Sejt - kölcsönhatások az idegrendszerben és az immunrendszerben
Vereb 2014
A sejttől a szervezetig A sejtek között, ill. a sejtek és környezetük közötti jelátviteli folyamatok összessége az a struktúrált kölcsönhatásrendszer, ami a szervezet egységes működését lehetővé teszi. Egyes kölcsönhatások térben rögzítettek, és csak időben változnak, mégis, (mint pl. az idegrendszerben) igen komplex működéseket tesznek lehetővé sokrétű 3D szerkezetükből eredően, melyben a jelek időfüggő módon, a jelátvivő elemek molekuláris jellegzetességeitől és további elemekből kiinduló jelektől függően terjednek és hatnak egymásra. Más kölcsönhatások a sejtek hasonlóan széleskörű szabályozhatóságát, ugyanakkor nagyfokú mobilitását, és az általuk létrehozható kombinációk nagy variabilitását igénylik ahhoz, hogy a dinamikusan változó követelményeknek megfelelhessenek, pl. az immunrendszer a nyirokszerveken kívűl számos mobilis sejtfajtából áll, melyek a szervezet bármely zugában kifejtik működésüket. Vereb 2014
Az idegszövet felépítő egységei Neuron
Glia
Vereb 2014
Az idegsejt morfológiája
!
dendrit Sejttest
Axon sejtmag Axon domb
Schwann sejt Ranvier mielinhüvely csomó (befűződés) terminális Vereb 2014
!
A szinapszis A jel iránya •Preszinaptikus •Postszinaptikus
jel vezikulum terminális mito
A kapcsolat típusai •Axo-szomatikus •Axo-dendritikus •Axo-axonikus •Dendro-dendritikus
Szinaptikus rész A jel fajtái Gátló Serkentő Vereb 2014
!
A szinaptikus transzmisszió lehetőségei •Gap junctio (elektromos szinapszis) •Kémiai szinapszis (vezikuláris transzport!!, kalcium függés) •Klasszikus transzmitterek (dense granulum) •A transzmitter szintézise helyben történik, felvétel vezikulumokba V-ATPáz függő •G prot. kapcsolt R: dopamin, adrenalin, noradrenalin, hisztamin •Ioncsatorna működésű R: Glicin •Mindkétfajta Receptora van: AcCh, Glu, 5-HT, GABA
•Neuropeptidek – G prot. kapcsolt (dense core granulum) •A transzmitter a RER-ben szintetizálódik, Golgiban processzálódik és csomagolódik, MT mentén szállítódik (kinezin!) •ACTH, bradykinin, opioidok, vazopressin, oxytocin, LHRH, TRH, P anyag
•NO (nem mondható szinaptikusnak, ált.-ban preszinaptikus pozitív visszacsatolás)
Vereb 2014
!
A Gap junkció speciális esete – az elektromos szinapszis Preszinaptikus neuron Elektromos impulzus
Posztszinaptikus neuron Szabályozás: pH, kalcium, foszforiláció érzéstelenítők
Preszinaptikus membrán
Csatorna Posztszinaptikus (1-1 pórus membrán mindkét membránban) Vereb 2014
Kémiai szinapszis – vezikuláris transzport
!
neurotranszmitter Szinaptikus vezikulum Visszavételi pumpa
Axon terminális
Feszültségfüggő Ca2+ csatorna Receptor Postszinaptikus denzitás
Szinaptikus rés Posztszinaptikus neuron (dentrit, vagy axon vagy sejttest) Vereb 2014
G proteinhez kapcsolt receptorok Adenozin Opioid Gátló Cannabinoid ligand 5HT
Adrenalin Serkentő Noradrenalin ligand dopamin
plazmamembrán
A serkentő ligand receptora
A gátló ligand receptora
Adenilát cikláz Serkentő Gprotein komplex
G protein által aktivált fehérjék adenilát cikláz (Gs) foszfolipáz Cβ (Go, Gq) ioncsatornák (Cl-, K+, Na+, Ca2+)
Gátló G-protein komplex
ISMÉTLÉS! Vereb 2014
Ioncsatorna működésű receptorok pl. acetilkolin receptor (nikotinerg- az ideg-vázizom kapcsolódásnál) Ligand (ACh)
! ISMÉTLÉS! Külső tér
Tyr foszforilációs szabályozás (deszenzitizálás)
Ligand kötőhely
Receptor fehérje (pentamer)
Citoplazma
Zárt állapot
Nyitott (Kis szelektivitás) Vereb 2014
Kémiai szinapszis – vezikulum fúzió
!
Vezikulum rögzítés: Synapsin - actin+spectrin. PKA és CamK függő foszforiláció >> disszociáció Synaptobrevin (V-SNARE) (botulinusz toxin hasítja)
Synaptotagmin Fúzió
Kialakulás
(2 C2 Ca kötő domén)
Rab3a NSF
Leválás NSF = n-etil maleimid szenzitív faktor SNAP = Soluble NSF associated protein) SNAP Preszinaptikus (target) membrán Neurexin SNAP-25 (synaptosomal associated protein) Syntaxin (T-SNARE) (SNARE=SNAP Receptor) Vereb 2014
Sejt - kölcsönhatások az immunrendszerben B sejtek – humorális immunitás (keringő antitestek) T sejtek – celluláris immunitás (sejt mediált ölés, aktiváció) Fő kihívások: Az ellenség (baktérium, virus, tumorsejtek) •Gyorsan szaporodnak •Nagyfokú variabilitást mutatnak •Gyorsan mozognak a szervezeten belül A megfelelő válasz kulcselemei: Az immunkompetens sejtek •Szintén gyorsan szaporodnak (klonális expanzió) •Specifikus fegyverek (antitestek/receptorok) előre elkészített verzatilis repertoárjával rendelkeznek, valamint kontrollált aspecifikus fegyverekkel •Mobilisak, a szervezeten bármely részére eljutnak
Vereb 2014
!
Humorális immunitás - alapja az antitest Epitóp
Antitest (szolubilis, szekretált) Antitest (membránhoz kötött)
Antigén Antigén kötő domén (variábilis régió)
Könnyűlánc Fab
Fc (Effektor domén)
sejtmembrán
Nehézlánc
B limfocita (B sejt)
Vereb 2014
!
Szolubilis antigén felismerése B sejt által → specifikus antitest termelése Antigén (pl. vírus, pollen, (gyógyszer is lehet!!)) Plazmasejt Érési folyamat
antitestek Szekéció Idegen részecskék megkötése
B limfocita
antigén
(A folyamathoz helper T sejt szükséges)
Vereb 2014
Differenciálódás memória- és plazmasejtté, plazmasejt proliferáció
!
B sejt, amely antigénnel találkozott Memória B sejt
sejtmag
Találkozás óta eltelt napok
riboszómák
dER
Antitestek az ER lumenében Szekretált antitestek Vereb 2014
Antigén specifikus B sejtek szaporodása révén sejtklón(ok) kialakulása a már kialakult B sejt repertoárból: klonális szelekció és expanzió Antigén független differenciáció a csontvelőben
Antigén-függő differenciáció a perifériás nyirokszervekben
Antigén 3 epitóppal
A 2. epitóp ellen antitestet termelő klón Őssejt
!
A 4. epitóp ellen antitestet termelő klón
A 7. epitóp ellen antitestet termelő klón Vereb 2014
Különböző, de sejtenként egyféle antitestet kifejezni, termelni képes sejtek szinte végtelen készletének kialakulása génszintű rekombinációk révén...
! ISMÉTLÉS!
variábilis régió
konstans régió
Példa az eredeti, embrionálistól eltérő DNS készlet kialakítására szomatikus sejtekben Vereb 2014
!
Sejtes immunitás: T sejtek CTL – citotoxikus (ölő) T limfocita
CTL
Th - helper (segítő) T sejt
Vírussal fertőzött sejt
Érési folyamat
T limfocita
Ölő reakció limfokinek
Fertőzött sejt lízise Antigén felismerés: T sejt receptor (TcR) Vereb 2014
Antigének (pl. vírusfehérje) darabjai MHC I-hez kötve prezentálásra kerülnek a testi sejteken és az ölő T limfociták (CTL) T-sejt receptorai (TCR) felismerik őket ICAM-1 Testi sejt (célpont)
koreceptor CD8
!
“Immun szinapszis” SMAC = Supra-molecular activating cluster
MHC I
LFA-1
Citotoxikus T limfocita
CD8-MHC I + 8-9 AS peptid
Vereb 2014
Antigének (pl. baktérium, pollen) darabjai MHC II-höz kötve prezentálásra kerülnek a professzionális antigén bemutató sejteken (pl.makrofág) és a segítő T limfociták (Th) T-sejt receptorai (TCR) felismerik őket makrofág
koreceptor CD4
ICAM-1
MHC II
!
“Immun szinapszis” SMAC = Supra-molecular activating cluster
LFA-1
Segítő T limfocita
CD4-MHC II + 12-23 AS peptid
Vereb 2014
