.


Brain targeting: logP / logD The partition coefficient is the ratio of concentrations of un-ionized compound between the two solutions. To measure the partition coefficient of ionizable solutes, the pH of the aqueous phase is adjusted such that the predominant form of the compound is un-ionized. The logarithm of the ratio of the concentrations of the un-ionized solute in the solvents is called log P:

The distribution coefficient is the ratio of the sum of the concentrations of all forms of the compound (ionized plus neutral) in each of the two phases. For measurements of distribution coefficient, the pH of the aqueous phase is buffered to a specific value such that the pH is not significantly perturbed by the introduction of the compound. The logarithm of the ratio of the sum of concentrations of the solute's various forms in one solvent, to the sum of the concentrations of its forms in the other solvent is called Log D:


Brain targeting: PSA The Polar Surface Area (PSA) is defined as the surface sum over all polar atoms, (usually oxygen and nitrogen), including also attached hydrogen atoms. PSA is a commonly used medicinal chemistry metric for the optimization of cell permeability. Molecules with a polar surface area of greater than 140 angstroms squared are usually believed to be poor at permeating cell membranes. For molecules to penetrate the blood-brain barrier (and thus acting on receptors in the central nervous system), PSA should be less than 60 angstroms squared.


Számítógépes kémiai módszerek alkalmazása a gyógyszerkutatásban Balogh Balázs, Hetényi Csaba, Jójárt Balázs, Szilágyi András

2011. január 29. 1


I.

Bevezetés

II. Farmakofór modellezés III. QSAR (Quantitative Structure Affinity Relationship) modellezés IV. Homológia modellezés és dokkolás 2


I. Bevezetés

3


Számítógépes kémia Computational chemistry, molecular modelling, stb. Az elméleti kémia és a kvantumkémia egyik ága Célja: a molekulák tulajdonságainak kiszámítása, modellezése matematikai megközelítésekkel, számítógépes programok segítségével Segítségével számítható például: teljes energia, töltés, dipólusmomentum, molekula felszínek, átmeneti állapotok, HOMOés LUMO pályák energiái, NMR-, IR-, UV-vis spektrumok stb. 4


Kísérleti kémia és számítógépes kémia Kísérleti

Számítógépes Probléma definiálása ?

A megfelelő modell megválasztása és felépítése

A kísérlet menetének megtervezése és a kísérleti apparátus összeszerelése

A kísérlet végrehajtása

A számítások lefuttatása Az eredmények értékelése

5


Teoretikus modellek 1.Klasszikus (Newtoni) mechanikán alapuló módszerek (MM = “molekulamechanika”) 2. Kvantummechanikán (QM) alapuló (“Kvantumkémiai”) módszerek: a Schrödinger egyenlet megoldása elhanyagolásokkal • Szemi-empírikus módszerek • Ab Initio módszerek • Density Functional Theory (DFT) módszerek 6


Klasszikus (Newtoni) mechanikán alapuló módszerek (MM = “molekulamechanika”) Erőtér (force field) módszerek: (MM2, MMFF, Amber, Sybyl, UFF stb.) a Hooke törvényen, van der Waals kölcsönhatásokon, elektrosztatikán stb. alapulnak A modellek experimentális adatok alapján vannak parametrizálva A molekula mechanika a molekula energiáját az “ideálishoz” képes történő torzulás függvényeként írja le (az érték pozitív) A Schrodingerben a MacroModel modul segitsegevel 7


Erőtér módszerek (“molekulamechanika”) E = Ecovalent + Enoncovalent Ebond + Eangle + Etorsion

Eelectrostatic + Evan der Waals

Distance distortion

Angle distortion van der Waals + q2

Hooke törvény: F = - k x x – a rugó elmozdulása F – a rugó által kifejtett erő k – a rugó állandó (erő állandó) Coulomb törvény: F  ke

q1q2 r2

F – a két töltés között fellépő erő q1 és q2 – a töltések nagysága r – a töltések közti távolság Ke – a Coulomb-féle arányossági tényező

Dihedral distortion electrostatic q2

8


Kvantummechanikán (QM) alapuló módszerek (“Kvantumkémiai”) A kvantummechanika a molekula energiáját az elektronok és az atommagok közötti kölcsönhatások függvényében írja le a Schrödinger egyenlet alapján. Potenciál energia Teljes energia

Kinetikus energia

A rendszert leíró hullámfüggvény

A Schrödinger egyenlet azonban csak egy elektronos rendszerekre alkalmazható, 9 több elektron esetén különböző egyszerűsítéseket, elhanyagolásokat (approximation) alkalmazunk.


Kvantumkémiai módszerek Schrödinger egyenlet HΨ = EΨ Az atommag

Born-Oppenheimer Közelítés

nem mozog

“Elektron” Schrödinger egyenlet Az elektronok egymástól függetlenül mozognak Hartree-Fock Molekula pálya módszerek

Hartree-Fock Közelítés

Ab initio Hartree-fock modellek

Nincs kölcsönhatás az atompályák között + parametrizálás

Az elektronok mozgásának magyarázata az atomi pályák kombinációjával

Szemi-empírikus modellek

Korrelációs modellek

Megbecsülni, hogy az elektronok hogyan befolyásolják egymást az idealizált állapothoz képest LCAO Közelítés

parametrizálás

Density Functional 10 Theory modell


Kvantummechanikán (QM) alapuló módszerek (“Kvantumkémiai”) • Szemi-empírikus módszerek: (MNDO, AM1, PM3 etc) a Hartree-Fock féle “self-consistent” (HF-SCF) erőtéren alapuló módszerek, jelentős elhanyagolásokat használ, csak a vegyérték elektronokkal számol, experimentális parametrizálást is használ MOPAC MODUL

• Ab Initio módszerek: (nem empirikus módszerek) •

szintén HF-SCF erőtéren alapuló módszerek, csak kevés elhanyagolást használ, az összes elektronnal számol JAGUAR MODUL számos módszer és elmélet sorolható ide (pl. korrelációs módszerek is: MollerPlesset)

• Density Functional Theory (DFT) módszerek: hullámfüggvények helyett az elektronsűrűséggel mint mennyiséggel számol, parametrizálást is használ JAGUAR MODUL 11


Báziskészletek (Basis Set) A számítógépes kémiában a molekulapályákat függvények lineáris kombinációjával hozunk létre. Báziskészletnek az ehhez felhasznált függvény készletet nevezzük. • Molekula mechanika: nem kvantumkémiai módszer - nincs • Szemi-empírikus módszerek: Slater-féle bázikészlet Maga a “módszer” a báziskészlet MNDO: a legtöbb főcsoport elem + Zn AM1: főcsoport elemek + Zn PM3: főcsoport elemek + átmeneti fémek

• Ab Initio módszerek / Density Functional Theory: STO-3G “Minimal” báziskészlet – megbízhatalan energiák 3-21G(*) “Split-valence / Double Zeta” – kiválló eredmények 6-31G* “Polarized” báziskészlet – nagyon pontos 6-311+G** “Extended” báziskészlet – nagyon pontos

12


Milyen módszert (báziskészletet) használjunk? “Choose your method wisely, and interpret your results with care”

CPU idő / memória

A szerkezet (és egyébb tulajdonságok) legpontosabb meghatározása, nem szokványos szerkezetek, átmeneti állapotok, gerjesztett állapotok vizsgálata Korrelációs módszerek Ab initio - DFT

A szerkezet pontosabb meghatározása, NMR spektrumok, izomerek relatív energiája, reakciók, átmeneti állapotok kvalitatív leírása

Szemi-empírikus Molekula mechanika

A szerkezet / kötésmód alapvető meghatározása, rezgési spektrumok, kiindulási geometria további számításokhoz A szerkezetet érintő alapvető kérdések megválaszolása, konformáció analízis, kiindulási geometria további számításokhoz,

Molekula méret (atomszám)

13


II. Farmakofór modellezés

14


A farmakofór modell Paul Ehrlich: „a molecular framework that carries (phoros) the essential features responsible for a drug’s (=pharmacon's) biological activity” (Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17) Peter Gund: „a set of structural features in a molecule that is recognized at a receptor site and is responsible for that molecule's biological activity” (Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: p. 117–143)

Egy molekula azon szerkezeti elemei, amelyeket a kötőhely felismer és amelyek a molekula biológiai hatásáért felelősek. Lehetséges farmakofór elemek: • (hidrogén kötés) donor atom • (hidrogén kötés) akceptor atom • töltéssel bíró atomok, csoportok • hidrofób gyűrűk (és egyéb hidrofób elemek) geometriai centruma A farmakofor csoportok száma/minősége mellett a csoportok egymáshoz viszonyított távolsága és helyzete is meghatározó.

15

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry A receptor-ligand kötésben előforduló kölcsönhatás típusok Kölcsönhatás típus

Energia (kJ mol-1)

Pozitív centrum + negatív centrum →

Ionos kötés

~ 250

Hidrogén akceptor + hidrogén donor →

Hidrogén kötés

~ 20

Diszperziós erők

~2

Dipol-dipol kölcsönhatások

~2

(Összehasonlításul: kovalens kötés

~ 150-1000)

Aromás hidrofób / (nem aromás) hidrofób csoportok →

16


Farmakofór csoportok jelölése a PHASE-ben Fexofenadine egy antihisztamin gyógyszer, amelyet különböző allergiás tünetek kezelésére használnak

(N) Negative) / (P) Positive (A) Acceptor / (D) Donor

OH OH N

(R) Aromatic ring / (H) Hydrophobic

CH3 OH H3C

17 O


Farmakofór modellezés példa: antimaláriás hatású δ-kinolidin vegyületek vizsgálata Introduction Malaria is still one of the most dangerous infectious disease on the world. Despite the efforts toward to develop new agents, only a very few effective synthetic and natural antimalarial drugs were discovered in the past years, while the spread of resistance makes the old and cheap antimalarial agents ineffective. The main alkaloid of Cryptolepis sanguinolenta is cryptolepine (which constitutes about 1% of dried roots). Other quindoline structure based alkaloids were also isolated from this plant, they also shoved strong strong antiplasmodial activity agains P. Falciparum chloroquine-resistant strains, while quindoline was somehow less active. Cryptolepine itself failed to cure malaria in mice when given orally and was toxic when given by the intraperitoneal (i.p.) route. Cytotoxic properties are on account of its DNA-intercalating and topoisomerase II inhibiting activities as well as DNA synthesis. Fortunately, it appears that its antiplasmodial action (which like chloroquine involves the inhibition of haemozoin formation), is different (at least partially) from its cytotoxic mode of action, and therefore it may be possible to prepare analogues of cryptolepine that retain or have enhanced antiplasmodial activity but with reduced toxicity. C.W. Wright, Traditional antimalarials and the development of novel antimalarial drugs, J. Ethnopharmacol. 2005, 100, 67–71.

18


Arzel et al., New Synthesis of Benzo-δ-carbolines, Cryptolepines, and Their Salts. 19 J. Med. Chem. 2001, 44, 949-960.

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry A vegyületek illesztése (alignment)

←A

Model A

B→

Model B

The alignment of 2b (green), 2c (blue), 2d (pink), 2e (yellow) and 8 (white) with the template from model A and B (6n - red).

Refined Model A

Refined Mode B

The alignment of the compounds after manual superposition in case of model A and B with all compounds.

20

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry Phase pharmacophore models

RRRR.3

DPRR.1

DRRR.1 ID

Survival

Site

HRRR.1 Vector

Volume

Selectivity

# Matches

Energy

Activity

RRRR.3

3.800

0.970

0.993

0.835

1.246

9

0.000

6.996

DPRR.1

3.795

1.000

1.000

0.800

1.768

6

0.000

7.208

DRRR.1

3.742

0.990

0.999

0.749

1.270

6

0.000

7.208

HRRR.45

3.585

0.860

0.995

0.728

1.473

7

0.000

5.959

21


IV. QSAR modellezés

22


Quantitative structure-activity relationship Quantitative structure-activity relationship (QSAR) (sometimes QSPR: quantitative structure-property relationship) is the process by which chemical structure is quantitatively correlated with a well defined process, such as biological activity (chemical reactivity) 3D-QSAR refers to the application of force field calculations requiring threedimensional structures, e.g. based on protein crystallography or molecule superimposition. It uses computed potentials, e.g. the Lennard-Jones potential, rather than experimental constants and is concerned with the overall molecule rather than a single substituent. It examines the steric fields (shape of the molecule) and the electrostatic fields based on the applied energy function.

23


1D – 2D QSAR The 1D models consider only the gross-formula of a molecule (for example, alanine—C3H7NO2). Actually, such models reflect only the composition of the molecule. Obviously, it is impossible to solve adequately ‘‘structure-activity’’ tasks using such approaches. These models have an auxiliary role. The 2D models contain information about the structure of the compound and are based on its structural formula. Such models reflect only the topology of the molecule. These models are very popular. The capacity of such approaches is that the topology model of molecular structure in an implicit kind contains information about possible conformations of the compound.

24


3D – 4D QSAR The 3D QSAR models give the full structural information, taking into account composition, topology and spatial shape of the molecule for one conformer only. These models are the most widespread. However, the choice of the analyzed conformer is mostly accidental. The most adequate description of molecular structure will be given by 4DQSAR models. These models are similar to 3D models, but as compared to them, the structural information is considered for a set of conformers (conditionally, the fourth dimension), instead of one fixed conformation.

25


A CoMFA módszer Összehasonlító molekulatér elemzés (Comparative Molecular Field Analisys = CoMFA) • egy próbatestet helyezünk a térrészbe (sp3 szénatom) • kiszámítjuk a rá ható sztérikus és elektrosztatikus erőket

pKi

Sz001

Sz002

1. vegyület

6.51

0.94293

2. vegyület

6.31

0.56229

…

El001

El999

0.30840

0.68941

0.39369

0.25041

0.25041

0.43363

…

…

Parciális legkisebb négyzetek (Partial Least Square = PLS) Biológiai affinitás = a Sz001 + b Sz002 + … + m Sz999 + n El001 + … + z El999 + y26


Judging the quality of QSAR models The success of any QSAR model depends on: • accuracy of the input data • selection of appropriate descriptors and statistical tools • validation of the developed model Different aspects of validation of QSAR models that need attention includes methods of selection of training set compounds, setting training set size and impact of variable selection for training set models for determining the quality of prediction. Development of novel validation parameters for judging quality of QSAR models is also important.

27


Validation of QSAR models Validation is the process by which the reliability and relevance of a procedure are established for a specific purpose 1. 2. 3. 4.

internal validation (cross-validation) validation by dividing the data set into training and test compounds true external validation by application of model on external data and data randomization (Y-scrambling, shuffle test)

Leave one-out cross-validation generally leads to an overestimation of predictive capacity, and even with external validation, no one can be sure whether the selection of training and test sets was manipulated to maximize the predictive capacity of the model being published. 28


Validálás: keresztellenőrzés

Eredeti táblázat

Ellenőrző táblázat

1. vegyület

1. pKi

2. vegyület

1. pKi

2. vegyület

2. pKi

4. vegyület

2. pKi

3. vegyület

3. pKi

5. vegyület

3. pKi

4. vegyület

4. pKi

…

…

5. vegyület

5. pKi

999. vegyület

999. pKi

…

…

999. vegyület

999. pKi

PLS

mért

q2

modell készítés

Y = a + bx + …

„kihagyott” vegyületek

?

• „Egyett kihagyok” módszer (Leave One Out = LOO) egy vegyületet kihagyok, a többivel modellt építek • „Többet kihagyok” módszer (Leave Multiple Out = LMO) több vegyületet hagyok ki, a többivel modellt építek

számított

összehasonlítás

Ismétlés q2 - kersztellenörzött r2 x50 SDEP – a becslés standard hibája 29 (Standard Error of Prediction)


A QSAR modellek alkalmazási területei Drug discovery Use of QSAR to identify chemical structures that could have good inhibitory effects on specific targets and have low toxicity (non-specific activity). Chemistry within a particular family of chemical compounds, especially of organic chemistry, that there are strong correlations between structure and observed properties Biology, Toxicology Chemical risk management increases steadily and is also used for regulatory purposes (in the EU: Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals) 30


δ-kinolidin CoMFA modellezés • • • • • •

3D grid box with 2 Å spacing was used sp3 carbon atoms with +1 charge in calculation of steric /electrostatic descriptors electrostatic map calculation: distance-dependent dielectric constant cut-off: 30 kcal/mol ( both fields) Partial Least Squares (PLS) method (minimum sigma value 2 kcal/mol) cross validation: leave-one-out (LOO) and leave-multiple-out (LMO) used to determine the q2 values. • optimum number of components was determined using the model of the lowest standard error of prediction (SDEP) value • corresponding non-cross validated model was built using the same component number model

q2

n

SDEP

r2

s

F

ste

ele

A

0.557

2

0.662

0.775

0.472

48.341a

1.111(0.559)

0.876(0.411)

B

0.643

3

0.606

0.871

0.363

61.010b

1.523(0.538)

1.306(0.462)

AR

0.647

3

0.603

0.843

0.401

48.477b

1.318(0.596)

0.893(0.404)

BR

0.698

3

0.557

0.882

0.348

67.482b

1.96(0.594)

1.021(0.406)

AR – refined model A, BR – refined model B, q2 – cross validated r2, n – optimum number of components, SDEP – standard error of prediction, r2 – conventional r2, s – standard error of estimate, F – Fisher value [a: (2,28), b: (3,27)].

31


δ-kinolidin CoMFA modellezés refined A model (non-crossvalidated)

refined B model (non-crossvalidated) 1.5

1.5 y = 0.8824x - 0.1145 2 R = 0.8827 1

1

0.5

0.5

0 -2.5

-1.5

-0.5

0.5 -0.5

-1

1.5

logKi (calculated)

logKi (calculated)

y = 0.8433x - 0.1512 2 R = 0.8443

0 -2.5

-1.5

-0.5

0.5 -0.5

-1

-1.5

-1.5

-2

-2

-2.5

-2.5

logKi (measured)

1.5

logKi (measured)

32


δ-kinolidin PHASE modellezés

ID

# Factors

SD

R-squared

F

P

Stability

RMSE

Q-squared

Pearson-R

DPRR.1

1 2 3 4

0.4727 0.3405 0.2810 0.1785

0.7645 0.8843 0.9255 0.9717

61.7 68.8 70.4 137.4

2.203e-007 3.729e-009 8.569e-010 3.6e-012

0.9575 0.8450 0.8148 0.7456

0.4477 0.3859 0.3740 0.4479

0.3838 0.5423 0.5700 0.3834

0.6373 0.7757 33 0.8140 0.7752


III. Homológia modellezés és dokkolás

34


Bevezetés, célkitűzés I. Az α2-adrenoceptorok: homológia modellezés és dokkolás • α2A/2B/2C-adrenoceptor homológia modellek létrehozása • ismert affinitású agonisták dokkolása • receptor-ligandum kölcsönhatások tanulmányozása • korreláció a mért és számított kötési energiák között • prediktív modell a kötési energiák becslésére • kötőhelyek összehasonlítása II. Az LPA1 receptor: homológia modellezés és dokkolás • receptor-ligandum kölcsönhatások tanulmányozása • korreláció a mért és számított kötési energiák között • prediktív modell a kötési energiák becslésére 35


G-fehérje-kapcsolt receptorok EXTRACELLULÁRIS TÉR NT

H2N

TM1

TM2

ECL1

ECL2

TM3

TM4

ECL3

TM5

TM6

TM7

COOH

ICL1 INTRACELLULÁRIS TÉR

ICL2

ICL3

CT Gα

Gβ Gγ

• • • •

G-fehérje-kapcsolt receptorok (GPCR), heptahelikális felépítésükre utalva 7 transzmembrán fehérjéknek is nevezik őket (7TM receptor) transzmembrán receptorok az egyik legnépesebb receptor család számos neurotranszmitter receptor mellet (AR, D, 5-HT stb.) ebbe a családba tartoznak a fény- szag- és ízérzőreceptorok is a modern medicinában használt gyógyszerek felének valamilyen GPCR a 36 célpontja!


Ballesteros-Weinstein számozási rendszer

37 Ballesteros, J.A., Weinstein, H., Integrated methods for modelling G-protein coupled receptors. Methods Neurosci., 1995, 25, 366-428.


Az α2-adrenoceptorok és az LPA1 receptor α2-adrenoceptorok

LPA1 receptor

altípusok:

három (α2A α2B α2C)

hét (LPA1-LPA7)

szekvenálás:

1989 / 1990 / 1997

1997

hossz:

450 / 450 / 462

362

GPCR osztály:

A osztály / I típus (rodopszin-szerű receptor)

élettan:

neurotranszmitter (visszacsatolásos gátlás) közp. és perifériás idegr.

sejt osztódás-, differenciálódás- és vándorlás szabályozás

terápia:

régóta használt (de: ø szelektív agonista)

jelenleg nem használják (de: S1P antagonisták)

lehetséges alkalmazások:

érzéstelenités/fájdalomcsill. alkohol- és opiátelvonás ADH

ideg- és érregeneráció, arteroszklerózis, skizofrénia 38 fibrózis, elhízás


α2-Adrenoceptorok ligandumok az irodalomban OH

Cl

Br + NH3

N

H+ N

NH HN

HO OH

guanabenz

brimonidin

OH +

H+ N

NH

NH3

H+ N

N HN H3C

xilazin

OH

CH3 NH

S CH3

CH3

HO

O

CH3

N

Cl

moxonidin

adrenalin S Cl

N NH

H+ N

N NH

H+ N

H+ N

NH

HN Cl

tizanidin

Cl

rilmenidin

klonidin CH3

H3C

H+ N

CH3

CH3

H N

pKi

(-)-noradrenalin

6,71

6,74

7,01

(-)-adrenalin

7,1

6,67

7,22

klonidin

7,79

7,44

7,23

oximetazolin

8,47

<6

6,97

p-aminoklonidin

7,8

7,48

7,21

brimonidin

7,98

6,76

7,06

xilazin

<6

<6

<6

tizanidin

7,59

6,95

6,26

dexmedetomidin

8,84

8,68

8,64

guanfacin

7,61

6,51

<6

guanabenz

8,27

6,95

6,7

moxonidin

7,41

<6

<6

rilmenidin

6,98

6,65

6,33

OH

+

HN CH3

N H

+

NH3

dexmedetomidin

CH3 OH

oximetazolin

HO

Cl Cl NH

pKi

O

HN

H3C

pKi

NH2

Cl

N

noradrenalin

+

NH2

NH N

NH

H+ N

HN

p-aminoklonidin

OH Cl

O Cl

+ NH2

Cl

NH2

NH

guanfacin HN Cl

H+ N

39 Audinot, V. és munkatársai, Ligand modulation of [35]GTPgS binding at human α2A, α2B, and α2C adrenoceptors. Cell Sign. 2002, 14, 829-837.


LPA ligandumok az irodalomban O

O

OH

ligandum

log[EC50]

LPA

1.23

P

H3C

O

O

LPA

OH

OH O O

H3C

NH

P

NAEPA

OH

HO HO

O

O O

O

H3C

NH

P

NASPA

OH

HO O R1

H3C

R2 O

O

NH

P

VPC származékok

OH

HO O

H3C

R3

O

O

szénhidrát származékok

O

O Z HO

ligandum

log[EC50]

ligandum

log[EC50]

VPC31143

0.9

NAEPA

2.29

VPC31139

1.27

5

3.29

VPC31180

3.08

9

3.09

VPC12178

0.69

11

2.34

VPC12086

0.53

19

2.50

VPC12101

3.46

1

1.90

VPC12109

1.55

2

2.09

VPC12115

3.2

3

1.87

VPC12098

1.87

4

2.06

VPC12084

1.58

5

1.87

O

R4

O

S

OH P

H3C

O

O

OMPT származékok

O H3C

OH H3C

Farok

Fej

O

O O P

O

O OH

O

Santos, W.L. és munkatársai. Synthesis and biological evaluation of phosphonic and thiophosphoric acid derivatives of lysophosphatidic acid Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3473–3476 Qian, L. és munkatársai. Phosphorothioate Analogues of Alkyl Lysophosphatidic Acid as LPA3 Receptor-Selective Agonists. ChemMedChem 2006, 1, 376-383.

40

Heise, C.E. és munkatársai. Activity of 2-Substituted Lysophosphatidic Acid (LPA) Analogs at LPA Receptors: Discovery of a LPA1/LPA3 Receptor Antagonist. Mol. Pharmacol. 2001, 60, 1173–1180.

-


A GPCR modellezés általános menete 1. Szekvencia illesztés • •

temlplát és vizsgált fehérje aminosav sorrend letöltése (www.pdb.org) szekvencia illesztés algoritmus + kézi (BIOEDIT)

2. Modellépítés • • •

megfelelő temlplátum fehérje kiválasztása és letöltése (www.rcsb.org) a templátum előkészítése modellépítés (MODELLER)

3. Homológia modell validálása • •

geometriai paraméterek (kötés szög/távolság torzió stb.) alapján blind-docking módszer

4. Homológia modell finomítása • •

molekulamechanika (MM) minimalizálás (GROMACS, Macromodell) molekuladinamika (MD) vizsgálatok explicit membránkörnyezetben 41


A GPCR modellezés: szekvencia illesztés

altípusok a teljes szekvenciára nézve 50%, TM-ek esetében ez az érték 77-79% a templát rodopszin esetében 20-25%. 42 Xhaard, H., és munkatársai. Molecular Evolution of Adrenoceptors and Dopamine Receptors: Implications for the Binding of Catecholamines. J. Med. Chem. 2006, 49, 1706-1719


A GPCR modellezés: a templátum PDB ID

1U19

2RH1

publikáció éve:

2004

2007

faj:

marha

humán (+ enterobcteria phageT4)

fehérje: felbontás:

rodopszin 2,2 Å

β2-adrenoceptor (+ antitest) 2,4 Å

Okada, T.. és munkatársai. The retinal conformation and its environment in rhodopsin in light of a new 2.2 A crystal structure. J. Mol Biol. 2004, 342, 571-583.

Cherezov V. és munkatársai. High-resolution crystal structure of an 43 engineered human beta2-adrenergic G protein-coupled receptor. Science 2007, 318, 1258-1265.


A GPCR modellezés: modellépítés MODELLER 9v4, 2008/05/09, r6267 from modeller.automodel import * PROTEIN STRUCTURE MODELLING BY SATISFACTION OF SPATIAL RESTRAINTS env = environ() a = automodel(env, alnfile='alpha2a.ali', knowns='1u19', sequence='alpha2a') Copyright(c) 1989-2008 Andrej Sali a.starting_model = 1 All Rights Reserved a.ending_model = 100 a.make() Written by A. Sali with help from B. Webb, M.S. Madhusudhan, M-Y. Shen, M.A. Marti-Renom, N. Eswar, F. Alber, M. Topf, B. Oliva, A. Fiser, R. Sanchez, B. Yerkovich, A. Badretdinov, F. Melo, J.P. Overington, E. Feyfant University of California, San Francisco, USA Rockefeller University, New York, USA Harvard University, Cambridge, USA Imperial Cancer Research Fund, London, UK Birkbeck College, University of London, London, UK

>> Summary of successfully produced models: Filename molpdf ---------------------------------------alpha2a.B99990001.pdb 1718.75195 alpha2a.B99990002.pdb 1803.83545 alpha2a.B99990003.pdb 1829.03503 alpha2a.B99990004.pdb 1772.71814 alpha2a.B99990005.pdb 1604.20605 alpha2a.B99990006.pdb 1724.40112 alpha2a.B99990007.pdb 2016.33459 alpha2a.B99990008.pdb 1787.25183 alpha2a.B99990009.pdb 1741.87585 Kind, OS, HostName, Kernel, Processor: 4, WinXP build 2600 Szervizcsomag 2, alpha2a.B99990010.pdb 1699.74231 SZVI103, uni, x86 Family 15 Model 47 Stepping 2

• • •

Date and time of compilation : 2008/05/09 13:45:54 MODELLER executable type : i386-w32 Job starting time (YY/MM/DD HH:MM:SS): 2008/07/18 16:10:23

100-100 modell generálása modellek rangsorolása „modeller function” érték alapján a legjobb 5-5 modell kiválasztása

44

Eswar, N., és munkatársai. Comparative Protein Structure Modeling With MODELLER. Curr. Prot. Bioinf. 2006, 29, 291-325.


A GPCR modellezés: validálás α2A modell

α2B modell

α2C modell

The following numbers include residues with Phi/Psi angles calculated, but not GLY and PRO



residues in CORE: residues in ALLOWED: residues in CORE+ALLOWED:

90.0 % (253) 7.8 % (22) 97.9 %


87.1 % (236) 11.4 % (31) 98.5 %


87.8 % (260) 10.1 % (30) 98.0 %

residues in GENEROUS: residues in DISALLOWED:

2.1 % (6) 0.0 % (0)


0.4 % (1) 1.1 % (3)


1.4 % (4) 0.7 % (2)

number of GLY: 21 (6.6 %) number of PRO: 17 (5.3 %)



45


A GPCR modellezés: modell finomítása MD vizsgálatok explicit membránkörnyezetben 1. preekvilibráció • steepest descent minimalizáció (1600 lépés) • MD szimuláció (T = 310°K, 100000 lépés) • MD szimuláció, Noosé-Hoover Langevin piston módszer (600000 lépés) 2. relaxáció • MD szimuláció 4 ns (2×106 lépés)

Feller, SE., Zhang, Y., Pastor RW., Brooks, BR. Constant pressure molecular dynamics simulation: The Langevin piston method. J. Chem. Phys. 1995, 103, 4613-4621.

46


Az α2-AR altípus kötőhelyek méretek α2A modell

becsült térfogat: 584 Å3

α2B modell


α2C modell


Balogh B. és munkatársai. Molecular modelling of subtypes (α2A, α2B, α2c) of α2-adrenoceptors: a comparative study. Neurochem. Int. 2009, 55, 355-361

47


Az α2-AR altípus kötőhelyekek összehasonlítása


48


Az α2-adrenoceptor-ligandum kölcsönhatások Ballestros Weinstein

α2A

α2B

α2C

A vs B RMS(Å)

A vs C B vs C RMS(Å) RMS(Å)

TM3

D3.32 V3.33 T3.37

Asp113 Val114 Thr118

Asp92 Val93 Thr97

Asp131 Val132 Thr136

0,50 0,27 0,54

0,62 0,48 0,22

0,72 0,55 0,55

TM5

E5.31/K5.31/G5.31 S5.42 C5.43/S5.43/C5.43 S5.46 F5.47

Glu189 Ser200 Cys201 Ser204 Phe205

Lys165 Ser176 Ser177 Ser180 Phe181

Gly203 Ser214 Cys215 Ser218 Phe219

NA 0,22 NA 0,18 0,36

NA 0,10 0,51 0,45 0,47

NA 0,27 NA 0,49 0,32

TM6

W6.48 F6.52 Y6.55

Trp387 Phe391 Tyr394



0,45 0,36 0,56

0,41 0,22 1,20

0,19 0,30 1,02

TM7

F7.38 F7.39

Phe411 Phe412

Phe411 Phe412

Phe422 Phe423

1,74 0,53

1,78 0,45

0,38 0,23


49


Az α2-adrenoceptor-ligandum kölcsönhatások 2A a klonidinnal

2B és adrenalin

2C és adrenalin


50


Az LPA1 receptor-ligandum kölcsönhatások

R3.19

S5.37

D5.38 R3.28 W5.44

LPA ligandum

Q3.29 dave±stdev / Å

R3.19@NZ,NH1,NH2

O1,O2,O3,O4

2.79±0.15

R3.28@NZ,NH1,NH2

O1,O2,O3,O4

2.75±0.09

Q3.29@NE2

O5

3.56±0.47

Q3.29@NE2

O7

4.74±0.56

S5.37@OG

O1,O2,O3,O4

3.18±0.70

D5.38@N

O1,O2,O3,O4

3.19±0.29

W5.44@NE1

O6

2.97±0.32

LPA1 receptor

51


Az α2-adrenoceptor: korreláció

G b( B ,exp)  (1,011  0,009) G b( B ,calc )

G b( A,exp)  ( 2,207  0,196 ) G b( A ,calc )  ( 8,914  1,623 ) t  11,25 r 2  0,888

F  126,6

t  84,4 r  0,790

r A altípus 0,887 2

N  18

G b( C ,exp)  (1,084  0,129) G b( C ,calc ) 2

t  109,6

t  5,49

F  49,4

N  18

A-54741 -metil-noradrenalin BHT-920 brimonidin klonidine dexmedetomidin adrenalin guanabenz guanfacin ICI 106270 nafazolin noradrenalin oxymetazolin rilmenidin ST-91 tramazoline xilazin xilometazolin

Gb(exp) -9,01 -7,41 -8,72 -9,09 -9,82 -10,74 -7,94 -10,44 -9,58 -11,04 10,46 -7,77 -11,09 -7,9 -8,50 10,22 -7,14 -10,65

Gb(calc) -7,85 -7,53 -8,3 -8,3 -8,48 -8,66 -7,73 -8,61 -8,14 -9,2 -8,50 -7,54 -9,07 -7,62 -7,68 -8,88 -7,63 -8,89

F  105,1 B altípus N  18 Gb(exp) -8,23 -7,60 -8,57 -8,20 -9,76 -10,18 -7,09 -8,92 -7,98 -9,77 -8,71 -7,58 -7,83 -7,85 -8,31 -9,35 -7,44 -8,15

Gb(calc) -8,15 -7,25 -9,04 -7,94 -9,52 -9,84 -6,54 -8,58 -8,48 -10,02 -8,51 -7,10 -8,04 -7,53 -7,89 -9,29 -7,70 -8,11

C altípus Gb(exp) -8,32 -7,55 -8,20 -7,78 -9,36 -9,59 -7,86 -8,65 -7,37 -8,92 -8,71 -8,00 -9,02 -7,26 -8,46 -8,94 -6,55 -9,39

52

Gb(calc) -7,31 -6,80 -8,05 -6,91 -8,52 -8,64 -6,52 -8,25 -7,25 -8,47 -8,15 -7,57 -8,74 -6,41 -7,45 -8,72 -6,21 -7,97

Balogh B. et al. Molecular modelling of subtypes (α2A, α2B, α2c) of α2-adrenoceptors: a comparative study. Neurochem. Int. 2009, 55, 355-361


Az LPA1 receptor: korreláció ligandum

log[EC50]

Gb(AD)

Gb(XS)

Gb(MMXS)

VPC31143

0,9

-8,06

-8,04

-7,64

VPC31139

1,27

-7,89

-7,99

-8,09

VPC31180

3,08

-7,82

-7,77

-7,15

VPC12178

0,69

-8,09

-8,72

-7,92

VPC12086

0,53

-7,98

-8,73

-8,16

VPC12101

3,46

-7,66

-7,55

-7,49

VPC12109

1,55

-7,82

-8,71

-7,70

VPC12115

3,2

-7,73

-7,63

-7,35

VPC12098

1,87

-7,98

-7,98

-7,49

VPC12084

1,58

-8,07

-7,89

-7,65

NAEPA

2,29

-8,06

-8,04

-7,64

5

3,29

-7,89

-7,99

-8,09

9

3,09

-7,82

-7,77

-7,15

11

2,34

-8,09

-8,72

-7,92

19

2,50

-7,98

-8,73

-8,16

1

1,90

-9,81

-7,76

-7,64

2

2,09

-6,25

-7,61

-8,09

3

1,87

-8,53

-7,68

-7,15

4

2,06

-5,89

-7,65

-7,92

5

1,87

-7,25

-7,64

-8,16

LPA

1,23

-10,9

-7,79

53 -7,49

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry. Hatóanyagtervezés. Készítette: Mátyus Péter és Balogh Balázs január 29

Recommend Documents