SCIENTIFIC JOURNAL OF THE HUNGARIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY ESC GUIDELINE. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism

SCIENTIFIC JOURNAL OF THE H U N G A R I A N S O C I E T Y O F CA R D I O L O G Y

Cardiologia Hungarica ESC GUIDELINE

Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism

Cardiologia Hungarica Alapította/Founded by: Dr. Ghyczy Kálmán Felelõs szerkesztõ/Editor in Chief: Dr. Tenczer József Szerkesztõségi titkár/Editor secretary: Dr. Kerkovits András Szerkesztõség címe/Editorial office: Szt. Imre Kórház, Kardiológiai profil 1115 Budapest, Tétényi út 12–16. Telefon/fax: (36-1) 464-87-23. E-mail: [email protected] Nemzetközi tanácsadó testület/ International Advisory Board: Paul Dorian (Toronto, Kanada), Ferenc Follath (Zürich, Svájc), Peter Forbath (Toronto, Kanada), László Littmann (Charlotte, USA), George J. Klein (London, Kanada), Miklós Rohla (Krems, Ausztria), Hein J. J. Wellens (Maastricht, Hollandia) Kiadja/Publisher: Locksley Hall Media Kft. a Promenade Csoport tagja. Lapigazgató/General manager: Veress Pálma 1125 Budapest, Istenhegyi út 29. Postacím/Post address: 1535 Budapest, Pf. 804. Telefon: 224-5450 Telefax: 224-5457 E-mail: [email protected] Translated and reviewed by Moravia team members (www.moraviaworldwide.com, e-mail: [email protected]) and proofread by San Francisco Edit, Scientific Medical and Technical Proofreading and Editing (www.sfedit.net, e-mail: [email protected])

Nyomás/Press: deMax Művek Nyomdaipari Kft. Felelõs vezetõ/General Manager: Tábori Szabolcs

A Magyar Kardiológusok Társasága Elnöksége Presidium of the Hungarian Society of Cardiology: Örökös tiszteletbeli elnök/Honorary President: Dr. Kerkovits Gyula ? Tiszteletbeli elnök/Honorary President: Dr. Papp Gyula Elõzõ elnök/Past President: Dr. Zámolyi Károly Elnök/President: Dr. Forster Tamás Fõtitkár/General Secretary: Dr. Kiss Róbert Gábor Leendõ elnök/President Elect: Dr. Merkely Béla Alelnökök/Vice Presidents: Dr. Czuriga István, Dr. Csanádi Zoltán Kincstárnok/Treasurer: Dr. Apró Dezsõ Jegyzõ/Notar: Dr. Horkay Ferenc Cardiologia Hungarica fõszerkesztõje/ Editor-in Chief: Dr. Tenczer József Titkár/Secretary (Budapest): Dr. Nyolczas Noémi Titkár/Secretary (vidék/country): Dr. Tóth Kálmán Ellenõr/Controller: Dr. Gellér László Magyar Szívsebészeti Társaság elnöke/President of Hungarian Cardiac Surgery: Dr. Horkay Ferenc Gyermekkardiológiai Szekció Elnöke/President of Pediatric cardiology Section: Dr. Mogyorósy Gábor MKT ifjúsági bizottság elnöke/President of Young Comittee: Dr. Rácz Ildikó Magyar Nemzeti Szívalapítvány/National Heart Foundation: Dr. Nagy András Tudományos bizottság/Scientific Comittee: Dr. Jánosi András (elnök), Dr. Czuriga István, Dr. Forster Tamás, Dr. Kiss Róbert Gábor, Dr. Lengyel Mária, Dr. Merkely Béla, Dr. Nagy Viktor, Dr. Papp Zoltán, Dr. Préda István, Dr. Rudas László, Dr. Tenczer József, Dr. Zámolyi Károly H-1146 Budapest, Cházár A. u. 19. I/3. Levelezési cím/Post address: 1406 Budapest, Pf. 24 Telefon/fax: 461-0665, 461-0666, 461-0667 E-mail: [email protected]. Internet: www.mkardio.hu

Megjelenés: negyedévente, 3000 példányban. Terjesztés: a Magyar Kardiológusok Társasága tagjai címlista alapján, az érdeklõdõ belgyógyászok, ér- és szívsebészek, háziorvosok ingyenes regisztrációt követõen postai úton megkapják. Elõfizetési díj/Individual subscription fee: 8200 Ft/év Frequency: four regular issues per year. Circulation: 3000. Free for members of the Hungarian Society of Cardiology, and after free registration for interested Hungarian internists, cardiac surgeons, general practitioners. A szerkesztõség és a kiadó csak a számozott oldalak tartalmáért vállal felelõsséget./Editorial and Publishing office bear the responsibility of the contents only of the numbered pages. ©2010 Locksley Hall Media Kft. Minden jog fenntartva. All rights reserved. HU ISSN 0133-5596

Tartalom Ajánlás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Klinikai és rutin laboratóriumi vizsgálatok. . 20

Előszó . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

A prognózis felmérésének stratégiája . . . . . . . . . . . 20

Bevezetés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Epidemiológia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Predisponáló tényezők . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Kórtörténet (Természetes lefolyás). . . . . . . . . . . . . . 5 Patofiziológia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 A tüdőembólia súlyossága . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Diagnózis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Kezelés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Hemodinamikai és respiratorikus támogatás . . . . . 21 Trombolízis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Pulmonalis embolectomia műtét . . . . . . . . . . . . . . 23 Perkután katéteres embolectomia és fragmentáció . . 23 Azonnali antikoaguláció. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Terápiás stratégiák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Nagy kockázatú tüdőembólia . . . . . . . . . . . 25

Klinikai megjelenés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Nem nagy kockázatú tüdőembólia . . . . . . . 26

A TE-diagnózis klinikai valószínűségének felmérése8 D-dimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Hosszú távú antikoaguláció és másodlagos profilaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Kompressziós ultrahang- és CT-venográfiás vizsgálat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Véna filterek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Ventilációs-perfúziós szcintigráfia . . . . . . . . . . . . . 10

Specifikus problémák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Terhesség . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Pulmonalis angiográfia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Echokardiográfia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

A pulmonalis embólia diagnózisa terhességben. . . . 29 A tüdőembólia kezelése terhesség alatt . . . . 30

Diagnosztikus stratégiák . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Rosszindulatú daganatok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Nagy kockázatú tüdőembólia gyanúja . . . . 14

Jobb szívfél thrombus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Nem nagy kockázatú tüdőembólia gyanúja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Heparin által indukált thrombocytopenia (HIT) . . 32

A prognózis megállapítása. . . . . . . . . . . . . . . . 18 A hemodinamikai állapot megítélése . . . . . . . . . . . 18 Hipotónia és sokk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 A jobbkamra-diszfunkció markerei . . . . . . . . . . . . 18 Echokardiográfia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 CT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Agyi natriuretikus peptid . . . . . . . . . . . . . . . 19 A JK-diszfunkciót jelző többi paraméter. . . 19 A myocardium-károsodás indikátorai . . . . . . . . . . 19 Kardiális troponinok . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 A miokardiális károsodás új indikátorai. . . . 19 A myocardium-károsodást jelző biomarkerek és a JK-diszfunkció együttes előfordulása . . . . . . . . . . . . . . . 20 A kockázat további indikátorai . . . . . . . . . . . . . . . 20

Krónikus tromboembóliás pulmonalis hipertónia (CTEPH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Nem trombotikus tüdőembólia . . . . . . . . . . . . . . . 33 Szeptikus embolizáció . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Intravaszkuláris idegen testek . . . . . . . . . . . 33 Zsírembólia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Vénás légembólia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Amnion folyadék embólia . . . . . . . . . . . . . . 33 Talkum embólia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Tumor embolizáció . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Ritka esetek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Kiegészítő anyag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Rövidítések és akronimek jegyzéke . . . . . . . . 34 Irodalomjegyzék . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Cardiologia Hungarica 2010; 40 : H1 © 2010 Locksley Hall Media

Ajánlás

Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Forster Tamás SZTE ÁOK, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, II. Belklinika és Kardiológiai Központ, Szeged

z akut tüdõembólia egy súlyos, sokszor életet veszélyeztetõ betegség, ezért idõbeni diagnózisa és megfelelõ terápiája életmentõ lehet. Az Európai Kardiológus Társaság 2008-ban megjelent új irányelve részletesen összefoglalja a tüdõembóliáról összes jelenleg rendelkezésre álló ismeretünket. Jelenlegi irányelv a 2000-ben kiadott elõzõ ajánlás felújítása. Idõközben számos új vizsgálat fejezõdött be és számos regiszter eredmény is napvilágra került. Az új irányelv összesíti az új információkat és új elveket. A tüdõembóliák jelentõs százaléka nem kerül felismerésre idõben, esetleg már csak a szekció során. Ez a tény még inkább felhívja a figyelmet a gyanújelek és a klinikai tünetek alapos megfigyelésére. A tüdõembólia hátterében az esetek jelentõs részében mélyvénás trombózis húzódik meg. A hajlamosító tényezõket két csoportba sorolhatjuk, egyik a betegtõl függ, a másik az állapottól. A tüdõembólia patomechanizmusában a jobb szívfél terhelése, elégtelensége, valamint légzési elégtelenség is szerepet játszik. A tüdõembólia felosztása régebben a „masszív”, „szubmasszív” és „nem-masszív” kategóriákat alkalmazta. Az új ajánlásban a halálozási arány alapján a „nagy kockázatú”, „közepes kockázatú” és „alacsony kockázatú” osztályozást használják. A klinikai gyanú felmerülése esetén a D-dimer-meghatározás az elsõ választandó módszer. Negatív D-dimer-érték nagy biztonsággal kizárja tüdõembólia lehetõségét. Ha a D-dimer nem negatív, akkor további diagnosztikai módszereket kell alkalmaznunk. A mélyvénás trombózis igazolására a kompressziós ultrahangvizsgálat vagy a CT-venográfia a következõ választási lehetõség. A régebbi idõben gyakran használt diagnosztikai módszer, a ventillációs-perfúziós szcintigráfia, gyakorlati értéke jelentõsen csökkent. A hazai viszonyokat tekintve a módszer igen drága, ezért nem elsõsorban szakmai, inkább financiális okokból indokolt a módszer mellõzése, hiszen diagnosztikai értéke nem olyan kiemelkedõ. A CT-vizsgálat elsõsorban nagy és közepes kockázatú tüdõembólia lehetõsége esetén alkalmas a diagnózis megerõsítésére, a módszer szerencsére már hazánkban is széles körben elérhetõ. A „biztos” diagnózis eszköze a pulmonalis angiográfia használata általában nem indokolt, csak olyan esetekben, ha a noninvazív vizsgálatok eredménye nem egyértelmû. Az ágy mellett végezhetõ echokardiográfia súlyos állapotú beteg esetében a jobbkamra-diszfunkció és pulmonalis nyomásemelkedés meglétével vagy hiányával segít eldönteni, vajon az állapot összefüggésben áll-e tüdõembóliával vagy sem. Fenti eltérések a kis és közepes kockázatú betegek rizikóbesorolásában is szerepet játszanak.

A

A végleges diagnózis felállításához a megfelelõ diagnosztikai módszereket kell a helyes sorrendben alkalmazni. Számos diagnosztikai algoritmusra is javaslatot kapunk az irányelvben. Azt is értékelik, hogy melyik módszernek mi a gyakorlati értéke, mikor érdemes az adott módszert választani. Rossz prognosztikus jel tüdõembólia mellett kialakuló hipotónia és sokk. A prognózis megítélésében az echokardiográfia, a CT-vizsgálat és a laboreredmények (BNP, Troponinok) is szerepet játszanak. Egy új lehetõség a szíveredetû zsírsav-kötõ proteinrõl (heart type fatty acid binding protein, H-FABP), amely a korai myocardium-károsodás indikátora, hazánkban még rutinszerûen nem elérhetõ módszer. A tüdõembólia kezelésében a légzés és keringéstámogatás mellett, elsõsorban nagy kockázatú beteg esetében a trombolízis egy jó kezelési lehetõség. Rövid idõ alatt adott nagy dózisú sztreptokináz vagy urokináz hasonlóan jó eredményt ad, mint a rekombináns szöveti plazminogén aktivátorok. Közepes kockázat esetén megfontolandó a trombolízis, alacsony kockázatnál azonban nem javasolt, mert a vérzéses kockázat átlépi a várható nyereség mértékét. A pulmonalis embolectomia mûtét relatíve ritka eljárás, akkor jön szóba, ha nagy kockázatú betegben a trombolízis kontraindikált vagy sikertelen volt. A mûtéti beavatkozás alternatívája lehet a katéteres embolectomia vagy fragmentáció. Mélyvénás trombózis vagy tüdõembólia esetén azonnali antikoaguláció indokolt. Az elsõ 5 napban használhatunk nem frakcionált heparint, alacsony mólsúlyú heparint (LMWH) vagy fondaparinuxot. A két utóbbi elõnye, hogy nem igényel laborkontrollt alkalmazásuk. Az ajánlás részletezi az antikoaguláns kezelés folytatásának módszertanát, nevezetesen a warfarin kezelés kivitelezésének technikáját. Bár a warfarin manapság hazánkban is elérhetõ, azért még mindig az acenokumarol (Syncumar) a gyakrabban alkalmazott orális alvadásgátló szer. Acenokumarol esetében mind az induló dózis, mind a fenntartó dózis alacsonyabb (3-4 mg, illetve 1-3 mg naponta). A monitorozás azonban hasonló formában történik, az INR célértéke itt is 2,0-3,0 között kell, hogy legyen. Az ajánlás tárgyalja az antikoaguláns kezelés idõtartamát különbözõ alapbetegség esetén. Végezetül a speciális állapotokban kialakuló tüdõembóliákat részletezi az irányelv. Összességében, a tüdõembólia diagnózisát és kezelését összefoglaló ajánlás, éppen a betegség súlyosságára való tekintettel, fontos, hogy mindenkihez eljusson, mert összefoglalja az alapvetõ elveket, és hasznos tanácsokat fogalmaz meg a kezelés vezetéséhez is, ezért minden praktizáló orvos, családorvos, belgyógyász és kardiológus számára ajánlható olvasmány.

Cardiologia Hungarica 2010; 40 : H1

Cardiologia Hungarica 2010; 40 : H2–H54 © 2010 Locksley Hall Media

Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Az Európai Kardiológus Társaság (ESC) akut tüdõembólia diagnózisának és ellátásának Szakértõi Munkacsoportja Szerzõk/a Munkacsoport tagjai: Adam Torbicki, Chairperson (Lengyelország)*, Arnaud Perrier (Svájc), Stavros Konstantinides (Németország), Giancarlo Agnelli (Olaszország), Nazzareno Galiè (Olaszország), Piotr Pruszczyk (Lengyelország), Frank Bengel (USA), Adrian J.B. Brady (Egyesült Királság), Daniel Ferreira (Portugália), Uwe Janssens (Németország), Walter Klepetko (Ausztria), Eckhard Mayer (Németország), Martine Remy-Jardin (Franciaország), és Jean-Pierre Bassand (Franciaország) A szerzõkkel történõ kapcsolatfelvételhez szükséges információk az ESC honlapján olvashatók, a www.escardio.org/guidelines címen ESC Gyakorlati Ajánlások Bizottsága (Committee for Practice Guidelines CPG): Alec Vahanian, elnök (Franciaország), John Camm (Egyesült Királyság), Raffaele De Caterina (Olaszország), Veronica Dean (Franciaország), Kenneth Dickstein (Norvégia), Gerasimos Filippatos (Görögország), Christian Funck-Brentano (Franciaország), Irene Hellemans (Hollandia), Steen Dalby Kristensen (Dánia), Keith McGregor (Franciaország), Udo Sechtem (Németország), Sigmund Silber (Németország), Michal Tendera (Lengyelország), Petr Widimsky (Csehország) és Jose Luis Zamorano (Spanyolország) A dokumentum bírálói: Jose-Luis Zamorano, (CPG elbírálás koordinátora) (Spanyolország), Felicita Andreotti (Olaszország), Michael Ascherman (Csehország), George Athanassopoulos (Görögország), Johan De Sutter (Belgium), David Fitzmaurice (Egyesült Királyság), Tamás Forster (Magyarország), Magda Heras (Spanyolország), Guillaume Jondeau (Franciaország), Keld Kjeldsen (Dánia), Juhani Knuuti (Finnország), Irene Lang (Ausztria), Mattie Lenzen (Hollandia), Jose Lopez-Sendon (Spanyolország), Petros Nihoyannopoulos (Egyesült Királyság), Leopoldo Perez Isla (Spanyolország), Udo Schwehr (Németország), Lucia Torraca (Olaszország), and Jean-Luc Vachiery (Belgium) Kulcsszavak: tüdõembólia, vénás trombózis, sokk, hipotónia, mellkasi fájdalom, dyspnoe, szívelégtelenség, diagnózis, prognózis, kezelés, ajánlások * Levelezõ szerzõ Department of Chest Medicine, Institute for Tuberculosis and Lung Diseases, ul. Plocka 26, 01–138 Warsaw, Poland. Tel.: +48-22-431-2114, Fax: +48-22-431-2414; E-mail: [email protected]

Az Európai Kardiológus Társaság (ESC) itt közzétett Útmutatója kizárólag személyes és oktatási felhasználásra készült. Kereskedelmi célú felhasználása nem engedélyezett. Az ESC Útmutató bármely részletét tilos lefordítani, vagy bármilyen formában sokszorosítani az ESC elõzetes engedélyezése nélkül. Engedélyezésre írásos kérelmet kell benyújtani az Oxford University Press-nek, a European Heart Journal kiadójának, amely az ESC nevében jogosult kezelni az erre vonatkozó engedélyeket. Jogi nyilatkozat: Az ESC Útmutató az Európai Kardiológus Társaság állásfoglalását tükrözi, amely az írás idejében rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok gondos és részletes elemzése alapján került összeállításra. Minden egészségügyben dolgozó szakembernek számításba kell vennie, és mérlegelnie kell a benne foglaltakat, a klinikai gyakorlatban történõ döntése meghozatalához. Az Útmutató mindazonáltal nem mentesíti az egészségügyi szakembert az egyéni felelõsség, a beteggel, szükség esetén a hozzátartozóval, gondviselõvel történõ egyeztetés kötelezettsége alól, az egyes beteggel kapcsolatos konkrét döntés meghozatalában. Szintén az egészségügyi szakember felelõssége a gyógyszerek és eszközök felírásával és alkalmazásával kapcsolatos elõírások és szabályok ismerete, betartása. © Európai Kardiológus Társaság, 2008. Minden jog fenntartva. Engedély kérelem céljából e-mailt a következõ címre kell küldeni: [email protected]

© Magyar fordítás: Locksley Hall Media Kft., 2010. Minden jog fenntartva. A magyar nyelvû hivatalos fordítás a Magyar Kardiológusok Társasága és az Európai Kardiológus Társaság megállapodása alapján, a Magyar Kardiológusok Társasága szakmai ellenõrzésével készült. Elnök: Prof. Dr. Forster Tamás.


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Elõszó

2. táblázat. Az evidenciák típusai

Az Útmutató és Szakértõi Konszenzuson alapuló Dokumentum (Guidelines and Expert Consensus Documents) összefoglalja és értékeli egy adott téma kapcsán rendelkezésre álló evidenciákat, azzal a céllal, hogy a gyakorló orvos számára segítséget nyújtsanak egy adott diagnózisú, tipikus beteg optimális ellátásához. Hangsúlyt helyez a prognózis szempontjaira, és az alkalmazott diagnosztikus és terápiás eljárások kockázat/ haszon arányára. Az ajánlás nem helyettesíti a szakkönyvet. Az orvosi útmutatók jogi vonatkozásai korábban kerültek megtárgyalásra. Az elmúlt évek során az Európai Kardiológus Társaság (ESC) és más szervezetek nagy számban adtak ki Útmutató és Szakértõi Konszenzus Dokumentumokat. A klinikai gyakorlat alakítására kifejtett hatásuk miatt kidolgozták az ajánlások összeállítására vonatkozó minõségi feltételrendszert, amelynek célja, hogy a benne foglaltak az olvasó számára világosan követhetõk és áttekinthetõk legyenek. Az ESC Útmutatók és Szakértõi Konszenzus Dokumentumok összeállítására és kiadására vonatkozó javaslatai megtalálhatók az ESC honlapján (http://www.escardio.org/guidelines). Röviden összefoglalva: egy adott szakterület specialistái kerülnek felkérésre ahhoz, hogy az ellátás és/vagy megelõzés vonatkozásában rendelkezésre álló publikált evidenciákat mindenre kiterjedõen összefoglalják. A diagnosztikus és terápiás eljárások kritikus értékelésére kerül sor, beleértve a kockázat/haszon arányt. Becsléseket tehetnek a társadalmi szinten megnyilvánuló egészségügyi kihatások irányába, ha ennek megállapításához szükséges adatok rendelkezésre állnak. Az adott kezelési opcióra vonatkozó bizonyítékok szintje és az ajánlás mértéke (erõssége) súlyozott, és elõre meghatározott skála szerint kerül osztályozásra, besorolásra (lásd 1. és 2. táblázat). A guideline megírásában résztvevõ szakértõknek nyilatkozniuk kell minden valós és potenciálisan számításba vehetõ elkötelezettségükrõl, érdekkonfliktusukról. Ezek a nyilatkozatok a European Heart House-ban, az ESC központjában férhetõk hozzá. Az írás során bekövetkezõ, az érdekkonfliktust érintõ bárminemû változásról az ESC-t azonnal értesíteni kell. A Munkacsoport által kiadott dokumentum (Task Force report) anyagi támogatását kizárólag az ESC biztosítja, az ipartól teljes mértékben függetlenül. 1. táblázat. Az ajánlások klasszifikációja Bizonyított és/vagy általánosan elfogadott, hogy a szóban forgó kezelési eljárás alkalmazása előnyös, hasznos és hatékony II. osztály Egymásnak ellentmondó bizonyítékok és/vagy megoszló vélemények a szóban forgó kezelés vagy eljárás hasznával/hatékonyságával kapcsolatban II. a osztály A rendelkezésre álló bizonyíték/szakértői állásfoglalás a hatékonyság/hasznosság mellett szól II. b osztály Kevésbé meggyőző erejű bizonyíték/szakértői vélemény szól a hatékonyság/hasznosság mellett III. osztály Bizonyíték vagy általános egyetértés abban, hogy a szóban forgó kezelési eljárás nem hasznos/hatékony, és alkalmazása bizonyos esetekben veszélyes lehet I. osztály

A-típusú evidencia B-típusú evidencia C-típusú evidencia

Az adatok több randomizált klinikai vizsgálatból* vagy a metaanalízisből származnak Az adatok egy randomizált klinikai vizsgálatból, vagy nagy, nem randomizált vizsgálatokból* származnak szakértői konszenzus alapján, és/vagy kis betegszámú, retrospektív vizsgálatokból, vagy regiszterek adatainak kiértékeléséből született állásfoglalás

*

Vagy nagy méretű megbízhatósági vagy végpontvizsgálat(ok)ból diagnosztikus vizsgálatok vagy diagnosztikus stratégiák összehasonlítása esetén

Az ESC Gyakorlati Ajánlások Bizottsága (Committee for Practice Guidelines, CPG) felügyeli és koordinálja a munkacsoportok, szakértõi csoportok, vagy a konszenzus panelek által elkészített új Útmutatót (new Guidelines and Expert Consensus Documents). A Bizottság felelõs az Útmutató jóváhagyásáért, engedélyezéséért is. A dokumentum, elkészültét és (a Munkacsoport összes szakértõje által történt) elfogadását követõen, külsõ specialistáknak kerül kiküldésre. Ismételt átdolgozás után hagyja jóvá a Bizottság a publikációra kerülõ végleges változatot. A publikációt követõen az üzenet elterjesztésének meghatározó jelentõsége van. Zsebre tehetõ formában, zsebszámítógépekre (PDA) letölthetõ változat(ok)ban igen hasznosak a gyakorló orvos számára. Egyes felmérések szerint elõfordul, hogy a felhasználó célcsoport nem értesül az új ajánlások megjelenésérõl, vagy egyszerûen nem alkalmazza a benne foglaltakat a gyakorlatban. Ezért van szükség azoknak az ún. implementációs programoknak a megszervezésére, ahol az új guideline fontos változtatásait ismertetik meg az érintettekkel. Az ESC konferenciákat tart saját szervezésében, továbbítja a feladatot a tagországok nemzeti társaságai felé, és segítséget kap a tagok körébõl, a véleményalkotó, nemzetközileg ismert specialistáktól is. Implementációs kongresszus megrendezésére kerülhet sor nemzeti szinteken is, miután az ajánlást az ESC nemzeti tagtársaságai elfogadták, és lefordították. Az implementációs program azért is szükséges, mert bizonyított, hogy egy adott kórkép prognózisa javul, amennyiben az ajánlásokban foglaltak bekerülnek a klinikai gyakorlatba. Ily módon az útmutatók vagy a szakértõi konszenzuson alapuló dokumentumok megírása nemcsak a legutóbbi kutatási eredmények összefoglalását jelenti, hanem oktatási eszközöket, és implementációs programokat is egyben. A klinikai kutatás, a guideline-ok írása majd az abban foglaltak gyakorlatba történõ átültetésének folyamata azonban csak akkor válhat teljessé, ha felmérések és regiszterek készülnek annak megállapítására, vajon a napi gyakorlat lépést tart-e az ajánlásokkal. Ilyen felmérések és regiszterek arra is alkalmasak, hogy kiértékeljék az adott útmutatóban lefektetett irányelvek hatását a betegek prognózisára. A guideline-ban foglalt útmutatásoknak segíteniük kell a gyakorló orvost a mindennapi döntésben. Az egyedi beteg esetében alkalmazandó aktuálisan megválasztott kezelésre vonatkozó végsõ döntést azonban a kezelõorvosnak kell meghozni.

Bevezetés A tüdõembólia (TE) viszonylag gyakran elõforduló sürgõsségi kardiovaszkuláris kórkép. A tüdõartéria elzáródásával akut,


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei életet veszélyeztetõ, de potenciálisan reverzibilis jobbszívfélelégtelenséget okozhat. A TE diagnózisa nem könnyû, felismerését megnehezíti a gyakran atípusos klinikai kép. A korai diagnózis felállítása azonban kritikus jelentõségû, mivel az idõben elkezdett terápia rendkívül hatékony. A klinikai képtõl függõen a kezdeti terápia elsõsorban egyrészt az elzárt tüdõartéria véráramlása életmentõ helyreállítására, másrészt a potenciálisan halálos kimenetelû újbóli elzáródás megelõzésére irányul. Mind a kezdeti terápia, mind pedig a másodlagos prevenció érdekében szükséges hosszú távú antikoaguláció módja minden beteg esetében a megfelelõ diagnosztikus eljárások eredménye alapján kerül beállításra (1.) A TE epidemiológiája, általános lefolyása, a predisponáló tényezõk valamint a patofiziológia részletei máshol kerültek összefoglalásra (2–5). Alábbiakban a jelenleg rendelkezésre álló, érvényes diagnosztikus eljárásokat, prognosztikai módszereket és a terápiát helyezzük a középpontba. A korábbi ajánlásokkal ellentétben a diagnosztikus eljárások bizonyítási szintjeit is osztályoztuk. A leginkább meggyõzõ erejû (legrobosztusabb) adatok a nagyméretû, ún. megbízhatósági- és végpontvizsgálatok eredményei alapján állnak rendelkezésünkre. A megbízhatósági tanulmányokat a diagnózis megállapítására szolgáló különbözõ vizsgálatok jellegzetességeinek (specificitás, szenzitivitás) meghatározására tervezik, amelyek során az eredményeket egy referenciának tekintett, korábbról jól bevált diagnosztikus kritériummal (aranystandard) hasonlítják össze. A végponttanulmányok a bekövetkezõ végpontesemények gyakoriságát vizsgálják, egy adott diagnosztikus eljárás alkalmazása során. A tromboembóliás betegségek területén a végpont változó, a tromboembóliás komplikációk (mélyvénás trombózis [MVT] vagy TE) bekövetkezésének gyakorisága 3 hónapos követési periódus alatt, antikoaguláns kezelésben nem részesülõ betegek esetében. Az összehasonlítás alapja a negatív pulmonalis angiográfiás lelet után antikoaguláns kezelésben már nem részesülõ betegek MVT vagy TE gyakorisága, amely 95%-os konfidencia-tartományban 1-2% közötti (3%-os felsõ határértékkel), 3 hónapos követési idõ alatt (6). A végpontvizsgálatok elõnye, hogy könnyen kivitelezhetõk normálkörülmények között, eredményei általánosíthatók. Nem alkalmasak azonban álpozitív esetek, valamint a lehetséges túlkezelés megállapítására. Jelen irányelvekben a következõ kritériumrendszert használtuk az evidenciák bizonyító erejének kategorizálására: x több összehasonlító-, vagy végpontvizsgálatból vagy metaanalízisbõl származó adatokat A-típusú evidenciának tekintettük. x Egyedi, nagy betegszámú összehasonlító- vagy végpontvizsgálat eredménye alapján B-típusú evidenciát állapítottunk meg. x Szakértõi konszenzus és/vagy kisebb léptékû összehasonlító- vagy végpontvizsgálat adatai C-típusú evidenciaként kerültek besorolásra. Az ESC-nek a TE klinikai gyakorlati ajánlásának 2000-ben kiadott elsõ kiadása egyike volt a European Heart Journal honlapjáról leggyakrabban letöltött dokumentumoknak (7). A jelenlegi ajánlást Henri Denolin professzornak, az ESC korábbi elnökének, Mireille Brochier professzornak, a Francia Kardiológus Társaság korábbi elnökének, Jiri Widimsky professzornak a Csehszlovák Kardiológus Társaság volt elnökének és Mario Morpurgo professzornak, az ESC Pulmonalis Keringés Munkacsoportja korábbi vezetõjének, továbbá mindazon kiemelkedõ kardiológusoknak dedikáljuk, akik annak idején elõkészítet-

ték az utat az akut tüdõembólia hatékonyabb diagnózisa és klinikai kezelése irányában.

Epidemiológia A TE és MVT a vénás tromboembóliás kórképek (VTE) két különbözõ klinikai megnyilvánulási formája, kialakulásukért tehát ugyanazok a tényezõk tehetõk felelõssé. A legtöbb esetben a TE elõzetesen kialakult MVT következménye. A proximális mélyvénás trombózis esetek között kb. 50%-os gyakorisággal észlelhetõ klinikailag tünetmentes TE tüdõszcintigráfiás vizsgálattal (8), és a tüdõembóliás betegek kb. 70%-ánál mutatható ki alsó végtagi MVT kellõen érzékeny módszer alkalmazásával (5, 9). A VTE epidemilógiája a közelmúltban került átdolgozásra (4). Bár az MVT és TE egyazon betegség, nevezetesen a VTE, megnyilvánulási formái, a TE-nek vannak olyan jellegzetességei, amelyek különböznek az MVT-tõl. A TE kezdeti akut epizódja, valamint a visszatérõ TE halálozási kockázata magasabb azok között, akik TE, mint akik MVT-diagnózissal kerültek észlelésre (10). Prospektív kohort vizsgálatok szerint az akut esemény halálozási aránya 7-11% (11), és a rekurrens epizódok gyakorisága is kb. háromszoros kezdeti TE-diagnózis, mint kezdeti MVT-diagnózis esetén (kb. 60% TE után, 20% MVT után) (11). A kórházban kezelt betegek között a TE prevalenciája az Egyesült Államokban 1979 és 1999 között 0,4% volt (12). Bár 100.000 személybõl évente csak 40-53 esetében állították föl a TE diagnózisát, az éves incidencia az Egyesült Államokban mégis 600.000-re becsülhetõ (13). Hasonló adatok Európából nem állnak rendelkezésre. Régiók szerinti regiszterek alapján 1987-ben a 230.000-es lakosú Malmö városában az összes elhalt 79%-án elvégzett 2356 boncolás során 595 (25%) MVT és 431 (18,3%) TE-esetet észleltek (14). 308 boncolásból (13,1%) a TE a halál fõ okának, vagy a halálhoz vezetõ okok egyikének volt tekinthetõ. A TE incidenciája tüdõszcintigráfiás vizsgálat alapján felállított diagnózis szerint, ugyanebben az idõszakban és populáción viszont csak 2% volt (48 eset), a teljes Malmö régióra vonatkoztatva. Boncolási, flebográfiás és tüdõszcintigráfiás eredmények alapján a szerzõk a VTE incidenciáját Malmö városában 42,5/10.000 lakos/évre becsülik. Adataik újraszámolásával a TE incidenciája végül 20,8/10.000 lakos/évnek adódott (14). Egy újabb, a franciaországi Bretagne-ban elvégzett, 342.000 lakost magában foglaló népegészségügyi vizsgálat a VTE és TE incidenciáját sorrendben 18,3 és 6,0/10.000 lakos/évnek találta. Boncolási adatok azonban itt nem álltak rendelkezésre (15). A TE valós incidenciáját ezért nagyon nehéz megállapítani a nem igazán jellegzetes klinikai kép miatt (16).

Predisponáló tényezõk Habár a TE bekövetkezhet olyan betegekben is, akiknél semmilyen hajlamosító tényezõ nem áll fenn, általánosságban elmondható, hogy a hajlamosító tényezõk közül egy vagy több fennállása megállapítható TE-diagnózis esetén (szekunder TE). Az idiopátiás vagy nem provokált TE aránya 20% körüli az International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER) adatbázisa szerint (17). A VTE jelenlegi ismereteink szerint az ún. betegfüggõ és állapotfüggõ rizikófaktorok együttes hatásának eredményeképpen alakul ki (18, 19). A betegfüggõ predisponáló té-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 3. táblázat. A vénás tromboembólia predisponáló tényezői Predisponáló tényező

Beteg- Állapotfüggő függő

Jelentős predisponáló tényezők (esélyhányados >10) Csonttörés (csípő vagy láb) Csípő- vagy térdprotézis műtét Általános sebészeti nagyműtét Súlyos trauma Gerincvelő-sérülés

5 5 5 5 5 Közepes fokú predisponáló tényezők (esélyhányados 2–9) Artroszkópos térdműtét 5 Centrális véna katéter 5 Kemoterápia 5 Krónikus szív- vagy légzési elégtelenség 5 Hormonpótló-kezelés 5 Malignitás 5 Orális kontraceptív kezelés 5 Paralitikus stroke 5 Terhesség/szülés utáni állapot 5 Korábbi VTE 5 Trombofília 5 Gyenge predisponáló tényezők (esélyhányados <2) >3 napos ágynyugalom 5 Hosszú ideig tartó ülés (pl. autó- vagy 5 repülőutazás) Növekvő életkor 5 Laparoszkópiás műtét 5 (pl. Cholecistectomia) Obesitas 5 Terhesség/szülés előtti állapot 5 Véna varicositas 5 Az adatok az Irodalomjegyzék 2-es számú közleménye alapján kerültek összeállításra. A cikk a Circulation c. folyóiratban jelent meg: Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003; 107 I9–I16. © American Heart Association, Inc.

nyezõk általában mindig fennállnak, míg az állapotfüggõ faktorok gyakrabban átmeneti jellegûek (3. táblázat). Betegfüggõ tényezõ az életkor, az anamnézisben szereplõ korábbi VTE, aktív daganatos betegség, végtagbénulásos neurológiai betegség, hosszan tartó ágyban fekvéssel járó kórképek, mint pl. szív- vagy akut légzõszervi elégtelenség, valamint kongenitális, vagy szerzett trombofília, hormonpótló- és orális fogamzásgátló kezelés. A VTE incidenciája exponenciálisan növekszik az életkorral, és ez mind az idiopátiás, mind pedig a szekunder TE-re egyaránt jellemzõ (14, 15). Az akut TE-diagnózisú betegek átlagéletkora 62 év, és a betegek 65%-a 60 évesnél idõsebb. Az 50 éves kor alattiakéhoz képest nyolcszoros gyakoriság figyelhetõ meg 80 éves kor felett (20). A predisponáló tényezõk fennállásának és relatív szignifikanciájának azonosítása (2) segítséget jelenthet a diagnózis felállításakor, és a primer prevenciót érintõ terápiás döntés meghozatalában. Egy közelmúltbeli, 32 ország 358 kórházában végzett felmérés alapján azonban a VTE-kockázatú betegek mindössze 58,5%-a részesült megfelelõ profilaxis-

ban belgyógyászati, és csak 39,5%-a sebészeti kockázat fennállása esetén (21). Az idiopátiás TE és a miokardiális infarktust és stroke-ot magában foglaló kardiovaszkuláris események közötti összefüggés szintén a közelmúltban került publikálásra (22, 23). Az obesitashoz, dohányzáshoz, szisztémás hipertóniához és a metabolikus szindrómához kapcsolódó fokozott TE-kockázat fölismerése nyomán megújult lendülettel kutatják az artériás tromboembóliák és a VTE közötti kapcsolatot.

Kórtörténet (Természetes lefolyás) Mivel a TE a legtöbb esetben MVT következtében alakul ki, a TE és MVT külön-külön tárgyalása helyett ésszerû inkább a VTE mint egész, kórlefolyását tárgyalni. A VTE kórtörténetével foglalkozó elsõ vizsgálatok az 1960-as években indultak ortopéd sebészeti intézményekben (24). Mérföldkõnek számít az a közlemény, amely igazolta, hogy a VTE a betegek 30%-ában a mûtét alatt az alszárban kialakuló MVT-vel kezdõdik. Az MVT pár napon belül spontán megoldódott az esetek mintegy egyharmadában, nem növekedett tovább az esetek kb. 40%-ában, viszont 25%-ában proximális MVT és TE alakult ki. E korai közlemény megjelenése óta a VTE kórlefolyásával kapcsolatos ismereteink nagymértékben gyarapodtak (5, 20, 23, 25–31). Az evidenciák alapján az MVT sokkal ritkább az általános, mint az ortopéd sebészeti beavatkozások során. A VTE kockázata mûtét után az elsõ 2 hétben a legnagyobb, de ezután még 2-3 hónapig magas marad. Az antitrombotikus profilaxis szignifikáns mértékben csökkenti a perioperatív VTE kockázatát. Minél hosszabb ideig tart az antitrombotikus profilaxis, annál kisebb a VTE incidenciája (5, 9). A legtöbb szimptómás MVT kialakulása proximális lokalizációjú thrombusképzõdéssel és TE-szövõdménnyel jár, gyakran klinikai tünetek nélkül. A tünetmetes TE gyakori a posztoperatív idõszakban, különösen azon tünetmentes mélyvénás trombózisos betegek esetében, akik nem részesültek tromboprofilaxisban (5, 9). A TE 3-7 nappal az MVT kezdete után alakul ki, és a tünetek megjelenésétõl számított egy órán belül az esetek 10%-ában halálos kimenetelû lehet. A diagnózis a legtöbb halálos kimenetelû esetben nem kerül felismerésre. A TE az esetek 510%-ában sokk vagy hipotónia kíséretében jelentkezik. Maximum 50%-os gyakorisággal sokk tünetek nélkül alakul ki, de ezekben az esetekben is észlelhetõk jobbkamra-diszfunkció és/vagy -károsodás laboratóriumi eredményei, amelyek a rossz prognózist vetítik elõre (32, 33). TE után a betegek kb. kétharmadánál teljesen helyreáll a perfúzió (34). Úgy tûnik, hogy a legtöbb haláleset (>90%) kezeletlen betegeknél következik be, a fel nem ismert TE miatt (35). Az összhalálozás kevesebb, mint 10%-a következik be kezelt betegek esetében (5, 9, 13). Krónikus tromboembóliás pulmonalis hipertóniát (CTEPH) a TE diagnózisával kezelt betegek 0,5-5%-ánál írtak le (5, 9, 36, 37). A VTE újra kialakulásának a gyakorisága megegyezik a két klinikai megjelenési forma (MVT és TE) esetében, de magasabb az idiopátiás VTE diagnózisában. A halálos kimenetelû TE kockázata magasabb korábbi izolált MVT-eseményt követõen, mert a visszatérõ tromboembóliás epizódok a kezdeti klinikai megjelenést ismétlik (10, 38). Antikoaguláció nélkül a szimptómás proximális MVT-n vagy TE-en átesett betegek kb. 50%-ánál 3 hónapon belül újabb trombózis alakul ki (5, 9). Azon korábbi VTE-eseményen átesett betegek esetében,


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei akik 3-12 hónap után elhagyták az antikoagulációs kezelést, a halálos kimenetelû TE kockázata az alkalmazott diagnosztikus kritériumoktól függõen 0,19-0,49 esemény 100 beteg évenként (38).

Patofiziológia Az akut TE-nek elsõdlegesen hemodinamikai következményei vannak, amelyek akkor manifesztálódnak, ha a thrombus hatására a pulmonalis artéria lumene 30-50%-nál nagyobb mértékben elzáródott (39). A kísérleti körülmények között leírt humorális tényezõknek, vagy reflex hatására kialakuló pulmonalis vazokonstrikciónak humán vonatkozásban nincs számottevõ jelentõsége (40–43). A nem trombotikus eredetû pulmonalis embólusok ritkán fordulnak elõ, és más a patofiziológiai konzekvenciájuk, valamint a klinikai megnyilvánulási formájuk (ld. a Nem trombotikus tüdõembólia c. fejezetet). A pulmonalis tromboembóliás esemény legfõbb következménye a hemodinamikai károsodás (32). A nagy és/vagy többszörös embólusok hatására hirtelen megnõ a pulmonalis vaszkuláris rezisztencia, amely olyan mértékû jobb kamrai utóterheléshez (afterload) vezet, amivel a szívizomzat nem tud megbirkózni. Hirtelen halál következhet be elektromechanikai disszociáció következtében (44), de elõfordulhat syncope és/vagy sokkállapothoz vagy halálhoz vezetõ szisztémás hipotenzió, az akut jobbszívfél-elégtelenség következményeként. Tovább ronthatja a perctérfogatot az interventricularis septum jobb felé történõ kiboltosulásának hatására kialakuló bal kamrai (BK) diasztolés diszfunkció (45). Az akut embólus idõszakát a jobbszívfél-elégtelenség ellenére túlélõ betegeknél a szisztémás receptorok hatására szimpatikus idegrendszeri aktiváció következik be. A pozitív inotróp és kronotróp stimuláció, valamint a Frank–Starlingmechanizmus hatására emelkedik a pulmonalis artériás nyomás, ami elõsegíti a pulmonalis áramlás, a balkamra-telõdés és lökettérfogat rendezõdését. A szisztémás vazokonstrikcióval együtt ezek a kompenzációs mechanizmusok stabilizálhatják a vérnyomást (46). Ez különösen fontos, hiszen az alacsony vérnyomás következményeként csökkenõ koszorúér-átáramlás tovább ronthatja a jobb kamra mûködését. A nem prekondicionált, vékony falú jobb kamrától azonban nem várható el 40 Hgmm-t meghaladó pulmonalis nyomás létrehozása (39). Általában az elsõ 24-48 óra folyamán másodlagos hemodinamikai destabilizáció alakulhat ki rekurrens embólusok és/ vagy a jobb kamra mûködésének további rosszabbodása miatt. Ezt korai rekurrens epizódok okozhatják, amelyek gyakoriak fel nem ismert esetekben, vagy nem megfelelõ VTE-kezelés során (47). A kompenzatorikus inotróp és kronotróp stimuláció azonban nem elegendõ a jobb kamra mûködésének hosszú távú stabilizációjára még rekurrens embólusok megjelenése nélkül sem. Ez a megnövekedett jobb kamrai oxigénigény és csökkent miokardiális koronária perfúziós grádiens potenciálisan káros kombinációjával magyarázható. Mindkét tényezõ elõsegíti a jobb kamrai iszkémia és diszfunkció kialakulását, aminek circulus vitiosusa akár halálos kimenetellel is végzõdhet (48). Fennálló kardiovaszkuláris betegség befolyásolhatja a kompenzációs mechanizmusok hatékonyságát, következményesen pedig a prognózist (17). A TE-ben fellépõ légzési elégtelenség túlnyomórészt a hemodinamikai zavarok következménye. Számos tényezõ súlyos-

bíthatja a TE-esemény alatt kialakuló hipoxiát (49). Az alacsony perctérfogat a pulmonalis keringésbe kerülõ kevert vénás vér deszaturációjához vezet. Az okkludált artériák mögötti kapillárisok szintjén csökkent áramlású területek, valamint az intakt artériák ellátásához tartozó fokozott áramlású területek kialakulása együttesen a ventiláció/perfúzió egyensúlyának megbomlásához, végsõ soron hipoxémiához vezet. A betegek kb. egyharmadában nyitott foramen ovale esetén jobb-bal irányú sönt alakul ki, a jobb és a bal pitvar között megforduló nyomásgrádiens következtében, ami súlyos hipoxémiát, paradox embolizációt és stroke-ot okozhat (50). Kisebb és disztális embólusok, még ha nincs is hemodinamikai hatásuk, alveoláris eredetû vérzéseket idézhetnek elõ, hemoptízist, pleuritist és enyhe pleurális effúziót eredményezve. A klinikai kép e formáját „tüdõinfarktusnak” ismerjük. A gázcserére gyakorolt hatása általában elhanyagolható, kivéve együttesen fennálló kardiorespiratorikus betegség esetén.

A tüdõembólia súlyossága A tüdõembólia súlyosságát a TE-hez kapcsolódó korai halálozás individuális kockázata határozza meg, nem pedig az intrapulmonalis embólus(ok) mennyisége, megoszlása és az általuk okozott károsodás anatómiai jellegzetessége. Ezért a jelen ajánlás, a félrevezetõ, korábban alkalmazott „masszív”, „szubmasszív” és „nem-masszív”meghatározások helyett az adott TE-eseményhez kapcsolódó korai halálozás kockázatának becsült értékének használatát javasolja. A TE súlyosságában a korai (azaz kórházi, vagy 30 napon belüli) halálozás kockázata szerint a fennálló rizikófaktorok alapján számos szintet különböztethetünk meg. Gyakorlati célból a TE kockázatának meghatározására használt rizikófaktorok három csoportba sorolhatók (4. táblázat). A kockázatbesorolásra alkalmas klinikai markerek azonnali, ágy melletti meghatározása szerint nagy kockázatú és nem nagy kockázatú TE elkülönítése lehetséges (5. táblázat). Ez az osztályozás alkalmazható azokra a betegekre is, akiknél TE gyanúja áll fenn, mivel segít megválasztani az optimális diagnosztikus stratégiát és az elindítandó kezelést. 4. táblázat. Kockázatfelmérés szempontjából hasznos elsődleges markerek akut tüdőembóliában Klinikai markerek

Sokk Hipotónia*

JK-diszfunkció

JK-dilatáció, hipokinézis vagy nyomás túlterhelés echokardiográfiás jelei JK-dilatáció spirál CT-lelete BNP vagy NT-pro-BNP-szint-emelkedés Emelkedett nyomás a jobb szívfélben jobbszívfél-katéterezés során

MyocardiumKardiális troponin-T vagy I pozitivitás** károsodás markerei JK: jobb kamra; BNP: agyi nátriuretikus peptid; NT-pro-BNPszint: N-terminális-pro-BNP * Definíciója: <90 Hgmm alatti szisztolés vérnyomás, vagy >15 perc alatt >40 Hgmm-es vérnyomásesés, amit nem újkeletű aritmia, hipovolémia vagy szepszis okoz. ** A Heart-type fatty acid binding protein (H-FABP) ebben a kategóriában új rizikómarker, klinikai jelentősége megerősítésre vár.


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 5. táblázat. A tüdőembólia miatti korai halálesetek kockázatbesorolása A TE-hoz kapcsolódó korai halálozás kockázata Magas>15%

Közepes 3-15%

Rizikómarkerek Klinikai (sokk vagy hipotónia)

JK-diszfunkció

Myocardium károsodás

+

(+)*

(+)*

+

+

+

–

–

+

–

–

–

Nem magas Kicsi <1%

–

Lehetséges terápiás vonzat Trombolízis vagy embolectomia Hospitalizáció

Korai hazabocsátás vagy otthoni kezelés

Sokk vagy hipotónia esetén nem szükséges a JK-diszfunkció/károsodás megerősítése a nagy kockázatú TE-hoz kapcsolódó korai halálozás klasszifikációjához TE: tüdőembólia; JK: jobb kamra

A nagy kockázatú TE életet veszélyeztetõ, sürgõsségi állapot, amely specifikus diagnosztikus és terápiás stratégiát igényel (rövid távú mortalitás>15%) (17, 51). A nem nagy kockázatú TE további alcsoportokra osztható a jobbkamra-diszfunkció és/vagy a myocardium-károsodás markereinek meglététõl függõen, közepes, vagy alacsony kockázatú TE-re. Közepes kockázatú TE diagnózisa állapítható meg, ha legalább egy jobbkamra-diszfunkcióra vagy myocardium-károsodásra utaló paraméter pozitív. Alacsony kockázatú TE diagnózisa esetén az összes vizsgált jobbkamra-diszfunkciót és myocardium-károsodást jelzõ marker negatív (rövid távú mortalitás <1%) (lásd még Prognosztikai vizsgálatok c. fejezetet és az ESC honlapjának Guidelines fejezetében a kiegészítõ adatok között az A–E táblázatokban: www.escardio.org/guidelines). Ezek között az adatok között megtalálhatók a jobbkamra-diszfunkciót és myocardiumkárosodást meghatározó, a TE prognózisát kutató klinikai vizsgálatokban is alkalmazott határértékek.

Diagnózis A „TE-diagnózis megerõsítve” definíció a jelen ajánlások értelmezése szerint és a klinikai gyakorlat céljára egyaránt azt jelenti, hogy a TE fennállásának a valószínûsége eléri azt a szintet, aminek alapján a TE-re specifikus kezelése indokolt, míg a „TEdiagnózis kizárva” arra vonatkozik, hogy a klinikai gyanú ellenére a TE valószínûsége kellõ biztonsággal kizárható így a kezelés elmaradásának kockázata elfogadhatóan alacsony marad. Ezek a meghatározások nem jelentik teljes bizonyossággal, hogy a pulmonalis artériákban a thrombus jelen van-e, vagy sem.

Klinikai megjelenés Adott beteg klinikai észlelésekor a TE-diagnózis valószínûségének meghatározása kulcsfontosságú a diagnosztikus vizsgálatok értékelése és a megfelelõ diagnosztikus stratégia megválasztása szempontjából. Az esetek 90%-ában a TE gyanúja klinikai tünetek, úgymint dyspnoe, mellkasi fájdalom és syncope képében jelentkezik, amelyek önmagukban, vagy egymással kombinációban fordulnak elõ. TE esetén a betegek több mint 90%-ánál volt jelen a dyspnoe, tachypnoe vagy mellkasi fájdalom (52, 53). A syncope ritka, de lényeges manifesztációja a TE-nek, ami súlyos mértékben károsodott hemodinamikai ál-

lapotot jelent. A legsúlyosabb esetekben sokk és artériás hipotónia alakul ki. Pleurális eredetû mellkasi fájdalom, dyspnoéval együtt, vagy anélkül, egyike a TE leggyakoribb megjelenési formáinak (6. táblázat). A fájdalom általában a pleurális irritáció következménye, amely a disztális embólusok által okozott, alveoláris bevérzések és hemoptoe kíséretében bekövetkezõ tüdõinfarktussal magyarázható (54). A gyorsan kialakuló, izolált dyspnoe inkább centrális embólusok esetén észlelhetõ, amely sokkal jelentõsebb hemodinamikai következményekkel jár, mint a tüdõinfarktus szindróma. Retrosternalis, anginaszerû mellkasi fájdalommal járhat együtt, amely jobb kamrai szívizomiszkémia jele. A dyspnoe bizonyos esetekben igen progresszív módon, több héten keresztül alakul ki, amikor a TE diagnózisa úgy ismerhetõ fel, hogy másik, szintén fokozatosan kialakuló dyspnoéval járó kórképek klasszikus kísérõ tünetei nem jelentkeznek. Szívelégtelenségben vagy tüdõbetegség esetén a dyspnoe súlyosbodása lehet az egyetlen tünet, ami TE-re utal. Elengedhetetlenül fontos a VTE kialakulásáért felelõs tényezõk 6. táblázat. A klinikai tünetek és vizsgálati leletek prevalenciája TE gyanús betegek esetén, a végső diagnózis szerint TE igazol- TE kizárva va (n=219) (n=546) Tünetek Dyspnoe Mellkasi fájdalom (pleurális) Mellkasi fájdalom (szubszternális) Köhögés Hemoptízis Syncope Vizsgálati lelet Tachypnoe (>20/perc) Tachycardia (>100/perc) MVT tünetei Láz (>38,5 °C) Cianózis

80% 5% 12% 20% 11% 19%

59% 43% 8% 25% 7% 11%

70% 26% 15% 7% 11%

68% 23% 10% 17% 9%

Az 53. és 55. számú referencia adatai alapján. MVT: mélyvénás trombózis


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei felismerése a TE diagnózisának felállításához, és a diagnózis valószínûsége annál nagyobb, minél több ilyen faktor meglétét sikerül igazolni. Az esetek 30%-ában azonban a TE minden predisponáló tényezõ nélkül kialakuló ún. idiopátiás TE. Az egyes beteg klinikai tünetei és panaszai nem sokat segítenek a diagnózis felállításában, mivel ezek sem nem specifikusak, sem nem szenzitívek (6. táblázat). A mellkasröntgen általában kóros, azonban az itt leggyakrabban észlelt elváltozások (lineáris atelectasia, pleurális effúzió, féloldali magas rekeszállás) nemspecifikusak a TE-re (56). A mellkas-röntgen-vizsgálat azonban rendkívül hasznos a nehézlégzés és mellkasi fájdalom egyéb kiváltó okainak kizárásában. A TE általában hipoxiával társul, de a betegek max. 20%-ában normális az artériás oxigén parciális nyomása (PaO2), és normális az alveoláris oxigén grádiens is [D(A-a)O2] (57). A jobb kamra terhelésének elektrofiziológiai jelei, mint pl. a V1–V4-ben észlelhetõ T-hullám-inverzió, QRkomplexus a V1-ben, a klasszikus S1Q3T3 és inkomplett vagy komplett jobbszár-blokk segítséget jelenthetnek, különösen kezdeti esetekben (58, 59). Ezek az elváltozások azonban általában a TE sokkal súlyosabb eseteiben fordulnak elõ, viszont észlelhetõk még bármilyen más etiológiájú jobbkamra-terhelésben is. Összefoglalva, a klinikai tünetek, panaszok és a rutin laboratóriumi eredmények nem elegendõek az akut TE diagnózisának megerõsítésére vagy kizárására, de bizonyos mértékben segíthetik a döntés meghozatalát.

A TE-diagnózis klinikai valószínûségének felmérése Az individuális panaszok, tünetek és az általánosan használt diagnosztikus módszerek korlátozott érzékenysége és speci-

ficitása ellenére az összes adat sajátságos kombinációja, akár a klinikus (60–63) által értékelve, akár az elõrejelzési szabály alkalmazásával (64–66), lehetõvé teszi a TE gyanús betegek elkülönítését akkor, amikor a klinikai kép alapján az egyéb vizsgálatok elvégzését megelõzõen fokozott a TE fennállásának valószínûsége (pre-test probability). Ez a TE összes diagnosztikus algoritmusának kulcslépése. A TE vizsgálatok utáni valószínûsége (post-test probability) ugyanis nemcsak az elvégzett diagnosztikus vizsgálatok eredményétõl függ, hanem egyben a „pre-test probability” függvénye is. A gyakorlati szempontokat a késõbbi fejezetekben fogjuk tárgyalni. Az implicit klinikai döntés értékét számos nagy tanulmány igazolta (60–63), amelyek egyike a Prospective Investigation On Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED) (60) vizsgálat volt. Ennek három fõ eredménye a következõ: x a betegeknek a TE diagnózisának klinikai valószínûsége szerinti 3 csoportba sorolása igen pontosnak bizonyult. A TE prevalenciája növekszik, annak a klinikai kép alapján meghatározott valószínûségének növekedésével összefüggésben (kicsi, 9%; közepes, 30%; magas, 68%); x a betegek 90%-ánál kicsi vagy közepes (azaz nem magas) a klinikai kép alapján megállapított valószínûség; és x ventilációs-perfúziós tüdõszcintigráfiás vizsgálattal (V/Qscan) kapott azonos eredmény esetén is lehet különbözõ a TE prevalenciája a klinikai valószínûségtõl és a vizsgálatok elõtti valószínûségtõl (pretest probability) függõen (60). A diagnózis egyértelmû megállapítását (implicit klinikai döntés) megnehezíti, hogy nincs standardizálva, és nem lehetséges az oktatása. Ezért számos, a klinikai döntést segítõ (explicit) predikciós módszer került kifejlesztésre az elmúlt években, amelyek közül a legnépszerûbb a Wells és munkatársai által kidolgozott Kanadai módszer (7. táblázat) (65). A módszer hasz-

7. táblázat. A TE klinikai predikciója a Wells-score és a módosított Genfi-score alapján Módosított Genfi score (64)

Wells score (65)

Változó Pontszám Predisponáló tényező Életkor >65 év +1 Korábbi MVT vagy TE +3 Műtét vagy csonttörés 1 hónapon belül +2 Aktív tumor +2 Tünetek Egyoldali alszári fájdalom +3 Hemoptízis +2 Klinikai jelek Szívfrekvencia 75–94/perc +3 +5 ³95/perc Alszári mély véna menti fájdalom, +4 nyomásérzékenység és egyoldali ödéma

Változó Predisponáló tényező

Klinikai valószínűség Alacsony Közepes Magas

Összpontszám 0–3 4–10 ³11

Korábbi MVT vagy TE Friss műtét vagy immobilizáció Tumor Tünetek

Pontszám

+1,5 +1,5 +1

Hemoptízis Klinikai jelek Szívfrekvencia >100/perc

+1

+1.5

MVT klinikai jelei

+3

Klinikai megítélés Alternatív diagnózis kevésbé valószínű, mint a TE

+3

Klinikai valószínűség (3 fokozatú) Alacsony Közepes Magas

Összpontszám 0–1 2–6 ³7

Klinikai valószínűség (2 fokozatú) TE nem valószínű TE valószínű

0–4 >4


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei nálhatósága széles körben igazolódott, mind egy három kategóriából (kicsi, közepes és nagy klinikai valószínûség), mind pedig egy két kategóriából (TE valószínû vagy TE nem valószínû) álló séma keretében alkalmazva (67–71). Használata egyszerû, könnyen beszerezhetõ információkon alapszik. Változik azonban a megfigyelések közötti reprodukálhatóság a módszerben helyet kapott szubjektív összetevõnek (az alternatív diagnózis kevésbé valószínû, mint a TE) tulajdonított jelentõségtõl függõen (72–74). A módosított Genfi-módszer szintén használatos Európában (64). Egyszerû, teljes mértékben klinikai változókra épül és standardizált, használhatósága igazolt, de kevésbé széles körben, mint a Wells-módszer. Bármelyik módszert is alkalmazzuk, a kis valószínûségû csoportban kb. 10%, a közepesben 30%, a nagy valószínûségû csoportban pedig 65% a tromboembóliás betegek aránya. Összefoglalva, a klinikai értékelés lehetõvé teszi a betegek különbözõ valószínûségû kategóriákba történõ besorolását, amelyek összefüggésben vannak a TE prevalenciájával, akár implicit klinikai döntést hozunk, akár explicit, validált predikciós módszert alkalmazunk.

D-dimer Az elmúlt években széles körben vizsgálták a keresztkötések által stabilizált fibrin lebomlási termékének, a D-dimernek a plazmaszintjét (75, 76). A plazma D-dimer-szint megemelkedik akut vérrög jelenlétében, a szimultán aktiválódó koaguláció és fibrinolízis eredményeként. Normális D-dimer-szint esetén ezért valószínûtlen a TE vagy MVT diagnózisa, tehát a D-dimer plazmaszintjének negatív prediktív értéke nagy. Másrészrõl, bár a D-dimer igen specifikus fibrinre, a fibrin nem-specifikus a vénás tromboembóliás betegségre, hiszen számos más kórképben is termelõdik, mint pl. daganat, gyulladás, fertõzés, nekrózis, aortadisszekció, ezért a D-dimer pozitív prediktív értéke viszont kicsi, nem alkalmas a TE diagnózisának megerõsítésére. Számos, különbözõ laboratóriumi vizsgálati módszer áll rendelkezésre (75, 76). A kvantitatív ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) és az ELISAból származtatott eljárások szenzitivitása meghaladja a 96%ot, specificitása kb. 40%. Emiatt biztonsággal használhatók a TE diagnózisának kizárására azoknál a betegeknél, akik vagy a kicsi, vagy a közepes valószínûségû csoportban vannak. A sürgõsségi osztályon elvégzett negatív ELISA D-dimer-teszt a betegek 30%-ában további vizsgálatok nélkül kizárja a TE diagnózisát (63, 68, 77, 78). A Vidas D-dimer-tesztet alkalmazó végpontvizsgálatok kimutatták, hogy a negatív eredmény alapján kezelést nem kapó betegek három hónapos trombo-

embóliás kockázata 1% alatt maradt (8. táblázat) (63, 77–79). A kvantitatív latex- és a teljes vér agglutinációs próbák érzékenysége alacsonyabb, ami 85-90%-os szenzitivitást jelent, így ezeket közepes szenzitivitású vizsgálatokként tartjuk számon (75, 76). Végpontvizsgálatokban a mai napig a legszélesebb körben tesztelt eljárások a Tinaquant és a SimpliRED-próba, amelyeknek az alacsony klinikai valószínûségre utaló eredménye alapján kezeletlenül hagyott betegek 3 hónapos tromboembóliás kockázata <1% volt. A TE kizárásának biztonságára vonatkozó értékük azonban nem megalapozott közepes klinikai valószínûség esetén, háromszintû valószínûségi kategória szerint alkalmazva. A kétfajta kategóriát használó Wells-féle meghatározás alkalmazásakor, amely a betegeket „TE valószínûsíthetõ” és „TE nem valószínûsíthetõ” csoportba osztja, a közepesen szenzitív próbák biztosan kizárják a TE-t az utóbbi csoportban, azaz azoknál a betegeknél, akik esetében a valószínûségi pontérték <4. A D-dimer-próba diagnosztikus értéke specificitásában rejlik, amely bizonyos betegsajátosságok függvényében változik. A D-dimer specificitása TE gyanúja esetén egyenletesen csökken az életkor elõrehaladtával, és akár 10% alá is csökkenhet 80 éves kor felett (81). A D-dimer sokszor emelkedett értéket mutat daganatos betegségben is (82, 83), továbbá hospitalizáció (84) és terhesség esetén (85, 86). Ezért ahhoz, hogy egy TEát biztosan kizárhassunk, a sürgõsségi felvétel alkalmával 3 betegnél, az elõbb említett esetekben pedig 10 vagy több betegnél kell a D-dimer-tesztet elvégezni. Annak eldöntése tehát, hogy a D-dimer-meghatározás adott betegnél elvégzésre fog-e kerülni, fontos része a diagnosztikus folyamatnak. Összefoglalva tehát, a negatív D-dimer-eredmény nagymértékben érzékeny próba esetén biztonsággal kizárja a TE lehetõségét a kis- vagy közepes valószínûségû betegeknél, azonban ha a próba érzékenysége közepes szintû, annak alapján csak a kis valószínûségû betegeknél mondhatjuk biztonsággal, hogy a TE kizárható. Amennyiben a közelmúltban bevezetett két kategóriából álló klinikai valószínûségi sémát alkalmazzuk, a negatív D-dimer-eredmény alapján a TE biztonsággal kizárható a „TE nem valószínû” csoportban akár nagy, akár közepes az adott esetben a próba szenzitivitása.

Kompressziós ultrahang- és CT-venográfiás vizsgálat A betegek 90%-ában a TE alsó végtagi MVT következménye (87). Egy klasszikus venográfiás klinikai tanulmány szerint bizonyított TE-betegek 70%-ában észlelték MVT fennállását (88). Napjainkban az alsó végtagi véna kompressziós ultra-

8. táblázat. A különböző D-dimer vizsgálatok diagnosztikus értéke a TE kizárásában, végpontvizsgálatok eredményei alapján Teszt

Klinikai valószínűség Betegszám (n)

D-dimer <500 µg/l/n (%)

3 hónapon belüli tromboembóliás kockázat/% (95% CI)

Vidas D-dimer (63, 67, 77–79) Tinaquant (67, 80)

Alacsony vagy mérsékelt*

3367

1184 (33%)

0,1 (0–0,5)

Alacsony*

2071

857 (32%)

0,6 (0,2–1,4)

SimpliRED (68)

Alacsony

930

437 (47%)

0,2 (0–1,3)

* TE: tüdőembólia CI: konfidencia intervallum


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei hangvizsgálat túlnyomórészt átvette a korábban divatos venográfia helyét az MVT diagnosztikájában. Szenzitivitása meghaladja a 90%-ot, specificitása pedig 95% körüli proximális MVT esetén (89, 90). Kompressziós ultrahangvizsgálattal a TE-betegek 30-50%-ában mutatható ki MVT (89, 90), és proximális MVT pozitív lelete elégséges az antikoaguláns kezelés indikációjára, további vizsgálatok elvégzése nélkül (91). TE gyanú esetén a kompressziós ultrahangvizsgálat korlátozódhat az egyszerû, négypontos mérésre (lágyék és térdhajlat/fossa poplitea). Az MVT egyetlen validált diagnosztikus kritériuma a véna teljes komprimálhatóságának a hiánya, amely vérrög jelenlétére utal, a különbözõ áramlási paraméterek azonban ebben az esetben nem megbízhatók. A kompressziós ultrahangvizsgálat TE megállapítására vonatkozó diagnosztikus értéke fokozható, a disztális vénákat is magában foglaló komplett ultrahangvizsgálat elvégzésével. Egy közelmúltbeli tanulmány szerint a TE-betegek aránya azok között, akiknél MVT fennállása igazolódott 22%-ról 43%-ra emelkedett, ha a kizárólag proximális vizsgálat helyett komplett ultrahangvizsgálat történt, de ezzel párhuzamosan a specificitás 96-ról 84%-ra csökkent. A pozitív proximális kompressziós ultrahangvizsgálat igen magas specificitását TEben megerõsítette egy nagy prospektív végpontvizsgálat is, amelyben 524 beteg esetében hasonlították össze multidetektoros CT-vel (MDCT) valamint kompressziós ultrahangvizsgálattal kapott eredményeiket. A kompressziós ultrahang érzékenysége MDCT-vel igazolt TE esetén 39%-os, specificitása 99%-os volt (91). TE gyanúja esetén a pozitív proximális kompressziós ultrahangvizsgálati eredmény valószínûsége nagyobb azoknál a betegeknél, ahol alsó végtagi tünetek is jelentkeznek, mint tünetmentes esetekben (89, 90). Újabban, a CT-venográfia egyre nagyobb hangsúlyt kap, mint az MVT diagnózisának egyszerû és megbízható módszere, mivel egyetlen intravénás kontrasztanyag-injekció adása mellett kombinálható a mellkas CT-angiográfiával. A közelmúltban befejezõdött PIOPED II tanulmányban a CT-venográfia és CT-angiográfia együttes alkalmazásával 83%-ról 90%-ra nõtt a TE-diagnózisra vonatkozó szenzitivitás, változatlan specificitás mellett (kb. 95%) (93, 94). Az ehhez tartozó negatív prediktív érték emelkedése azonban nem bizonyult klinikailag szignifikánsnak. Mindezek alapján a CT-venográfia csak marginálisan növeli az összdetekciós arányt TE gyanúja esetén, azonban jelentõs sugárterhelés árán, amit mindenképp számításba kell venni, fõleg fiatal nõk esetében (95). Összefoglalva, TE gyanú esetén proximális MVT fennállását kompressziós ultrahangvizsgálattal történõ keresése során a betegek kb. 20%-ánál észlelhetõ pozitív eredmény. Ezért a kompressziós ultrahang, egyrészt az egydetektoros CT fals negatív eredményeinek csökkentésére alkalmazható eljárás, másrészt pozitivitása esetén elkerülhetõvé teszi CT-vizsgálat elvégzését, ha az kontrasztanyag-érzékenység és/vagy besugárzás veszélye miatt ellenjavallt. A CT-venográfia CT-angiográfiával történõ kombinációja szignifikáns mértékben emeli a sugárterhelést és nem ad többletinformációt MDCT használata esetén.

Ventilációs-perfúziós szcintigráfia A ventilációs-perfúziós szcintigráfia (V/Q-scan) robosztus, megalapozott diagnosztikus eljárás a TE meghatározására. A vizsgálat bizonyítottan rendkívül biztonságos, és vele kapcsolatban csak kevés allergiás reakció került leírásra. Alapelve, a

technécium (Tc)-99 m jelölésû aggregált albuminrészecskék injekciójának beadása, amelyek a pulmonalis kapillárisokban elakadnak, így megoszlásuk szerint, izotóp szcintigráfiás módszerrel, szöveti szinten válik meghatározhatóvá a tüdõperfúzió. Az elzáródott pulmonalis artériák ellátási területén a perifériás kapillárisokba nem jutnak el a részecskék, ezért ezek „hideg” területekként jelennek meg a szcintigráfiás felvételen. A perfúziós képalkotó eljárás kombinálható ventilációs vizsgálatokkal, amelynek során xenon (Xe)-133 gáz, Tc-99 m izotóppal jelölt aeroszol vagy Tc-99 m jelölésû szén mikrorészecskék (Technegas) alkalmazhatók. A ventilációs szcintigráfia hozzáadása fokozza az eljárás specificitását, hipoventiláció következtében kialakuló reaktív vazokonstrikció miatt alulperfundált szegmensek azonosítása révén (perfúzió-ventiláció egyensúly-eltolódás) (96, 97). Hagyományosan legalább hat síkban elkészített planáris perfúziós és ventilációs felvételek szükségesek. A radioaktív gázokkal szemben a Tc-99 m jelölésû ventilációs nyomkövetõk (amelyek klinikai felhasználása – az Egyesült Államoktól eltérõen – Európában engedélyezett) alkalmazása elõnyösebb a ventilációs képalkotás céljára, mivel a bronchoalveoláris rendszerben lerakódva minimális a kimosódásuk, ezért sokkal több síkban és régióban készíthetõ felvétel, ami jóval pontosabb képet ad a ventilációs és perfúziós viszonyokról (98, 99). A 100 MBq aktivitású Tc-99 m jelölésû albumin makroaggregátumokkal végzett tüdõszcintigráfia átlagos méretû felnõtt esetében 1,1 mSv sugárterhelést jelent az Internal Commission on Radiological Protection (ICRP) meghatározása alapján, ami szignifikánsan alacsonyabb, mint a spirál CT során kapott 2-6 mSv (100). Összehasonlításképpen, az egyszerû mellkasröntgen során kapott sugárterhelés 0,05 mSv. A tüdõszcintigráfiás eredmények értékelésénél gyakran használják a PIOPED-tanulmány (60) által kidolgozott klasszifikációt, amely négy kategóriát különít el: x normál vagy közel normálállapot, x TE kis-, x közepes- (nem diagnosztikus), és x nagy valószínûsége. Az osztályozási kritériumok folyamatos átdolgozás és állandó vita tárgyát képezték (101, 102). A normál perfúziós tüdõszcintigráfiás lelet megbízhatóságát azonban több prospektív klinikai végpontvizsgálat igazolta, amelyekben az észlelt végpontesemények kis száma (103, 104) azt erõsítette meg, hogy normállelet esetén biztonsággal dönthetünk a terápia elhagyása mellett, amit a közelmúltban elvégzett V/Q-scan és CT összehasonlító tanulmány eredményei is megerõsítettek (105). E nagy vizsgálatokban 247 betegnek (35,0%) volt normális az eredménye, akik közül ultrahang alapján csak 2 betegnél (0,8%) volt proximális MVT igazolható, és akik antikoaguláns kezelést kaptak. A többi 245 beteg egyikénél sem következett be tromboembóliás esemény a követési periódus során. Néhány radiológus szerint a szegmentális perfúziós defektus nagy valószínûségû TE-t jelent. Valójában 350 betegbõl, akiknél legalább egy szegmentális perfúziós defektus igazolódott, és fokálisan normál ventiláció, a pozitív prediktív érték 88%-nak (95%-os CI mellett 84–91% között) adódott (60, 106–112). Ez a prediktív érték elégséges a TE diagnózisához, aminek alapján a legtöbb betegnél elkezdhetõ a hosszú távú antikoaguláns kezelés. A PIOPED sokkal szigorúbb feltételrendszerének (ami két vagy több szegmentális perfúziós defektust határoz meg) magasabb a TEre vonatkozó pozitív prediktív értéke, így ennek az eredménye általánosan elfogadott a TE diagnózisának megerõsítésére. A


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei közelmúltban publikált PIOPED II-tanulmány eredményei megerõsítették a nagy valószínûségi fokú V/Q-szcintigramm diagnosztikus értékét TE igazolására, és a normáleredmény értékét annak kizárására (113). Néhány intézményben csak a szcintigráfia perfúziós részét alkalmazzák és mellkasröntgent, amivel a ventilációra vonatkozó információt pótolják. Nem ez a követendõ eljárás, ha a perfúziós szcintigramm nem normális, de elfogadható normál mellkasröntgen-eredmény esetén; bárminemû perfúziós defektus ilyenkor ventilációs perfúziós egyensúlyzavarnak minõsíthetõ (114). A nem diagnosztikus értékû közepes valószínûségû szcintigramm értékét sok kritika érte, mivel ez esetben további diagnosztikus vizsgálatok elvégzésére van szükség. A probléma legalábbis részben történõ megoldására több különbözõ stratégia javasolható, mint pl. a klinikai valószínûség paramétereinek beépítése (115–117), vagy a tomográfiás módszerrel történõ adatgyûjtés lehetõsége (118–120). Még késõbbi vizsgálatok szerint tomográfiás módszerrel történõ adatgyûjtés, mint a SPECT (single photon emission computed tomography) vizsgálat növeli a diagnosztikus pontosságot és csökkenti a diagnózis szempontjából értékelhetetlen eredmények számát (118–120). A SPECT-eljárás még a TE diagnózisának automatizált algoritmus alapján történõ megállapítását is lehetõvé teszi (121). Összefoglalva, normál perfúziós szcintigramm igen nagy biztonsággal kizárja a TE diagnózisát. Bár kevesebb bizonyíték van rá, a nem diagnosztikus V/Q-szcintigramm kis klinikai valószínûséggel együtt elfogadható feltétel a TE kizárására. Nagy valószínûségû ventilációs-perfúziós szcintigramm bizonyító erejû a TE diagnózisában, de bizonyos esetekben még további vizsgálatok szükségesek klinikailag kis valószínûségû betegeknél, a nagy valószínûségi értékû V/Qszcintigrammnak, ilyen betegek esetében alacsonyabb pozitív prediktív értéke miatt. A V/Q-szcintigramm és a klinikai valószínûség összes többi kombinációja esetén további vizsgálatok elvégzése szükséges.

CT A közelmúltban tapasztalt technológiai fejlõdés következtében sokat változott a CT-angiográfia értékének megítélése a TE diagnózisának felállításában. Két nagy rendszerezõ vizsgálat tekintette át az egydetektoros spirál CT szerepét a TEdiagnózis gyanújának igazolásában, amelyek szerint igen tág határok között változik mind a szenzitivitása (53-100%), mind a specificitása (73–100%) (122, 123). Két nagy, módszertani szempontból robosztus klinikai tanulmány alapján az egydetektoros CT (SDCT) szenzitivitása 70%, specificitása pedig 90% körül van (124, 125). A mozgási mûtermékek vagy a pulmonalis erek elégtelen festõdése miatt technikailag nem kielégítõ CT-angiogrammok aránya 5-8% volt, ezért negatív SDCT-felvétel alapján a TE nem zárható ki biztonsággal, azonban két nagy végpontvizsgálat eredménye szerint, negatív SDCT mellett proximális MVT-t igazoló pozitív vénás ultrahangvizsgálati lelettel nem nagy klinikai valószínûség mellett, a betegek kb. 1%-ának volt 3 hónapon belüli tromboembóliás kockázata (61, 78). Az MDCT-technológia bevezetése óta, annak nagy idõbeli és térbeli felbontása, valamint az artériás festõdés minõsége miatt a CT-angiográfia vált az elsõként választandó módszerré a pulmonalis vaszkulatúra vizsgálatára TE gyanúja esetén, a rutin klinikai gyakorlatban. E módszer lehetõvé teszi a pul-

monalis artériák megfelelõ vizualizációját egészen a legutolsó szegmentális szintig (126–128). Bár korábbi vizsgálatok alapján a specificitása és szenzitivitása 90% fölötti (129), a közelmúltban véget ért PIOPED II-tanulmányban a (többnyire 4 detektoros) MDCT szenzitivitása 83%-nak, specificitása 96%-nak adódott (94). A TE diagnózisának referencia-feltételeit ugyan érte kritika a PIOPED II-ben, de a vizsgálat fölhívta a figyelmet arra, hogy a klinikai valószínûség befolyásolja az MDCT prediktív értékét. A Wells-féle osztályozás szerint kis, vagy közepes mértékû klinikai valószínûség fennállásakor a negatív CT-lelet negatív prediktív értéke igen nagy (sorrendben 96% és 89%), azonban a vizsgálatot megelõzõen megállapított nagy klinikai valószínûség esetén csak 60%. Ezzel ellentétben a pozitív CT-lelet pozitív prediktív értéke magas volt (9296%) közepes és nagy klinikai valószínûségben, azonban sokkal kisebb (58%) alacsony vizsgálat elõtti klinikai valószínûségben. A klinikusnak ezért számítania kell arra, hogy bizonyos ritka esetekben ellentmondás lehet a klinikai kép és az MDCT-eredmény között. Négy közelmúltbeli tanulmány bizonyította a CT, mint egyedüli vizsgálatnak az értékét a TE kizárásának megállapításában. Egy prospektív terápiás vizsgálatba 756 beteg került beválasztásra, a sürgõsségi osztályra érkezésük szerinti sorrendben, klinikai megítélés szerint nagy valószínûségû TE gyanúval és pozitív D-dimer-eredménnyel. Ezt követõen minden betegnél alsó végtagi ultrahang- és MDCT-vizsgálat történt (77). Az ultrahangvizsgálattal proximális MVT-t igazolt, de negatív MDCT eredményû betegek aránya mindössze 3 volt 324-bõl (0,9%, 95% CI, 0,3–2,7%) (67). A Christopher-tanulmányban az összes bevont betegnél elvégezték a mellkas MDCT-vizsgálatot. Minden beteg a Wells-skála szerint a TE valószínû kategóriába tartozott és a D-dimer-vizsgálati eredményük pozitív volt. Az 1505, negatív CT-lelet alapján kezelést nem kapott beteg 3 hónapos tromboembóliás kockázata alacsony volt (1,1%, ami 95%-os CI mellett 0,6–1,9% közötti értéket jelent) (67). Másik két randomizált kontrollált vizsgálat hasonló konklúzióra vezetett. Egy Kanadában végzett tanulmány szerint, amelyben V/Qszcintigráfiát és CT-t (fõleg MDCT-t) hasonlítottak össze, 531 betegbõl mindössze 7 esetben fordult elõ MVT a negatív CT-lelet ellenére, és csak egynél következett be tromboembóliás esemény a követési idõszakban. Ennek alapján a 3 hónapos tromboembóliás kockázat 1,5% (95% CI, 0,8–2,9%), amennyiben csak CT-vizsgálat történik (105). Egy európai vizsgálat két, D-dimer és MDCT-vizsgálatra alapuló diagnosztikus stratégiát hasonlított össze: az egyikben alsó végtagi kompressziós ultrahangvizsgálattal együtt elvégezve, a másikban pedig anélkül (130). A D-dimer-CT karban a 3 hónapos tromboembóliás kockázat 0,3%-nak adódott (95% CI, 0,8–1,2%, a negatív D-dimer vagy MDCT-lelet alapján kezelés nélkül hagyott 627 beteg esetében. Összességében, ezen adatok szerint a negatív MDCT-lelet megfelelõ kritérium TE kizárására a nem nagy klinikai valószínûségû betegek esetében. Nem tisztázott még, hogy negatív CT és nagy klinikai valószínûség esetén szükséges-e a beteget tovább vizsgálni kompressziós ultrahanggal és/vagy V/Q-szcintigráfiával vagy pulmonalis angiográfiával. Hasonlóképpen, a szegmentális vagy a proximálisabb szinten TE-t igazoló MDCT-lelet megfelelõ bizonyítéka a TE diagnózisának, nem kis klinikai valószínûségû beteg esetében. Mivel az MDCT pozitív prognosztikai értéke alacsonyabb kis klinikai valószínûség esetén (a PIOPED II szerint 58%) (94), további vizsgálatok szüksége-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei sek a döntéshez, legalábbis bizonyos betegeknél. Mivel az MDCT specificitása és pozitív prognosztikus értéke nemcsak a klinikai valószínûségtõl, hanem a vérrög legproximálisabb helyzetétõl is függ (94), további vizsgálatok elvégzése jöhet szóba kis klinikai valószínûség és szegmentális vérrög elõfordulásakor, de a kezelés elkezdhetõ a lobális vagy a fõ pulmonalis artéria törzsben thrombust jelzõ MDCT-lelet esetén. A TE diagnosztizálása céljából a CT-venográfia mellkas CTangiográfiával együtt történõ elvégzésének indikációja nem egyértelmû. A PIOPED II-vizsgálatban e kombináció 90%-os szenzitivitásúnak bizonyult, míg az egyedüli CT-angiográfia 83%-osnak (67). A CT-venográfiával elért abszolút nyereség azonban szerény mértékû volt (mindössze 14-gyel több TE felismerése a 824 referenciadiagnózisú beteg közül), ami pusztán 2%-os negatív prognosztikai érték növekedést jelentett (95-rõl 97%-ra). A CT-venográfia leletének a klinikai értékelés információjával történõ kiegészítése nem eredményezett szignifikáns nyereséget a prediktív értékek szempontjából. A kiegészítõ CT-venográfia klinikai hasznának hiányát a fent részletezett végpontvizsgálatok eredménye alapján lehetett megállapítani (67, 77). Ezen túlmenõen, a CT-venográfia jelentõs mértékben növeli a vizsgálat során elszenvedett sugárterhelést, különösen a medencetájékon. A medencét ért sugárterhelés becsült értéke jelentõs mértékben eltér attól függõen, milyen CT-venográfiás protokoll kerül alkalmazásra. Egy SDCT-eljárást alkalmazó klinikai vizsgálat szerint a számított besugárzási dózis kb. 2,2 mSv volt a mellkas, és 2,5 mSv a medence esetében (131), ami a V/Q-szcintigráfia duplája. A CT-venográfia gonádokat érõ dózisterhelése két nagyságrenddel volt nagyobb az egyedüli CT-angiográfiáéhoz képest. Érdekes módon, a PIOPED II egy 711 betegbõl álló alcsoportjának elemzése szerint, akiknél mind vénás ultrahang, mind CT-venográfia is történt, 95,5%-os egyezés volt kimutatható a két eljárás között (93). Ezzel együtt a MVT valószínûsége nyolcszorosa volt azoknál a betegeknél, akiknél MVT-re utaló panaszok és klinikai tünetek álltak fenn, azoknál pedig, akiknek az anamnézisében már volt MVT, kétszeres valószínûsége volt a pozitív leletnek. Mindezek alapján ha indokolt, ultrahangvizsgálatot kell végezni CT-venográfia helyett (ld. Diagnosztikus stratégiák c. fejezetet). Egy másik ellentmondásos terület az izolált szubszegmentális TE (azaz egyetlen szubszegmentálisan elhelyezkedõ vérrög az MDCT-felvételen) klinikai jelentõsége, amely TE gyanúja miatt MDCT-re kerülõ betegek 1-5%-ában fordul elõ (77, 132, 133). Ennek a leletnek a pozitív prognosztikai értéke valójában kicsi, végpontvizsgálatok eredménye szerint, ha ezek a betegek nem részesülnek antikoaguláns kezelésben, eseménytelen marad a követési idõszak. Szerepet kaphat ebben az esetben a terápiás döntést segítendõ kompressziós ultrahangvizsgálat, annak megerõsítésére, hogy a betegnek nincs mélyvénás trombózisa, ami kezelést igényelne. Az a beteg, akinél nem igazolódott MVT, izolált szubszegmentális TE-lelet alapján nincs terápiás teendõ, mivel ezt nem bizonyítja klinikai vizsgálati eredmény. Összefoglalva, SDCT-vel, vagy MDCT-vel, maximum a szegmentális szintig kimutatott thrombus jelenléte a TE adekvát bizonyítékának tekinthetõ az esetek többségében, azonban MVT nélkül fennálló izolált, szubszegmentális thrombus kezelésének szükségessége nem egyértelmû. Nem nagy klinikai valószínûség esetén a TE biztonságos kizárásához negatív SDCT-lelethez negatív kompressziós ultrahangvizsgálati ered-

mény is szükséges, míg az MDCT ehhez önmagában is elegendõ. Azt azonban még nem látjuk világosan, hogy az igen ritkán elõforduló nagy klinikai valószínûség ellenére negatív MDCT-lelet esetén kötelezõ-e további vizsgálatok elvégzése.

Pulmonalis angiográfia A pulmonalis angiográfia az 1960-as évek végétõl vált az általános gyakorlat részévé (134). A digitális képfeldolgozás korszakában az angiográfiás lelet minõsége számottevõen javult. Az akut TE direkt angioráfiás diagnosztikus kritériumai majdnem 40 évvel ezelõtt kerültek meghatározásra, amely szerint a thrombus közvetlen bizonyítéka egy pulmonalis artéria telõdési defektusa, vagy amputációja. Direkt angiográfiával akár 1-2 mm-es thrombus is észlelhetõ a szubszegmentális artériák szintjén (135). A szubszegmentális szinten azonban igen számottevõ a vizsgálatot végzõk megítélése közötti variabilitás (interobserver variability) (60). A TE-re utaló egyéb közvetett jelek a kontrasztanyag lassú áramlása, regionális hipoperfúzió, és kései vagy gátolt pulmonalis vénás áramlás – ezek azonban nem kellõképpen bizonyítottak, ezért diagnosztikus értékük nincs. Az Európában használatos Miller-skála (134), vagy az Egyesült Államokban népszerû Walsh-skála egyaránt a luminális obstrukció mértékének kvantifikációjára szolgál. A pulmonalis CT-angiográfia kifejlesztésével azonban a tüdõartériába injektált, kontrasztanyagos, direkt pulmonalis angiográfiát már nem alkalmazzák önmagában, mint diagnosztikus eljárást. A pulmonalis angiográfia invazív módszer, ami nem teljesen veszélytelen. Mortalitása 0,2% (95% CI, 0–0,3%), öt tanulmány összesen 5696 betegadata alapján (137). A pulmonalis angiográfiának betudható kevés haláleset azonban keringésösszeomlás vagy akut légzési elégtelenség kialakulása miatt igen súlyos állapotú betegnél következett be. Bár a pulmonalis angiográfia sokáig a TE diagnózisának és kizárásának aranystandardjaként volt számon tartva, az eljárást ma már csak ritkán alkalmazzák, mivel a noninvazív CT-angiográfia hasonló szintû, vagy akár értékesebb információt szolgáltat. A jobb ventrikulográfia eredménye nehezen értékelhetõ, és mára már túlhaladott az alkalmazása a mindennapi gyakorlat során, a jobbkamra-diszfunkció megállapításában. Szerepét az echokardiogárfia és a biomarker-meghatározások vették át. Ezen túlmenõen a lokális vérzés veszélye is nagymértékben fokozódik, ha trombolitikus terápia kezdõdik annál a betegnél, akinél hagyományos pulmonalis angiográfia elvégzése után születik meg a TE diagnózisa (138, 139). Angiográfiás vizsgálat esetén azonban a pulmonalis artériás nyomás és a hemodinamikai paraméterek meghatározása szükséges. Összefoglalva, a pulmonalis angiográfia megbízható, de invazív eljárás, és jelenleg akkor hasznos, amikor a noninvazív képalkotó-vizsgálatok eredménye nem egyértelmû. Amennyiben angiográfiára kerül sor, a hemodinamikai paraméterek mérését is el kell végezni.

Echokardiográfia Jobbkamra-dilatáció a TE-betegek legalább 25%-ában elõfordul, és meghatározása, akár echokardiográfiával, akár CT-vel hasznos a kockázatfelmérés és a prognózis meghatározása szempontjából. A TE diagnózisának echokardiográfiás kritériumai eltérõek voltak a különbözõ vizsgálatokban, de általá-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei nosságban mindenhol a tricuspidalis inszufficiencia csúcssebességén (jet velocity) és a jobb kamra méretének adatain alapultak. A vizsgálatok eredménye szerinti kb. 60-70%-os szenzitivitás azt jelenti, hogy negatív eredmény esetén nem zárható ki a TE diagnózisa (116, 140–145). Másrészt, a jobbkamra-túlterhelés vagy -diszfunkció tüneteit kiválthatja kardiális vagy respiratorikus eredetû társbetegség is, akut TE-tõl függetlenül (146). Kevés bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy bizonyos echokardiográfiás vizsgálattal mért paraméterek esetleg specifikusabbak lennének (147, 148). Az echokardiográfiás vizsgálat értékelésére potenciálisan alkalmas három kritériumrendszer került összehasonlításra egy klinikai vizsgálatban, amelybe 100 szimptómás beteget választottak be, 62%-ukat az intenzív osztályról történõ felvételt követõen. Azok a kritériumok, amelyek vagy a JK ejekciós értékekre (a 60-60 tünet) vagy a JK szabad fal apex régióhoz képest csökkent kontraktilitás (McConnell-tünet) paramétereire épültek, magasabb pozitív predikciós értékûnek tûntek, még együttesen fennálló kardiorespiratorikus betegség ellenére is (9. táblázat) (148). A nyomástúlterhelés echokardiográfiás kísérõtüneteinek felismerése szükséges az akut TE téves diagnózisának elkerülése miatt, a JK-i miokardiális infarktus következtében kialakuló szabad fali hipo/akinézise esetén, amely összetéveszthetõ a McConnelltünettel (149). Szöveti Doppler-eljárást alkalmaztak a myocardium funkcióját jellemzõ különbözõ paraméterek vizsgálatára. Ezek szenzitivitása 85-92%, specificitása pedig 78-92% közötti érték TE vonatkozásában, amit azonban még csak korlátozott mennyiségû adat támaszt alá (150). Mindazonáltal, az echokardiográfiás vizsgálat nem ajánlott, hogy része legyen az elektív diagnosztikus stratégiának TE gyanú igazolására, hemodinamikailag stabil, normotenzív betegek esetében (116). TE magas rizikója esetén sokkos vagy hipotenzív betegeken JK-túlterhelésre vagy diszfunkcióra utaló echokardiográfiás lelet nélkül részben kizárható a TE, mint a hemodinamikai zavar kiváltó oka. Ezen túlmenõen az echokardiográfia segít-

heti a differenciáldiagnózist a sokk kiváltó okának felderítésében, hiszen kimutatható vele a szívtamponád, az akut billentyû-diszfunkció, az akut miokardiális infarktus vagy a hipovolémia. Ezzel ellentétben, a JK-nyomás túlterhelés és diszfunkció egyértelmû jeleinek észlelése hemodinamikai szempontból instabil betegen, TE gyanú esetén rendkívül hasznos információ, és megerõsítheti az agresszív antikoagulációs kezelés indikációját, ha a beteg kritikus állapota csak ágy melletti diagnosztikus vizsgálat elvégzését teszi lehetõvé. Egy klinikai vizsgálatban, ahol ezt a kezelést elkezdték nagy klinikai valószínûség, >1 sokk-index (szívfrekvencia és szisztolés vérnyomás hányadosa) és jobbkamra-diszfunkció echokardiográfiás leletének együttes elõfordulásakor, elfogadhatóan alacsony volt a 30 napon belüli végpontesemény-gyakoriság (151). A proximális vénákban kompressziós ultrahanggal thrombus (152), és ezzel együtt a fõ pulmonalis artériákban transoesophagealis echokardiográfiával embólus keresése bizonyos speciális klinikai körülmények között indokolt lehet (153, 154). Valójában a hemodinamikailag jelentõs mértékû TE esetén a kétoldali centrális tromboembólia magas prevalenciája miatt, transoesophageális echokardiográfiával a legtöbb esetben megerõsíthetõ a diagnózis (155). Ezzel együtt a transosophageális echokardiográfiával kimutatott jobb szívfél thrombus (amely akut TE esetén a betegek 4-18%-ában elõfordul) jelenléte megerõsíti a diagnózist (156–159). Összefoglalva, TE gyanú esetén kritikus állapotú betegnél az ágy mellett elvégezhetõ echokardiográfia különösen hasznos segítség a sürgõsségi ellátás során hozott döntésekben. Sokk vagy hipotónia esetén a JK-túlterhelés vagy diszfunkció hiányának echokardiográfiás bizonyítéka gyakorlatilag kizárja annak lehetõségét, hogy a keringés-összeomlás hátterében TE áll. Az echokardiográfia fõ szerepe nem nagy kockázatú TE esetén a késõbbi prognózis meghatározásában van, és az eredménye alapján kerül a beteg besorolásra a közepes vagy a kis kockázatú kategóriába.

9. táblázat. A TE fennállását igazoló három különböző echokardiográfiás tünetegyüttes diagnosztikus értéke ismert kardiorespiratorikus betegséggel szövődött, vagy anélküli betegek két alcsoportjában Ismert kardiorespiratorikus betegség nélküli betegek alcsoportja (n=46) JK-túlterhelés 60/60 tünet McConnellkritériumai tünet Specificitás (%) Szenzitivitás (%) PPV (%) NPV (%)

78 81 90 64

100 25 100 37

100 19 100 35

Ismert kardiorespiratorikus betegségben szenvedő betegek alcsoportja (n=54) JK-túlterhelés 60/60 tünet McConnellkritériumai tünet 21 80 65 36

89 26 82 40

100 20 100 40

Az adatok a 148. irodalom alapján: Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, Burakowska B, Fijalkowska A, Kober J et al. Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. American Journal of Cardiology 2002; 90: 507–511. © Elsevier 2002. JK-túlterhelés kritériumai (140) 4-ből ³1 tünet megléte: (I) jobbszívfél-thrombus; (II) JK diasztolés dimenzió (paraszternális nézet) >30 mm, vagy JK/BK arány >1; (III) interventrikuláris szeptum szisztolés flatterezése; (IV) akcelerációs idő <90 ms vagy a tricuspidalis inszufficiencia nyomásgrádiense >30 Hgmm JK-hipertrófia nélkül. A 60/60 tünet (148): a JK-ejekció akcelerációs ideje <60 ms, <60 Hgmm-es nyomásgrádiensű tricuspidalis inszufficiencia esetén. A McConnell-tünet (147) normokinézia vagy hiperkinézia a JK szabad falának apikális régiójában, a JK szabad falának többi régiójában észlelhető hipokinézia és/vagy akinézia ellenére. A nyomás túlterhelés kísérő echokardiográfiás lelete szükséges a téves diagnózis elkerülése érdekében akut TE-ben, a JK szabad fali infarktus következtében kialakult hipo-akinézis esetén (149). PPV: pozitív prediktív érték, NPV: negatív prediktív érték


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Diagnosztikus stratégiák A nagy kockázatú és a nem nagy kockázatú TE gyanú két különbözõ klinikai állapot, amelyek megkülönböztetése nagyon fontos az alkalmazandó diagnosztikus stratégiák eltérése miatt. Összességében, adekvát klinikai hozzáállás esetén a TE prevalenciája viszonylag kicsi azon betegek esetében, akiknél a betegség gyanúja valami miatt felmerül (10-35%, friss vizsgálati adatok szerint) (67, 68, 71, 77, 160). A pulmonalis angiográfia, a definitív, standardfeltétel azonban invazív beavatkozás, költséges és bizonyos esetekben nehéz az értékelése (61, 161). Ezért a legkülönfélébb noninvazív diagnosztikus vizsgálatok (plazma D-dimer, alsó végtagi kompressziós ultrahang, V/Q-tüdõszcintigráfia és legújabban a CT) kerülnek elvégzésre, hogy azok bizonyos kombinációival elkerülhetõ legyen a pulmonalis angiográfia. Ezeket a módszereket alkalmazták TE gyanújakor a sürgõsségi ambulancián (63, 68, 77, 160), kórházi bennfekvés alkalmával (162), vagy mindkét esetben (61, 67, 71). Egy nemrégiben elvégzett vizsgálat szerint a bizonyítékon alapuló diagnosztikus stratégiák be nem tartása esetén, a klinikai gyanú ellenére el nem kezdett antikoaguláció miatt számottevõen emelkedett a VTEesemények és a hirtelen halál gyakorisága 3 hónapos követési idõszakban (1). Fel kell ismerni, hogy a TE gyanú megítélése igenis különbözhet a diagnosztikus lehetõségek helyi elérhetõségének függvényében. A TE gyanúja esetén alkalmazandó legegyszerûbb diagnosztikus algoritmust az 1. és 2. ábra mutatja be. A 10. táblázat ezzel szemben a szükség esetén

alternatív, evidencia alapú algoritmus kidolgozásához kellõ információkat foglalja össze.

NAGY KOCKÁZATÚ TÜDÕEMBÓLIA GYANÚJA Bár a klinikai bizonyítékok túlnyomó többsége a hemodinamikailag stabil, nem nagy kockázatú TE-re vonatkozik, tárgyalásunkban elõször mégis a nagy kockázatú TE gyanújával foglalkozunk, mivel az akut, életet veszélyeztetõ kórkép, és a sokkos állapotú, vagy hipotenziós betegek sajátos klinikai feladat megoldását jelentik. A klinikai valószínûség általában nagy, és differenciáldiagnosztikai szempontból elkülönítendõ a kardiogén sokktól, akut billentyûelégtelenségtõl, tamponádtól és aorta disszekciótól. A leghasznosabb akutan elvégzendõ vizsgálat ebben az esetben ezért az echokardiográfia, amellyel általában kimutathatók az akut pulmonalis hipertónia közvetett jelei és a jobbkamra-túlterhelés, amennyiben a TE áll a hemodinamikai zavar hátterében. A jobb szívfélben átmenetileg elhelyezkedõ thrombus bizonyos esetekben felismerhetõ transztorakális echokardiográfiával (156–159). Ha elvégzésének nincs akadálya, a transoesophageális echokardiográfia is alkalmas lehet a pulmonalis artériákban lévõ thrombus kimutatására (153, 155, 163). Súlyosan instabil állapotú beteg esetében, vagy ha egyéb vizsgáló eljárás nem lehetséges, a TE diagnózisa elfogadható a megfelelõ paraméterek közvetett, kizárólag echokardiográfiás eredménye alapján is (1. ábra). Amennyiben a beteg állapota megfelelõ kezelés hatására stabilizálódik, el kell kezdeni keresni a definitív diagnózist. A pulmonalis keringésben lévõ embólus CT-vizsgálattal általában

1. ábra. A nagy kockázatú (azaz sokk, vagy hipotónia kíséretében jelentkező) TE gyanús betegek javasolt diagnosztikus algoritmusa Nagy kockázatú TE gyanúja sokk vagy hipotónia kíséretében

CT-vizsgálat haladék nélkül lehetséges* nem

igen

Echokardiográfia JK-túlterhelés

nem

CT lehetséges és a beteg állapota stabilizálódott

igen

Más vizsgálati módszer nem lehetséges vagy a beteg állapota instabil** Keressünk más okokat Trombolízis/embolectomia nem indikált

CT

pozitív

negatív

TE-specifikus kezelés Keressünk más okokat indikációja Trombolízis/embolectomia Felmerül trombolízis vagy nem indikált embolectomia szükségessége

* A CT-vizsgálat haladéktalan elvégzése nem lehetségesnek minősül akkor is, ha a beteg kritikus állapota csak ágy melletti diagnosztikus vizsgálatra ad lehetőséget. **A transoesophagealis echokardiográfia kimutathatja a thrombust a pulmonalis artériákban, a JK-túlterheléssel jelentkező TE-betegek jelentős hányadában, amely egyérteműen igazolható spirál CT alkalmazásával; az MVT diagnózisának megállapításában ágy melletti CUS-vizsgálat segítséget nyújthat


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 2. ábra. A nem nagy kockázatú (azaz sokk, vagy hipotónia nélkül jelentkező) TE gyanús betegek javasolt diagnosztikus algoritmusa. Két alternatív klasszifikációs séma alkalmazható a klinikai valószínűség megállapítására: egy háromfokozatú séma (klinikai valószínűség magas, közepes vagy alacsony), vagy egy kétfokozatú skála (TE valószínű, TE nem valószínű). Amikor mérsékelten érzékeny teszt kerül alkalmazásra, a D-dimer vizsgálatot csak a kis klinikai valószínűségű, vagy a „TE nem valószínű” populációban alkalmazandó. Ezzel szemben az érzékeny tesztek használhatók alacsony vagy közepes klinikai valószínűségű betegek esetében. A plazma Ddimer viszgálat értéke korlátozott TE gyanú esetén, kórházban fekvő betegeknél. Nem nagy kockázatú TE gyanúja sokk vagy hipotónia nélkül

Állapítsuk meg a TE klinikai valószínűségét implicit, vagy predikciós szabály

Kis/közepes klinikai valószínűség, vagy „TE nem valószínű”

Nagy klinikai valószínűség, vagy „TE valószínű”

D-dimer Negatív Nincs kezelés*

Multidetektoros CT

Pozitív Multidetektoros CT

Nincs TE++ Nincs kezelés*

TE+ Kezelés*

Nincs TE Nincs kezelés* vagy további vizsgálat szükséges#

TE Kezelés*

*

Antikoaguláns kezelés TE-ben. +A CT diagnosztikus értékű TE esetében, ha a legproximálisabb elhelyezkedésű thrombus legalábbis szegmentális szintű. ++Ha az SDCT-lelet negatív, negatív proximális alsó végtagi ultrahangvizsgálati eredmény szükséges a TE biztonságos kizárásához. #Ha a multidetektoros CT negatív nagy klinikai valószínűség esetén, további vizsgálat szükséges, mielőtt a TE-specifikus kezelés mellőzése mellett döntenénk (ld. a szöveget). TE>tüdőembólia

sikeresen kimutatható. A hagyományos pulmonalis angiográfia elvégzése kerülendõ, annak nem elhanyagolható mértékû mortalitási kockázata miatt, instabil betegekben (161), továbbá, mert fokozza a trombolízis miatti vérzéses szövõdmények veszélyét (138, 139).

NEM NAGY KOCKÁZATÚ TÜDÕEMBÓLIA GYANÚJA A diagnosztikus stratégia alapja a CT-angiográfia A CT-angiográfia lett mára a TE gyanúja esetén elvégzendõ fõ mellkasi képalkotó-vizsgálat (164, 165). A V/Q-szcintigráfia továbbra is értékes diagnosztikus lehetõség marad, alkalmazása azonban egyre ritkább, a nem döntõ értékû leletek magas száma miatt (60). Mivel azonban a legtöbb TE gyanús betegnél mégsem igazolódik a diagnózis, a CT nem lehet az elsõként választott vizsgáló eljárás. A sürgõsségi felvételre érkezõ betegeknél a plazma D-dimer-szint és a klinikai valószínûség meghatározásának együttese az elsõ logikus lépés, amely a betegek kb. 30%-ában zárja ki biztonsággal a TE diagnózisát, ami a negatív eredmény alapján kezeletlenül hagyott betegek esetében 1% alatti tromboembóliás kockázatot jelent (8. táblázat) (63, 67, 68, 77, 80). Nem kell végezni D-dimer-meghatározást nagy klinikai valószínûség esetén, mivel a vizsgálatnak alacsony a negatív prediktív értéke ebben a betegcsoportban (166). Kevésbé informatív hospitalizált betegeknél is, mivel igen magas a kezelést igénylõ betegek száma a klinikailag számottevõ negatív eredmény eléréséhez. A legtöbb intézményben az MDCT a másodikként elvégzendõ vizsgálat

emelkedett D-dimer-szint, és elsõként elvégzendõ nagy klinikai valószínûség esetén (2. ábra). Az SDCT- és MDCT-leletet diagnosztikusnak tekintjük, ha a pulmonalis artériákban legalább szegmentális szinten elhelyezkedõ embólust mutatnak ki. A negatív MDCT-eredmény számos nagy klinikai vizsgálat szerint biztonsággal kizárja a TE diagnózisát (66, 77, 167, 168). Kisebb negatív prediktív értéke miatt az SDCT-t véna ultrahangvizsgálattal kell kombinálni a TE biztonságos kizárásához (61, 178). Leírtak álnegatív SDCT (61, 78) és MDCT (94) leletet nagy klinikai valószínûség fennállása ellenére, de ezek elõfordulása ritka, és igen kicsi ezeknek a betegeknek a 3 hónapos tromboembóliás kockázata (67). Emiatt ellentmondásos további vizsgálatok elvégzésének szükségessége, valamint e vizsgálatok ilyen betegek esetében történõ értékelhetõsége.

Az alsó végtag kompressziós ultrahangvizsgálata Az alsó végtag ultrahangvizsgálatának szerepét még mindig vitatják. Elvégzése kötelezõ SDCT-vizsgálat esetén, annak kis szenzitivitása miatt (124, 125), és valóban, a kompressziós ultrahang sok negatív SDCT eredményû betegnél egyértelmûen kimutatja az MVT-t (61, 78). A legtöbb intézmény azonban már rendelkezik MDCT-vel, és számos klinikai vizsgálat bizonyította, hogy a negatív MDCT lelet alapján biztonsággal kizárható a TE, legalábbis azoknál a betegeknél, akiknél nem magas a klinikai valószínûség (67, 77). Mindezekkel együtt a kompressziós ultrahang még mindig használható MDCT-vel együtt, hiszen a TE betegek 30-50%-ában igazolja MVT jelen-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 10. táblázat. Validált kritériumok a TE diagnózisa céljára, sokk és hipotónia nélküli betegek (nem nagy kockázatú TE) esetében, a klinikai valószínűség szerint A TE klinikai valószínűsége Nagy Közepes Kicsi

Diagnosztikus kritérium Tüdőembólia kizárása Normális tüdő angiogramm D-dimer Negatív eredmény, nagyon érzékeny teszt Negatív eredmény, kp. Érzékeny teszt V/Q-szcintigramm Normális Nem diagnosztikus értékű* Nem diagnosztikus értékű* szcintigramm és negatív proximális CUS Mellkasi CT-angiográfia Normál SDCT-lelet és negatív proximális CUS Normális MDCT-lelet (egyedüli) TE igazolása Pulmonalis angiogramm TE-ét jelez Nagy valószínűségű V/Q-szcintigramm CUS proximális MVT-diagnózissal Mellkasi CT-angiogramm SDCT vagy MD spirál CT-lelet TE-diagnózissal (legalábbis szegmentális) SDCT vagy MD spirál CT szubszegmentális TE-diagnózissal

+

+

+

+ +

+ –

– –

+ + +

+ – +

+ – ±

+ +

+ +

± ±

+ ± +

+ + +

+ + +

± ±

+ ±

+ ±

Igazolt feltétel (nincs szükség további vizsgálatra): +; nem igazolt feltétel (további vizsgálat szükséges): – ; ellentmondó feltétel (további vizsgálat megfontolandó): ±. * A nem diagnosztikus tüdőszcintigramm: kicsi vagy közepes valószínűségű lelet a PIOPED-klasszifikáció szerint. CUS: kompressziós ultrahangvizsgálat; MVT: mélyvénás trombózis; TE: tüdőembólia; V/Q-szcintigramm: ventilációs perfúziós szcintigráfiás lelet

létét (89, 90), és proximális MVT kimutatása TE gyanús betegeknél elegendõ az antikoagulációs kezelés megkezdésére további vizsgálatok elvégzése nélkül (91). Ezért a kompressziós ultrahangvizsgálat CT elvégzése elõtt indokolt lehet olyan betegek esetén, akiknél a CT relatíve kontraindikált (veseelégtelenség, kontrasztanyag-allergia), és ezért kerülendõ, igazolt proximális MVT esetén (a TE-re vonatkozó specificitás disztális MVT-lelet esetén jelentõs mértékben kisebb) (92). A kompressziós ultrahang szerepet kaphat a kockázat felmérésében, hiszen igazolt, hogy proximális MVT fokozza a rekurrens VTE-esemény kockázatát TE-betegekben (169).

A V/Q-szcintigráfia szerepe A V/Q-szcintigráfia továbbra is fennálló lehetõség emelkedett D-dimer-szint és CT kontraindikációja esetén (mint pl. jódos kontrasztanyag-allergia vagy veseelégtelenség) azokban az intézményekben, ahol elvégzésére lehetõség van. Eredménye diagnosztikus értékû (normálállapotban, vagy nagy klinikai valószínûség esetén) a TE gyanú miatt sürgõsségi osztályra érkezõ betegek kb. 30-50%-ában (52, 60, 62, 107). A nem egyértelmû diagnosztikus értékû leletek száma csökkenthetõ, ha az értékeléskor számításba vesszük a klinikai valószínûséget is (60). Azoknál a betegeknél, akiknek a TE valószínûsége kicsi mind a klinikai kép, mind pedig a szcintigráfiás vizsgálat eredménye alapján, minimális a TE prevalenciája (60, 62, 116). E kombináció negatív prediktív értéke csökken, ha az alsó végtagi kompressziós ultrahangvizsgálat nem igazol MVT-t. Egy tanulmány szerint e kombináció alkalmazásával a TE kizárhatósága a betegek további 24%-ában csökkent, és a kezelést nem kapottak 3 hónapos tromboembóliás kockázata csak 1,7% volt (62). Egy végpontvizsgálat szerint, amelyben a D-dimer, a kompressziós ultrahang,

a tüdõszcintigráfiás vizsgálat, valamint a klinikai valószínûség kombinációját alkalmazták, a TE a betegek 89%-ában definitíve bizonyítható vagy kizárható volt (63). Egy közelmúltbeli randomizált vizsgálatban két diagnosztikus stratégia összehasonlításának eredményeképpen a betegek 99%-ában biztonságot jelentett a V/Q-szcintigráfia, a klinikai valószínûség és a kompressziós ultrahangvizsgálat (kiinduláskor minden betegnél, majd bizonyos betegeknél 1 hét után megismételve) kombinációja pulmonalis angiográfia vagy CT-vizsgálat nélkül is (105). A 611 beteg közül, akiknél a fentiek alapján a TE kizárható volt, mindössze 6 (1,0%, 95% CI, 0,5–2,1%) esetében alakult ki MVT a követési idõszak során. Az egy hét után megismételt kompreszsziós ultrahangvizsgálat hozzáadott diagnosztikus értéke igen kicsi volt (78 vizsgálatonként egyetlen MVT észlelése) (105).

Az echokardiográfia szerepe Az echokardiográfia nem játszik fõszerepet a nem nagy valószínûségû TE gyanú diagnosztikájában. Szenzitivitása valóban korlátozott (60-70% körüli) (116, 143–145), és negatív echokardiogramm alapján nem zárhatjuk ki biztonsággal a TE-át. Specificitása kb. 90%-os, és jobbkamra-diszfunkció echokardiográfiás lelete a TE közepes, vagy nagy klinikai valószínûsége esetén elvileg elegendõ lehet a diagnózis megerõsítéséhez (116, 143–145). A legtöbb klinikus számára azonban a vérrög jelenlétének sokkal közvetlenebb kimutatására van szükség, akár az alsó végtagban, akár a pulmonalis artériákban ahhoz, hogy a diagnózist kellõen megalapozottnak tekintse egy több hónapig tartó antikoaguláns kezelés megkezdéséhez. Ezért az echokardiográfia fõ szerepe a nem nagy kockázatú TE prognózisának meghatározására korlátozódik, azaz eredménye alapján sorolható a beteg a közepes, vagy az alacsony kockázatú csoportba.


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Ajánlások: diagnózis

Osztálya Szintb

Nagy kockázatú TE gyanúja x Nagykockázatú TE-ben, sokk vagy hipotónia esetén, sürgősségi CT vagy ágy melletti echokardiográfia javasolt (a klinikai körülmények és az eszközök elérhetősége függvényében) a diagnózis megállapításához Nem nagy kockázatú TE gyanúja x Nem nagy kockázatú TE esetén a diagnosztikus stratégia a klinikai valószínűség felmérésének implicit, vagy validált predikciós módszerrel történő meghatározásával javasolt x A plazma D-dimer-szint meghatározása javasolt sürgősségi osztályon, a felesleges képalkotó-vizsgálatok és a besugárzás mértékének csökkentése érdekében, előnyben részesítve a nagymértékben érzékeny teszt alkalmazását. x Alsó végtagi CUS-viszgálat megfontolandó MVT felkutatására, bizonyos TE-gyanús betegekben, pozitivitás esetén további képalkotó-vizsgálatok szükségességének felmérésére x A hemodinamikailag stabil, normotenzív betegeknél az echokardiográfiás vizsgálat rutinszerű alkalmazása nem javasolt x Pulmonalis angiográfia jöhet szóba, ha ellentmondás észlelhető a klinikai kép és a noninvazív képalkotóvizsgálat eredménye között x A TE diagnózisához a validált kritériumrendszer alkalmazása javasolt. A TE klinikai valószínűségének validált kritériumai (kicsi, közepes, nagy) alább kerültek részletezésre (ld. még a 10. táblázat) Nem nagy kockázatú TE gyanúja Kis klinikai valószínűség x Normális D-dimer-szint, magas, vagy közepes szenzitivitású teszt alkalmazása esetén a TE kizárható x Normál perfúziós tüdőszcintigramm kizárja a TE diagnózisát x Nem diagnosztikus (alacsony vagy közepes valószínűségű) V/Q-szcintigramm kizárhatja a TE-t, különösen negatív proximális CUS-lelettel kombinációban x Negatív MDCT biztonsággal kizárja a TE-t x Negatív SDCT csak negatív proximális CUS lelettel kombinációban zárja ki a TE-diagnózist x Nagy valószínűségű V/Q-szcintigramm igazolhatja a TE-t, de bizonyos betegeknél további vizsgálatok szükségesek a diagnózis megerősítéséhez x Proximális MVT-diagnózist igazoló CUS-lelet igazolja a TE-diagnózist x Ha a CUS csak disztális MVT-t igazol, további vizsgálatok szükségesek a TE-diagnózis megállapításához x Szegmentális, vagy még proximálisabb thrombust igazoló SDCY vagy MDCT-lelet igazolja a TE-diagnózist x Kizárólag szubszegmentális thrombust igazoló SDCT- vagy MDCT-lelet esetén további vizsgálatok szükségesek Nem nagy kockázatú TE gyanúja Közepes klinikai valószínűség x Normál D-dimer-szint nagy szenzitivitású teszt esetén kizárja a TE-t x További vizsgálatok szükségesek normál D-dimer-szint esetén, kevésbé szenzitív teszt alkalmazásakor x Normális perfúziós tüdőszcintigramm kizárja a TE-t x Nem diagnosztikus értékű V/Q-szcintigramm esetén további vizsgálatok szükségesek a TE kizárásához vagy igazolásához x Negatív MDCT esetén a TE kizárható x A negatív SDCT csak negatív proximális CUS-lelettel együtt zárja ki a TE-t x Nagy valószínűségű ventilációs perfúziós szcintigramm igazolja a TE diagnózisát x Proximális MVT-t kimutató CUS-lelet igazolja a TE-t x Ha a CUS csak disztális MVT-t mutat, további vizsgálatok jönnek számításba x Szegmentális vagy még proximálisabb lokalizációjú thrombust mutató SDCT- vagy MDCT-lelet igazolja a TE-t x Szubszegmentális vérrög képét mutató lelet esetén további vizsgálatok szükségesek Nem nagykockázatú TE gyanúja Nagy klinikai valószínűség x D-dimer-vizsgálat nem javasolt nagy klinikai valószínűség esetén, mivel a negatív eredmény alapján nem zárható ki biztonsággal a TE, még nagymértékben szenzitív teszt alkalmazásával sem x Negatív CT esetén bizonyos betegeknél további vizsgálatok elvégzése szükséges a TE kizárásához x Nagy valószínűségű ventilációs perfúziós szcintigramm igazolja a TE diagnózisát x Proximális MVT-t kimutató CUS-lelet igazolja a TE-t x Ha a CUS csak disztális MVT-t mutat, további vizsgálatok jönnek számításba x Szegmentális vagy még proximálisabb lokalizációjú thrombust mutató SDCT vagy MDCT-lelet igazolja a TE-t x Szubszegmentális vérrög képét mutató lelet esetén további vizsgálatok szükségesek a

ajánlási osztály; bevidencia típusa; CUS: kompressziós ultrahangvizsgálat


I

C

I

A

I

A

IIb

B

III

C

IIa

C

I

B

I I IIa I I I IIa IIb I IIa I IIa

A A B A A A B B B B A B

I IIa I

A B A

I

B

I I I I IIa I IIb

A A A B B A B

III

C

IIa I I IIb I IIb

B A B B A B

Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Tisztázandó kérdések A TE diagnózisának jelentõs fejlõdése ellenére számos területen maradtak még tisztázandó kérdések. Az egyedi szubszegmentális defektust kimutató MDCT-lelet diagnosztikus értéke és klinikai jelentõsége továbbra sem egyértelmû (170). Egyedi elbírálás alapján kell eldönteni, hogy adott speciális esetben további vizsgálatok elvégzésére, a kezelés megkezdésére, vagy elhagyására kerül-e sor. Hasonlóképpen, bár álnegatív MDCT-lelet elõfordulhat nagy klinikai valószínûség mellett (94), nem tisztázott, vajon szükséges-e további vizsgálatok elvégzése. Különösen a pulmonalis angiográfia nem tekinthetõ ma már a TE diagnózisában az aranystandard eljárásnak. A kompressziós ultrahangvizsgálat szerepe és gazdaságossága a TE diagnosztikai palettáján szintén tisztázásra vár.

A prognózis megállapítása A hemodinamikai állapot megítélése HIPOTÓNIA ÉS SOKK Akut TE-ben a sokk és hipotónia prognosztikai jelentõségére vonatkozó evidenciák a közelmúltban kerültek összefoglalásra (33), aminek alapját túlnyomórészt obszervációs vizsgálatok eredményei szolgáltatták, mint az ICOPER (International Cooperative Pulmonary Embolism Registry) és a MAPPET (MAnagement and Prognosis in Pulmonary Embolism Trial) regiszterek (17, 51). Az ICOPER adatainak post hoc analízise szerint a 90 napos összhalálozási arány 52,4% (95% CI, 43,362,1%) volt 90 Hgmm alatti szisztolés vérnyomású betegeknél, míg normotenzió esetén csak 14,7% (95% CI, 13,3-16,2) (171). A MAPPET-adatok értelmében a 90 Hgmm alatti szisztolés vérnyomásértékben, vagy 15 percen belül legalább 40 Hgmmes csökkenésben meghatározott szisztémás hipotónia kisebb kockázatot rejt magában, mint a sokk (a kórházi összhalálozás mértéke az elõbbi esetben 15,2 vs. 24,5% az utóbbiban) (51). Mindazonáltal a várható halálozás még mindig elég nagy ahhoz, hogy indokolja az azonnali agresszív kezelés megkezdését a nagy kockázatú TE kategóriájában (172). Elõfordulhat syncope és szívmegállás is TE-betegek esetében. Ezek a legtöbbször perzisztáló szisztémás hipotónia és/vagy sokkállapothoz társulnak, és nagy kockázatot jeleznek. Azon kevés beteg esetében, akik azonnal visszanyerik eszméletüket,

és stabilizálódik a vérnyomásuk, a kockázatfelmérés az egyedi eset sajátosságai alapján történik. Számításba kell venni a jobbkamra-diszfunkció mértékét és a lebegõ jobb kamrai, illetve proximális vénás trombózis következtében kialakuló fenyegetõ embolizáció veszélyét is. Összefoglalva, az akut tüdõembóliához társuló hipotónia és sokkállapot a korai halálozás nagy kockázatának indikátorai.

A jobbkamra-diszfunkció markerei ECHOKARDIOGRÁFIA Jobbkamra-diszfunkcióra utaló echokardiográfiás lelet a TEbetegek legalább 25%-ában észlelhetõ (173). Egy metaanalízis szerint a TE miatt bekövetkezõ halálozás több mint kétszeres jobbkamra-diszfunkció esetén (174). A normotóniás, TE-betegeken elvégzett hét vizsgálat közül kettõben kockázatbecslés is történt (140, 175), amely szerint a jobbkamra-diszfunkció diagnosztikus szenzitivitása 56-61% között van, és fennállásakor a TE miatti korai halálozás 4-5%-os abszolút növekedésével kell számolni (174). Lényeges, hogy normál echokardiográfiás lelet igen kedvezõ prognózisú a kórházi TE miatti halálozás vonatkozásában, ami a legtöbb közlemény szerint <1% (140–142) (11. táblázat). Sajnos a jobbkamra-elégtelenség echokardiográfiás kritériumai eltérõek voltak a különbözõ publikált vizsgálatokban. Ezek között van a jobbkamra-dilatáció, hipokinézis, megnövekedett JK/BK-átmérõ arány, valamint a tricuspidalis regurgitáció csúcssebességének („jet velocity”) megnövekedése (173, 176) (11. táblázat). Ily módon sajnos nem áll rendelkezésre a jobbkamra-diszfunkció echokardiográfiás kritériumainak univerzális definíciója, és csak teljesen normális lelet alapján tekinthetjük a TE-t kis kockázatúnak. Ez különösen fontos, hiszen néhány tanulmány szerint a JK-i nyomás túlterhelés önmagában (úgymint a tricuspidalis inszufficiencia miatti csúcs grádiens fokozódása és csökkent jobb kamrai akcelerációs idõtartam) elégségesnek volt tekinthetõ ahhoz, hogy a beteget a JK-diszfunkció csoportjába sorolják (140). A JK-diszfunkció mellett az echokardiográfiás vizsgálat alkalmas két másik specifikus paraméter kimutatására, amelyek mindegyike megduplázza a TE miatti halálozás kockázatát: jobb-bal irányú sönt nyitott foramen ovale miatt, valamint jobb szívféli thrombus (159, 177).

11. táblázat. Akut TE-ben kialakuló JK-diszfunkció echokardiográfiás leletének definícióját és prognosztikus jelentőségét összefoglaló nagy klinikai vizsgálatok Szerző Goldhaber és mtsai (175) Riberio és mtsai (141) Kasper és mtsai (142) Grifoni és mtsai (140)

Kucher és mtsai (176)

n 101 126 317 162

Beteg karakterisztika

Echokardiográfiás kritériumok

Normotóniás Normotóniás és hipotóniás Normotóniás és hipotóniás RR>100 Hgmm

JK hipokinézis és dilatáció JKD JK>30 mm vagy TI >2,8 m/s A következők közül legalább egy: JK >30 mm vagy JK/BK >1 Paradox szeptummozgás AcT <90 ms vagy TIPG >30 Hgmm JKD

1035 RR >90 Hgmm

Korai halálozás JKD (+) vs. JKD (–) 4,3 vs. 0% 12,8 vs. 0% 13 vs. 0,9% 4,6 vs. 0%

16,3 vs. 9,4%a

Minden adat kórházban bekövetkező TE miatti halálozásra vonatkozik, kivéve: a30 napon belüli halálozás. JKD(+) igazolt jobbkamra-diszfunkció; JKD (–) nem igazolódott jobbkamra-diszfunkció. JK: jobb kamra; RR: vérnyomás> TI: tricuspidalis inszufficiencia; BK: bal kamra; AcT: jobb kamra ejekció akcelerációs idő; TIPG: tricuspidalis inszufficiencia csúcsgrádiens


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei CT A pulmonalis angiográfiához használt kontrasztanyagos, nem EKG-kapuzású spirál CT alkalmas a jobb-bal kamrai méretek arányának meghatározására, de nem ad direkt információt a JK-funkcióról. SDCT-vel a leghosszabb JK-i és BK-i rövidtengely („minor axis”) értékét meg kell határozni a megfelelõ mellkasi síkokban. Egynél nagyobb JK/BK-hányadost 120 kezdetben stabil állapotú beteg 58%-ánál találtak, aminek 10%-os (95% CI 2,9–17,4%) a pozitív prediktív értéke a 30 napos TE miatti halálozás elõrejelzésében. Amennyiben a JK/BK-hányados >1,0, és ezzel együtt a CT-vel meghatározott vaszkuláris obstrukciós index >40%, a 3 hónapos TE-halálozás pozitív prediktív értéke 18,8%-ra emelkedik. Az 1,0, vagy kisebb JK/BK-arány prediktív értéke 100%-os volt az eseménymentes kimenetelre (95% CI, 94,3-100%) (178). Ugyanebbõl a csoportból két másik vizsgálat számolt be 16 detektoros CT-vizsgálat alkalmazásának tapasztalatairól. Egy elõtanulmány szerint 0,9 alatti JK/BK-arány a négyüregi nem EKG-kapuzott felvételen valamivel értékesebb, és rosszabb prognózist jelent a TE diagnózisában, mint az axiális (179). Egy 431 beteg adatait feldolgozó követéses vizsgálatban 0,9 fölötti JK/BK-arány a TE-betegek 64%-ában volt kimutatható, és a 30 napos negatív prediktív értéke 92,3%-nak, pozitív prediktív értéke pedig 15,6%-nak bizonyult (Web-honlap, „A” táblázat). A 0,9 fölötti JK/BK-hányadosnak a 30 napos halálozás kockázatot jelzõ arányszáma 5,17-nek (95% CI, 1,63–16,35; p=0,005) adódott a többi rizikófaktorral (úgymint pneumónia, rosszindulatú daganat, COPD és életkor) történt korrekciót követõen (180). Amikor kisebb betegpopuláción végzett vizsgálatok eredményeit is számításba vesszük, a legtöbb szerint a CT-vizsgálat hozzájárul a megerõsített TE-diagnózisú betegek esetében a kockázat felméréséhez (181). Legnagyobb értékének a kis kockázatú betegek kiszûrése tûnik a JK-dilatáció hiányának az alapján (Web-honlap, „A” táblázat). A többi CT-paraméternek, mint az interventrikuláris sövény alakja, vagy a pulmonalis artéria méretei, nincs prognosztikai relevanciája, míg a sokkal komplexebb, CT-vel meghatározott vaszkuláris obstrukciós index értékére vonatkozó eredmények pedig nem konkluzívak (182–184).

AGYI NATRIURETIKUS PEPTID A fokozott falfeszüléssel járó ventrikuláris diszfunkció az agyi natriuretikus peptid (BNP) termelõdését váltja ki. Egyre több evidencia szól amellett, hogy akut TE-ben a BNP vagy az N-terminális proBNP (NT-proBNP) szintek a jobbkamradiszfunkció és a hemodinamikai zavar súlyosságának indikátorai (185–188). Közelmúltban publikált vizsgálatok eredménye szerint a BNP vagy NT-proBNP-értékek, mint a JK-diszfunkció markerei, az echokardiográfiás vizsgálaton túl további prognosztikus információt jelentenek (188, 189). Bár az emelkedett BNP- vagy NT-proBNP-koncentráció roszszabb prognózist jelent, pozitív prediktív értéke kicsi (12-26%) (Web-honlap, „B” táblázat). Másrészt viszont, alacsony BNPvagy NT-proBNP-értékek megbízhatóan jelzik a rövid távú mortalitás vagy klinikai komplikációk szempontjából jó prognózist (negatív prediktív érték 94-100%) (186, 180–194).

A JK-DISZFUNKCIÓT JELZÕ TÖBBI PARAMÉTER A vena jugularis tágulat, amennyiben nem szívtamponád vagy mediasztinális tumor miatti, a JK-diszfunkció megbízható indikátora TE esetén. A többi klinikai vizsgálati lelet, mint a

tricuspidalis regurgitációs zörej és a JK-galoppritmus viszont már sokkal szubjektívebb paraméterek, ezért félrevezetõek lehetnek. Az EKG-felvételen megjelenõ, a JK-terhelésre utaló, újonnan kialakult eltérések, mint a V1–4-ben észlelt T-inverzió, QR a V1-ben, a klasszikus S1Q3T3 komplexus és inkomplett vagy komplett jobbszár-blokk hasznos információk, de érzékenységük korlátozott (59, 195–197). A jobbszívfél-katéterezés a JK-töltõnyomás értékek és a perctérfogat közvetlen meghatározását teszi lehetõvé, de rutinszerû alkalmazása az akut TE-kockázatfelmérésében nem ajánlatos. Összefoglalva, a JK-diszfunkció az akut TE miatti rövid távú halálozás közepes fokú kockázatát hordozza magában. A JKdiszfunkcióra utaló jelek prognosztikai értékelése korlátozott, általánosan elfogadott kritériumrendszer hiányában, amelyek egyikét – bizonyos vizsgálatok alapján – a pulmonalis hipertónia izolált tünetei jelentik.

A myocardium-károsodás indikátorai KARDIÁLIS TROPONINOK Átjárható koszorúerek ellenére kialakuló transzmurális jobbkamra-infarktus kórbonctani leletét írták le masszív TE miatt bekövetkezõ haláleset alkalmával (198, 199). Számos obszervációs tanulmányban találtak emelkedett kardiális troponinszintet TE-ben (189, 193, 200–207). Bár nem szükségszerûen kizárólag a JK-izomzatból származik, a kardiális troponin emelkedett plazmakoncentrációja több közlemény szerint a TE kedvezõtlen prognózisához társul (208) (Web-honlap, „C” táblázat). Egy korábbi tanulmányban az 1 ng/ml fölötti tartományban meghatározott pozitív troponin-T-teszt prevalenciája a 0-35% nem masszív, szubmasszív és 50% klinikailag masszív TE-ben (202). Pozitív troponin-T esetén 44%-os, negatív troponin-T esetén pedig 3%-os volt a kórházi mortalitás (OR 15,2; 95% CI, 1,2–190,4). Egy másik vizsgálat szerint a troponin-I és Tszintek összefüggésben vannak mind a kórházi mortalitás, mind a klinikai komplikációk kockázatával (204). Fokozott kórházi halálozásról számoltak be normotenzív TE-betegek esetében, ahol a troponin-T határértékét 0,01 ng/ml-ben határozták meg (OR 21,0; 95% CI 1,2–389,0) (206). A kórházi felvételt 6-12 óra múlva követõen szóba kerülhet a vérvétel megismétlése, hiszen a kezdeti negatív eredmény pozitívra fordulhat, aminek prognosztikai következményei lehetnek (206). Egy nagy terápiás vizsgálatból származó késõbbi analízis szerint 458 egymást követõ, szubmasszív TE-beteg adatainak kiértékelése szerint 13,5%-ban volt 0,05 ng/ml fölötti a kardiális troponinszint, a klinikai észlelést követõ 24 órán belül. A kardiális troponin emelkedése a 3 hónapon belüli összhalálozás kockázatának 3,5-szeres emelkedésével járt együtt (95% CI, 1,0–11,9) (201). A 2,3 mg/l fölötti akut miokardiális infarktust jelzõ cTn I-érték prevalenciája 3,5% (95% CI, 2,0–5,6). A legtöbb vizsgálat szerint az emelkedett troponinszint negatív és pozitív prediktív értéke a TE miatti halálozás vonatkozásában 12-44% között mozgott, nagyon magas, 99-100%-os negatív prediktív értékkel, függetlenül a megállapított határértékszinttõl és az alkalmazott mérési eljárástól. Egy közelmúltbeli metaanalízis megerõsítette, hogy az emelkedett troponinszint a mortalitás fokozódásával jár együtt a hemodinamikailag stabil betegcsoportban (OR 5,9; 95% CI 2,7–12,9) (208).

A MIOKARDIÁLIS KÁROSODÁS ÚJ INDIKÁTORAI Kevés publikáció született a TE-ben kialakuló myocardiumkárosodás egyéb biomarkerei prognosztikus értékérõl (Web-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei honlap, „C” táblázat). Legutóbb a szív-eredetû zsírsavkötõ proteinrõl (heart type fatty acid binding protein, H-FABP), mint a korai myocardium-károsodás indikátoráról igazolták, hogy értékesebb, mint a troponin vagy mioglobin meghatározás, a kórházi felvételkor a TE kockázatának megállapítására. A >6 ng/ml H-FABP-értékeknek a pozitív prediktív értéke 23-37%, negatív prediktív értéke 96-100% (209, 210).

A MYOCARDIUM-KÁROSODÁST JELZÕ BIOMARKEREK ÉS A JK-DISZFUNKCIÓ EGYÜTTES ELÕFORDULÁSA A troponin és az NT-proBNP szimultán meghatározása normotóniás betegek esetében a TE pontosabb kockázatjelzõjének bizonyult (Web honlap, „D” táblázat). A TE miatti 40 napos mortalitás a kardiális troponin-T és NT-proBNP együttes emelkedésekor meghaladta a 30%-ot. Az NT-proBNP izolált emelkedése közepes mértékû (3,7%) halálozást, míg mindkét biomarker alacsony szintje kedvezõ rövid távú prognózist jelent (189). Alternatív lehetõséget jelent a troponin meghatározás echokardiográfiás vizsgálattal történõ kombinációja. Egy vizsgálat szerint a kardiális troponin-I >0,1 ng/l fölé emelkedése >0,9es JK/BK-aránnyal együtt 38%-os 30 napos mortalitási kockázatú alcsoportot határoztak meg (211). Normál JK-mûködés a myocardium-károsodás biokémiai jelei nélkül kimagaslóan jó prognózist jelent. (Web-honlap, „E” táblázat) (193, 211, 212). A jelenleg rendelkezésünkre álló adatok alapján nem lehetséges specifikus határértékeket megadni a különbözõ markerek esetében a nem nagy kockázatú TE-betegekkel kapcsolatos terápiás döntés elõsegítéséhez. Egy jelenleg futó multicentrikus randomizált tanulmány célkitûzése a normotóniás, emelkedett troponin szintû és a JK-diszfunkció echokardiográfiás jeleit mutató betegeknél alkalmazott trombolízis potenciális elõnyeinek vizsgálata. Összefoglalva, TE-beteg esetében a myocardium-károsodás a troponin-T vagy I-szint mérésével értékelhetõ. Pozitív eredmény akut TE-ben közepes mértékû rövid távú kockázatot jelent. A prognózis meghatározásának lehetõsége azonban korlátozott a myocardium-károsodás mértéke alapján, hiszen nem áll rendelkezésre általánosan elfogadott feltételrendszer. A károsodást jelzõ új biomarkerek és a JK-diszfunkció együttes meghatározása segíthet javítani az akut TE-betegek további stratifikációját. A kockázat további indikátorai KLINIKAI ÉS RUTIN LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK A rutin klinikai és laboratóriumi vizsgálatok során számos paraméter mérésének van prognosztikai jelentõsége TE-ben. Ezek közül több, az adott beteg általános állapotához, már meglévõ betegségeihez kapcsolódik, semmint az aktuális TEesemény súlyossági fokához. Az ICOPER-regiszterben például a 70 évesnél idõsebb életkor, a rosszindulatú daganat, a pangásos szívelégtelenség és krónikus obstruktív tüdõbetegség bizonyult prognosztikus tényezõnek (17). Több más klinikai és laboratóriumi paramétert vizsgáltak már, amelyek prognosztikai jelentõségére vonatkozóan több rizikóskálát is javasoltak (169, 213) és validáltak (214, 215). Ezek a rizikóskálák klinikai változókat és/vagy a prognózis laboratóriumi markereit alkalmazzák. Némelyek közülük az alacsony kockázatú, korán hazabocsátható és ambulánsan kezelhetõ betegek (169, 214–216), míg mások a nagy kockázatú betegek azonosításá-

12. táblázat. Akut a TE miatti 30 napon belüli összmor talitást jelző, rutinszerűen rendelkezésre álló klinikai prediktorok Változó Életkor Férfi nem Rosszindulatú daganat Szívelégtelenség Krónikus tüdőbetegség Szívfrekvencia >110/perc Szisztolés vérnyomás <100 Hgmm Légzésfrekvencia ³30/perc Testhőmérséklet <36 °C Orientációs zavar, letargia, stupor, kóma SaO2 <90%

Pontérték 1/év 10 30 10 10 20 30 20 20 60 20

Készült az Irodalomjegyzék 214. számú referenciája adatainak alapján. Kockázatkategóriák (30-napon belüli összhalálozás, %): I. osztály, <65 pont (0%); II. osztály, 66–85 pont (1%); III. osztály, 86–105 pont (3.1%); IV. osztály, 106–125 pont (10,4%); V. osztály >125 pont (24,4%). Alacsony kockázat I. és II. osztály (0–1%). SaO2: pulzoximetriával mért oxigénszaturáció

nak céljára készültek, akik számára sokkal intenzívebb kezelés szükséges. A Genfi prognózisskála nyolc pontból álló rendszer, és a kedvezõtlen kimenet szempontjából 6 prediktor tényezõt határoz meg: rosszindulatú daganat és hipotónia, mindegyik 2-2 pont, szívelégtelenség, korábbi MVT, artériás hipoxémia (PaO2<8 kPa) és ultrahanggal bizonyított MVT megléte, 1-1 pont (169). Férfi nem, tachycardia, hipotermia, megváltozott mentális státus és alacsony artériás oxigénszaturáció szintén klinikai prognózist jelzõ paraméterek, és a kockázat értékelésének klinikai modelljében használatosak (213). Ez a kockázati skálán 11 klinikai változót alkalmaz, amely a betegeket a 30 napos összhalálozás szempontjából 5 kockázati osztályba sorolja a nagyon kicsitõl a nagyon nagy kockázatig (12. táblázat). Az emelkedett szérum kreatinin koncentrációnak szintén bizonyított a szignifikáns prognosztikai jelentõsége akut TE-betegek esetében (17, 189). Egy másik vizsgálat alapján az 1500 µg/l alatti D-dimer-koncentráció 99%-os negatív prediktív értékû a 3 hónapos összhalálozás elõrejelzésében (217). Összefoglalva, a klinikai értékelés és a rutin laboratóriumi eljárások során több paraméter áll összefüggésben az akut TE prognózisával. Az adott beteg esetében meglévõ individuális paraméterek szintén számításba veendõk a kockázat végsõ megállapításában.

A prognózis felmérésének stratégiája A TE diagnózisának jelenlegi folyamatában a prognózis felmérése szükséges a kockázat meghatározásához és a terápiás döntés meghozatalához. A TE-kockázat besorolása különbözõ szinteken történik: a hemodinamikai státus klinikai felmérésével kezdõdik, majd a laboratóriumi vizsgálatok eredmé-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Ajánlások a prognózis felmérésére

Osztálya Szintb

x TE gyanúja, és/vagy megerősített diagnózisa esetén történő kezdeti kockázatbesorolás alapja a hipotónia/sokk fennállása vagy hiánya, a TE korai halálozásának nagy, közepes- és kis kockázatának megállapításához.

I

x Nem nagy kockázatú TE-beteg esetében további besorolás szükséges: így a beteg a közepes vagy kis kockázatú alcsoportok valamelyikébe kerül, attól függően, hogy képalkotó eljárással vagy biológiai marker laboratóriumi vizsgálattal ki lehet-e mutatni jobbkamra-diszfunkciót vagy myocardium-károsodást.

IIa

B

B

a

ajánlási osztály evidencia típusa

b

nyének értékelésével folytatódik (4. és 5. táblázat A tüdõembólia súlyossága c. alfejezetben). Nagy kockázatú a TE-sokkállapot vagy hipotónia (<90 Hgmm-es szisztolés vérnyomás, vagy >40 Hgmm-es vérnyomásesés >15 perc alatt, amennyiben az nem új keletû aritmia, hipovolémia vagy szepszis miatt alakult ki) jelenlétében, és akut életet veszélyeztetõ kórkép, ami azonnali specifikus ellátást igényel (33, 171). A többi normotóniás, nem nagy kockázatú TE-beteg esetében a JK-diszfunkció (173) és/vagy myocardium-károsodás (208) a TE közepes kockázatát jelenti. Valószínû, hogy azok a közepes kockázatú TE-betegek, akiknél diszfunkció és károsodás egyaránt észlelhetõ, nagyobb kockázatúnak minõsülnek. Bár a rövid távú halálozás 30% fölötti, a bizonyítékok nem elégségesek a definitív döntés meghozatalához (189, 211). A hemodinamikailag stabil állapotú, JK-diszfunkcióra vagy myocardium-károsodásra utaló bizonyítékok nélküli betegek esetében a TE kis kockázatú. A nem nagy kockázatú beteget ilyen esetben a kis kockázatú TE-kategóriába kell sorolni, ha a miokardiális károsodás vagy diszfunkció legalább egyike meghatározásra került. A rutinszerûen gyûjtött klinikai és laborparamétereknek szintén lehet prognosztikus jelentõsége akut TE-ben, ha súlyozott skála adataival együtt kerülnek kiértékelésre (12. táblázat). Egy ilyen beosztás, az adott betegre vonatkozó paraméterek és társbetegségek figyelembevételével együtt, segítheti a korai hazabocsátás és az ambuláns kezelés megkezdése melletti döntés meghozatalát, egyébként kis kockázatú TEbetegeknél. Az embólia okozta elzáródás anatómiai lokalizációja és mértéke angiográfiás vizsgálattal (Miler- és Walsh-skála) (134, 136), spirál CT-vel (obstrukciós index) (178) vagy tüdõszcintigráfiával meghatározható (218). Az anatómiai meghatározás azonban kevésbé releváns a kockázat-besorolás szempontjából, mint a TE funkcionális (hemodinamikai) következményein alapuló, ezért nem ajánlott prognosztikus célokra. Összefoglalva, a hemodinamikai státus értékelése, a JK-diszfunkció és myocardium-károsodás, továbbá az egyéb betegtõl függõ individuális paraméterek hasznosak az optimális kockázatfelmérés során.

Kezelés Hemodinamikai és respiratorikus támogatás Az akut JK-elégtelenség, alacsony szisztémás perctérfogatot eredményezve a vezetõ halálok nagy kockázatú TE-betegekben, ezért a szupportív kezelés életfontosságú TE-ben JKelégtelenség esetén. Kísérletes vizsgálatok szerint az agresszív folyadékpótlás ronthatja a JK-funkciót, mechanikus túlfeszülés és/vagy a kontraktilitást rontó reflex mechanizmusokon keresztül (219). Másfelõl, egy kis klinikai vizsgálatban viszont a szívindex 1,6ról 2,0 l/perc/m2-re történõ növekedését figyelték meg 500 ml dextrán infúzió után akut TE-s, normotenzív és alacsony szívindexû betegekben (220). Úgy tûnik tehát, hogy egy szerény mértékû folyadékpótlás segíthet a szívindex növelésében TE-ben, alacsony szívindex és normál vérnyomás mellett. Az izoproterenol pozitív inotróp gyógyszer, amely még pulmonalis vazodilatációt is okoz, de ezt a kedvezõ tulajdonságot gyakran semlegesíti a periférián is kialakuló vazodilatáció. A következményes hipotónia miatt csökken a JK-perfúzió, ami iszkémiához vezet (221). A noradrenalin vélhetõen javítja a JKfunkciót közvetlen pozitív inotróp hatása miatt, továbbá fokozza még a jobb kamrai koszorúér-átáramlást perifériás vaszkuláris alfa-receptor-stimuláció és a szisztémás vérnyomás emelkedésén keresztül. Nincs klinikai adat arra vonatkozóan, hogy a noradrenalin hogyan hat TE-ben, és alkalmazása valószínûleg hipotóniás betegekre korlátozódik (222). Egy kisméretû, TE miatt intenzív osztályon történõ kezelést igénylõ betegeken végzett tanulmányban a dobutamin fokozta a perctérfogatot és javította az oxigénszállítást és a szöveti oxigenizációt konstans artériás PO2 mellett (223). Egy másik vizsgálatban, amelyet 10 alacsony szívindexû és normál vérnyomású TE-betegen végeztek, 35%-os szívindex-emelkedés volt megfigyelhetõ intravénás dobutamin infúzió alatt közepes dózis mellett, a szívfrekvencia, a szisztémás artériás vérnyomás vagy az átlag pulmonalis artériás nyomás értékében bekövetkezõ lényeges változás nélkül (224). Ennek megfelelõen a dobutamin és/vagy a dopamin alkalmazása megfontolandó TEben, ha alacsony a szívindex és normális a vérnyomás. Azonban, ha a szívindex a fiziológiás értéktartomány fölé emelkedik, súlyosbodhat a ventilációs-perfúziós egyensúlyzavar a véráramlás további átrendezõdésével a (részben) elzáródott erek régiójából az ép területek irányába (221, 223). Az adrenalin egyesíti a noradrenalin és a dobutamin elõnyös tulajdonságait, az utóbbi szisztémás vazodilatátor hatása nélkül (221). Sokkos TE-beteg esetében kiaknázhatók az adrenalin elõnyös hatásai (225). Állatkísérletek szerint a vazodilatátorok csökkentik a nyomást és a vaszkuláris rezisztenciát a pulmonalis artériákban, ami, bár kisebb mértékben, de igaz TE-betegekben is (40, 42). E gyógyszerek alkalmazásának legnagyobb akadálya, hogy szisztémás (intravénás) alkalmazás során nem-specifikusan a pulmonalis erekre hatnak. Ennek áthidalása céljából a vazodilatátorokat inhaláció formájában is lehet alkalmazni (226). Kis klinikai vizsgálatok eredményei szerint a nitrogénoxid javíthatja a hemodinamikai állapotot és a légcserét TEben (227–229). Kevés adat igazolja az inhalációs prosztaciklin aeroszol szerepét a TE miatt kialakult másodlagos pulmonalis hipertónia kezelésében (226, 230, 231). Korábbi kísérletes adatok szerint a levosimendan alkalmazásával helyre lehet állítani a jobb kamra-pulmonalis artéria kap-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei csolatot akut TE-ben, a pulmonalis vazodilatáció és a JKkontraktilitás fokozásának kombinált hatása révén (232). Egyre fokozódó érdeklõdés kíséri az endotelin-antagonisták és a foszfodiészteráz-5-gátlók alkalmazását TE-ben. Kísérletes vizsgálatokban az endotelinreceptor-antagonisták mérsékelték a masszív TE miatt kialakuló pulmonalis hipertónia súlyosságát (233, 234). A sildenafil infúzió szintén csökkentette kísérletesen kiváltott TE-ben a pulmonalis artériás nyomást (235, 236). Gyakran alakul ki hipoxémia és hypocapnia TE-betegekben, igaz, a legtöbbször csak közepes súlyossággal. Nyitott foramen ovale a megnyíló söntkeringésen keresztül súlyosbíthatja a hipoxémiát, amikor a jobb pitvari nyomás a bal pitvaré fölé emelkedik (177, 237). A hipoxémia nazális oxigénadagolás hatására általában megszûnik, és mechanikus lélegeztetésre ritkán van szükség. Az oxigénfelhasználást minimálisra kell csökkenteni a láz és a nyugtalanság csökkentésének érdekében, és mechanikus lélegeztetést kell kezdeni excesszív mértékû légzési munka esetén. Amennyiben mechanikus lélegeztetésre van szükség, igen körültekintõen kell eljárni annak nem kívánt hemodinamikai hatásai miatt. Különösen a mechanikus lélegeztetés által kiváltott pozitív mellûri nyomás csökkentheti a vénás visszaáramlást és súlyosbíthatja a jobbszívfél-elégtelenséget masszív TE-ben. Ezért pozitív kilégzésvégi nyomás alkalmazása óvatosságot igényel. Kis légzési térfogat alkalmazandó (kb. 6 ml/száraz testsúly kg) annak érdekében, hogy a belégzés-végi nyomásplató 30 vízcm alatt maradjon (238). Összefoglalva, hemodinamikai és légzéstámogatás szükséges TE gyanúja vagy megerõsített diagnózisa esetén sokkállapot vagy hipotónia esetén.

Trombolízis Randomizált vizsgálatok egybehangzóan kimutatták, hogy a trombolitikus kezelés gyorsan megszûnteti a tromboembóliás elzáródást, és kedvezõen hat a hemodinamikai paraméterekre. Egy korábbi kis vizsgálatban a perctérfogat-index 80%-os emelkedése, és a pulmonalis artériás nyomás 40%-os csökkenése volt megfigyelhetõ 72 órás sztreptokináz kezelés után (245). A „Plasminogen Activator Italian Multicenter Study 2” során készített angiogrammok szerint 100 mg rekombináns szöveti plazminogén-aktivátor (rtPA) hatására 12%-kal csökkent az érelzáródás mértéke a 2 óráig tartó infúziós kezelést követõen, míg heparin adása után nem volt semmilyen változás megfigyelhetõ (239). Az rtPA hatása együtt járt a pulmonalis artériás középnyomás 30%-os csökkenésével, és a perctérfogat-index 15%-os emelkedésével. A legnagyobb trombolízis tanulmány egyike szerint az echokardiográfiával meghatározott átlagos JK-végdiasztolés terület szignifikáns csökkenése volt igazolható 3 órás rtPA-kezelés hatására (175). A különbözõ trombolitikus gyógyszereket összehasonlító USPET (Urokinase-Streptokinase Pulmonary Embolism Trial) az urokináz és a sztreptokináz egyenlõ mértékû hatásosságát bizonyította 12-24 órán keresztül tartó kezelés után (246). Sokkal késõbbi randomizált vizsgálatokban (247, 248) 100 mg rtPA több mint 2 órán keresztül alkalmazott infúziója gyorsabb angiográfiás és hemodinamikai javulást eredményezett, mint a 12 vagy 24 órán túl alkalmazott urokináz 4400 IU/kg/órás dózisú infúziója, bár az eredmények már nem különböztek az urokináz infúzió végére. Hasonlóképpen, az rtPA 2 órás infúziója jobbnak bizonyult, mint a 12 órás streptokináz infúzió (100.000 IU/h), de nem volt különbség akkor,

ha ugyanez a sztreptokináz dózis hasonlóan rövid, 2 órás infúzióban került beadásra (249, 250). Mindezeken túl két vizsgálatban – amelyben a 2 órás, 100 mg-os dózisú rtPA infúzió 2 órán keresztüli, vagy egy jóval gyorsabb, (15 perces) 0,6 mg/kg infúzióját hasonlították össze – nem szignifikáns, de tendenciájában fokozott mértékû állapotjavulást és a vérzések gyakoriságának növekedését észlelték a 2 órás adagolás során (251, 252). Az rtPA-nak katéteren keresztül közvetlen a pulmonalis artériába történõ adagolásának (csökkentett dózisban) semmivel sem volt kedvezõbb hatása, mint az intravénás trombolízisnek (253). Ez az eljárás általánosságban tehát kerülendõ, mivel magában hordozza még a fokozott vérzésveszélyt a kanül bevezetésének a helyén. Az urokináz, sztreptokináz és rtPA elfogadott trombolitikus dózisai a 13. táblázaton kerültek összefoglalásra. Kielégítõ hemodinamikai eredményeket lehetett még elérni dupla bolus retepláz alkalmazásával: 2 injekció 10 E dózisban, közte 30 perc (254). Korábbiakban elvégzett, nem kontrollált vizsgálat adatai a tenektepláz akut TE-ben történõ alkalmazásának biztonságossága és hatékonysága mellett szólnak (225). A heparint nem szabad együtt alkalmazni sztreptokinázzal vagy urokinázzal, de adható alteplázzal együtt. A klinikai és echokardiográfiás vizsgálat szerint 36 órán belül bekövetkezõ javulásban meghatározva, összességében a betegek kb. 92%-a tekinthetõ trombolízis kezelésre alkalmasnak (256). A legkedvezõbb eredmény akkor figyelhetõ meg, ha a kezelés a tünetek jelentkezésétõl számított 48 órán belül megkezdõdik (243), de hatásos lehet a trombolízis azokban a betegekben is, akiknek már 6-14 napja fennállnak a tünetei (257). Bár a trombolízis kedvezõ hatásai hamar kialakulnak, a heparin kezeléshez viszonyított elõnyei csak az elsõ néhány nap során figyelhetõk meg. Egy hét kezelés után a vaszkuláris obstrukció (218, 239), valamint a JK-diszfunkció (258) súlyosságában bekövetkezõ változások mértéke nem különbözött a trombolízisben részesült betegek esetében a heparin kezeléshez képest. A trombolitikus kezelésnek jelentõs mértékû vérzéses kockázatai is vannak, különösen bizonyos predisponáló tényezõk vagy más hajlamosító betegségek jelenlétében. Randomizált vizsgálatok adatainak összefoglalása után (218, 239, 241, 248, 252, 253, 259–261) a kumulatív vérzések aránya 13%-nak adódott, és 1,8%-os volt az intracranialis/fatális vérzések gyakorisága. E vizsgálatok közül a legutóbbiak (175, 259) szerint az életet veszélyeztetõ vérzések kevésbé voltak gyakoriak. Ez összhangban lehet azzal a megfigyeléssel, amely szerint a trombolízishez kapcsolódó vérzések aránya kisebb, ha a TE diagnózisának megerõsítése noninvazív képalkotó eljárással, azaz az elmúlt 10 évben egyre inkább alkalmazott stratégia szerint történik (262). 13. táblázat. A TE kezelésére törzskönyvezett gyógyszerek Streptokináz 250.000 NE feltöltő adagnak, 30 percig, majd 100.000 NE 12-24 órán keresztül akcelerált dózis: 1,5 millió NE 2 óráig Urokináz 4400 NE/kg/óra, 10 percig, feltöltő adagnak, majd 4400 NE/kg/óra 12-24 óráig rtPA 100 mg 2 óráig, vagy 0,6 mg/kg 15 percig (maximum dózis. 50 mg) rtPA: rekombináns szöveti plazminogén aktivátor


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 14. táblázat. A fibrinolitikus kezelés kontraindikációja Abszolút kontraindikációk* x Vérzéses stroke, vagy ismeretlen eredetű stroke, bármikor x Iszkémiás stroke 6 hónapon belül x Központi idegrendszeri sérülés vagy daganat x Közelmúltbeli súlyos trauma/műtét/fejsérülés (3 héten belül) x Gasztrointesztinális vérzés egy hónapon belül x Ismert vérzés Relatív kontraindikációk x TIA 6 hónapon belül x Orális antikoaguláns kezelés x Terhesség, vagy szülést követően 1 héttel x Nem komprimálható punkciók x Traumás újraélesztés x Refrakter hipertónia (szisztolés vérnyomás >180 Hgmm) x Előrehaladott májbetegség x Infektív endocarditis x Aktív peptikus fekély Az irodalomjegyzék 263. hivatkozása alapján. * A trombolízis kontraindikációi, amelyek abszolútnak tekintett kontraindikációk pl. miokardiális infarktus esetén, relatív kontrindikációkká válhatnak, ha a betegnél közvetlen életet veszélyeztető, nagy kockázatú TE alakult ki.

A trombolízis hatásának a TE-betegek klinikai prognózisára kifejtett összes hatását nehéz felmérni. Egy kivételével (259), a trombolízis tanulmányok nem végpontesemények bekövetkezésének vizsgálatára irányultak. A trombolízis következtében kialakuló vérzés kockázatát a kedvezõ klinikai hatások lehetõségével együtt mérlegelve nagyon fontos szem elõtt tartani a természetes kórlefolyást és a prognózist a nagy, közepes, valamint kis kockázatú TE esetén. Ezért a trombolízis, ami abszolút ellenjavallt miokardiális infarktusban, korábbi (3 héten belüli) mûtét vagy (1 hónapon belüli) gasztrointesztinális vérzés esetén, csak relatív kontrindikált, ha sürgõs, életet veszélyeztetõ, nagykockázatú TE diagnózisa igazolódik (14. táblázat). Összefoglalva, a trombolízis elsõként választandó kezelés nagy kockázatú TE-ben, ha egyben kardiogén sokk és/vagy perzisztáló artériás hipotónia is fennáll, nagyon kevés számú az abszolút kontraindikáció. A trombolízis rutinszerû alkalmazása nem javasolt nem nagy kockázatú betegeknél, de megfontolandó bizonyos közepes kockázatú betegek esetében, a vérzéses szövõdmények lehetõségének alapos megfontolását követõen. Trombolitikus terápia nem alkalmazható kis kockázatú TE-ben.

Pulmonalis embolectomia mûtét A TE gyógyszeres kezelésének bevezetését több évtizeddel megelõzõen, 1924-ben végezték az elsõ sikeres pulmonalis embolectomia mûtétet (264). Hosszú ideig a pulmonalis embolectomia ritkaságszámba menõ életmentõ beavatkozás maradt, és kevés adat állt csak rendelkezésre annak hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatban. A közelmúltban azonban a TE kezelésének interdiszciplináris megközelítése alapján a szívsebészet is bevonásra került számos intézményben (265, 266). Hagyományosan a pulmonalis embolectomia csak azoknál a betegeknél jött számításba, akiknél kardiopulmonalis újra-

élesztés volt szükséges, de elvégzésre került még azoknál is, akik nem megfelelõen reagáltak a trombolízisre, továbbá nyitott foramen ovale és intrakardiális thrombus esetén (256, 265). Hordozható extrakorporális asszisztens berendezések perkután femoralis katéterezéssel alkalmazva segíthetnek a kritikus állapotban a keringés és oxigenizáció biztosításával, idõt engedve a definitív diagnózis megszületésére (267–269). Egy vizsgálatban a pulmonalis embolectomiát elvégezték TE és JK-diszfunkció együttes fennállásában, perzisztáló hipotónia vagy sokkállapot nélkül (270). Rutinszerûen szívsebészeti beavatkozásokat végzõ intézményekben a pulmonalis embolectomia egyszerû mûtétnek tekinthetõ. Gyorsan megkezdett anesztézia és medián sternotomia után normotermiában kardiopulmonalis bypass kerül kialakításra. Ha nincs intrakardiális thrombus vagy nyitott foramen ovale, kerülendõ az aorta teljes leszorítása és a kardioplégiás szívleállítás (266, 270). Az arteria pulmonalis törzsén ejtett metszés és a jobb pulmonalis artérián végzett további arteriotomián keresztül a vérrög közvetlenül láthatóvá válik és eltávolítható mindkét pulmonalis artériából tompa fogóeszköz segítségével. Elhúzódó posztoperatív kardiopulmonalis bypass és leválasztás válhat szükségessé a jobb kamra mûködésének rendezõdéséig. Vérzéses komplikációk jelentkezhetnek preoperatív trombolízis következményeként, azonban ez nem kontraindikációja a mûtéti embolectomiának (270). Vena cava filter perioperatív felhelyezésének rutinszerû alkalmazása továbbra is ellentmondásos. A múltban, a pulmonalis embolectomia eredményeit igen gyengének tartották a korai halálozási arány igen magas volta miatt (271–273). Az indikáció spektrumának kiterjesztésével JK-diszfunkciós, de súlyos sokkállapot nélküli betegekre, a korai halálozás 6-8%-nak adódott (56, 266, 270). Elhúzódó dyspnoeval és súlyos pulmonalis hipertóniával járó akut TE-t követõen valószínû, hogy a betegnél krónikus tromboembóliás pulmonalis hipertónia fog kialakulni. Ezek a betegek nem alkalmasak embolectomiára, mivel nekik speciális pulmonalis endarterectomia elvégzése javasolt, erre specializálódott központokban (274). Összefoglalva, a jelenlegi sebészi technikák alkalmazásával a pulmonalis embolectomia értékes terápiás eljárás nagy kockázatú TE-ben, akiknél a trombolízis abszolút kontraindikált, vagy elvégzése sikertelen volt.

Perkután katéteres embolectomia és fragmentáció Részlegesen elzáródott pulmonalis törzs, vagy pulmonalis artériák megnyitására alkalmazott perkután eljárások kritikus esetekben életmentõk lehetnek, nagy kockázatú TE-ben (275, 276). Bár a rendelkezésre álló evidenciák egyedi esetismertetésekre korlátozódnak, ezek az eljárások a trombolízis alternatívájaként alkalmazhatók annak abszolút kontraindikációja esetén, kiegészítõ eljárásként, ha a trombolízis hatására nem javultak a hemodinamikai paraméterek, vagy a mûtét alternatívájaként, amikor kardiopulmonalis bypass elvégzésére nincs lehetõség. A Greenfield-féle szívásos embolectomia katéter alkalmazása 1969-ben került bevezetésre (277), és továbbra is ez az egyetlen FDA által elfogadott eszköz. Fragmentációra és diszperzióra használt hagyományos szívkatéterek (275), vagy forgó, illetve egyéb feloldó eszközzel felszerelt speciálisan kifejlesztett pulmonalis katéterek (278) alkalmazásának a technikája az 1980-as évek végére vált elérhetõvé. Változóan jó eredmények


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei kerültek közlésre a jelenleg használt eszközökkel kapcsolatban, de ezeket még soha nem erõsítette meg szigorúan ellenõrzött klinikai tanulmány. Ezek közül néhány eszköz esetében (amelyeknek a bevezetése 6-tól 11 F-méretû katéteren keresztül történik) kiváló kézügyességre van szükség a pulmonalis artériában történõ manipulációhoz fõleg a jobb fõtörzs elzáródása esetén. Katéteres eljárás csak a fõ artériákban alkalmazható, mivel a kisebb erekben végzett fragmentáció valószínûleg nem kedvezõ, és károsíthatja a finomabb szöveti struktúrát, a perforáció veszélyét is magában hordva (279). A sikeres thrombus fragmentáció a hemodinamikai állapot drámai javulását eredményezheti. Fontos, hogy a beavatkozás azonnal leállítandó, mihelyt javul a hemodinamika, függetlenül az angiográfa eredményétõl. A pulmonalis véráramlás lényeges javulása következhet be az angiográfiai lelet csupán szerény mértékû változása kíséretében. A perkután beavatkozások szövõdményeként kell megemlíteni a punkció helyén – többnyire a femoralis véna régiójában – kialakuló károsodásokat, a kardiális struktúrák perforációját, a tamponádot és a kontrasztanyag reakciókat. A vena iliaca és vena cava áramlási viszonyai angiográfiával meghatározhatók, de ritkán problémát jelenthet bennmaradó thrombus által történt elzáródás. Összefoglalva, az arteria pulmonalisban kialakult proximálisan elhelyezkedõ vérrög katéteres embolectomiája vagy fragmentációja a mûtéti beavatkozás alternatívája lehet nagykockázatú TE-betegekben, a trombolízis sikertelensége, vagy abszolút kontraindikációja esetén.

Azonnali antikoaguláció Az antikoaguláns terápia kulcsszerepet játszik a TE-betegek kezelésében. Az azonnali antikoaguláció szükségességét TEbetegek esetében egy, az 1960-as években elvégzett mérföldkõ-vizsgálat alapozta meg, amelyben kimutatták a nem frakcionált heparin kezelés elõnyeit, kezelést nem kapó kontrollhoz képest (280). A TE kezelésére alkalmazott azonnali antikoaguláns terápia célkitûzései a halálos kimenetel és az esemény visszatérésének a megelõzése, elfogadható vérzéses kockázat mellett. Gyors antikoaguláns hatás csak parenterálisan alkalmazott készítményekkel érhetõ el, mint az intravénás nem frakcionált heparin, szubkután kis molekulasúlyú heparin (LMWH) vagy a szubkután fondaparinux (281). A kezelés nélkül maradt betegek nagy halálozási arányát tekintve, az antikoaguláns kezelés elkezdése megfontolandó minden TE gyanús beteg esetében, a definitív diagnózis megszületésére történõ várakozás alatt. A parenterális antikoagulánsokkal történõ kezelést általában orális K-vitamin-antagonista (VKA) alkalmazása követi. A VKA-terápián felüli kezdeti heparinadagolás szükségességét kizárólagos VKA-kezeléshez hasonlítva randomizált kontrollált klinikai vizsgálat igazolta, amelyben háromszoros volt a rekurrens VTE-események gyakorisága az utóbbi, monoterápiában részesült csoportban (282). Intravénás, nem frakcionált heparin alkalmazását testsúlyhoz igazított 80 E/kg-os bolus injekció, majd 18 E/kg/óra sebességû infúzió formájában kell végezni, és lehetõleg nem fix dózisban adni a heparint (283). A nem frakcionált heparin további dózisait az aktivált parciális tromboplasztin idõhöz (aPTT) igazított nomogramm alapján kell meghatározni azzal a céllal, hogy az aPTT mielõbb elérje a

15. táblázat. Intravénásan alkalmazott nem frakcionált heparin dózisának beállítása, az aktivált parciális tromboplasztin idő értékek alapján Aktivált parciális tromboplasztin idő

Dózisváltoztatás

<35 s (a kontroll 1,2-szerese)

80 U/kg bólus; infúziós sebesség emelése 4 E/kg/órával

35–45 s (a kontroll 1,2-1,5-szöröse)

40 U/kg bólus; infúziós sebesség emelése 2 E/kg/órával

46–70 s (a kontroll 1,5-2,3-szorosa) 71–90 s (a kontroll 2,3-3,0-szorosa) >90 s (a kontroll >3,0-szorosa)

nem kell változtatni az infúzió sebességének csökkentése 2 E/kg/órával az infúzió leállítása 1 órára, majd az infúziós sebesség csökkentése 3 E/kg/órával

Az irodalomjegyzék 283. hivatkozása alapján: Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline, Arch Intern Med 1996; 156: 1645–1649. ©American Medical Association. Minden jog fenntartva

kontroll 1,5-2,5-szeresét jelentõ terápiás szintet (15. táblázat). Az aPTT meghatározását a bolus injekció beadását követõen 4-6 órával meg kell ismételni, majd ezt követõen minden dózisváltoztatást követõen 3 órával, vagy naponta egyszer, miután a terápiás céldózist sikerült elérni. Itt kell megjegyezni, hogy az aPTT nem tökéletes indikátora a heparin antikoaguláns intenzitásának, ezért nem szükséges az infúzió sebességét 1667 E/óra (megfelel 40.000 E/nap) fölé emelni, amennyiben az Xa-faktor ellenanyag meghatározás szerint a heparinszint legalább 0,35 NE/ml, még akkor is, ha az aPTT-érték a terápiás tartomány alatt van (284). Kis molekulasúlyú heparinok óvatosan adandók veseelégtelenségben, és dózisukat az Xa-faktor ellenanyag-szint értéke alapján kell meghatározni. Intravénás, nem frakcionált heparin alkalmazását kell elõnyben részesíteni súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc) esetén, mivel az nem a vesén keresztül választódik ki, továbbá fokozott vérzésveszély alkalmával, hiszen antikoaguláns hatása szükség esetén gyorsan megszüntethetõ. Az akut TE összes többi esetében a nem frakcionált heparin helyettesíthetõ szubkután alkalmazott, testsúlyhoz igazított dózisú LMWH-val, monitorozás nélkül. Számos vizsgálat hasonlította össze a szubkután LMWH és a nem frakcionált heparin alkalmazás hatékonyságát és biztonságosságát. Több, nagy vizsgálatból származó, összesen 1951, nem nagy kockázatú, szimptómás MVT-vel együtt járó szimptómás vagy tünetmentes TE-beteg adata alapján elvégzett metaanalízis (294) szerint a kezelés végén (5-14 nap után) az LMWH a visszatérõ VTE-események gyakorisága alapján legalább olyan hatékonynak (OR 0,63; 95% CI, 0,33–1,18), és a súlyos vérzéses szövõdmények kockázata szerint legalább olyan biztonságosnak (OR 0,67; 95% CI, 0,36–1,27) bizonyult, mint a nem-frakcionált heparin. Az összhalálozás hasonló volt mindkét csoportban (OR 1,20; 95% CI 0,59–2,45). A 16. táblázatban az akut TE kezelésére jelenleg törzskönyvezett kis molekulasúlyú heparinok kerültek összefoglalásra. Az MVT kezelésére jóváhagyott LMWH-készítmények eseten-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 16. táblázat. A kis molekulasúlyú heparin és fondaparinux szubkután adagolási módja TE kezelésére Enoxaparin Tinzaparin

Dózis

Intervallum

1,0 mg/kg vagy 1,5 mg/kg* 175 E/kg

Minden 12 órában Naponta egyszer Naponta egyszer

Fondaparinux 5 mg (<50 kg testsúly Naponta egyszer esetén) 7,5 mg (50–100 kg testsúly esetén) 10 mg (>100 kg testsúly esetén) Daganatos betegekben a Dalteparin a szimptómás VTE (proximális MVT és/vagy TE) kiterjesztett kezelésére is engedélyezett 200 E/kg, napi egyszeri szubkután dózisban (részleteket ld. a gyógyszer alkalmazási előírásában) * Az enoxaparin napi egyszeri injekciója 1,5 mg/kg-os dózisban engedélyezett kórházban fekvő (hospitalizált) TE-beteg kezelésére az Egyesült Államokban és néhány, de nem az összes Európai Úniós országban is

ként alkalmazásra kerülnek TE-ben is. A kis molekulasúlyú heparinok nem javasoltak nagy kockázatú TE-ben, hemodinamikai instabilitás esetén, mivel ez a betegcsoport kizárásra került e gyógyszerek hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálatával foglalkozó minden nagy tanulmányból. Az Xafaktor ellenes aktivitás (anti-Xa) szintjét nem szükséges rutinszerûen ellenõrizni LMWH-kezelésben részesülõ betegek esetén, de súlyos veseelégtelenség vagy terhesség alkalmával gondolni kell az elvégzésére (295). Az anti-Xa-próba elvégzéséhez szükséges vérmintát általában 4 órával a reggeli injekció beadása után ajánlatos levenni, amikor az anti-Xa-vérszint a legmagasabb. Napi kétszeri adagolás esetén 0,6-1,0 NE/ml-es, napi egyszeri adagnál pedig 1,0-2,0 NE/ml-es célértékek beállítására kell törekedni, de ezen ajánlások egyike sincs megfelelõ bizonyítékkal alátámasztva (295). A heparin által kiváltott thrombocytopenia (HIT) veszélye miatt szükséges a trombocitaszám monitorozása UFH vagy LMWH alkalmazása esetén (ld. a Különleges problémák c. fejezetet). A szelektív Xa-faktor gátló fondaparinux szubkután alkalmazása testsúlyhoz igazított dózisban, monitorozás szükségessége nélkül értékes alternatíváját jelenti az LMWH-nak. A 15-20 óra körüli féléletidõ miatt a fondaparinux napi egyszeri dózisban adagolható (16. táblázat). Egy 2213 beteget bevont nyílt vizsgálat szerint akut TE diagnózisa és a trombolitikus kezelés indikációjának hiánya esetén a testsúlyhoz igazított, fix dózisú fondaparinux alkalmazása során a rekurrens VTEesemények (3,8 vs. 5,0% 3 hónap alatt) és a súlyos vérzéses szövõdmények gyakorisága (1,3 vs. 1,1%) megegyezett az intravénás UFH-kezeléssel (296). Mivel még egyetlen bizonyított thrombocytopaeniás mellékhatás sem fordult elõ fondaparinux kezelés hatására, ennél a készítménynél nem szükséges a trombocitaszám monitorozása. A fondaparinux kontraindikált súlyos veseelégtelenségben, 20 ml/perc alatti kreatinin clearance esetén. Antikoaguláció céljára adott UFH, LMWH vagy fondaparinux legalább 5 napig alkalmazandó. Proximális MVT diagnózisával bevont betegeken végzett két randomizált vizsgálat

szerint 5-7 napon keresztül adott UFH olyan mértékben volt hatásos, mint a 10-14 napig történõ adagolás, amennyiben biztosított az adekvát, hosszú távú antikoaguláns kezelés (297, 298. A K-vitamin-antagonista kezelést mihelyt lehetséges, el kell kezdeni, optimálisan már aznap, amikor az azonnali antikoaguláció is indul. A parenterális antikoagulációt akkor kell leállítani, ha az INR 2,0 és 3,0 közötti tartományban van, legalább két egymást követõ napon mérve. Warfarin esetében 5 vagy 7,5 mg-os kezdõ adag ajánlott inkább a magasabb dózisok helyett. Hospitalizált betegeken végzett két tanulmányban kimutatták, hogy az 5 mg warfarin kezdõ dózis sokkal kevésbé kifejezett antikoaguláns hatású, mint a 10 mg. Mindezek alapján a warfarin kezdõ dózisa fiatalabb (60 év alatti) és egyébként egészséges, ambuláns betegek esetében 10 mg lehet, idõsebb, kórházban fekvõ betegeknél pedig 5 mg. A dózis további igazítására van szükség a 2,5-es (2,0–3,0) INR-célérték beállítása érdekében. Semmi sem bizonyítja az immobilizáció kedvezõ hatását a tüdõembóliás betegek klinikai prognózisára. A legtöbb adat valójában MVT-re vonatkozik. Néhány közelmúltban végzett vizsgálat szerint ezekben a betegekben, rutinszerûen megismételt tüdõszcintigráfiás lelet alapján az újonnan kialakuló TE incidenciája nem különbözött az alsó végtagi kompresszióval korán mobilizált és az immobilizált betegek között (299–301). Egy nemrég megjelent Cochrane összefoglaló, amely összevonta a legfrissebb vizsgálatok eredményeit, azzal számolt, hogy alsó végtagi rugalmas pólya viselése csökkentette a poszttrombotikus szindróma kumulatív incidenciáját proximális MVT-n átesett betegekben, 2 évvel az esemény után (OR, 0,3; 95% CI, 0,2–0,5) (302). Közelmúltbeli vizsgálatok a TE ambuláns (otthoni) kezelésének lehetõségét tanulmányozták, de ezek közül egyikbe sem kifejezetten akut TE-beteget randomizáltak, akiket aztán vagy otthon, vagy kórházban kezeltek. Érthetõ, hogy ez a megközelítés csak válogatott, alacsony rizikójú betegek számára tartható fenn. Gyorsan ható orális antikoagulánsok helyettesíthetik a parenterális készítményeket a VTE azonnali kezelésekor. Számos új orális antikoaguláns szer – különösen Xa és IIa-inhibitorok, amelyek alkalmazása nem igényel monitorozást – van jelenleg a klinikai fejlesztés fázisában. Összefoglalva, a nem-frakcionált heparin, LMWH vagy fondaparinux alkalmazásával végzett antikoagulációs kezelést késedelem nélkül meg kell kezdeni TE diagnózisának bizonyítéka, valamint a TE nagy vagy közepes klinikai valószínûsége esetén, még a diagnosztikus vizsgálatok elvégzése alatt. Nagy kockázatú vérzés veszélye, valamint súlyos vesekárosodás esetén LMWH vagy fondaparinux alkalmazandó azonnali antikoaguláció céljára az intravénás nem frakcionált heparin helyett.

Terápiás stratégiák NAGY KOCKÁZATÚ TÜDÕEMBÓLIA Hipotóniával vagy sokkállapottal szövõdõ TE (korábbi terminológia szerint „klinikailag masszív TE”) esetén igen nagy a kórházi halálozás kockázata, különösen a felvételt követõ elsõ néhány órában (303). Intravénás UFH az elõnyben részesítendõ terápia, mivel LMWH és fondaparinux esetében nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati adat hipotóniában vagy sokkállapotban. Jelenleg mindössze egyetlen kis randomizált tanulmányt ismerünk, amely kifejezetten a trombolízis (sztrep-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 17. táblázat. Tüdőembóliás betegeken végzett trombolízis tanulmányok metaanalízise Végpont

Rekurrens TE vagy halál Rekurrens TE Halál Súlyos vérzés

Masszív TE-betegeket beválasztó tanulmányok

Masszív TE-betegeket kizáró tanulmányok

Trombolízis (n/N)

Heparin (n/N)

Esélyhányados (95% CI)

Trombolízis (n/N)

Heparin (n/N)

Esélyhányados (95% CI)

12/128 (9,4%)

24/126 (19,0%)

0,45 (0,22–0,92)

13/246 (5,3%)

12/248 (4,8%)

1,07 (0,50–2,30)

5/128 (3,9%) 8/128 (6,2%) 28/128 (21,9%)

9/126 (7,1%) 16/126 (12,7%) 15/126 (11,9%)

0,61 (0,23–1,62) 0,47 (0,20–1,10) 1,98 (1,00–3,92)

5/246 (2,0%) 8/246 (3,3%) 6/246 (2,4%)

7/248 (2,8%) 6/248 (2,4%) 8/248 (3,2%)

0,76 (0,28–2,08) 1,16 (0,44–3,05) 0,67 (0,24–1,86)

Az Irodalomjegyzék 139. hivatkozása alapján: Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004; 110: 744–749. © (2004) American Heart Association, Inc. n: végpontot elért betegek száma; N=összes beteg száma

tokinázzal) elõnyeinek igazolását tûzte ki célul a heparin terápiával szemben, nagy kockázatú TE-ben (199). Nagy kockázatú TE-betegeken végzett öt vizsgálat alapján összegyûjtött adatok szerint a trombolízist követõen szignifikánsan csökkent a halálozás és a rekurrens TE gyakorisága (17. táblázat) (139). Ezért a trombolízist el kell végezni nagy kockázatú TE esetén, ha nem áll fenn annak abszolút kontraindikációja. Nem kontrollált vizsgálati adatok szintén azt erõsítik meg, hogy a trombolízis a mûtéti beavatkozás hatékony és biztonságos alternatívája TE-ben, és a jobb szívfélben kimutatott lebegõ thrombus(ok) jelenléte esetén (304, 305). A trombolízis abszolút kontraindikációja esetén, valamint azokban a betegekben, akiknél a trombolízist követõen nem javult a hemodinamikai állapot, mûtéti embolectomia az elõnyben részesítendõ eljárás. Amennyiben ez utóbbi azonnali elvégzése nem lehetséges, katéteres embolectomia vagy thrombus fragmentáció elvégzése fontolandó meg, bár ezek biztonságossága és hatékonysága még nem megfelelõen dokumentált.

NEM NAGY KOCKÁZATÚ TÜDÕEMBÓLIA A normotóniás, nem nagy kockázatú TE-betegek rövid távú prognózisa igen kedvezõ. Az akut, nem nagy kockázatú TEesetek túlnyomó részében, ha nincs súlyos vesemûködési zavar, szubkután LMWH vagy fondaparinux testsúlyhoz igazított adása a választandó kezelés; monitorozás nem szükséges. Hat vizsgálat összesített adatai alapján ebben a betegcsoportban nincs kedvezõ klinikai hatása a trombolitikus kezelésnek (17. táblázat) (139). A közepes kockázatú tüdõembólia definíciója a felvételkor hemodinamikailag stabil állapotú, de JK-diszfunkció és/vagy myocardium-károsodás jeleit mutató betegekre vonatkozik. Egy közelmúltbeli vizsgálatba 256 közepes kockázatú TEbeteget randomizáltak, akiknél nem állt fenn a trombolízis relatív kockázata (14. táblázat), hogy heparint vagy rtPA-kezelést kapjanak (259). Az elsõdleges kombinált végpont – kórházi halálozás vagy terápiás teendõt igénylõ klinikai állapotromlás – szignifikáns mértékben csökkent a trombolízis csoportban, a heparin kezeléshez képest. A különbség oka a heparin csoportban sokkal nagyobb számban szükségessé váló másodlagos (sürgõsségi) trombolízis a kórházi kezelés során, míg az összhalálozásban nem volt különbség a két kezelési módszer között. Úgy tûnik tehát, hogy a trombolízis kockázat/haszon aránya kedvezõbb lehet bizonyos közepes kockáza-

tú TE-betegek esetében, különösen azoknál, akiknél nem emelkedett a vérzéses szövõdmények kockázata (14. táblázat). Nagy nemzetközi tanulmány indult Európában annak a tisztázására, hogy ebben a betegcsoportban milyen optimális kezelést kell alkalmazni, ami jelenleg még mindig ellentmondásos. A kis kockázatú tüdõembólia meghatározás azokra a betegekre vonatkozik, akiknél nincs különösebb TE-hez kapcsolódó rizikófaktor, számításba jön korai kórházi hazabocsátásuk,a mennyiben megfelelõ ambuláns ellenõrzés és antikoagulációs kezelés lehetõsége biztosított. Mindig számolni kell már fennálló, az adott betegre vonatkozó rizikótényezõk, valamint a vérzés kockázatának a lehetõségével.

Hosszú távú antikoaguláció és másodlagos profilaxis A TE-beteg hosszú távú antikoaguláns kezelésének célkitûzése a halálos és a nem-halálos kimenetelû rekurrens VTE bekövetkezésének a megelõzése. A betegek túlnyomó többségében K-vitamin-antagonista kezelést alkalmaznak, míg LMWHkészítmények hatékony és biztonságos alternatívát jelentenek daganatos betegek kezelésére (306, 307). A K-vitamin-antagonista gyógyszerek terápiás dózisát úgy kell meghatározni, hogy az INR 2,5-es érték körül stabilizálódjon (2,0–3,0 közötti tartományban). A legtöbb, a VTE hosszú távú antikoaguláns kezelésre fókuszáló klinikai tanulmányba MVT-diagnózisú betegeket vontak be, amelyek közül csak egy foglalkozott TE-betegekkel (308). A proximális MVT vagy a TE kezelésére vonatkozó klinikai gyakorlat azonban nagymértékben hasonló, lényeges különbség csak abban van, hogy az elsõdleges TE után a visszatérõ események háromszor gyakrabban jelentkeznek szintén TE formájában, mint elsõdleges MVT-t követõen (10). A VTE hosszú távú antikoaguláns kezelésének szükségességét a klinikai bizonyítékok három különbözõ aspektusban támasztják alá, amelyek mindegyike randomizált vizsgálatok eredményén alapul. Az egyik szerint a hosszabb ideig perzisztáló és/vagy visszatérõ tünetek gyakorisága 20%-kal növekedett 3 hónapon belüli idõszakban azoknál a betegeknél, akik vena saphena trombózist követõen nem részesültek hosszú távú antikoaguláns kezelésben (309). Egy másik vizsgálat a kis dózisú UFH-kezelés hatástalanságát bizonyította, abban az esetben, ha azt a K-vitamin-antagonista terápia alternatívájaként alkalmazták proximális MVT-t követõen (310). Egy har-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Ajánlások: akut kezelés

Osztálya Szintb

Nagy kockázatú tüdőembólia x nagy kockázatú TE-betegek esetében késedelem nélkül el kell kezdeni a nem frakcionált heparinnal

történő antikoagulációs kezelést, x a szisztémás hipertóniát kezelni kell a JK-elégtelenség, valamint a TE miatti halál kialakulásának megelőzése céljából, x vazopresszor gyógyszerek alkalmazása javasolt hipotóniával szövődött TE-ában, x dobutamin és dopamin adható normál vérnyomás mellett alacsony perctérfogattal járó TE-ában, x agresszív folyadékpótlás nem javasolt, x oxigénterápia adható hipoxémia esetén, x trombolitikus kezelés adható nagykockázatú TE-ben kardiogén sokk és/vagy perzisztáló artériás hipotenzió fennállásakor, x műtéti pulmonalis embolectomia egy lehetséges terápiás alternatíva nagy kockázatú TE-betegekben, akiknél a trombolízis abszolút kontraindikációja áll fenn, vagy elvégzése sikertelen volt, x katéteres embolectomia, vagy a proximális pulmonalis artériában kialakult alvadék fragmentációja jöhet szóba a műtét helyett nagy kockázatú TE-betegekben, akiknél a trombolízis abszolút kontraindikációja áll fenn, vagy elvégzése sikertelen volt.

I

A

I

C

I IIa III I I

C B B C A

I

C

IIb

C

I

C

I I

A C

I I

A C

IIb

B

III

B

Nem nagy kockázatú tüdőembólia x antikoagulációs kezelés haladéktalan elkezdése javasolt a TE nagy, vagy közepes mértékű klinikai

valószínűsége esetén, amíg a diagnosztikus munkacsoport tovább dolgozik, x LMWH vagy fondaparinux az ajánlott kezdeti terápia a legtöbb nem nagy kockázatú TE esetén, x vérzés nagy kockázata, valamint súlyos vesekárosodás esetén nem frakcionált heparin adásával javasolt elkezdeni a terápiát, a normálérték 1,5-2,5-szeresére beállított aPTT-céltartományon belül, x nem frakcionált heparinnal, LMWH-val vagy fondaparinux-val kezdett terápiát legalább 5 napig kell alkalmazni, és a kezelés K-vitamin-antagonistával történő folytatása során akkor lehet csak őket elhagyni, ha legalább 2 egymást követő napon INR célértékeket kapunk, x nem nagy kockázatú TE esetén trombolízis nem ajánlott, de bizonyos, közepes kockázatú betegeknél szóba jöhet. x trombolitikus kezelés nem javasolt kis kockázatú TE-ában a

ajánlási osztály evidencia típusa

b

madik csoportja a vizsgálatoknak azt igazolta, hogy amennyiben a kezelés idõtartamát 4 vagy 6 hétre lecsökkentik, fokozódik a visszatérõ események száma a hagyományosan elfogadott 3-6 hónapos kezelési periódushoz képest (311, 312). Azokat a klinikai vizsgálatokat, ahol az antikoagulációs kezelés különbözõ idõtartamait hasonlították össze, három kategóriába lehet sorolni: x rövid vs. közepes kezelési idõtartam; x különbözõ közepes idõtartamok összehasonlítása; x nem meghatározott vs. közepes idõtartam. E vizsgálatok fõ eredményei a következõk: x az antikoaguláns kezelés hossza nem rövidíthetõ le 4-6 hétre nem provokált VTE-betegek esetén; x hasonló mértékû kockázat várható 6-12 hónapig tartó kezelést követõen, mint 3 hónapos antikoaguláció után; x meghatározatlan ideig tartó kezeléssel 90%-kal csökkenthetõ a rekurrens VTE gyakorisága, de az így elért nyereséget részben eltûnteti a súlyos vérzéses szövõdmények gyakoriságának fokozódása (38, 311, 313, 314). Általában a K-vitamin-antagonisták igen hatékonyan alkalmazhatók a rekurrens VTE megelõzésében, de nem szûntetik meg teljesen a kezelés leállítása után kialakuló események kockázatát (38, 314). Ily módon egy adott beteg kezelési idejének meghatározásakor a vérzéses szövõdmények kockázatát

kell mérlegelni a kezelés abbahagyása utáni rekurrens esemény bekövetkezésének valószínûségével összevetve. További tényezõ lehet a K-vitamin-antagonista kezeléssel együtt járó kellemetlenség, ami a 2-3 közötti terápiás INR-szint fönntartásához szükséges laboratóriumi monitorozást jelenti. A VTE visszatérésének igen jelentõs kockázati tényezõje az aktív rosszindulatú daganatos betegség, ami az elsõ eseményt követõ 12 hónapon belül 20%-os gyakoriságot jelent (315, 316). A rekurrens VTE rizikófaktorai közül a rosszindulatú daganat minden individuális kockázati tényezõ közül a legsúlyosabb, ezért a daganatos betegek esetében számításba kel venni a TEeseményt követõ antikoaguláns kezelés meghatározatlan ideig történõ folytatását. Egy randomizált vizsgálat szerint, amelybe MVT-n átesett daganatos betegeket választottak be, a dalteparin (LMWH), az elsõ 4-6 hét folyamán napi egyszeri 200 E/kg dózisban, majd a kezdeti dózis 75%-ában 6 hónapig folytatva a kezelést, hatékonyabbnak bizonyult a rekurrens VTE megelõzésében, mint a warfarin (317). Ennek megfelelõen rosszindulatú daganatos betegséggel szövõdõ VTE kezelésére az LMWH alkalmazását legalább 6 hónapon keresztül kell folytatni, majd ezt követõen vagy LMWH vagy K-vitamin-antagonista kezelést addig, amíg a daganat aktívnak tekintendõ (306). A daganatos betegek kivételével, a kezelés abbahagyását követõen visszatérõ VTE, az elsõ VTE-esemény jellegzetességeitõl


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei függ. Egy vizsgálat szerint, amelyben elsõ TE-eseményen átesett betegek követésével foglalkoztak, a kezelés abbahagyása után visszatérõ események gyakorisága évente kb. 2,5%-os volt, ha az elsõ esemény reverzibilis rizikófaktorokkal együtt fordult elõ, de 4,5%-os, ha az esemény idiopátiás (nem provokált) TE volt (308). Hasonló megfigyeléseket tettek más prospektív vizsgálatokban is MVT-n átesett betegeken (311). A VTE reverzibilis rizikófaktorai a mûtét, trauma, ösztrogén terápia, fekvõbetegség és terhesség. Amennyiben ezeknek az átmeneti rizikófaktoroknak a hatására alakul ki ún. szekunder TE, mindenképpen 3 hónapig tartó K-vitamin-antagonista terápia részesítendõ elõnyben a rövidebb idõtartamú kezelések helyett, kivéve a disztális MVT reverzibilis kockázati tényezõ(k) által kiváltott eseteit. Három hónapnál hosszabb kezelés nem javasolt, ha az esemény kiváltásáért felelõssé tett tényezõ már nincs jelen. A nem provokált (primer) TE-beteg kockázatbesorolása sokkal összetettebb folyamat, és továbbra sem teljesen tisztázott kérdés. A következõ rizikófaktorok segíthetnek a visszatérõ VTE nagyobb hosszú távú kockázatának a megállapításában (relatív kockázat 1,0–2,0): x egy vagy több korábbi VTE-esemény; x antifoszfolipid-antitest szindróma; x örökletes trombofília; x férfi vs. nõi nem; x reziduális trombózis a proximális vénákban. A TE-betegeknél visszatérõ vénás tromboembóliás esemény fokozott kockázatát jelezheti a kórházi hazabocsátáskor még fennálló JK-diszfunkció echokardiográfiás lelete (318). Másrészt viszont negatív D-dimer-teszteredmény 1 hónappal a K-vitamin-antagonista kezelés abbahagyása után úgy tûnik, hogy a rekurrens VTE kialakulás elleni védelmet jelenti (relatív kockázat 0,4) (319). Molekuláris trombofíliában szenvedõ betegek esetében (lupus antikoaguláns, bizonyított protein-C vagy S-hiány, homozigóta Leiden-mutáció, vagy homozigóta PTG20210A) megfontolandó az antikoaguláns kezelés határozatlan ideig történõ folytatása az elsõ nem provokált VTE-esemény kialakulása után. Jelenleg nincs meggyõzõ klinikai evidencia arra vonatkozóan, hogy a meghosszabbított antikoaguláns kezelés kedvezõ heterozigóta Leiden-mutációt vagy heterozigóta protrombin G20210A mutációt hordozó betegek esetében. A tromboembóliás esemény visszatérésének a kockázata mellett számításba kell venni a vérzéses szövõdmények kockázatának a mértékét is a kezelés idõtartamának megállapításához. Az antikoaguláns terápiával járó súlyos vérzéses szövõdmények között a következõknek van klinikai jelentõsége: x idõskor, különösen 75 év felett; x korábbi gasztrointesztinális vérzés, különösen, ha nem reverzibilis kiváltó ok miatt alakult ki; x korábbi nem kardiális embólia miatt bekövetkezett stroke; x krónikus vese- vagy májbetegség; x együttesen alkalmazott trombocitaaggregáció-gátló kezelés (ami, ha lehet, kerülendõ); x más súlyos akut vagy krónikus betegség; x nem megfelelõ antikoagulációs kontroll; x az antikoaguláns kezelés nem optimális monitorozása. A fenti meggondolások alapján a nem provokált TE-betegeket legalább 3 hónapig kell kezelni K-vitamin-antagonistával. Ezt követõen minden beteg esetében számításba kell venni az összes lehetséges nyereséget és kockázatot a határozatlan idejû kezelés eldöntéséhez, amely azoknál a betegeknél jön

Ajánlások: hosszú távú kezelés Nagy kockázatú tüdőembólia x Tranziens (reverzibilis) kockázati faktor hatására kialakuló szekunder TE-kezelése K-vitamin-antagonistával 3 hónapig javasolt x Nem kockázati faktor hatására kialakult TE kezelése K-vitamin-antagonistával legalább 3 hónapig javasolt x Nem kockázati faktor hatására, először kialakult TE esetén, ha a beteg vérzéses kockázata kicsi, és amennyiben stabil antikoaguláció érhető el, hosszú távú orális antikoaguláns kezelés javasolt x Nem kockázati faktor hatására, másodszor kialakult TE esetén hosszú távú orális antikoaguláns kezelés javasolt x Azok a betegek, akik hosszú távú antikoaguláns kezelést kapnak, az antikoaguláció kockázat/haszon arányának időszakonkénti újraértékelése szükséges x TE és daganatos betegség együttes fennállása esetén az első 3-6 hónapban LMWH adása jön szóba, ezt követően az antikoaguláció K-vitamin-antagonistával, vagy LMWH alkalmazásával folytatandó meghatározatlan ideig, vagy a tumor gyógyulásáig x TE esetén a K-vitamin-antagonista dózisát a 2,5-ös (2,0–3,0 közötti tartomány) INR-célérték beállításához kell meghatározni, a kezelés időtartamától függetlenül

Osztálya Szintb

I

A

I

A

IIb

B

I

A

I

C

IIa

B

I

C

I

A

a

Ajánlási osztály Evidencia típusa

b

számításba, akiknél elsõként alakult ki nem provokált MVT vagy TE, kis vérzéses kockázatúak, és a beteg számára is elfogadható. Határozatlan idõtartamú terápia a legtöbb beteg esetében javasolt második MVT vagy TE kialakulását követõen. Csökkentett K-vitamin-antagonista dózis meghosszabbított idõtartamon keresztül történõ alkalmazásáról mutatták ki, hogy idiopátiás VTE esetén placebóhoz képest biztonságos és hatásos (320), de kevésbé volt hatékony, és nem volt biztonságosabb, mint a hagyományos intenzitású antikoaguláció (321). Ezt a megfigyelést nem szabad általánosítani, de bizonyos esetekben figyelembe kell venni. A krónikus antikoaguláns kezelés különbözõ ideig tartó alkalmazásainak hatékonysága a krónikus tromboembóliás pulmonalis hipertónia kialakulásában nem ismert. A TE hosszú távú kezelésére olyan orális antikoagulánsra lenne szükség, amely laboratóriumi monitorozás nélkül alkalmazható. Jelenleg legalább két típusa van kifejlesztés alatt az orálisan adható újfajta készítményeknek, a TE hosszú távú kezelésére. Az egyik, a szelektív trombin-inhibitor dabigatran, a másik az Xa-faktor-gátló rivaroxaban és apixaban.


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Ajánlások: vénás filterek alkalmazására

Osztálya Szintb

x VCI-filter alkalmazandó antikoaguláció abszolút kontraindikációja, valamint az MVT kiújulásának nagy

IIb

B

kockázata esetén x VCI-filter rutinszerű alkalmazása TE esetén nem ajánlott

III

B

a

Ajánlási osztály Evidencia típusa VCI: vena cava inferior; MVT: mélyvénás trombózis b

Véna filterek A vena cava összenyomását a TE kialakulásának megakadályozására elõször Troussau javasolta 1868-ban. A véna filterek az 1960-as évek végétõl állnak rendelkezésre, és a perkután úton történõ felhelyezés már majdnem 30 ével ezelõtt lehetséges volt (322). A filtereket általában a vena cava inferior infrarenális szakaszába kerül behelyezésre. Ha a vena cava inferiorban a vesevénák alatti régióban mutatható ki a thrombus, sokkal proximálisabb pozíció indokolt. A permanens v. cava filter élethosszig tartó védelmet jelenthet a TE kialakulása ellen. Alkalmazásukat azonban szövõdmények és kései következmények kísérhetik, ami lehet MVT és poszttrombotikus szindróma kifejlõdése egyaránt. A permanens v. cava filter alkalmazásának szövõdményei gyakoriak, bár ritkán halálos kimenetelûek (323). A korai szövõdmények közé tartozik a bevezetés helyének trombózisa, amely a betegek 10%-át érinti. A késõi komplikációk már sokkal gyakoribbak, így a rekurrens MVT a betegek 20%-ában, a poszttrombotikus szindróma pedig 40%-ában alakul ki. Összességében véve, a v. cava elzáródás a betegek 22%-át érinti 5 év, és 33%-át 9 év alatt, az antikoagulációs kezelés alkalmazásától, és annak idõtartamától egyaránt függetlenül (324–326). Bizonyos v. cava filtereket arra terveztek, hogy az alkalmazásukra szükséges idõ elteltével eltávolíthatók legyenek. Ezeket az eszközöket a felhelyezést követõ legfeljebb 2 héten belül javasolt eltávolítani. Vannak azonban adatok arra, amelyek szerint az átmenetileg használatos eszközök gyakran hosszabb ideig in situ maradnak, ami legfeljebb 10%-os hosszú távú komplikációs arányt jelent, ami többek között migrációt és az eszköz trombózisát jelenti (327). Nehéz meghatározni a v. cava filterek alkalmazásának pontos kockázat/haszon arányát, mivel a legtöbb tanulmányban nem volt teljes az utánkövetés, és a rekurrens TE meghatározására nem írtak elõ objektív vizsgálati követelményeket. Eddig az egyetlen randomizált vizsgálatba 400 MVT-beteget választottak be (TE-vel, vagy anélkül), akik vagy kizárólag antikoaguláns kezelést (UFH vagy LMWH heparint plusz orális antikoagulánst) kaptak, vagy az antikoaguláns kezelést mellett v. cava filter behelyezése is történt. Az elsõ 12 napig a TE-arány 1,1%-os volt filterrel és 4,8%-os filter nélkül (p=0,03). A kétéves követési idõszakban azonban ez a különbség már nem volt szignifikáns. Bár különbség nem volt kimutatható a 12 napos összhalálozásban (2,5% mindkét csoportban), a filter nélküli csoportban 5 haláleset közül 4 TE miatt következett be, míg a filtert kapott csoportban 5 haláleset között egy sem történt TE miatt (291). Összességében ez a tanulmány most már 8 éves követési idõszak utáni adatok birtokában (324) kimutatta, hogy a rekurrens TE kialakulásának kisebb kockázata a visszatérõ MVT fokozott kockázata árán érhetõ el v. cava filter tartós behelyezésével, ami a túlélési arányt összességében nem befolyásolja.

Jelen álláspont szerint a v. cava filter szisztematikus alkalmazása nem javasolt az általános populáció szintjén, VTE esetén. Másrészt viszont helye van ennek a kezelési formának az antikoagulációs terápia abszolút kontraindikációja fennállásakor, és ha magas a VTE ismételt kialakulásának kockázata, így közvetlenül idegsebészeti vagy egyéb nagy mûtéteket követõen. Alkalmazásuk számításba kerülhet terhesség kapcsán, a szülést közvetlenül megelõzõ hetekben kialakuló extenzív trombózis kezelésére. Mihelyt azonban az antikoaguláns gyógyszerek alkalmazása elõl elhárul az akadály, az ideiglenes filtereket azonnal el kell távolítani; arra vonatkozóan nem áll még rendelkezésre prospektív randomizált vizsgálati adat, hogy mi a v. cava filterek használatának optimális idõtartama. Nem állnak rendelkezésre adatok a vénás filterek rutinszerû használatára vonatkozóan, proximálisan elhelyezkedõ vénás lebegõ thrombus esetében. Egy vizsgálat szerint a TE újbóli kialakulásának gyakorisága kicsi (3,3%) volt azok között a betegek között, akik csak a megfelelõ antikoaguláns kezelést kapták (328). Hasonlóképpen elmondható, hogy a tervezett trombolízis nem képezi indikációját a filter profilaktikus behelyezésének.

Specifikus problémák Terhesség A TE terhesség alatt történõ kialakulásának incidenciája 1000 terhességre számítva 0,3 és 1 közöttire tehetõ (329). A TE a vezetõ haláloknak számít a terhességhez kapcsolódó halálesetek között, a fejlett országok lakosságában. (330). A TE kockázata nagyobb a post partum idõszakban, különösen császármetszés után. A TE klinikai képe nem különbözik az általánosan, nem terhesség alatt tapasztalttól (331). Terhességben azonban gyakran észlelhetõ nehézlégzés, amit ilyenkor óvatosan kell megítélni, különösen, ha izolált, nem súlyos fokú, és nem akutan kezdõdik. A PaO2-érték normális terhesség alatt, de az artériás vérvételt álló helyzetben kell elvégezni, mivel a harmadik trimeszterben a fekve mért PaO2-érték alacsonyabb lehet (332).

A pulmonalis embólia diagnózisa terhességben A terhesség alatt fölmerülõ TE gyanú vizsgálata esetén figyelembe kell venni a magzat ionizáló sugárterhelését. Ez a szempont azonban jelentõsen háttérbe szorul a potenciálisan halálos kimenetelû diagnózis esetleges elmulasztása mögött. Szintén nagyon kockázatos a tévesen felállított TE diagnózis terhességben, mert fölöslegesen teszi ki az anyát és a magzatot az antikoaguláns kezelés veszélyeinek. Mindezek alapján a korrekt és megalapozott diagnózis felállítása a cél. A plazma D-dimer-szintje fiziológiásan emelkedik terhesség alatt. Egy prospektív vizsgálat szerint azonban, a nõk 50%ában a terhesség 20. hetéig normális a D-dimer-szint (85). Normál D-dimer-szint terhességben is ugyanolyan kizáró oka


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 18. táblázat. A magzatot érő besugárzás becsült értéke a tüdőembólia diagnosztikus vizsgálati módszereiben Vizsgálat típusa Mellkasröntgen Perfúziós tüdőszcintigráfia technécium 99 m-mel jelölt albuminnal (1-2 mCi) Ventilációs tüdőszcintigráfia CT-angiográfia Első trimeszter Második trimeszter Harmadik trimeszter Pulmonalis angiográfia femoralis kontrasztanyag beadással Pulmonalis angiográfia brachialis kontrasztanyag beadással

Becsült besugárzás µGy mSv <10

0,01

60–120

0,06–0,12

200

0,2

3–20 8–77 51–130

0,003–0,02 0,008–0,08 0,051–0,13

2210–3740

2,2,–3,7

<500

<0,5

Az Irodalomjegyzék 333. és 334. hivatkozása alapján

a TE diagnózisának, mint bármilyen más esetben TE gyanú esetén. Ezért mindenképpen meg kell határozni, még ha a negatív eredmény valószínûsége kisebb, mint általánosan, így nem kell kitenni a magzatot fölösleges sugárterhelésnek. Emelkedett D-dimer-érték esetén kompressziós ultrahangvizsgálatot kell végezni, aminek pozitív eredménye indikációját képezi az antikoagulációs terápia elkezdésének, és szükségtelenné teszi a mellkasfelvétel elkészítését. Amennyiben azonban az ultrahangvizsgálat eredménye negatív, a diagnózist tovább kell keresni. A különbözõ diagnosztikus vizsgálóeljárások során a magzatot ért besugárzás mennyiségét a 18. táblázat foglalja össze. A magzatkárosodás veszélyének határa 50 mSv (50.000 mikroGy) (333), és az alkalmazásra kerülõ összes radiológiai eljárás ez alatt az érték alatt marad. A mellkas CT-vizsgálattal kapcsolatos legfrissebb adatok szerint annak magzatot érõ sugárterhelése kisebb, mint a tüdõszcintigráfiáé, az elsõ vagy második trimeszter során (334), ezért biztonsággal alkalmazható. A perfúziós tüdõszcintigráfia elvégzése azonban szintén reális lehetõség, hiszen diagnosztikus értéke igen nagy terhes nõk vonatkozásában (75%). Egy retrospektív tanulmány szerint normál perfúziós szcintigráfiás lelet alapján antikoaguláns kezelés nélkül hagyott terhes nõbetegek végpontkockázata kimagaslóan jónak bizonyult (331). A perfúziós szcintigráfia elõnyben részesítendõ a CT-vel szemben, amikor a mell mirigyszövetet érõ besugárzás fontos szempontként merül föl. A ventilációs fázis valószínûleg nem ad annyi plusz információt ahhoz, hogy az ezzel járó többletsugárzás kockázatát érdemes legyen vállalni. Azoknál a terhes anyáknál azonban, akiknél a perfúziós tüdõszcintigráfiával nem sikerült a diagnózist megállapítani, CT-t kell választani a pulmonalis angiográfia helyett, mert az utóbbi szignifikánsan nagyobb mértékû besugárzásnak teszi ki a magzatot (2, 23, 7 mSv) (333).

A TÜDÕEMBÓLIA KEZELÉSE TERHESSÉG ALATT A TE kezelése terhesség alatt fõként heparin – UFH vagy LMWH – amelyek közül egyik sem jut át a placentán, vagy választódik ki az anyatejbe számottevõ mennyiségben. Egyre

több adat szól amellett, hogy az LMWH biztonsággal alkalmazható terhességben (335, 336), és használatát számos publikáció bizonyítja (337, 338). Mivel nincs kifejezetten terhességre vonatkozó vizsgálati adat, a kezelés során az LMWH dózisát a testsúlyhoz kell igazítani. Extrém testsúly, vagy vesebetegség esetén megfontolandó az anti-Xa-monitorozás, és a dózist szükség szerint ennek alapján kell módosítani. A heparin kezelést a terhesség teljes idõszaka alatt folytatni kell. Mivel a fondaparinux alkalmazásáról nincsenek adatok, használata nem javasolt eben az állapotban. A K-vitamin-antagonisták átjutnak a placentán és jól ismert embriopátiát okoznak az elsõ trimeszter során (339). A harmadik trimeszterben alkalmazásuk különbözõ vérzéses szövõdményeket okozhat a magzatban vagy az újszülöttben, vagy placentaleváláshoz vezethet. A warfarin központi idegrendszeri elváltozásokat okozhat a terhesség bármelyik trimeszterében alkalmazva. Bár néhány szakember a második trimeszter során javasolja a warfarin óvatos használatát annak analógiájára, hogy mûbillentyû-implantált terhes anyákban is alkalmazzák (340), ez a kezelési módszer mégis kerülendõ, amennyiben csak lehetséges. A vajúdás és a szülés közbeni gondozás különleges figyelmet igényel. Epidurális analgézia nem alkalmazható, amíg az LMWH-kezelés megszakításától legalább 12 óra el nem telt. A kezelés az epidurális katéter eltávolítását követõen 12-24 óra múlva indítható újra. Minden esetben javasolt a szülész, az aneszteziológus és a kezelõorvos közötti szoros együttmûködés. A szülést követõen a heparin kezelést felválthatja a K-vitaminantagonistával történõ antikoaguláció, ami ezt követõen legalább 3 hónapig folytatandó. A K-vitamin-antagonisták adhatók szoptatós anyáknak is. Publikált adat, hogy terhességük alatt trombolitikus szerrel kezelt 36 nõbeteg esetében a terápia indikációja egyharmaduknál masszív TE volt (341). A leggyakrabban használt készítmény a sztreptokináz volt. A sztreptokináz (és nagy valószínûség szerint a többi trombolitikum) nem jut át a placentán. Az anyák esetében azonban az összes vérzés incidenciája kb. 8%, forrása leggyakrabban genitáliákból ered. Ez a kockázat nem tûnik elhanyagolhatónak, a kizárólag heparin kezelésben részesülõ betegek masszív TE miatti halálozáshoz viszonyítva. A szülés idejének bekövetkezésekor nem szabad trombolitikumokat adni, kivéve a különösen súlyos eseteket, valamint, ha a mûtéti embolectomia nem azonnal elérhetõ. A v. cava filter alkalmazása terhességben hasonló indikációk alapján történik, mint egyéb esetekben. Összefoglalva, terhes nõk esetében felmerülõ TE klinikai gyanújakor pontos diagnózis szükséges, a hosszú ideig tartó heparin kezelés indikációja miatt. Minden diagnosztikus eljárás, a CT-vizsgálat is, alkalmazható, a magzatot érõ szignifikáns mértékû besugárzási kockázat nélkül. A TE diagnózisának felállítását követõen kis molekulasúlyú heparin alkalmazása javasolt; K-vitamin-antagonista nem javasolt az elsõ és a harmadik trimeszter során, de különös körültekintéssel adható a terhesség második trimeszterében. Antikoaguláns kezelésre a szülést követõen legalább három hónapon keresztül szükség van.

Rosszindulatú daganatok A TE és a daganatos betegségek közötti összefüggést számos publikáció bizonyítja. Kohort vizsgálatok és klinikai tanulmányok szerint idiopátiás vagy nem provokált (primer) TE után a betegek 10%-ában egy 5-10 éves követési periódus során rossz-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei indulatú daganat alakul ki (342–344). A trombózis kockázata rosszindulatú daganat fennállása esetén kb. négyszerese az általános populációra vonatkozó értéknek, ami 6,7-szeres körülire emelkedik kemoterápiában részesülõ betegekben (345). Számos daganatellenes szer, valamint a rákos betegek szupportív kezelésében alkalmazott készítmény hajlamosít vénás tromboembólia kialakulására. A hormon- és kemoterápia kombinációja egymást erõsítõ hatású, a vénás trombózis kialakulásának kockázatában (346). Az angiogenezist gátló gyógyszerek, mint pl. a talidomid, szintén gyakran okozhatnak trombózisos szövõdményeket (347, 348). Daganatos betegségben kialakuló VTE után sokkal valószínûbb a visszatérõ tromboembóliás szövõdmény, valamint súlyos vérzés kockázata antikoaguláns kezelés esetén (315, 316). Ezek a kockázatok a daganatos beteg állapotának elõrehaladtával állnak összefüggésben. A különbözõ képalkotó eljárásoknak, mint az ultrahang, az endoszkópos gasztrointesztinális vizsgálatok, a CT, az MR és az izotópdiagnosztika idiopátiás TE-t követõ rutin szûrés céljára történõ alkalmazásával kapcsolatban nincs még egyetértés annak ellenére, hogy széles körben folynak vizsgálatok ebben a témakörben (76, 82, 349, 350). A legtöbb szerzõ szerint csak akkor van szükség széles körû kivizsgálásra, ha gondos anamnézis és fizikális vizsgálat, rutin vérvétel és mellkasröntgent követõen erõs a gyanúja a rosszindulatú daganatnak (351–353). A rákos megbetegedés és a véralvadási rendszer aktivációja közötti összefüggés már Trousseau idejében is ismert volt. A tumoros betegekben gyakran kialakuló hiperkoagulációs állapot nemcsak a trombózis egy fontos rizikófaktora, de szerepet játszhat a tumor progressziója és a metasztázisok kialakulásában is. A heparin készítmények és a többi antikoaguláns szerek bizonyítottan rendelkeznek bizonyos fokú daganatellenes hatással (354, 355). Egy randomizált vizsgálat az LMWHnak a tumor biológiájában kifejtett pozitív hatásairól számolt be (307), ami újabb lendületet adott ennek a koncepciónak a további alapos vizsgálatához. Számos közlemény számol be az LMWH kumarin származékokhoz képest elõnyös hatásairól. A CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent VTE in Patients With Cancer) tanulmányban (306) a dalteparin alkalmazása során javult az akut vénás tromboembóliás esemény bekövetkezésekor még metasztázisoktól mentes, szoliter tumoros betegek túlélési aránya. A FAMOUS (Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study) vizsgálatban (307) ez a kedvezõbb túlélési arány csak abban az alcsoportban volt kimutatható, akiknél a tumor prognózisa viszonylag jó volt, elõrehaladott daganat esetén már nem. Minden vizsgálat eredménye arra enged következtetni, hogy az LMWH-kezelés kellõ biztonsággal alkalmazható rákos betegekben, és hogy ezek a készítmények biztonságosabbak a K-vitamin-antagonistáknál. TE- és daganatos betegek számára az LMWHkezelés az elõ 3-6 hónap során jön szóba. Ezt követõen élethosszig, vagy a daganatos betegség teljes gyógyulásáig tartó Kvitamin-antagonista vagy tovább folytatott LMWH-kezelés szükséges. Összefoglalva, a rosszindulatú daganat komoly hajlamosító tényezõ a VTE kialakulása szempontjából. Az elsõ idiopátiás TE-epizód után azonban nem ajánlott széles körû tumordiagnosztikai vizsgálatok rutinszerû elvégzése. Tumoros bete-

gek esetében a TE diagnózisának igazolása után az elsõ 3-6 hónapig LMWH-kezelést kel alkalmazni, majd antikoaguláns terápiával folytatni élethosszig, vagy a daganat teljes gyógyulásáig.

Jobb szívfél thrombus TE-betegekben nem ritka a jobb szívfél thrombus echokardiográfiás lelete. Ebben az esetben alacsonyabb a szisztémás vérnyomás, nagyobb a hipotónia prevalenciája, magasabb a szívfrekvencia, és jóval gyakoribb az echokardiográfiával igazolt JK-hipokinézis, mint a többi TE-betegnél (157, 159). Ez a nemkívánatos összefüggés a magyarázata annak, hogy relatív nagyobb a jobb szívfél thrombus gyakorisága (7-18%) az intenzív osztályra kerülõ betegek között (156, 305, 356). A nem szelektált TE-betegpopulációban a jobb szívfél thrombus gyakorisága ezzel szemben csak 4%, ami valószínûleg nem teszi szükségessé a klinikailag stabil betegek rutin echokardiográfiás szûrését (159). TE-ben a jobb szívfél thrombus jelenléte – különösen, ha az lebegõ thrombus, ami valószínûleg a perifériás vénákból a tüdõ felé tart – fokozott korai mortalitás kockázatát jelenti (159, 304, 305, 357). Az azonban még nem tisztázott, vajon független rizikófaktorként kell-e számolni vele. A rendelkezésre álló adatok alapján lebegõ jobb szívfél thrombus jelenléte potenciálisan életet veszélyeztetõ állapotot jelent, ami a rekurrens TE nagy kockázatát rejti magában. Jobb szívfélben kimutatott lebegõ thrombus esetén a halálozási arány elérheti a 80-100%-ot kezelés elmaradása esetén (304, 358). Ezekben a betegekben a választandó kezelés nem mentes az ellentmondásoktól. Az ICOPER-regiszter szerint a trombolitikus kezelést kellett elõnyben részesíteni, de a 14 napos mortalitás 20% fölötti volt (159). Ezzel szemben ugyanez a kezelés kiváló eredményt adott egy közelmúltban publikált vizsgálatban, ahol 16 beteg 50, 75 és 100%-ában eltûnt a thrombus a trombolitikus kezelés sorrendben 2., 12. és 24. óráját követõen (157). Mindegyik beteg túlélte a 30 napot, annak ellenére, hogy a thrombusok vélhetõen a pulmonalis keringés irányába távoztak, nem pedig in situ lízis következtében szûntek meg. Számolni kell azonban a közlemények tárgyilagosságának megkérdõjelezhetõségével is, így a jelenlegi bizonyítékok alapján nem lehet egyértelmû állást foglalni abban, hogy adott beteg túlélési esélye trombolitikus terápia vagy mûtéti megoldás esetén kedvezõbb-e. Úgy tûnik, hogy önmagában adott heparin nem elégséges még azoknál a betegeknél sem, akiknek az állapota a klinikai kép alapján egyébként kedvezõnek tûnik (159, 304, 357). Alternatívát jelenthet a mûtéti vagy a katéteres embolectomia, de emögött kevés bizonyíték áll. A mûtéti embolectomia látszik a választandó kezelési módszernek jobb szívfél thrombus esetén, a pitvarközti sövényen, a foramen ovalén keresztül eltávolítva a vérrögöt (359), de a gyógyszeres kezelés eredményességérõl is születtek bíztató közlemények (359, 360). Akármelyik kezelési mód kerül kiválasztásra, a legfontosabb, hogy késedelem nélkül történjen: echokardiográfiával egyértelmûen igazolt jobb szívfél lebegõ thrombus esetén nincs szükség további diagnosztikus vizsgálatokra. Összefoglalva, jobb szívfél thrombus esetén – különösen, ha lebegõ thrombus, azaz a szisztémás vénák irányából áthaladóban – jelentõs mértékben fokozódik az akut TE-betegek korai halálozási kockázata. Azonnali kezelés szükséges, de mivel nem áll rendelkezésünkre megfelelõ mennyiségû klinikai evi-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei dencia, nem egyértelmû, hogy milyen kezelési módszer az optimálisan választandó. A trombolízis ás az embolectomia valószínûleg egyaránt hatékony, míg a kizárólagos antikoaguláció kevésbé.

Heparin által indukált thrombocytopenia (HIT) Ez a heparin kezelés egyik potenciálisan súlyos szövõdménye. A HIT immun-mediált formáját II-es típusúnak nevezik, hogy megkülönböztethetõ legyen a többi, nem immun-mediált és sokkal jobb indulatú formáktól. Kiváltó oka az immunglobulin-G, ami a trombocita faktor 4-heparin komplexhez kötõdik (361, 362). A II-es típusú HIT általában 5-14 nappal a heparin kezelés megkezdése után fejlõdik ki, vagy akár hamarabb, heparin re-expozició esetén. Paradox módon, az enyhétõl a súlyos fokú trombocitaszám-csökkenés ellenére ezek a betegek sokkal nagyobb kockázatúak a vénás és artériás tromboembóliás események szempontjából. Számos tényezõ befolyásolhatja a HIT elõfordulásának gyakoriságát: a heparin típusa (UFH>LMWH>fondaparinux); a beteg (mûtét>gyógyszer); nem (nõ>férfi). A HIT incidenciája 1-3% közötti UFH, és kb. 1%-os LMWH-kezelés esetén. Egy friss metaanalízis szerint azonban nem került megerõsítésre az LMWH-kezeléshez kapcsolódó kisebb prevalencia UFHhoz képest, VTE-betegek esetében (363). A II-es típusú HIT a kardiopulmonalis bypass keringéssel végzett szív- vagy mellkas-sebészeti mûtéten átesett betegek kb. 2%-ában alakul ki (361, 364). II-es típusú HIT gyanúja föl kell merüljön minden beteg esetében, akiknél 100.000/mm3, vagy az alapérték 50%-a alá esik a trombocitaszám. A HIT diagnózisát mindig meg kell erõsíteni a trombocitaszám egyéb lehetséges okainak kizárásával és specifikus immunológiai próbák elvégzésével (362). II-es típusú HIT klinikai gyanúja esetén a heparin kezelést föl kell függeszteni, és a beteget más gyógyszerre kell beállítani, ha az antikoagulációra még szükség van, amíg a trombocitaszám vissza nem tér 100.000/mm3 fölé. A direkt trombingátlók, mint a lepuridin és argatroban, igen hatékonyak a HIT szövõdményeinek kezelésében (365). Izolált orális antikoaguláció kontraindikált az akut szakban, de hosszú távon számításba vehetõ a tromboembóliás események kezelésében. Formálisan bizonyított HIT esetét még sohasem írták le fondaparinux kezeléshez kapcsolódva (366), amit anekdota szintjén alkalmaztak II-es típusú HIT terápiájában. Összefoglalva, a HIT a heparin kezeléshez kapcsolódó életveszélyes szövõdmény. A kezelés a heparin adásának felfüggesztésébõl, és, amennyiben szükséges, alternatív antikoaguláns terápia alkalmazásából áll.

Krónikus tromboembóliás pulmonalis hipertónia (CTEPH) A CTEPH a TE viszonylag ritka szövõdménye (367), amelynek során az eredetileg embólia formájában elakadt alvadék hónapok, évek alatt fibrotikus szövetté alakul, ami a tüdõartériák intimájában és mediájában rakódik le. Ez a képzõdmény kiterjedhet a pulmonalis artériák szegmentális vagy szubszegmentális ágaira. Elõfordulhat részleges rekanalizáció, vagy a pulmonalis artériás vaszkulatúra teljes elzáródása. A pulmonalis artériák lumenének krónikus elzáródása a tüdõartériák ellenállásának progresszív fokozódásához, következ-

ményes jobbszívfél-elégtelenséghez vezet (274). A betegség kezdeti fázisa gyakran tünetmentes, de ezt követõen egyre progrediáló dyspnoe és hipoxémia alakul ki. A betegség késõi szakában a betegeknél az elõrehaladott szívelégtelenség minden tünete megjelenik. A CTEPH gyanúja fel kell, hogy merüljön minden betegnél pulmonalis hipertónia fennállása esetén (368). A diagnosztikus stratégia alapja az echokardiográfia, perfúziós szcintigráfia, CT, jobbszívfél-katéterezés és pulmonalis angiográfia (369). A gyógyszeres kezelés célja a jobbszívfél-elégtelenség tüneteinek és a pulmonalis artériás ellenállásnak a csökkentése. Elõzetes adatok alapján hemodinamikai és/vagy funkcionális javulás érhetõ el prosztaciklin analógok, endotelinreceptor-antagonisták és foszfodiészteráz gátlók segítségével. Bármiféle gyógyszeres terápia hatékonyságának azonban határt szab a pulmonalis artériák obstrukciójának mértéke. Ezért a CTEPH krónikus gyógyszeres kezelésének jövõbeni célcsoportja az a betegpopuláció, akiknél mûtéti megoldás nem lehetséges, vagy akiknél a mûtéttel nem sikerült a kívánt mértékû hemodinamikai javulást elérni. A pulmonalis trombendarterectomiát (endarterectomia) legelõször 1957-ben alkalmazták, és azóta a beavatkozás a CTEPH viszonylag gyakori kezelésévé vált. Az elvégzésének indikációját képezõ feltételeket az Amerikai Mellkasgyógyászati Társaság (American College of Chest Phisician) által kidolgozott aktuális irányelvek tartalmazzák (370), amelyek a következõk: x NYHA III-as vagy IV-es funkcionális stádium; x preoperatív pulmonalis vaszkuláris rezisztencia értéke >300 dyn s cm-5; x sebészeti úton elérhetõ thrombusok a fõ, lobális vagy szegmentális pulmonalis artériákban; x nem áll fenn súlyos társbetegség. Az elzáródást okozó vérrög sebészi eltávolítása valódi endarterectomia elvégzését teszi szükségessé, egyszerû embolectomia nem elegendõ (371). Emiatt a mûtét kardiopulmonalis bypass mellett végezhetõ el, mély hipotermiában és teljes keringésleállítással, hogy a megfelelõ láthatóság biztosítva legyen. A fõ tüdõartériák bemetszésre kerülnek az érfalban végzendõ endarterectomia megfelelõ szintje megállapítása céljából. Ezt követõen ebben a szintben speciális szívó disszektorok alkalmazásával körkörösen tovább kell haladni minden lobális artéria szegmentális, esetekben a szubszegmentális ágaiig (372). Jelenleg nem áll rendelkezésre a CTEPH preoperatív osztályozására kidolgozott rendszer, a betegek osztályozása posztoperatív történik, a mûtét során talált lézió elhelyezkedése és típusa alapján, 4 kategóriába (373). 1-es kategóriáról beszélünk, ha a fõ lobális artériában friss thrombus észlelhetõ; 2-es kategória állapítható meg, a szegmentális artériák szintjétõl proximálisan kialakult intima megvastagodás és fibrózis esetén; a 3-as típusban csak a disztális szegmentális artériák érintettek; 4-es típus esetén a disztális arteriolák szintjén van elváltozás szemmel látható tromboembóliás betegség nélkül. A preoperatív mortalitás a betegség súlyosságától függ. Kb. 4%, amennyiben a preoperatív pulmonalis vaszkuláris rezisztencia kisebb, mint 900 dyn s cm-5, és 20%, ha ez az érték 1200 dyn s cm-5 fölött van. A sikeres pulmonalis trombendarterectomia funkcionális eredményei kiválóak, és hosszú idõn keresztül is tarthatók (374, 375), ami 80% körüli 3 éves túlélési arányt jelent (376). Bár friss adatok szerint 3,8% a CTEPH kumulatív incidenciája szimptómás TE után (377), nem ajánlott még a TE-n átesett betegek szûrése CTEPH irányában.


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Összefoglalva, a CTEPH súlyos, de ritka következménye a TE-nek. A pulmonalis endarterectomia eredményei kiválóak, ezért elsõként választandó kezelésnek ajánlott, amikor csak lehetséges. A mûtétre alkalmatlan, vagy sikertelen mûtét utáni betegek esetében a pulmonalis keringés gyógyszeres kezelését célzó készítményeket jelenleg futó klinikai tanulmányok vizsgálják.

Nem trombotikus tüdõembólia SZEPTIKUS EMBOLIZÁCIÓ A pulmonalis keringés szeptikus embolizációja viszonylag ritka kórkép. Szeptikus eredetû embólusok a tüdõartériákban fõleg kábítószerfüggõ, tricuspidalis billentyû endocarditises betegek esetében fordulnak elõ (378), de bekövetkezhetnek fertõzött katéter és pacemaker-drót bevezetését követõen is (379), továbbá perifériás, szeptikus thrombophlebitis, vagy szervtranszplantáció szövõdményeként (380). Típusos tünetek a láz, köhögés és hemoptízis. Az antitrombotikus kezelés általában sikeres, de esetenként szükség lehet az embóliaforrás sebészi eltávolítására (381).

INTRAVASZKULÁRIS IDEGEN TESTEK Különbözõ eredetû intravaszkuláris idegen testek okozhatják a pulmonalis artériák embolizációját, mint eltört katéterdarabok, vezetõdrótok, vena cava filterek (382–384) és, fõleg újabban, embolizációs spirálok és endovaszkuláris stent alkatrészek. A legtöbb intravaszkuláris idegen test a pulmonalis artériákban található, a többi a jobb szívfélben vagy a vena cavaban (385). Az intravaszkuláris eszközös (háló, hurok, kacs) eltávolítás igen gyakran vezet sikere (386, 387).

ZSÍREMBÓLIA A zsírembólia szindróma légzési, hematológiai, neurológiai és bõrgyógyászati tünetek kombinációja, amely trauma, mûtéti beavatkozások vagy egyéb kórállapotok következtében alakul ki. A klinikai szindróma incidenciája igen alacsony (<1%), míg a csontvelõi zsírembólia szinte elkerülhetetlen következménye a csöves csontok törésének (388). A klinikai kép megjelenhet fulmináns pulmonalis és szisztémás zsírembolizáció, jobbszívfél-elégtelenség és keringés összeomlás formájában (389). Általában azonban a kezdet fokozatosan alakul ki hipoxia, neurológiai tünetek, láz és petechiaszerû bõrelváltozások tünetével, jellemzõen 12-36 órával a sérülést követõen (390). Több más esetben is alakulhat ki zsírembólia (388), így pl. zsírleszívás (391), lipid és propofol infúzió (392), hepatikus nekrózis és zsírmáj szövõdményeként (393). A zsírembólia szindróma patogenezise nem teljesen ismert (394), a kezelés nem specifikus, tüneti (388).

VÉNÁS LÉGEMBÓLIA Az erek légembolizációja során a levegõ (vagy exogén eredetû gáz) a mûtéti területrõl vagy bármilyen, külvilággal kapcsolódó régióból a vénás vagy artériás rendszerbe kerül, szisztémás tüneteket kiváltva (395). Az erek légembolizációjához kapcsolódó morbiditás és mortalitás aránya közvetlen összefüggésben van a bekerülõ levegõ mennyiségével és a bejutás sebességével. Esetismertetések alapján véletlen intravaszkuláris levegõbejutáskor felnõttekben a halálos térfogatmennyiség 200-300 ml, vagy 3-5 ml/kg között van (396), 100 ml/sec sebességgel (397). A vénás légembólia legfõbb következménye a jobb kamrai pulmonalis kiáramlási pálya, vagy a pulmonalis arteriolák obstrukciója levegõbuborékok és a szívben képzõdött fibrin

rögök keveréke által. Az eredmény minden esetben kardiovaszkuláris diszfunkció és szívelégtelenség. A kezelés elsõdleges célja a levegõ további bejutásának megakadályozása, a bejutott levegõmennyiség csökkentése, ha lehet, és hemodinamikai támogatás (395). Vénás légembólia esetén a beteget lehajtott fejjel bal oldalfekvésbe kell helyezni (ún. „decubitus headdown” pozíció). Esetenként intraoperatív tûaspiráció is alkalmazható nagy légbuborékok eltávolítása céljából (394, 395). Számos esetismertetés és tanulmány írta le a hiperbarikus oxigénterápia elõnyeit, különösen a cerebrális artériás légembólia esetén (395).

AMNION FOLYADÉK EMBÓLIA Az amnion folyadék embolizáció ritka, de katasztrofális szövõdménye a terhességnek; 8000-80.000 terhességre jut egy eset, viszont az embólia mind az anya (80%), mind a magzat (40%) esetében igen nagy halálozási kockázattal jár együtt. Igen összetett jelenség, ami az enyhe lefolyású szervkárosodástól a koagulopátiáig, keringés összeomlásig és a halálig terjedhet. Kialakulása az amnion folyadék a véráramba kerül, az uterus vénáinak kisebb szakadásain, károsodásán keresztül, normál terhesség során. A rohamosan kialakuló dyspnoe, cianózis és sokk igen gyorsan kardiopulmonalis összeomláshoz vezethet. Az amnion folyadék embólia patomechanizmusa multifaktoriális és jelenleg nem tisztázott. Diagnózis esetén szupportív kezelés alkalmazható (398).

TALKUM EMBÓLIA Több különbözõ fajta anyag (mint magnézium triszilikát – talkum –, keményítõ és cellulóz) kerül felhasználásra a gyógyszergyártás során töltõanyag céljából. Ezek közül az (eredetileg orális célra készült) gyógyszerek közül némelyiket (pl. amfetaminok, metilfenidát, hidromorfon és dextropropoxifen) kábítószerfüggõ betegek porrá törik, folyadékkal elkeverik és intravénás injekció formájában adják be maguknak. A tabletta töltõanyaga leggyakrabban a pulmonalis érrendszerben elakadva okoz trombózist, majd intravaszkuláris granulómát.

TUMOR EMBOLIZÁCIÓ Pulmonalis intravaszkuláris tumor embólusok a kórboncolások 26%-ában mutathatók ki, de sokkal ritkábban észlelhetõk a halált megelõzõen (399). A pulmonalis tumor embolizáció radiológiai lelete pneumóniát, tuberkulózist vagy intersticiális tüdõbetegséget utánozhat. Az intrakardiális embólusok képalkotó vizsgálatokkal diagnosztizálhatók. Dyspnoéhoz társuló mikroszkopikus pulmonalis tumor embolizációról készített összefoglalójában Kane és munkatársai azt találták, hogy a leggyakrabban prosztata- és mellkarcinóma, majd hepatoma, végül gyomor és pancreas karcinóma áll a háttérben (400). Ennek a kórképnek a kezelésével kapcsolatban eddig még nem végeztek széles körben vizsgálatot, mivel a diagnózis általában post mortem kerül megállapításra. Néhány közlemény azonban a kemoterápia alkalmazásának korlátozott mértékû sikerérõl is beszámolt.

RITKA ESETEK Számos publikációban írtak le nontrombotikus TE ritka eseteit: gyapotembólia, hydatid embólia, jódozott olaj embólia, fém-higany-embólia és cement (polimetil-metakrilát) embólia okozhat súlyosabb, vagy kevésbé súlyos TE-t, a tünetek igen nagy változatossága kíséretében. Összefoglalva, a nem trombotikus eredetû TE-szindróma nem képez klinikailag elkülönítendõ entitást. Különbözõ forrásokból származó embolizáció következtében alakul ki, a kli-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei nikai megjelenési formák széles spektrumában, ami igen nehézzé teszi a diagnózis felállítását. A súlyos lég- és zsírembólia kivételével a nem-trombotikus eredetû embóliák klinikai következményei általában enyhék. A kezelés többnyire szupportív (támogató), és különbözhet az embólia kiváltó okától, valamint a klinikai manifesztáció súlyosságától függõen.

Kiegészítõ anyag Kiegészítõ anyag olvasható a European Heart Journal internetes kiadásában, valamint az ESC honlapján a szakmai irányelvek számára létrehozott oldalon (www.escardio.org/ guidelines).

Rövidítések és akronimek jegyzéke: aPTT: aktivált parciális tromboplasztin idõ (time); anti-Xa: Xa-faktor ellenes activitás; BK: bal kamra; BNP: agyi natriuretikus peptid; CI: konfidencia intervallum; CT: komputertomográfia; CTEPH: krónikus tromboembóliás pulmonalis hipertónia; CUS: kompressziós véna ultrahang; MVT: mélyvénás trombózis; EKG: elektrokardiogramm; ELISA: enzyme-linked immunoabsorbent assay; HIT: heparin-indukált thrombocytopaenia; ICOPER: International Cooperative Pulmonary Embolism; Registry: nemzetközi TE-regiszter; INR: international normalized ratio; IVC: vena cava inferior; JK: jobb kamra; LMWH: kis molekulasúlyú heparin; MDCT: multidetektoros CT; NPV: negatív prediktív érték; NT-proBNP: N-terminális proBNP; OR (odds ratio): esélyhányados; PaO2: artériás oxigén parciális nyomás; PIOPED: Prospective Investigation On Pulmonary Embolism Diagnózis: vizsgálat; PPV: pozitív prediktív érték; rtPA: rekombináns szöveti plazminogén aktivátor; JKD: jobbkamra-diszfunkció; SBP: szisztolés vérnyomás; SDCT: single-detector computed tomography; TE: tüdõembólia; VKA: K-vitamin-antagonista; VTE: vénás tromboembólia; V/Q: ventilációs–perfúziós szcintigráfia


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei Irodalom 1. Roy PM, Meyer G, Vielle B, et al. Appropriateness of diagnostic management and outcomes of suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 2006; 144: 157–164. 2. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003; 107 (23 Suppl 1): I9–16. 3. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107 (23 Suppl 1): I22–I30. 4. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107 (23 Suppl 1): I4–I8. 5. Dalen JE. Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow? Natural history, pathophysiology, and diagnosis. Chest 2002; 122: 1440–1456. 6. van Beek EJ, Brouwerst EM, Song B, et al. Clinical validity of a normal pulmonary angiogram in patients with suspected pulmonary embolism – a critical review. Clin Radiol 2001; 56: 838–842. 7. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1301–1336. 8. Moser KM, Fedullo PF, Littejohn JK, Crawford R. Frequent asymptomatic pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. JAMA 1994; 271: 223–225. 9. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107 (23 Suppl 1): I22–I30. 10. Murin S, Romano PS, White RH. Comparison of outcomes after hospitalization for deep venous thrombosis or pulmonary embolism. Thromb Haemost 2002; 88: 407–414. 11. Stein PD, Kayali F, Olson RE. Estimated case fatality rate of pulmonary embolism, 1979 to 1998. Am J Cardiol 2004; 93: 1197–1199. 12. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Trends in the incidence of pulmonary embolism and deep venous thrombosis in hospitalized patients. Am J Cardiol 2005; 95: 1525–1526. 13. Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis 1975; 17: 259–270. 14. Nordstrom M, Lindblad B. Autopsy-verified venous thromboembolism within a defined urban population – the city of Malmo, Sweden. APMIS 1998; 106: 378–384. 15. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. Thromb Haemost 2000; 83: 657–660. 16. Karwinski B, Svendsen E. Comparison of clinical and postmortem diagnosis of pulmonary embolism. J Clin Pathol 1989; 42: 135–139. 17. Goldhaber Sz, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999; 353: 1386–1389. 18. Alikhan R, Peters F, Wilmott R, Cohen AT. Fatal pulmonary embolism in hospitalised patients: a necropsy review. J Clin Pathol 2004; 57: 1254–1257. 19. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med 2002; 162: 1245–1248. 20. Hansson PO, Welin L, Tibblin G, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. “The Study of Men Born in 1913”. Arch Intern Med 1997; 157: 1665–1670. 21. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 371: 387–394. 22. Becattini C, Agnelli G, Prandoni P, et al. A prospective study on cardiovascular events after acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2005; 26: 77–83. 23. Sorensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, et al. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007; 370: 1773–1779. 24. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-vein thrombosis. Lancet 1969; 2: 230–232. 25. Carson JL, Kelley MA, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326: 1240–1245. 26. Douketis JD, Kearon C, Bates S, et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998; 279: 458–462. 27. Goldhaber SZ, Morpurgo M. Diagnosis, treatment, and prevention of pulmonary embolism. Report of the WHO/International Society and Federation of Cardiology Task Force. JAMA 1992; 268: 1727–1733. 28. Goldhaber SZ, Hennekens CH, Evans DA, et al. Factors associated with correct antemortem diagnosis of major pulmonary embolism. Am J Med 1982; 73: 822–826. 29. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J. Prophylaxis of venous thromboembolism. An overview. Chest 1986; 89 (Suppl 5): 374S–383S. 30. Riedel M, Stanek V, Widimsky J, et al. Long-term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81: 151–158. 31. Hume M, TD, Sevitt S, Thomas DP. Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism. Cambridge, MA: Harvard Medical Press; 1970. p 206–207. 32. Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic

33. 34. 35.

36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60.

approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002; 121: 877–905. Konstantinides S. Pulmonary embolism: impact of right ventricular dysfunction. Curr Opin Cardiol 2005; 20: 496–501. Nijkeuter M, Hovens MM, Davidson BL, et al. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism: a systematic review. Chest 2006; 129: 192–197. Laporte S, Mismetti P, Decousus H, et al. Clinical predictors for fatal pulmonary embolism in 15,520 patients with venous thromboembolism: findings from the Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE) Registry. Circulation 2008; 117: 1711–1716. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350: 2257–2264. Becattini C, Agnelli G, Pesavento R, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after a first episode of pulmonary embolism. Chest 2006; 130: 172–175. Douketis JD, Gu CS, Schulman S, et al. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2007; 147: 766–774. McIntyre KM, Sasahara AA. The hemodynamic response to pulmonary embolism in patients without prior cardiopulmonary disease. Am J Cardiol 1971; 28: 288–294. Delcroix M, Melot C, Lejeune P, et al. Effects of vasodilators on gas exchange in acute canine embolic pulmonary hypertension. Anesthesiology 1990; 72: 77–84. Harris P, Heath D. Pulmonary embolism. In: Harris P, Haeth D, editors. Pulmonary Circulation. London: Churchill Livingstone; 1996. p 552–554. Huet Y, Brun-Buisson C, Lemaire F, et al. Cardiopulmonary effects of ketanserin infusion in human pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 114–117. Smulders YM. Pathophysiology and treatment of haemodynamic instability in acute pulmonary embolism: the pivotal role of pulmonary vasoconstriction. Cardiovasc Res 2000; 48: 23–33. Morpurgo M, Marzagalli M. Death in pulmonary embolism. In: Morpurgo M, editor. Pulmonary Embolism. New York: Marcel Dekker; 1994. p 107–114. Jardin F, Dubourg O, Bourdarias JP. Echocardiographic pattern of acute cor pulmonale. Chest 1997; 111: 209–217. Molloy WD, Lee KY, Girling L, et al. Treatment of shock in a canine model of pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 870–874. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, et al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315: 1109–1114. Wiedemann HP, Matthay RA. Acute right heart failure. Crit Care Clin 1985; 1: 631–661. Sergysels R. Pulmonary gas exchange abnormalities in pulmonary embolism. In: Morpurgo M, editor. Pulmonary Embolism. New York: Marcel Dekker; 1994. p89–96. Kasper W, Geibel A, Tiede N, Just H. Patent foramen ovale in patients with haemodynamically significant pulmonary embolism. Lancet 1992; 340: 561–564. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1165–1171. Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 997–1005. Miniati M, Prediletto R, Formichi B, et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 864–871. Stein PD, Henry JW. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism stratified according to their presenting syndromes. Chest 1997; 112: 974–979. Stein PD, Saltzman HA, Weg JG. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1991; 68: 1723–1724. Elliott CG, Goldhaber SZ, Visani L, et al. Chest radiographs in acute pulmonary embolism. Results from the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. Chest 2000; 118: 33–38. Stein PD, Goldhaber SZ, Henry JW, et al. Arterial blood gas analysis in the assessment of suspected acute pulmonary embolism. Chest 1996; 109: 78–81. Rodger M, Makropoulos D, Turek M, et al. Diagnostic value of the electrocardiogram in suspected pulmonary embolism. Am J Cardiol 2000; 86: 807–9, A10. Geibel A, Zehender M, Kasper W, et al. Prognostic value of the ECG on admission in patients with acute major pulmonary embolism. Eur Respir J 2005; 25: 843–848. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). The PIOPED Investigators. JAMA 1990; 263: 2753–2759.


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 61. Musset D, Parent F, Meyer G, et al. Diagnostic strategy for patients with suspected pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study. Lancet 2002; 360: 1914–1920. 62. Perrier A, Miron MJ, Desmarais S, et al. Using clinical evaluation and lung scan to rule out suspected pulmonary embolism: Is it a valid option in patients with normal results of lower-limb venous compression ultrasonography? Arch Intern Med 2000; 160: 512–516. 63. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999; 353: 190–195. 64. Le Gal G, Righini M, Roy PM, et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006; 144: 165–171. 65. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000; 83: 416–420. 66. Wicki J, Perneger TV, Junod AF, et al. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward: a simple score. Arch Intern Med 2001; 161: 92–97. 67. van Belle A, Buller HR, Huisman MV, et al. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006; 295: 172–179. 68. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer. Ann Intern Med 2001; 135: 98–107. 69. Anderson DR, Kovacs MJ, Dennie C, et al. Use of spiral computed tomography contrast angiography and ultrasonography to exclude the diagnosis of pulmonary embolism in the emergency department. J Emerg Med 2005; 29: 399–404. 70. Sohne M, Kamphuisen PW, van Mierlo PJ, Buller HR. Diagnostic strategy using a modified clinical decision rule and D-dimer test to rule out pulmonary embolism in elderly in- and outpatients. Thromb Haemost 2005; 94: 206–210. 71. Kearon C, Ginsberg JS, Douketis J, et al. An evaluation of D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 144: 812–821. 72. 2308 ESC Guidelines 72. Rodger MA, Maser E, Stiell I, Howley HE, Wells PS. The interobserver reliability of pretest probability assessment in patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Res 2005; 116: 101–107. 73. Wolf SJ, McCubbin TR, Feldhaus KM, et al. Prospective validation of Wells Criteria in the evaluation of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med 2004; 44: 503–510. 74. Runyon MS, Webb WB, Jones AE, et al. Comparison of the unstructured clinician estimate of pretest probability for pulmonary embolism to the Canadian score and the Charlotte rule: a prospective observational study. Acad Emerg Med 2005; 12: 587–593. 75. Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2004; 140: 589–602. 76. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AW, et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2007; 5: 296–304. 77. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, et al. Multidetector-row computed tomography in suspected pulmonary embolism. N Engl J Med 2005; 352: 1760–1768. 78. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004; 116: 291–299. 79. Kruip MJ, Slob MJ, Schijen JH, et al. Use of a clinical decision rule in combination with D-dimer concentration in diagnostic workup of patients with suspected pulmonary embolism: a prospective management study. Arch Intern Med 2002; 162: 1631–1635. 80. Leclercq MG, Lutisan JG, Van Marwijk KM, et al. Ruling out clinically suspected pulmonary embolism by assessment of clinical probability and Ddimer levels: a management study. Thromb Haemost 2003; 89: 97–103. 81. Righini M, Goehring C, Bounameaux H, et al. Effects of age on the performance of common diagnostic tests for pulmonary embolism. Am J Med 2000; 109: 357–361. 82. Di Nisio M, Sohne M, Kamphuisen PW, et al. D-Dimer test in cancer patients with suspected acute pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005; 3: 1239–1242. 83. Righini M, Le Gal G, De Lucia S, et al. Clinical usefulness of D-dimer testing in cancer patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 2006; 95: 715–719. 84. Miron MJ, Perrier A, Bounameaux H, de Moerloose P, et al. Contribution of noninvasive evaluation to the diagnosis of pulmonary embolism in hospitalized patients. Eur Respir J 1999; 13: 1365–1370. 85. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, et al. TAFI antigen and D-dimer levels during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematol 2001; 115: 150–152. 86. Francalanci I, Comeglio P, Liotta AA, et al. D-Dimer in intra-uterine growth retardation and gestational hypertension. Thromb Res 1995; 80: 89–92.

87. Sevitt S, Gallaher N. Venous thrombosis and pulmonary embolism. A clinicopathological study in injured and burned patients. Br J Surg 1961; 48: 475–489. 88. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning, and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983; 98: 891–899. 89. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 1044–1049. 90. Perrier A, Bounameaux H. Ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 128: 243–245. 91. Le Gal G, Righini M, Sanchez O, et al. A positive compression ultrasonography of the lower limb veins is highly predictive of pulmonary embolism on computed tomography in suspected patients. Thromb Haemost 2006; 95: 963–966. 92. Elias A, Colombier D, Victor G, et al. Diagnostic performance of complete lower limb venous ultrasound in patients with clinically suspected acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2004; 91: 187–195. 93. Goodman LR, Stein PD, Matta F, et al. CT venography and compression sonography are diagnostically equivalent: data from PIOPED II. AJR Am J Roentgenol 2007; 189: 1071–1076. 94. Stein PD, Fowler SE, Goodman LR, et al. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2006; 354: 2317–2327. 95. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography – an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 2007; 357: 2277–2284. 96. Alderson PO. Scintigraphic evaluation of pulmonary embolism. Eur J Nucl Med 1987; (Suppl 13): S6–10. 97. Miller RF, O’Doherty MJ. Pulmonary nuclear medicine. Eur J Nucl Med 1992; 19: 355–368. 98. Howarth DM, Lan L, Thomas PA, et al. 99mTc technegas ventilation and perfusion lung scintigraphy for the diagnosis of pulmonary embolus. J Nucl Med 1999; 40: 579–584. 99. Trujillo NP, Pratt JP, Talusani S, et al. DTPA aerosol in ventilation/perfusion scintigraphy for diagnosing pulmonary embolism. J Nucl Med 1997; 38: 1781–1783. 100. Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals (addendum 2 to ICRP publication 53). Ann ICRP 1998; 28: 69. 101. Gottschalk A, Sostman HD, Coleman RE, et al. Ventilation-perfusion scintigraphy in the PIOPED study. Part II. Evaluation of the scintigraphic criteria and interpretations. J Nucl Med 1993; 34: 1119–1126. 102. Sostman HD, Coleman RE, DeLong DM, et al. Evaluation of revised criteria for ventilation-perfusion scintigraphy in patients with suspected pulmonary embolism. Radiology 1994; 193: 103–107. 103. Kruip MJ, Leclercq MG, van der HC, et al. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies. A systematic review. Ann Intern Med 2003; 138: 941–951. 104. Ten Wolde M, Hagen PJ, MacGillavry MR, et al. Non-invasive diagnostic work-up of patients with clinically suspected pulmonary embolism: results of a management study. J Thromb Haemost 2004; 2: 1110–1117. 105. Anderson DR, Kahn SR, Rodger MA, et al. Computed tomographic pulmonary angiography vs. ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 298: 2743–2753. 106. Gray HW, McKillop JH, Bessent RG, et al. Lung scanning for pulmonary embolism: clinical and pulmonary angiographic correlations. Q J Med 1990; 77: 1135–1150. 107. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Diagnostic value of ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism. Chest 1985; 88: 819–828. 108. Hull RD, Raskob GE, Carter CJ, et al. Pulmonary embolism in outpatients with pleuritic chest pain. Arch Intern Med 1988; 148: 838–844. 109. McBride K, La Morte WW, Menzoian JO. Can ventilation-perfusion scans accurately diagnose acute pulmonary embolism? Arch Surg 1986; 121: 754–757. 110. Spies WG, Burstein SP, Dillehay GL, et al. Ventilationperfusion scintigraphy in suspected pulmonary embolism: correlation with pulmonary angiography and refinement of criteria for interpretation. Radiology 1986; 159: 383–390. 111. Alderson PO, Biello DR, Sachariah KG, et al. Scintigraphic detection of pulmonary embolism in patients with obstructive pulmonary disease. Radiology 1981; 138: 661–666. 112. Cheely R, McCartney WH, Perry JR, et al. The role of noninvasive tests versus pulmonary angiography in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Med 1981; 70: 17–22. 113. Sostman HD, Stein PD, Gottschalk A, et al. Acute pulmonary embolism: sensitivity and specificity of ventilation-perfusion scintigraphy in PIOPED II study. Radiology 2008; 246: 941–946. 114. Stein PD, Terrin ML, Gottschalk A, et al. Value of ventilation/ perfusion scans versus perfusion scans alone in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1992; 69: 1239–1241. 115. Miniati M, Monti S, Bauleo C, A et al. A diagnostic strategy for pulmonary embolism based on standardised pretest probability and perfusion lung scanning: a management study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 1450–1456.


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 116. Roy PM, Colombet I, Durieux P, et al. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. Br Med J 2005; 331: 259. 117. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, et al. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism Diagnosis (PISA-PED). Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1387–1393. 118. Collart JP, Roelants V, Vanpee D, et al. Is a lung perfusion scan obtained by using single photon emission computed tomography able to improve the radionuclide diagnosis of pulmonary embolism? Nucl Med Commun 2002; 23: 1107–1113. 119. Corbus HF, Seitz JP, Larson RK, et al. Diagnostic usefulness of lung SPET in pulmonary thromboembolism: an outcome study. Nucl Med Commun 1997; 18: 897–906. 120. Reinartz P, Wildberger JE, Schaefer W, et al. Tomographic imaging in the diagnosis of pulmonary embolism: a comparison between V/Q lung scintigraphy in SPECT technique and multislice spiral CT. J Nucl Med 2004; 45: 1501–1508. 121. Reinartz P, Kaiser HJ, Wildberger JE, et al. SPECT imaging in the diagnosis of pulmonary embolism: automated detection of match and mismatch defects by means of image-processing techniques. J Nucl Med 2006; 47: 968–973. 122. Mullins MD, Becker DM, Hagspiel KD, et al. The role of spiral volumetric computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism. Arch Intern Med 2000; 160: 293–298. 123. Rathbun SW, Raskob GE, Whitsett TL. Sensitivity and specificity of helical computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132: 227–232. 124. Perrier A, Howarth N, Didier D, et al. Performance of helical computed tomography in unselected outpatients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 2001; 135: 88–97. 125. van Strijen MJ, de Monye W, et al. Accuracy of single-detector spiral CT in the diagnosis of pulmonary embolism: a prospective multicenter cohort study of consecutive patients with abnormal perfusion scintigraphy. J Thromb Haemost 2005; 3: 17–25. 126. Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, et al. Peripheral pulmonary arteries: how far in the lung does multi-detector row spiral CT allow analysis? Radiology 2001; 219: 629–636. 127. Remy-Jardin M, Remy J, Wattinne L, et al. Central pulmonary thromboembolism: diagnosis with spiral volumetric CT with the single-breath-hold technique— comparison with pulmonary angiography. Radiology 1992; 185: 381–387. 128. Patel S, Kazerooni EA, Cascade PN. Pulmonary embolism: optimization of small pulmonary artery visualization at multi-detector row CT. Radiology 2003; 227: 455–460. 129. Winer-Muram HT, Rydberg J, Johnson MS, et al. Suspected acute pulmonary embolism: evaluation with multi-detector row CT versus digital subtraction pulmonary arteriography. Radiology 2004; 233: 806–815. 130. Righini M, Le Gal G, Aujesky D, Roy PM, et al. Diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone or combined with venous ultrasonography of the leg: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2008; 371: 1343–1352. 131. Rademaker J, Griesshaber V, Hidajat N, et al. Combined CT pulmonary angiography and venography for diagnosis of pulmonary embolism and deep vein thrombosis: radiation dose. J Thorac Imaging 2001; 16: 297–299. 132. Brunot S, Corneloup O, Latrabe V, et al. Reproducibility of multi-detector spiral computed tomography in detection of sub-segmental acute pulmonary embolism. Eur Radiol 2005; 15: 2057–2063. 133. Eyer BA, Goodman LR, Washington L. Clinicians’ response to radiologists’ reports of isolated subsegmental pulmonary embolism or inconclusive interpretation of pulmonary embolism using MDCT. AJR Am J Roentgenol 2005; 184: 623–628. 134. Miller GA, Sutton GC, Kerr IH, et al. Comparison of streptokinase and heparin in treatment of isolated acute massive pulmonary embolism. Br Med J 1971; 2: 681–684. 135. Wolfe MW, Skibo LK, Goldhaber SZ. Pulmonary embolic disease: diagnosis, pathophysiologic aspects, and treatment with thrombolytic therapy. Curr Probl Cardiol 1993; 18: 587–633. 136. Walsh PN, Greenspan RH, Simon M, et al. An angiographic severity index for pulmonary embolism. Circulation 1973; 47 (Suppl II): 101–108. 137. Perrier A, Bounameaux H. Acute pulmonary embolism: diagnosis. In: Peacock AJ, Rubin L, editors. Pulmonary Circulation. London: Arnold; 2004. p 414–428. 138. Agnelli G, Becattini C, Kirschstein T. Thrombolysis vs. heparin in the treatment of pulmonary embolism: a clinical outcome-based meta-analysis. Arch Intern Med 2002; 162: 2537–2541. 139. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004; 110: 744–749. 140. Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000; 101: 2817–2822.

141. Ribeiro A, Lindmarker P, Juhlin-Dannfelt A, et al. Echocardiography Doppler in pulmonary embolism: right ventricular dysfunction as a predictor of mortality rate. Am Heart J 1997; 134: 479–487. 142. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, et al. Prognostic significance of right ventricular afterload stress detected by echocardiography in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Heart 1997; 77: 346–349. 143. Miniati M, Monti S, Pratali L, et al. Value of transthoracic echocardiography in the diagnosis of pulmonary embolism: results of a prospective study in unselected patients. Am J Med 2001; 110: 528–535. 144. Rudoni RR, Jackson RE, Godfrey GW, et al. Use of two-dimensional echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolus. J Emerg Med 1998; 16: 5–8. 145. Perrier A, Tamm C, Unger PF, et al. Diagnostic accuracy of Dopplerechocardiography in unselected patients with suspected pulmonary embolism. Int J Cardiol 1998; 65: 101–109. 146. Bova C, Greco F, Misuraca G, et al. Diagnostic utility of echocardiography in patients with suspected pulmonary embolism. Am J Emerg Med 2003; 21: 180–183. 147. McConnell MV, Solomon SD, Rayan ME, et al. Regional right ventricular dysfunction detected by echocardiography in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1996; 78: 469–473. 148. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, J et al. Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2002; 90: 507–511. 149. Casazza F, Bongarzoni A, Capozi A, et al. Regional right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism and right ventricular infarction. Eur J Echocardiogr 2005; 6: 11–14. 150. Hsiao SH, Chang SM, Lee CY, et al. Usefulness of tissue Doppler parameters for identifying pulmonary embolism in patients with signs of pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2006; 98: 685–690. 151. Kucher N, Luder CM, Dornhofer T, et al. Novel management strategy for patients with suspected pulmonary embolism. Eur Heart J 2003; 24: 366–376. 152. Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, et al. Utility of an integrated clinical, echocardiographic, and venous ultrasonographic approach for triage of patients with suspected pulmonary embolism. Am J Cardiol 1998; 82: 1230–1235. 153. Krivec B, Voga G, Zuran I, et al. Diagnosis and treatment of shock due to massive pulmonary embolism: approach with transesophageal echocardiography and intrapulmonary thrombolysis. Chest 1997; 112: 1310–1316. 154. Pruszczyk P, Torbicki A, Kuch-Wocial A, et al. Diagnostic value of transoesophageal echocardiography in suspected haemodynamically significant pulmonary embolism. Heart 2001; 85: 628–634. 155. Pruszczyk P, Torbicki A, Pacho R, et al. Noninvasive diagnosis of suspected severe pulmonary embolism: transesophageal echocardiography vs. spiral CT. Chest 1997; 112: 722–728. 156. Casazza F, Bongarzoni A, Centonze F, et al. Prevalence and prognostic significance of right-sided cardiac mobile thrombi in acute massive pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997; 79: 1433–1435. 157. Ferrari E, Benhamou M, Berthier F, et al. Mobile thrombi of the right heart in pulmonary embolism: delayed disappearance after thrombolytic treatment. Chest 2005; 127: 1051–1053. 158. Pierre-Justin G, Pierard LA. Management of mobile right heart thrombi: a prospective series. Int J Cardiol 2005; 99: 381–388. 159. Torbicki A, Galie N, Covezzoli A, et al. Right heart thrombi in pulmonary embolism: results from the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2245–2251. 160. Kline JA, Webb WB, Jones AE, Hernandez-Nino J. Impact of a rapid ruleout protocol for pulmonary embolism on the rate of screening, missed cases, and pulmonary vascular imaging in an urban US emergency department. Ann Emerg Med 2004; 44: 490–502. 161. Stein PD, Athanasoulis C, Alavi A, et al. Complications and validity of pulmonary angiography in acute pulmonary embolism. Circulation 1992; 85: 462–468. 162. Miron SD, Wiesen EJ, Feiglin DH, et al. Generation of parametric images during routine Tc-99 m PYP inhalation/Tc-99 m MAA perfusion lung scintigraphy. Technical note. Clin Nucl Med 1991; 16: 501–505. 163. Vieillard-Baron A, Qanadli SD, et al. Transesophageal echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolism with acute cor pulmonale: a comparison with radiological procedures. Intensive Care Med 1998; 24: 429–433. 164. Schoepf UJ, Savino G, Lake DR, et al. The age of CT pulmonary angiography. J Thorac Imaging 2005; 20: 273–279. 165. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003; 58: 470–483. 166. Righini M, Aujesky D, Roy PM, et al. Clinical usefulness of D-dimer depending on clinical probability and cutoff value in outpatients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004; 164: 2483–2487. 167. Ghanima W, Almaas V, Aballi S, et al. Management of suspected pulmonary embolism (PE) by D-dimer and multi-slice computed tomography in outpatients: an outcome study. J Thromb Haemost 2005; 3: 1926–1932. 168. Elias A, Cazanave A, Elias M, et al. Diagnostic management of pulmonary embolism using clinical assessment, plasma D-dimer assay, complete lower limb venous ultrasound and helical computed tomography of pulmonary arteries. A multicentre clinical outcome study. Thromb Haemost 2005; 93:


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 982–988. 169. Wicki J, Perrier A, Perneger TV, et al. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a risk score. Thromb Haemost 2000; 84: 548–552. 170. Le Gal G, Righini M, Parent F, et al. Diagnosis and management of subsegmental pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2006; 4: 724–731. 171. Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Massive pulmonary embolism. Circulation 2006; 113: 577–582. 172. Kucher N, Goldhaber SZ. Management of massive pulmonary embolism. Circulation 2005; 112: e28–e32. 173. Kreit JW. The impact of right ventricular dysfunction on the prognosis and therapy of normotensive patients with pulmonary embolism. Chest 2004; 125: 1539–1545. 174. Ten Wolde M, Sohne M, Quak E, et al. Prognostic value of echocardiographically assessed right ventricular dysfunction in patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004; 164: 1685–1689. 175. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993; 341: 507–511. 176. Kucher N, Rossi E, De Rosa M, et al. Prognostic role of echocardiography among patients with acute pulmonary embolism and a systolic arterial pressure of 90 mm Hg or higher. Arch Intern Med 2005; 165: 1777–1781. 177. Konstantinides S, Geibel A, Kasper W, et al. Patent foramen ovale is an important predictor of adverse outcome in patients with major pulmonary embolism. Circulation 1998; 97: 1946–1951. 178. van der Meer RW, Pattynama PM, van Strijen MJ, et al. Right ventricular dysfunction and pulmonary obstruction index at helical CT: prediction of clinical outcome during 3-month follow-up in patients with acute pulmonary embolism. Radiology 2005; 235: 798–803. 179. Quiroz R, Kucher N, Schoepf UJ, et al. Right ventricular enlargement on chest computed tomography: prognostic role in acute pulmonary embolism. Circulation 2004; 109: 2401–2404. 180. Schoepf UJ, Kucher N, Kipfmueller F, et al. Right ventricular enlargement on chest computed tomography: a predictor of early death in acute pulmonary embolism. Circulation 2004; 110: 3276–3280. 181. Ghaye B, Ghuysen A, Bruyere PJ, et al. Can CT pulmonary angiography allow assessment of severity and prognosis in patients presenting with pulmonary embolism? What the radiologist needs to know. Radiographics 2006; 26: 23–39. 182. Wu AS, Pezzullo JA, Cronan JJ, et al. CT pulmonary angiography: quantification of pulmonary embolus as a predictor of patient outcome—initial experience. Radiology 2004; 230: 831–835. 183. Araoz PA, Gotway MB, Trowbridge RL, et al. Helical CT pulmonary angiography predictors of in-hospital morbidity and mortality in patients with acute pulmonary embolism. J Thorac Imaging 2003; 18: 207–216. 184. Ghuysen A, Ghaye B, Willems V, et al. Computed tomographic pulmonary angiography and prognostic significance in patients with acute pulmonary embolism. Thorax 2005; 60: 956–961. 185. Kruger S, Merx MW, Graf J. Utility of brain natriuretic peptide to predict right ventricular dysfunction and clinical outcome in patients with acute pulmonary embolism. Circulation 2003; 108: e94–e95. 186. Pruszczyk P, Kostrubiec M, Bochowicz A, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with acute pulmonary embolism. Eur Respir J 2003; 22: 649–653. 187. Tulevski II, Hirsch A, Sanson BJ, et al. Increased brain natriuretic peptide as a marker for right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001; 86: 1193–1196. 188. Pieralli F, Olivotto I, Vanni S, et al. Usefulness of bedside testing for brain natriuretic peptide to identify right ventricular dysfunction and outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2006; 97: 1386–1390. 189. Kostrubiec M, Pruszczyk P, Bochowicz A, et al. Biomarker-based risk assessment model in acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2005; 26: 2166–2172. 190. Kucher N, Printzen G, Doernhoefer T, et al. Low pro-brain natriuretic peptide levels predict benign clinical outcome in acute pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 1576–1578. 191. Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 2545–2547. 192. Ten Wolde M, Tulevski II, Mulder JW, et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of adverse outcome in patients with pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 2082–2084. 193. Binder L, Pieske B, Olschewski M, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonary embolism. Circulation 2005; 112: 1573–1579. 194. Kostrubiec M, Pruszczyk P, Kaczynska A, et al. Persistent NT-proBNP elevation in acute pulmonary embolism predicts early death. Clin Chim Acta 2007; 382: 124–128. 195. Kucher N, Walpoth N, Wustmann K, et al. QR in V1—an ECG sign associated with right ventricular strain and adverse clinical outcome in pulmonary embolism. Eur Heart J 2003; 24: 1113–1119. 196. Lewczuk J, Ajlan AW, Piszko P, et al. Electrocardiographic signs of right ventricular overload in patients who underwent pulmonary embolism event (s). Are they useful in diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hyper-

tension? J Electrocardiol 2004; 37: 219–225. 197. Punukollu G, Gowda RM, Vasavada BC, et al. Role of electrocardiography in identifying right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2005; 96: 450–452. 198. Coma-Canella I, Gamallo C, Martinez OP, et al. Acute right ventricular infarction secondary to massive pulmonary embolism. Eur Heart J 1988; 9: 534–540. 199. Jerjes-Sanchez C, Ramirez-Rivera A, de Lourdes GM, et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: a randomized controlled trial. J Thromb Thrombolysis 1995; 2: 227–229. 200. Douketis JD, Crowther MA, Stanton EB, Ginsberg JS. Elevated cardiac troponin levels in patients with submassive pulmonary embolism. Arch Intern Med 2002; 162: 79–81. 201. Douketis JD, Leeuwenkamp O, Grobara P, et al. The incidence and prognostic significance of elevated cardiac troponins in patients with submassive pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005; 3: 508–513. 202. Giannitsis E, Muller-Bardorff M, Kurowski V, et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000; 102: 211–217. 203. Janata K, Holzer M, Laggner AN, et al. Cardiac troponin T in the severity assessment of patients with pulmonary embolism: cohort study. Br Med J 2003; 326: 312–313. 204. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Importance of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary embolism. Circulation 2002; 106: 1263–1268. 205. Meyer T, Binder L, Hruska N, et al. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1632–1636. 206. Pruszczyk P, Bochowicz A, Torbicki A, et al. Cardiac troponin T monitoring identifies high-risk group of normotensive patients with acute pulmonary embolism. Chest 2003; 123: 1947–1952. 207. Mehta NJ, Jani K, Khan IA. Clinical usefulness and prognostic value of elevated cardiac troponin I levels in acute pulmonary embolism. Am Heart J 2003; 145: 821–825. 208. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation 2007; 116: 427–433. 209. Kaczynska A, Pelsers MM, Bochowicz A, et al. Plasma heart-type fatty acid binding protein is superior to troponin and myoglobin for rapid risk stratification in acute pulmonary embolism. Clin Chim Acta 2006: 371: 117–123. 210. Puls M, Dellas C, Lankeit M, A et al. Heart-type fatty acid-binding protein permits early risk stratification of pulmonary embolism. Eur Heart J 2007; 28: 224–229. 211. Scridon T, Scridon C, Skali H, et al. Prognostic significance of troponin elevation and right ventricular enlargement in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2005; 96: 303–305. 212. Kucher N, Wallmann D, Carone A, et al. Incremental prognostic value of troponin I and echocardiography in patients with acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2003; 24: 1651–1656. 213. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, et al. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1041–1046. 214. Aujesky D, Roy PM, Le Manach CP, et al. Validation of a model to predict adverse outcomes in patients with pulmonary embolism. Eur Heart J 2006; 27: 476–481. 215. Nendaz MR, Bandelier P, Aujesky D, et al. Validation of a risk score identifying patients with acute pulmonary embolism, who are at low risk of clinical adverse outcome. Thromb Haemost 2004; 91: 1232–1236. 216. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, et al. A prediction rule to identify lowrisk patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2006; 166: 169–175. 217. Aujesky D, Roy PM, Guy M, et al. Prognostic value of D-dimer in patients with pulmonary embolism. Thromb Haemost 2006; 96: 478–482. 218. The urokinase pulmonary embolism trial. A national cooperative study. Circulation 1973; 47 (2 Suppl II): 1–108. 219. Ghignone M, Girling L, Prewitt RM. Volume expansion versus norepinephrine in treatment of a low cardiac output complicating an acute increase in right ventricular afterload in dogs. Anesthesiology 1984; 60: 132–135. 220. Mercat A, Diehl JL, Meyer G, et al. Hemodynamic effects of fluid loading in acute massive pulmonary embolism. Crit Care Med 1999; 27: 540–544. 221. Layish DT, Tapson VF. Pharmacologic hemodynamic support in massive pulmonary embolism. Chest 1997; 111: 218–224. 222. Prewitt RM. Hemodynamic management in pulmonary embolism and acute hypoxemic respiratory failure. Crit Care Med 1990; 18: S61–S69. 223. Manier G, Castaing Y. Influence of cardiac output on oxygen exchange in acute pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 130–136. 224. Jardin F, Genevray B, Brun-Ney D, et al. Dobutamine: a hemodynamic evaluation in pulmonary embolism shock. Crit Care Med 1985; 13: 1009–1012. 225. Boulain T, Lanotte R, Legras A, et al. Efficacy of epinephrine therapy in shock complicating pulmonary embolism. Chest 1993; 104: 300–302. 226. Webb SA, Stott S, van Heerden PV. The use of inhaled aerosolized prostacyclin (IAP) in the treatment of pulmonary hypertension secondary to pulmonary embolism. Intensive Care Med 1996; 22: 353–355. 227. Capellier G, Jacques T, Balvay P, et al. Inhaled nitric oxide in patients with


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei pulmonary embolism. Intensive Care Med 1997; 23: 1089–1092. 228. Moreno H Jr, Tanus-Santos JE. Nitric oxide inhalation during massive pulmonary embolism. Anesth Analg 1999; 88: 1188. 229. Szold O, Khoury W, Biderman P, et al. Inhaled nitric oxide improves pulmonary functions following massive pulmonary embolism: a report of four patients and review of the literature. Lung 2006; 184: 1–5. 230. Zwissler B, Welte M, Habler O, et al. Effects of inhaled prostacyclin as compared with inhaled nitric oxide in a canine model of pulmonary microembolism and oleic acid edema. J Cardiothorac Vasc Anesth 1995; 9: 634–640. 231. Demling RH. Role of prostaglandins in acute pulmonary microvascular injury. Ann N Y Acad Sci 1982; 384: 517–534. 232. Kerbaul F, Gariboldi V, Giorgi R, et al. Effects of levosimendan on acute pulmonary embolism-induced right ventricular failure. Crit Care Med 2007; 35: 1948–1954. 233. Tanus-Santos JE, Gordo WM, Udelsmann A, et al. Nonselective endothelinreceptor antagonism attenuates hemodynamic changes after massive pulmonary air embolism in dogs. Chest 2000; 118: 175–179. 234. Lee JH, Chun YG, Lee IC, et al. Pathogenic role of endothelin 1 in hemodynamic dysfunction in experimental acute pulmonary thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1282–1287. 235. Dias-Junior CA. The use of sildenafil in the therapy of massive pulmonary embolism. Intensive Care Med 2006; 32: 1284. 236. Souza-Silva AR, Dias-Junior CA, Uzuelli JA, et al. Hemodynamic effects of combined sildenafil and L-arginine during acute pulmonary embolisminduced pulmonary hypertension. Eur J Pharmacol 2005; 524: 126–131. 237. Estagnasie P, Djedaini K, Le Bourdelles G, et al. Atrial septal aneurysm plus a patent foramen ovale. A predisposing factor for paradoxical embolism and refractory hypoxemia during pulmonary embolism. Chest 1996; 110: 846–848. 238. Sevransky JE, Levy MM, Marini JJ. Mechanical ventilation in sepsis-induced acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: an evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl 11): S548–S553. 239. Dalla-Volta S, Palla A, Santolicandro A, et al. PAIMS 2: alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism. Plasminogen activator Italian multicenter study 2. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 520–526. 240. Tissue plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary embolism. A collaborative study by the PIOPED Investigators. Chest 1990; 97: 528–533. 241. Levine M, Hirsh J, Weitz J, et al. A randomized trial of a single bolus dosage regimen of recombinant tissue plasminogen activator in patients with acute pulmonary embolism. Chest 1990; 98: 1473–1479. 242. Marini C, Di Ricco G, Rossi G, et al. Fibrinolytic effects of urokinase and heparin in acute pulmonary embolism: a randomized clinical trial. Respiration 1988; 54: 162–173. 243. Ly B, Arnesen H, Eie H, Hol R. A controlled clinical trial of streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism. Acta Med Scand 1978; 203: 465–470. 244. Tibbutt DA, Chesterman CN. Pulmonary embolism: current therapeutic concepts. Drugs 1976; 11: 161–192. 245. Tibbutt DA, Davies JA, Anderson JA, et al. Comparison by controlled clinical trial of streptokinase and heparin in treatment of life-threatening pulmonary embolism. Br Med J 1974; 1: 343–347. 246. Urokinase-streptokinase embolism trial. Phase 2 results. A cooperative study. JAMA 1974; 229: 1606–1613. 247. Meyer G, Sors H, Charbonnier B, et al. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial. The European Cooperative Study Group for Pulmonary Embolism. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 239–245. 248. Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, et al. Randomised controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet 1988; 2: 293–298. 249. Meneveau N, Schiele F, Metz D, et al. Comparative efficacy of a two-hour regimen of streptokinase versus alteplase in acute massive pulmonary embolism: immediate clinical and hemodynamic outcome and one-year follow-up. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1057–1063. 250. Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A, et al. Streptokinase vs. alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997; 18: 1141–1148. 251. Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN. Reduced dose bolus alteplase vs. conventional alteplase infusion for pulmonary embolism thrombolysis. An international multicenter randomized trial. The Bolus Alteplase Pulmonary Embolism Group. Chest 1994; 106: 718–724. 252. Sors H, Pacouret G, Azarian R, et al. Hemodynamic effects of bolus vs. 2-h infusion of alteplase in acute massive pulmonary embolism. A randomized controlled multicenter trial. Chest 1994; 106: 712–717. 253. Verstraete M, Miller GA, Bounameaux H, et al. Intravenous and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminogen activator in the treatment of acute massive pulmonary embolism. Circulation 1988; 77: 353–360. 254. Tebbe U, Graf A, Kamke W, et al. Hemodynamic effects of double bolus reteplase versus alteplase infusion in massive pulmonary embolism. Am Heart J 1999; 138: 39–44.

255. Kline JA, Hernandez-Nino J, Jones AE. Tenecteplase to treat pulmonary embolism in the emergency department. J Thromb Thrombolysis 2007; 23: 101–105. 256. Meneveau N, Seronde MF, Blonde MC, F et al. Management of unsuccessful thrombolysis in acute massive pulmonary embolism. Chest 2006; 129: 1043–1050. 257. Daniels LB, Parker JA, Patel SR, et al. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997; 80: 184–188. 258. Konstantinides S, Tiede N, Geibel A, et al. Comparison of alteplase versus heparin for resolution of major pulmonary embolism. Am J Cardiol 1998; 82: 966–970. 259. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med 2002; 347: 1143–1150. 260. Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors. Chest 1997; 111: 1241–1245. 261. Goldhabert SZ, Kessler CM, Heit JA, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator versus a novel dosing regimen of urokinase in acute pulmonary embolism: a randomized controlled multicenter trial. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 24–30. 262. Stein PD, Hull RD, Raskob G. Risks for major bleeding from thrombolytic therapy in patients with acute pulmonary embolism. Consideration of noninvasive management. Ann Intern Med 1994; 121: 313–317. 263. Van de WF, Ardissino D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003; 24: 28–66. 264. Kirschner M. Ein durch die Trendelenburgsche Operation geheilter Fall von Embolie der Arteria pulmonalis. Arch Klin Chir 1924; 312. 265. Yalamanchili K, Fleisher AG, Lehrman SG, et al. Open pulmonary embolectomy for treatment of major pulmonary embolism. Ann Thorac Surg 2004; 77: 819–823. 266. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, et al. Modern surgical treatment of massive pulmonary embolism: results in 47 consecutive patients after rapid diagnosis and aggressive surgical approach. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 1018–1023. 267. Hsieh PC, Wang SS, Ko WJ, et al. Successful resuscitation of acute massive pulmonary embolism with extracorporeal membrane oxygenation and open embolectomy. Ann Thorac Surg 2001; 72: 266–267. 268. Misawa Y, Fuse K, Yamaguchi T, et al. Mechanical circulatory assist for pulmonary embolism. Perfusion 2000; 15: 527–529. 269. Davies MJ, Arsiwala SS, Moore HM, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for the treatment of massive pulmonary embolism. Ann Thorac Surg 1995; 60: 1801–1803. 270. Aklog L, Williams Cs, Byrne JG, Goldhaber Sz. Acute pulmonary embolectomy: a contemporary approach. Circulation 2002; 105: 1416–1419. 271. Doerge H, Schoendube FA, Voss M, et al. Surgical therapy of fulminant pulmonary embolism: early and late results. Thorac Cardiovasc Surg 1999; 47: 9–13. 272. Meyer G, Tamisier D, Sors H, et al. Pulmonary embolectomy: a 20-year experience at one center. Ann Thorac Surg 1991; 51: 232–236. 273. Gray HH, Miller GA, Paneth M. Pulmonary embolectomy: its place in the management of pulmonary embolism. Lancet 1988; 1: 1441–1445. 274. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2006; 113: 2011–2020. 275. Brady AJ, Crake T, Oakley CM. Percutaneous catheter fragmentation and distal dispersion of proximal pulmonary embolus. Lancet 1991; 338: 1186–1189. 276. Timsit JF, Reynaud P, Meyer G, Sors H. Pulmonary embolectomy by catheter device in massive pulmonary embolism. Chest 1991; 100: 655–658. 277. Greenfield LJ, Kimmell GO, McCurdy WC III. Transvenous removal of pulmonary emboli by vacuum-cup catheter technique. J Surg Res 1969; 9: 347–352. 278. Kucher N, Windecker S, Banz Y, et al. Percutaneous catheter thrombectomy device for acute pulmonary embolism: in vitro and in vivo testing. Radiology 2005; 236: 852–858. 279. Uflacker R. Interventional therapy for pulmonary embolism. J Vasc Interv Radiol 2001; 12: 147–164. 280. Barrit DW, Jordan SC. Anticoagulant treatment of pulmonary embolism: a case controlled study. Lancet 1960; 1: 1309–1312. 281. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (Suppl 3): 401S–428S. 282. Brandjes DP, Heijboer H, Buller HR, et al. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485–1489. 283. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996; 156: 1645–1649. 284. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous throm-


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei boembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994; 154: 49–56. 285. A randomised trial of subcutaneous low molecular weight heparin (CY 216) compared with intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis. A collaborative European multicentre study. Thromb Haemost 1991; 65: 251–256. 286. Hull RD, Raskob GE, Pineo GF, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 326: 975–982. 287. Perez de Llano LA, Baloira VA, Veres RA, et al. [Multicenter, prospective study comparing enoxaparin with unfractionated heparin in the treatment of submassive pulmonary thromboembolism]. Arch Bronconeumol 2003; 39: 341–345. 288. Thery C, Simonneau G, Meyer G, et al. Randomized trial of subcutaneous low-molecular-weight heparin CY 216 (Fraxiparine) compared with intravenous unfractionated heparin in the curative treatment of submassive pulmonary embolism. A dose-ranging study. Circulation 1992; 85: 1380–1389. 289. Meyer G, Brenot F, Pacouret G, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin fragmin versus intravenous unfractionated heparin in the treatment of acute non massive pulmonary embolism: an open randomized pilot study. Thromb Haemost 1995; 74: 1432–1435. 290. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecularweight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l’Embolie Pulmonaire. N Engl J Med 1997; 337: 663–669. 291. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deepvein thrombosis. Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 409–415. 292. Kirchmaier CM, Wolf H, Schafer H, et al. Efficacy of a low molecular weight heparin administered intravenously or subcutaneously in comparison with intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep venous thrombosis. Certoparin-Study Group. Int Angiol 1998; 17: 135–145. 293. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001; 134: 191–202. 294. Quinlan DJ, McQuillan A, Eikelboom JW. Low-molecular-weight heparin compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2004; 140: 175–183. 295. Samama MM, Poller L. Contemporary laboratory monitoring of low molecular weight heparins. Clin Lab Med 1995; 15: 119–123. 296. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003; 349: 1695–1702. 297. Gallus A, Jackaman J, Tillett J, et al. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet 1986; 2: 1293–1296. 298. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322: 1260–1264. 299. Junger M, Diehm C, Storiko H, T et al. Mobilization versus immobilization in the treatment of acute proximal deep venous thrombosis: a prospective, randomized, open, multicentre trial. Curr Med Res Opin 2006; 22: 593–602. 300. Partsch H, Kaulich M, MayerW. Immediate mobilisation in acute vein thrombosis reduces post-thrombotic syndrome. Int Angiol 2004; 23: 206–212. 301. Trujillo-Santos J, Perea-Milla E, Jimenez-Puente A, et al. Bed rest or ambulation in the initial treatment of patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism: findings from the RIETE registry. Chest 2005; 127: 1631–1636. 302. Kolbach DN, Sandbrink MW, Hamulyak K, et al. Nonpharmaceutical measures for prevention of post-thrombotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2004 (1): CD004174. 303. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995; 108: 978–981. 304. Rose PS, Punjabi NM, Pearse DB. Treatment of right heart thromboemboli. Chest 2002; 121: 806–814. 305. Chartier L, Bera J, Delomez M, et al. Freefloating thrombi in the right heart: diagnosis, management, and prognostic indexes in 38 consecutive patients. Circulation 1999; 99: 2779–2783. 306. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005; 23: 2123–2129. 307. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004; 22: 1944–1948. 308. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003; 139: 19–25. 309. Lagerstedt CI Olsson CG, Fagher BO, et al. Need for long-term anticoagulant treatment in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet 1985; 2: 515–518. 310. Hull R, Delmore T, Genton E, et al. Warfarin sodium versus low-dose hep-

311.

312. 313.

314. 315. 316.

317. 318. 319. 320. 321.

322. 323. 324.

325. 326. 327. 328. 329. 330. 331. 332. 333. 334. 335. 336. 337. 338.

arin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979; 301: 855–858. Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997; 336: 393–398. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis, pulmonary embolism. Research Committee of the British Thoracic Society. Lancet 1992; 340: 873–876. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1995; 332: 1661–1665. Schulman S. The effect of the duration of anticoagulation and other risk factors on the recurrence of venous thromboembolisms. Duration of Anticoagulation Study Group. Wien Med Wochenschr 1999; 149: 66–69. Joung S, Robinson B. Venous thromboembolism in cancer patients in Christchurch, 1995–1999. N Z Med J 2002; 115: 257–260. Hutten BA, Prins MH, Gent M, et al. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000; 18: 3078–3083. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146–153. Grifoni S, Vanni S, Magazzini S, et al. Association of persistent right ventricular dysfunction at hospital discharge after acute pulmonary embolism with recurrent thromboembolic events. Arch Intern Med 2006; 166: 2151–2156. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med 2006; 355: 1780–1789. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 348: 1425–1434. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 349: 631–639. Greenfield LJ, McCurdy JR, Brown PP, Elkins RC. A new intracaval filter permitting continued flow and resolution of emboli. Surgery 1973; 73: 599–606. Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the management of venous thromboembolism. Blood Rev 2005; 19: 179–202. Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism: the PREPIC (Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave) randomized study. Circulation 2005; 112: 416–422. Failla PJ, Reed KD, Summer WR, et al. Inferior vena caval filters: key considerations. Am J Med Sci 2005; 330: 82–87. Ferris EJ, McCowan TC, Carver DK, et al. Percutaneous inferior vena caval filters: follow-up of seven designs in 320 patients. Radiology 1993; 188: 851–856. Karmy-Jones R, Jurkovich GJ, Velmahos GC, et al. Practice patterns and outcomes of retrievable vena cava filters in trauma patients: an AAST multicenter study. J Trauma 2007; 62: 17–24. Pacouret G, Alison D, Pottier JM, et al. Free-floating thrombus and embolic risk in patients with angiographically confirmed proximal deep venous thrombosis. A prospective study. Arch Intern Med 1997; 157: 305–308. Rutherford SE, Phelan JP. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1991; 18: 345–370. Sullivan EA, Ford JB, Chambers G, et al. Maternal mortality in Australia, 1973–1996. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004; 44: 452–457. Chan WS, Ray JG, Murray S, et al. Suspected pulmonary embolism in pregnancy: clinical presentation, results of lung scanning, and subsequent maternal and pediatric outcomes. Arch Intern Med 2002; 162: 1170–1175. Ang CK, Tan TH, Walters WA, Wood C. Postural influence on maternal capillary oxygen and carbon dioxide tension. Br Med J 1969; 4: 201–203. Ginsberg JS, Hirsh J, Rainbow AJ, Coates G. Risks to the fetus of radiologic procedures used in the diagnosis of maternal venous thromboembolic disease. Thromb Haemost 1989; 61: 189–196. Winer-Muram HT, Boone JM, Brown HL, et al. Pulmonary embolism in pregnant patients: fetal radiation dose with helical CT. Radiology 2002; 224: 487–492. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. BJOG 2001; 108: 1134–1140. Rodie VA, Thomson AJ, Stewart FM, et al. Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a case series. BJOG 2002; 109: 1020–1024. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, et al. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (Suppl 3): 627S–644S. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, et al. Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline. Ann Intern Med


Az akut tüdõembólia diagnózisának és kezelésének irányelvei 2007; 146: 211–222. 339. Shaul WL, Hall JG. Multiple congenital anomalies associated with oral anticoagulants. Am J Obstet Gynecol 1977; 127: 191–198. 340. Toglia MR, Weg JG. Venous thromboembolism during pregnancy. N Engl J Med 1996; 335: 108–114. 341. Turrentine MA, Braems G, Ramirez MM. Use of thrombolytics for the treatment of thromboembolic disease during pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 534–541. 342. Hettiarachchi RJ, Lok J, Prins MH, et al. Undiagnosed malignancy in patients with deep vein thrombosis: incidence, risk indicators, and diagnosis. Cancer 1998; 83: 180–185. 343. Monreal M, Fernandez-Llamazares J, Perandreu J, et al. Occult cancer in patients with venous thromboembolism: which patients, which cancers. Thromb Haemost 1997; 78: 1316–1318. 344. Schulman S, Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial. N Engl J Med 2000; 342: 1953–1958. 345. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a populationbased case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809–815. 346. Rivkin SE, Green S, Metch B, et al. Adjuvant CMFVP versus tamoxifen versus concurrent CMFVP and tamoxifen for postmenopausal, node-positive, and estrogen receptor-positive breast cancer patients: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1994; 12: 2078–2085. 347. Desai AA, Vogelzang NJ, Rini BI, et al. A high rate of venous thromboembolism in a multi-institutional phase II trial of weekly intravenous gemcitabine with continuous infusion fluorouracil and daily thalidomide in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2002; 95: 1629–1636. 348. Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, et al. Increased risk of deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood 2001; 98: 1614–1615. 349. Piccioli A, Prandoni P. Idiopathic venous thromboembolism as a first manifestation of cancer. Haemostasis 2001; 31 (Suppl 1): 37–39. 350. Piccioli A, Lensing AW, Prins MH, et al. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost 2004; 2: 884–889. 351. Cornuz J, Pearson SD, Creager MA, et al. Importance of findings on the initial evaluation for cancer in patients with symptomatic idiopathic deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 785–793. 352. Prins MH, Hettiarachchi RJ, Lensing AW, et al. Newly diagnosed malignancy in patients with venous thromboembolism. Search or wait and see? Thromb Haemost 1997; 78: 121–125. 353. Monreal M, Lensing AW, Prins MH, et al. Screening for occult cancer in patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2004; 2: 876–881. 354. Zacharski LR, Henderson WG, Rickles FR, et al. Effect of warfarin anticoagulation on survival in carcinoma of the lung, colon, head and neck, and prostate. Final report of VA Cooperative Study #75. Cancer 1984; 53: 2046–2052. 355. Hettiarachchi RJ, Smorenburg SM, Ginsberg J, et al. Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread. Thromb Haemost 1999; 82: 947–952. 356. Chapoutot L, Nazeyrollas P, Metz D, et al. Floating right heart thrombi and pulmonary embolism: diagnosis, outcome and therapeutic management. Cardiology 1996; 87: 169–174. 357. The European Cooperative Study on the clinical significance of right heart thrombi. European Working Group on Echocardiography. Eur Heart J 1989; 10: 1046–1059. 358. Kinney EL, Wright RJ. Efficacy of treatment of patients with echocardiographically detected right-sided heart thrombi: a meta-analysis. Am Heart J 1989; 118: 569–573. 359. Mathew TC, Ramsaran EK, Aragam JR. Impending paradoxic embolism in acute pulmonary embolism: diagnosis by transesophageal echocardiography and treatment by emergent surgery. Am Heart J 1995; 129: 826–827. 360. Zerio C, Canterin FA, Pavan D, et al. Spontaneous closure of a patent foramen ovale and disappearance of impending paradoxical embolism after fibrinolytic therapy in the course of massive pulmonary embolism. Am J Cardiol 1995; 76: 422–424. 361. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: diagnosis and management. Circulation 2004; 110: e454–e458. 362. Bauer TL, Arepally G, Konkle BA, et al. Prevalence of heparin-associated antibodies without thrombosis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. Circulation 1997; 95: 1242–1246. 363. Morris TA, Castrejon S, Devendra G, et al. No difference in risk for thrombocytopenia during treatment of pulmonary embolism and deep venous thrombosis with either low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin: a metaanalysis. Chest 2007; 132: 1131–1139. 364. Hirsh J, Heddle N, Kelton JG. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia: a critical review. Arch Intern Med 2004; 164: 361–369. 365. Greinacher A, Volpel H, Janssens U, et al. Recombinant hirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study. Circulation 1999; 99: 73–80. 366. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia

associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007; 356: 2653–2655. 367. Moser KM, Auger WR, Fedullo PF. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 1990; 81: 1735–1743. 368. Rubin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, et al. Current and future management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from diagnosis to treatment responses. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 601–607. 369. Coulden R. State-of-the-art imaging techniques in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 577–583. 370. Doyle RL, McCrory D, Channick RN, et al. Surgical treatments/ interventions for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126 (Suppl 1): 63S–71S. 371. Klepetko W, Mayer E, Sandoval J, et al. Interventional and surgical modalities of treatment for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl 12 S): 73S–80S. 372. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg 2003; 76: 1457–1462. 373. Thistlethwaite PA, Mo M, Madani MM, et al. Operative classification of thromboembolic disease determines outcome after pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203–1211. 374. Mayer E, Dahm M, Hake U, et al. Mid-term results of pulmonary thromboendarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 1996; 61: 1788–1792. 375. Archibald CJ, Auger WR, Fedullo PF, et al. Long-term outcome after pulmonary thromboendarterectomy. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 523–528. 376. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, et al. Improved outcomes in medically and surgically treated chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1122–1127. 377. Pengo V, Prandoni P. From acute pulmonary embolism to chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Ital Heart J 2005; 6: 830–833. 378. Kuhlman JE, Fishman EK, Teigen C. Pulmonary septic emboli: diagnosis with CT. Radiology 1990; 174: 211–213. 379. Huang RM, Naidich DP, Lubat E, et al. Septic pulmonary emboli: CT-radiographic correlation. AJR Am J Roentgenol 1989; 153: 41–45. 380. Bach MC, Roediger JH, Rinder HM. Septic anaerobic jugular phlebitis with pulmonary embolism: problems in management. Rev Infect Dis 1988; 10: 424–427. 381. Horstkotte D, Follath F, Gutschik E, et al. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis executive summary: the task force on infective endocarditis of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 267–276. 382. Uflacker R, Lima S, Melichar AC. Intravascular foreign bodies: percutaneous retrieval. Radiology 1986; 160: 731–735. 383. Egglin TK, Dickey KW, Rosenblatt M, et al. Retrieval of intravascular foreign bodies: experience in 32 cases. AJR Am J Roentgenol 1995; 164: 1259–1264. 384. Dotter CT, Rosch J, Bilbao MK. Transluminal extraction of catheter and guide fragments from the heart and great vessels; 29 collected cases. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1971; 111: 467–472. 385. Propp DA, Cline D, Hennenfent BR. Catheter embolism. J Emerg Med 1988; 6: 17–21. 386. Steiner S, Schwalen A, Heintzen MP, Strauer BE. (Catheter embolization into the pulmonary artery. Interventional therapy of a rare form of pulmonary embolism). Pneumologie 2003; 57: 19–21. 387. Gabelmann A, Kramer S, Gorich J. Percutaneous retrieval of lost or misplaced intravascular objects. AJR Am J Roentgenol 2001; 176: 1509–1513. 388. Mellor A, Soni N. Fat embolism. Anaesthesia 2001; 56: 145–154. 389. Pell AC, Hughes D, Keating J, et al. Brief report: fulminating fat embolism syndrome caused by paradoxical embolism through a patent foramen ovale. N Engl J Med 1993; 329: 926–929. 390. Sevitt S. The significance and pathology of fat embolism. Ann Clin Res 1977; 9: 173–180. 391. Laub DR Jr, Laub DR. Fat embolism syndrome after liposuction: a case report and review of the literature. Ann Plast Surg 1990; 25: 48–52. 392. El Ebiary M, Torres A, Ramirez J, et al. Lipid deposition during the longterm infusion of propofol. Crit Care Med 1995; 23: 1928–1930. 393. Schulz F, Trubner K, Hildebrand E. Fatal fat embolism in acute hepatic necrosis with associated fatty liver. Am J Forensic Med Pathol 1996; 17: 264–268. 394. Rossi SE, Goodman PC, Franquet T. Nonthrombotic pulmonary emboli. AJR Am J Roentgenol 2000; 174: 1499–1508. 395. Mirski MA, Lele AV, Fitzsimmons L, et al. Diagnosis and treatment of vascular air embolism. Anesthesiology 2007; 106: 164–177. 396. Toung TJ, Rossberg MI, Hutchins GM. Volume of air in a lethal venous air embolism. Anesthesiology 2001; 94: 360–361. 397. Orebaugh SL. Venous air embolism: clinical and experimental considerations. Crit Care Med 1992; 20: 1169–1177. 398. O’Shea A, Eappen S. Amniotic fluid embolism. Int Anesthesiol Clin 2007; 45: 17–28. 399. Schriner RW, Ryu JH, Edwards WD. Microscopic pulmonary tumor embolism causing subacute cor pulmonale: a difficult antemortem diagnosis. Mayo Clin Proc 1991; 66: 143–148.


SCIENTIFIC JOURNAL OF THE HUNGARIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY ESC GUIDELINE. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism

Recommend Documents