Sclerosis multiplex (az előadás vázlata) • • • • • •
epidemiológia, etiológia Neuropatológia Diagnózis Természetes kórlefolyás Kezelés Neuromyelitis optica (Devic-betegség)
Sclerosis multiplex Epidemiológia • a sclerosis multiplex a leggyakoribb neurológiai megbetegedés fiatal felnőttekben • az esetek többségében a 20-40, életév között jelentkezik első klinikai tünete • prevaleciája Szegeden 65/100 000. • a világban 25 (Izrael)-224 (Skócia)/100 000 között változik –Pólusok felé gyakoribb) • nő:férfi arány 2:1
Sclerosis multiplex: etiológia • a betegség etiológiája ismeretlen (több entitás valószínű) • genetikai tényezők (HLA, rassz-beli különbségek: „Kaukázusi rassz betegsége”, maorik, cigányok közt ritkább), egypetéjű ikrek konkordanciája ~30% • környezeti tényezők (észak-dél migrációs tanulmányok, D-vitamin hiány?) • immunológiai tényezők - autoimmun betegség? (mellette: experimetalis allergiás encephalomyelitis, immmunmoduláló terápiák hatása, ellene: SM specifikus (auto)immun eltérést nem máig nem találtak)
D-vitamin és SM -epidemiológia • Az Egyenlítő vidékén a betegség ismeretlen • Európában a 45. szélességi fok magasságában 60-80/100 000 • Skandináv országokban 100-180/100 000 • Tasmániában 10x gyakoribb az SM mint ÉszakAusztráliában • Szaud-Arábiában emelkedik az SM gyakorisága, pedig ott sok a napsütés, de lásd csador…
Az SM ott gyakoribb ahol kevesebb mint 2000 a napfényes órák száma
SM rizikófaktorai - környezet –D-vitamin hiány
(?)
• (Tasmániában igazolták, hogy azok a gyerekek, akik sokat vannak napon ritkábban betegszenek meg felnőtt korukban SM-ben)
D-vitamin és SM: étrend • Nurses Health Study I-II (USA) 187 563 nővér sorsának követése 8-18 évig (!): • Akik legmagasabb D-vitamin tartalmú diétán éltek, 40%-al ritkábban betegedtek meg SM-ben • Norvégiában az Atlanti Óceán melletti partszakaszon szokásos diétában a D-vitamin bevitel magasabb mint másutt, a SM ebben a régióban (relatíve) ritkább • „csukamájolaj…)
SM és D-vitamin kezelés • 5 éves követés 469 beteg, randomizált vizsgálat • 10 nanogramm/ml D-vitamin szint emelés – 15% csökkentek az új T2 MRI léziók – 32% csökkentek a gadilinium halmozó léziók – Alacsonyabb EDSS érték (Movry EM et al, Ann Neurol 2012)
Összefoglalás • D-vitamin lehet az (egyik) környezeti faktor ami befolyásolja az SM gyakoriságát • D-vitamin bevitel csökkenti az SM aktivitását (?)
• További vizsgálatok szükségesek
i
Sclerosis multiplex: etiológia • a betegség etiológiája ismeretlen (több entitás valószínű) • genetikai tényezők (HLA, rassz-beli különbségek: „Kaukázusi rassz betegsége”, maorik, cigányok közt ritkább), egypetéjű ikrek konkordanciája ~30% • környezeti tényezők (észak-dél migrációs tanulmányok, D-vitamin hiány?) • immunológiai tényezők - autoimmun betegség? (mellette: experimetalis allergiás encephalomyelitis, immmunmoduláló terápiák hatása, ellene: SM specifikus (auto)immun eltérést nem máig nem találtak)
„autoimmun”
Sclerosis multiplex: etiológia • a betegség etiológiája ismeretlen (több entitás valószínű) • genetikai tényezők (HLA, rassz-beli különbségek: „Kaukázusi rassz betegsége”, maorik, cigányok közt ritkább), egypetéjű ikrek konkordanciája ~30% • környezeti tényezők (észak-dél migrációs tenulmányok) • immunológiai tényezők - autoimmun betegség? (mellette: experimetalis allergiás encephalomyelitis, immmunmoduláló terápiák hatása, ellene: SM specifikus (auto)immun eltérést nem máig nem találtak)
Sclerosis multiplex: neuropatológia cerebellum
pons
Többszötös glia „heg” (sclerosis multiplex), lényeg a demyelinisatio
Juxtacorticalis plaque Sötét kék=ép myelin
Árnyék plaque (remyelinisatio)
kamra plaque
Juxtacorticalis plaque
Sclerosis multiplex: encephalomyelitis disseminata chronica
Perivascularis infiltratio lymphocyták, plasmasejtek
Intrathecalis IgG szintézis (OGP)
Primer demyelinisatio (Luxol-neurofilament)
A demyelinisatio következménye I: Kondukciós blokk Natrium csatornák száma nő
Dispersion of sodium channels
Remyelinatio a vezetést helyreállítja, védi az axonokat
A demyelinisatio következményei II: Axonpusztulás
Sclerosis multiplex Neuropatológia • • • • •
immun-mediált (?) demyelinisatiós betegség a demyelinisált területek: plakk primer demyelinisatio - kondukciós blokk remyelinisatio Tünetek irreversibilitásának oka: axonpusztulás
Sclerosis multiplex Természetes kórlefolyás, prognózis 1. relapszáló-remittáló-másodlagos krónikus progresszív lefolyás 2. elsődleges krónikus progresszív lefolyás
Sclerosis multiplex természetes lefolyása (az esetek 60-70%-ban)
axonpusztulás 1983 1980
Relapszáló-remittáló fázis
1989 1995
Szekunder progresszív fázis 2002
primer progresszív forma (az esetek 10-15%)
1990
2002
SM természetes lefolyása • 10 év után EDSS max 3.0 (20-40%) • 20 év után segédeszköz nélkül 500 m (20%) • nőkben gyakrabban enyhébben zajlik • fiatalabb kezdet, n. retrobulbaris, sensoros tünetek • rossz prognózis első két évben öt schub, korán fixálódó cerebelláris tünetek
Sclerosis multiplex Diagnózis • -Az idegrendszeri károsodás térbeli és időbeli multicentralitása • MRI • liquor-eltérések IgG index, • oligoclonalis gammopathia (OGP) • kiváltott válasz vizsgálatok (visualis • kiváltott válasz - VEP)
MRI sclerosis multiplex gyanúja esetén CT végzése környezetszennyezés …) egy kopony CT= 100 mellkasátvilágítás sugárterhelésével
Sclerosis multiplex Diagnózis -Az idegrendszeri károsodás térbeli és időbeli multicentralitása -MRI: pozitivitás aránya közel 100% -liquor-eltérések IgG index, oligoclonalis gammopathia (OGP) -kiváltott válasz vizsgálatok (visualis kiváltott válasz - VEP)
MRI-nek jelentős a predictív értéke • „klinikailag izolált tünet”-pozitív MR: SM esélye 4-5 éven belül több mint 50%, • „klinikailag izolált tünet”- -negatív MRI: SM esélye kevesebb mint 10%
Sclerosis multiplex Kezelés 1. rosszabbodások (schub) kezelése (nagy dózisú metylprednisolon) 2. a betegség aktivitásának csökkentése (bétainterferonok, glatiramer acetat) 3. tüneti kezelések: kóros fáradékonyság (fatigue) - amantadin, fájdalom, depresszió carbamazepin, antidepresszáns, vizelet incontinentia - anticholinergicum stb spasticitás - baclofen, mydeton,
SM: relapszus (schub) kezelése • Szteroid (metylprednisolon 1g/nap 3-5 napig, majd 1 mg/kg 12-14 napig,majd 32, 16-16 mg) • Egy placebo kontrollált vizsgálat szerint a p.os 1 mg/kg szeroiddal kezelt betegek gyakrabban estek vissza két éven belül mint a placeboval kezeltek ... • A relapsus gyorsabban javult iv+ p.os szteroid után • 5. év végén nem volt szignifikáns különbség a placebo és szteroid között • Ágynyugalom kicsit jobb mint az ACTH ….
Sclerosis multiplex Kezelés 1. rosszabbodások (schub) kezelése (nagy dózisú metylprednisolon) 2. a betegség aktivitásának csökkentése (bétainterferonok, glatiramer acetat) 3. tüneti kezelések: kóros fáradékonyság (fatigue) - amantadin, fájdalom, depresszió carbamazepin, antidepresszáns, vizelet incontinentia - anticholinergicum stb spasticitás - baclofen, mydeton,
‘Disease modifying treatments’ (immunmoduláló kezelések) ABCR szerek („régi szerek”) • Rekombináns beta interferonok – Avonex (im heti 1a), – Betaferon (sc. másnaponta), – Rebif (sc armadnaponta)
• Copaxon (glatiramer acetat) naponta, sc
Új SM gyógyszerek • Tysabry (natalizumab) havi egy alkalommal i.v. kozkázata: Progressziv Multifocalis Encepalopathia (PML) – JC-vírus • Per os: Gilenya (fingolimod)
Sclerosis multiplex természetes lefolyása Natural History of MS: Clinical and MRI Measures
Az agy volum enének változása RalapszusokRalapszusok - rem issziók MRI MR I eltérések kiterjedése MRIMR I- vel m érhető aktivitás
Preclinicai fázis
Secunder progressiv fázis
Relapszáló Relapszáló remittáló fázis
Idő (évek, évtizedek)
axonpusztulás
‘Disease modifying treatments’ (immunmoduláló kezelések) - megközelítőleg egy 30%-al csökkentik a visszaesések számát - Gátolják az MRI-vel kimutatható agykárosodás mértékét, csökkentik az agyi atrophia progresszíóját - A klinikai tünetek progressziójának gátlása ezideig nem egyértelmű - Késleltetik a betegség kialakulását??
Új gyógyszerek (Tysabri, Gilenya) - megközelítőleg 60%-al csökkentik a visszaesések számát - Gátolják az MRI-vel kimutatható agykárosodás mértékét, csökkentik az agyi atrophia progresszíóját - A klinikai tünetek progressziójának gátlása is igazolt
Disease modifying treatments’ kinél alkalmazzuk? • Klinikailag határozott SM • Legalább még egy bottal járni tud a beteg • Kétévente legalább 2 rosszabbodása van
Sclerosis multiplex Kezelés 1. rosszabbodások (schub) kezelése (nagy dózisú metylprednisolon) 2. a betegség aktivitásának csökkentése (bétainterferonok, glatiramer acetat, natalizumab, fingolimod, BG12) 3. tüneti kezelések: kóros fáradékonyság (fatigue) - amantadin, fájdalom, depresszió carbamazepin, antidepresszáns, vizelet incontinentia - anticholinergicum stb spasticitás - baclofen, mydeton,
„Tüneti kezelések”- kóros fáradékonyság fatique – 90%-ban? • Oka ismeretlen (encephalomyelitis dissemintata chronica?) • Fizikai ‘edzéssel’ legyőzni nem lehet • Schub előtt-alatt fokozódik • Th: amantadin, SSRI?
„Tüneti kezelések”- (atípusos) depresszió (a betegek felében) • • • •
rendszerint enyhe a hangulatzavar dominál a szorongás fokozott interperszonális szenzitivitás vegetatív típusú alcsoportjában kifejezett szomatizációs készség • nagyfokú fáradékonyság Bartkó Gy, Linka E Psychiat Hung 1997:12:27-33
„Tüneti kezelések”- fájdalom • Trigeminus neuralgia 3% (carbamanzepine) • Neuralgiform fájdalom 9% „ • Krónikus fájdalom (derékfájás, paraesthesiak stb) 40-60% (tricyclicus antidepresszáns, SSRI, fizioterápia, NSAID
„Tüneti kezelések”- inkontinencia • Vizelet ürítési zavar nagyon gyakori általában detrusor-sphincter dyssinergia • Retenció: izomrelaxans+alfa receptor blokkoló+Mestinon. • Incontinencia: anticholinergiás azer (pl. Ditropan, tricyclicus antidepresszáns) • Tartós retenció: tiszta intermittáló katéterezés
• 3 csigolya-szegmentumnál hosszabb myelitis (különösen ha az a nyúltvelőbe terjed)
három csigolyaszegmentumnál hosszabb, myelitisre utaló lézió (nyilak), különösen, ha az a nyúltvelőbe terjed
Devic-betegség
Sclerosis multiplex
Neuromyelitis optica (Devic) betegségre kell gondolni • 3 csigolya-szegmentumnál hosszabb myelitis (különösen ha az a nyúltvelőbe terjed) • korábbi (súlyos) opticus érintettség • Negatív koponya MRI (nem kizáró tényező) • Aquaporin-4 ellenanyag a vérszérumban
Neuritis nervi optici MRI képe Visualis kiváltott válasz (VEP)
Devic-betegség kezelése I m u r a n 2.5 mg/tkg –
3-
5(?) évig … ……
Medrol 1 mg/kg 1-3 hónapig Csökkentés üteme: kéthetente 4 mg
Plazmaferezis 5-7 alkalommal
másodnaponta
Hónapok, néha évek
