FACULTEIT GENEESKUNDE EN FARMACIE Dienst Geriatrie, Interne Geneeskunde Dienst Gerontologie
Sarcopenie en de oudere electieve abdominale chirurgiepatiënt: Een farmaceutische interventiestudie
Thesis neergelegd voor het behalen van de graad van Master in de Geneeskunde
Debain Aziz Academiejaar 2013 – 2014 Promotor: Prof. Dr. I. Beyer Co-promotor: Prof. I. Bautmans
1
Farmacologische
interventiestudie
bij
oudere
electieve
abdominale
heelkundepatiënten: knijpkracht, gemoedstoestand, malnutritie Objectief. postoperatief wordt bij ouderen vaak een daling van de spierfunctie, sterke vermoeidheid en algemeen een trager postoperatief herstel geobserveerd. Men moet zich afvragen of dit beïnvloed kan worden door in te werken op inflammatoire processen die heelkunde met zich meebrengt. Methoden. Tijdens een dubbel-blinde placebo gecontroleerde gerandomiseerde studie uitgevoerd in het UZ Brussel, werden 18 patiënten die electieve abdominale heelkunde ondergingen, geëxamineerd naar spierfunctie (knijpkracht, spiervermoeibaarheid), zelfervaren mentale status en vermoeidheid (VAS-vermoeidheid, POMS en SRS schalen), pijn (VAS-pijn), lichaamssamenstelling (bio-impedantiemetrie (BIA)) en inflammatie. De interventie bestond uit eenderzijds toediening van Molsidomine of Fenofibrate vanaf dag 1 voor de operatie tot 1 week nadien of een subcutane injectie van Etanercept een dag preoperatief of placebo. Inclusiecriteria omvatten: studiepersonen moesten minstens een dag voor de operatie en 4 dagen na afloop aanwezig zijn in het ziekenhuis, ze moesten ouder dan 60 jaar zijn en pre-operatief mochten ze geen belangrijke inflammatie te vertonen (CRP < 10mg/L) . Informed consent moest worden verkregen. Resultaten: Geen significante voorlopige resultaten kunnen worden meegedeeld. Er kon geen baselinecorrelatie worden aangetoond tussen de knijpracht en de nutritionele toestand van de patiënt. Een matige negatieve correlatie werd waargenomen tussen de gemoedstoestand (POMS) en de knijpkracht bij de totale populatie en bij de mannelijke subpopulatie. Conclusies. Gezien de grootte van de steekproef, laten deze voorlopige resultaten niet toe conclusies te trekken. Er werd gekozen de randomisatiesleutel niet te breken voor het einde van de studie, waardoor het belang van de interventies nog niet kon worden nagegaan. De voorlopige resultaten lijken ondanks hun beperkte significantie aan te sluiten bij de bestaande literatuur.
2
Voorwoord met betrekking tot verwerking In augustus 2014 werd mij gevraagd deel te nemen aan de Fria-Fatsurg studie. Deze studie omhelst een populatie van patiënten die electieve abdominale heelkunde ondergaan. Het doel is met anti-inflammatoire medicamenteuze interventies het verlies aan spiermassa en spierkracht te verminderen in de postoperatieve setting. De randomisatiesleutel zal niet worden opgeheven in mei 2014, gezien er op dat moment niet voldoende patiënten geïncludeerd zullen zijn. Hierdoor trachtte ik mij verder toe te spitsen op de pre-operatieve status van deze patiënten en tracht ik in te gaan op hun nutritionele toestand en hun gemoedstoestand pre-operatief.
3
Inhoudstabel 1.Inleiding...……………………………………………………………………………...p.5 1.1. Sarcopenie………………………………………………………………….…...p.5 1.2. Etiologie……………………………………………………………………..….p.8 1.3. Inflammatie in de post-operatieve status……………………………………....p.13 2. Probleemstelling..…………………………………………………………………….p.14 3. Onderzoeksvraag ….……………………………………………………………...…p.16 4. Resultaten ….……………………………………………………………………….p.18 4.1. Bepaling doelgroep……..………………………………..…………………….p.18 4.2. Onderzoeksmethodiek……...……………………………………………...…...p.18 4.3. Screening en inclusies…...…..………………………………………………....p.21 4.4. Statistische analyse…………………………………………………………….p.22 4.5. Discussie…………………………………………………………………….…p.24 5. Algemeen besluit …………………………………………………………………….p.25 6. Referenties ………….………………………………………………………………..p.27 7. Bijlagen………………………………………………………………………………..p.32
4
1. Inleiding 1.1. Sarcopenie Sarcopenie is een syndroom dat gekarakteriseerd wordt door het verlies aan spiermassa, spierkracht en performantie (1-4). Een lage spiermassa wordt hierbij gedefinieerd als een afname in de appendiculaire skeletspiermassa van 2 standaarddeviaties ten opzichte van het gemiddelde voor de jonge volwassene (5). De klinische relevantie van sarcopenie wordt al snel duidelijk wanneer we in cross-sectionele studies zien dat ouderen boven de 70 jaar bij hun dagdagelijkse activiteiten krachten gebruiken die zeer kort bij hun maximaal vermogen liggen (6). Het syndroom wordt geassocieerd aan een verminderde autonomie (7). Wanneer we ons baseren op een vaak gebruikte indicator van sarcopenie, de knijpkracht (8), dan zien we dat lage waarden onmiskenbaar geässocieerd zijn met een hogere overall mortaliteit (8). Al decennia lang wordt de reversibiliteit van sarcopenie onderzocht gezien dit een belangrijke vooruitgang zou betekenen op het vlak van autonomiebehoud in onze samenleving (9). Hoewel etiologische factoren die de progressie van sarcopenie kunnen versnellen, dienen te worden onderzocht op hun reversibiliteit,
betreft sarcopenie waarschijnlijk een
onvermijdbare aandoening (10). Wanneer we kijken naar het fenotype van fysieke frailty zoals voorgesteld door Fried et al (11),
zien we een belangrijke overlap tussen beide syndromen wanneer we het over
krachtverlies en verlies aan spiermassa hebben. Op deze manier heeft sarcopenie ook zijn impact op autonomieverlies en valproblematiek bij oudere personen (12) . Over de wereldwijde prevalentie en incidentie van sarcopenie kunnen weinig harde cijfers gecommuniceerd worden, gezien hiervoor verschillende diagnostische procedures worden 5
gebruikt en de cut-off waarden anno 2014 nog het steeds het onderwerp zijn van discussie (13). Vanaf de leeftijd van 40 jaar begint ieder individu een verlies aan spiermassa te vertonen (14). Dit verlies omvat ongeveer 8% per decade tot de leeftijd van 70 jaar, na dewelke dit verlies toeneemt tot 15% per decade (13). Na de leeftijd van 80 jaar bedraagt de afname 25-40% per decade (13). De prevalentie van sarcopenie neemt gradueel toe met de ouderwordende populatie (13). Dit verlies aan spiermassa is universeel maar niet uniform : meestal is het spiermassaverlies groter t.h.v. de onderste extremiteiten dan t.h.v. de armen (15). Type II fast twitch vezels worden hierbij meer aangetast dan de tragere Type I vezels (15). Beide vezels zijn zwakker bij ouderen, wat een intrensiek defect suggereert in de contractiële proteïnes (16). In elke spierbundel neemt de grootte van de myofibrillen af, gevolgd door het aantal myofibrillen (15). Deze myofibrillen zullen tevens een andere oriëntatie vertonen (17-20). Het aantal motorunits in een spier neemt vanaf de leeftijd van 50 jaar, af met als gevolg een hypertrofie van de overgebleven motor units(15). Synaptische remodeling blijft in dezelfde mate aanwezig op oudere leeftijd, maar deze neuromusculaire innervaties zijn vaker onstabiel (21). Er is sprake van een belangrijke infiltratie van bindweefsel en vet in de oudere spieren . Tevens is er een belangrijke vetopstapeling intervisceraal en tussen de spiercellen (22). Een uitgebreide etiologisch overzicht voor sarcopenie volgt in 1.2. De gouden standard in een klinische setting voor de diagnose van het verlies aan spiermassa wordt gesteld door middel van Dual-energy X-ray absorptiemetrie (DEXA), maar kan ook mits adequate maar afgenomen sensitiviteit en specificiteit gesteld worden door bioelektrische impedantiemeting (BIA) of door een berekende nierfunctiegecorrigeerde creatinine-excretie (1-3,23,24). Beeldvormingstechnieken zoals Computed tomography (CT) en magnetische resonantie (MRI) hebben een hoge specificiteit en sensitiviteit, maar worden in de klinische praktijk liever vermeden, gezien hun kostprijs (13). De uiteindelijke diagnose van sarcopenie omhelst de combinatie van een klinische achteruitgang (krachtverlies) en een geobjectiveerd verlies aan spiermassa . Wanneer enkel het spierverlies wordt geobjectiveerd spreekt men van de pre-sarcopene patiënt (25).
6
Sarcopenie dient als syndroom te worden onderscheiden van andere oorzaken van onintentioneel gewichtsverlies, zoals cachexie en anorexie (26). Hierbij dient de kanttekening geplaatst te worden dat sarcopenie niet per definitie wordt vergezeld door verlies aan totaal lichaamsgewicht, maar ook voorkomt bij obese patiënten (Sarcopene obesitas) (27). In dit laatste geval heeft sarcopenie een synergetisch effect op metabole aandoeningen, cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit (28). Bij anorexie dat wordt gelijkgesteld aan een afname in de eetlust, worden multifactoriële psychologische factoren naar voor geschoven als etiologie (29). Bepaalde medicatie-inname, acute ziektebeelden en cognitieve achteruitgang
en andere alteraties in het centrale
zenuwstelsel (CZS) worden eveneens geassocieerd aan dit syndroom (30). In geval van cachexie is er steeds sprake van een complex metabool syndroom dat aan de grondslag een geassocieerde aandoening of chronische inflammatie heeft (31). Het wordt geassocieerd met een toegenomen morbiditeit, anorexie, inflammatie, insulineresistentie, en een toename van proteolyse thv de spier. Gezien cachexie losstaat van vasten, leeftijdsgerelateerde spierafbraak, mentale toestand of endocrinologische oorzaken, reageert deze vaak slecht op nutritionele interventies (31). Tabel 1:Vergelijking van de aspecten van anorexie, cachexia en sarcopenie (26) (+aanwezig ; -afwezig) Anorexia
Anorexia Cachexia Sarcopenia + ++ −
Weight loss
+
++
+/−
Fat loss
++
++
−
Muscle loss
+
+++
++
Proteolysis
−
++
+
Hypertriglyceridemia
−
++
+
Anaemia
+
++
−
Insulin resistance
−
++
+
Elevated cytokines
+/−
++
+/−
++
−
Increased C-reactive protein −
7
Bij mogelijke interventies bij sarcopenie dient op de eerste plaats het promoten van fysieke activiteit vermeld te worden en dan in het bijzonder weerstandstraining (23). Met 3 begeleide sessies per week aan een hoge intensiteit bekomt men hierbij de beste resultaten en dit reeds na oefenprogramma’s van 6-8 weken (10). Ook bij personen boven de leeftijd van 90 jaar ziet men eenzelfde trend (17). Een kwaliteitsvolle aminozurenrijke voeding werd reeds geassocieerd met een stimulatie van het spieranabolisme maar er dient voorbehoud aangetekend te worden voor de praktische implementatie van dergelijke eiwitsuppletie bij ouderen, gezien de prevalentie van nierfunctiestoornissen in deze populatie (10,23). Over de rol van vitamine D in het spiermetabolisme zijn nog multipele studies lopende, maar tot op heden blijft vitamine D suppletie een eenvoudige en ongevaarlijke maatregel die aan te raden blijft bij elke oudere met een tekort en
blijft tevens de enige aan te raden
farmacologische behandeling voor sarcopenie (32).
1.2. Etiologie Etiologisch kan een onderscheid gemaakt worden tussen eenderzijds intrensieke en extrensieke factoren die sarcopenie beïnvloeden. (17) 1.2.1. Endogene factoren Gestegen katabolisme 1. Er bestaat een ouderdomsgeassocieerde verhoging van pro-inflammatoire cytokines die onafhankelijk is aan chronische inflammatoire toestanden van het metabolisme (17,23,24). In meerdere studies worden oorzakelijke verbanden gelegd tussen de concentraties aan proinflammatoire cytokines, zoals IL-6 en TNF-α en hun invloed op afgenomen spiermassa, spierkracht en een hoger risico op autonomieverlies bij ouderen (17,24,33). Ook is een status van chronische laaggradige inflammatie, met gestegen CRP, TNF-α en IL-6 geassocieerd met het syndroom van frailty (33,34). Bij toenemende leeftijd zien we een stijging van bepaalde circulerende inflammatoire componenten, o.a. TNF-α, IL-6, IL-1 receptor antagonisten (IL-1Ra), soluble TNF receptor (sTNFR1), acute fase proteïnen zoals CRP, serum amyloid A en een verhoogd aantal 8
neutrofielen.
Er
worden
progressieve
stijgingen
van
glucocorticoïd-
en
catecholamineconcentraties gezien, alsook een gedaalde concentratie van groei- en geslachtshormonen.
Deze concentraties die hierbij gezien worden zijn in het niets te
vergelijken met die van chronische stresstoestanden, zoals chronische infecties of langdurige intensieve opnames. Toch hebben deze cytokines hun invloed op mutlipele pathologische fenomen zoals sarcopenie,
osteoporose,
atherosclerose, verminderde werking van het
immuunsysteem, neoplasiën, obesitas en neurodegeneratieve ziekten (10,32,35). 2. Vetweefsel, dat met de leeftijd procentueel toeneemt,
produceert verscheidene pro-
inflammatoire cytokines, zoals TNF-α, IL-6 en IL-1, welke alle drie geassocieerd zijn aan obesitas en sarcopenie (20,23,24). Gedaald anabolisme 1. Het Body Cell Mass (BCM), waartoe het skeletspierweefsel behoord, neemt af bij toenemende leeftijd. Deze BCM omvat zuurstofverbruikende, glucoseoxiderende
en
arbeidsverrichtende weefsels (36). 2. Er is een verlies aan type II vezels: door een verlies aan actieve motor units treedt er atrofie op. De resterende motorneuronen zullen deze ontkoppelde vezels proberen te ondersteunen, waardoor de overblijvende motor units (voornamelijk type 1) in omvang toenemen. Dit draagt bij tot een verminderde coördinatie en spierkracht bij ouderen (10,20,37). Doordat type I vezels in mindere mate worden aangetast, is bij ouderen de kracht relatief meer aangetast dan het uithoudingsvermogen. 3.
Hormonale factoren :
een afname van het vrij testosteron en postmenopauzale daling
oestrogeenconcentratie. Dit laatste punt is omstreden, gezien deze daling leidt tot stijging van Il-6, TNF alpha en SHBG. Verder dient rekening gehouden te worden met een daling in groeihormoon, insuline-like growht factor-1 (IGF-1), vitamine D en een stijging in het parathyroïd hormoon, zoals frequent gezien bij ouderen (38). GH en IGF-I zijn anabole hormonen, die de proliferatie en differentiatie van satellietcellen activeren en de proteïnesynthese in spiervezels verhogen. Op deze manier kan de leeftijdsgebonden afname van deze hormonen dus ook sarcopenie in de hand werken. Insuline stimuleert eveneens de synthese van spiereiwitten, al is het nog niet 9
helemaal duidelijk of de toenemende insulineresistentie die optreedt met de leeftijd sarcopenie mee in de hand werkt (10,23). Substitutietherapie met Testosteron bewees reeds zijn effect op anabole regeneratie van spiermassa, maar de nefaste eigenschappen van deze toediening wegen niet op tegen de voordelen ervan (39). 1.2.2. Exogene factoren Gedaald anabolisme 1. Sedentaire levensstijl (23): dit is echter niet onvermijdelijk indien non-handicaperende immobilisatie en kan bestreden worden door een oefenprogramma (23,32) (zie ook interventies bij sarcopenie). 2. Verminderde spiereiwitsynthese is het geval bij ongeveer 30% van de ouderen en is ten dele te wijten aan een verhoogde leeftijd, maar ook aan concomittante pathologiën. 3. Verminderde nutritie met een verminderde anabole respons van spierweefsel op nutriënten zoals essentiële aminozuren. Vermoedelijk speelt perifere insulineresistentie t.h.v. de spier hierbij een belangrijke rol (10). 4. Er is aangetoond dat oudere vrouwen met osteoporose en hypovitaminose D bij aanmelding een slechtere knijpkracht hebben, dan deze met een normaal vitamine D gehalte (17). Gestegen katabolisme (zie ook figuur 1) 1. Bij metabole stress, zoals dit het geval is bij heelkunde treedt een inflammatoire respons op, o.a. via een verhoogde concentratie van circulerend IL-6 en TNF-alpha (40-42). Deze inflammatoire respons is afhankelijk van type heelkunde, de invasiviteit ervan en de leeftijd van de patiënt (20,43). De inflammatoire respons heeft verscheidene effecten. Er wordt een daling van de spierkracht en
spieruithouding
waargenomen
met
geassocieerde immobilisatie). Vermoedelijk
een
toegenomen
vermoeidheidsgevoel
(en
is er sprake van een toegenomen perifere
insuline resistentie (23,41). 10
Door middel van cross-sectionele (17) en longitudinale studies ( 44-47) werd de pivotale rol van inflammatie in het ontstaan van sarcopenie recent herkend (48). Met een toegenomen impact wanneer deze inflammatie optreedt op oudere leeftijd (25). Sarcopenie is eveneens deels te wijten aan een verstoord evenwicht tussen aanmaak van spiereigen proteïnes en de afbraak hiervan. Multipele pathways zijn hierbij reeds beschreven die mechanische links aantonen tussen inflammatie enerzijds en spierzwakte anderzijds (32). Wat er wordt waargenomen is cytokine geïnduceerde activatie van caspases en calpaïnes, een toegenomen cellulaire productie van reactieve zuurstofradicalen, een opregulatie van de Nuclear factor-kappa B (NFκB) receptor, een toegenomen expressie van ligases uit het Ubiquitine systeem en uiteindelijk een activatie van het Ubiquitine-proteasoom systeem. Hierbij dient vermeld dat spierzwakte als gevolg van immobilisatie dezelfde moleculaire basis heeft in zowel laaggradige als hooggradige atrofie van de spieren (50,51). 1.2.3. Etiologie: Besluit Bij Sarcopenie bestaan er multipele links tussen de onderliggende anabole factoren en de inflammatoire cytokines die vooral een katabool effect in de hand werken. Oestrogenen en Testosteron downreguleren normaal gezien TNF-a en IL-6 en de toename aan inflammatoire cytokines zou dus wel eens voor een deel te maken kunnen hebben met de relatieve tekorten aan deze steroïden (52). Lage IGF-1 niveaus stimuleren eveneens IL-6 en IGF-1 en hebben zowel in vivo als in vitro de neiging om IL-6 te gaan downreguleren wat op zijn beurt dus bijdraagt tot het verlies aan motor neuronen (grootte en hoeveelheid)(53). Het verlies aan motorneuronen kan ook verklaard worden door TNF-a geïnduceerde NF kappa B activatie die de excitotoxiciteit van glutamaat potentialiseert (21). De heat shock proteïn repons (hsp-respons),
een mechanischme geïnduceerd door
inflammatie dat eiwitten beschermt tegen degradatie en nieuw aangemaakte eiwitten stabiliseert, zou aangetast zijn bij oudere leeftijd (42,53,54). Dit fenomeen zou eveneens kunnen bijdragen aan een verminderde aanmaak van spiereigen eiwitten (23). 11
De hsp-respons heeft eveneens anti-oxidatieve effecten en helpt bij spierherstel. Dit laatste werd reeds aangetoond in HSP-70 deficiënte muismodellen (52). Figuur 1: overzicht van proteolytische pathways in de skeletspier (45) Zowel TNF-α (door activatie van zijn receptor op het celoppervlak) en calpaïnes (via de calcium-geactiveerde pathway) induceren myofilamentaire degradatie door middel van caspase-3-activatie (1 en 2 op figuur). TNFalfa induceert eveneens NFkB upregulatie (door suppressie van zijn inhibitor IKK), waardoor Ubiquitine-ligase productie geactiveerd wordt. Dit resulteert in de vorming van Ubiquitine aan de eiwitten (in het bijzonder gedissocieerde actine en myosine myofilamenten). Uiteindelijk zullen de Ubiquitine-gemerkte proteïnes het 20S proteasoom binnentreden om daar afgebroken te worden tot individuele aminozuren (3 op figuur) (69).
12
1.3. Sarcopenie en post-operatieve inflammatie Door het verhogen van de afbraak van myofibrillen interferen de pro-inflammatoire cytokines rechtstreeks met spierafbraak. Indirect door het verminderen van proteïnesynthese (10). De verhoogde afbraak van eiwitten wordt bewerkstelligd via activatie van het Ubiquitineafhankelijke proteolytische systeem dat leidt tot verhoogde degradatie van spierproteïnen. Het katabool cytokine IL-6 is betrokken bij de regulatie van spierproteïne turnover. Deze activatie draagt bij aan de activatie van NFκB (10). Dit NFκB is betrokken bij de opregulatie van myofibrillaire proteolyse door het proteasoom, en bij de suppressie van myofibrilsynthese (10). TNF α tast de spierproteïnesynthese aan door de translationele efficiëntie en initiatie te verminderen. Een indirect effect van TNF-alpha op het metabolisme van spiereiwitten kan ook zijn inhiberende eigenschappen op de werking van insuline zijn. Insuline kan namelijk spiereiwitsynthese stimuleren en eiwitafbraak verminderen. Er bestaan nog vele andere inflammatoire factoren die gelijkaardige eigenschappen bezitten (10).
Deze
inflammatoire
processen
worden
waarschijnlijk
versterkt
door
een
leeftijdsgebonden achteruitgang van de cellulaire beschermingsmechanismen, zoals we eerder de hsp-respons beschreven. Hsp’s worden intensief geproduceerd bij verscheidene stress-situaties (bvb. heelkunde, oxidatieve stress en infecties) en beschermen dan de cellulaire integriteit door op te treden als ‘beschermmoleculen’
(chaperones)
voor
intracellulaire
eiwitten.
Veranderingen
in
bijvoorbeeld de Hsp70 expressie spelen hun rol in leeftijdsgerelateerde dysfuncties zoals sarcopenie. Ongestimuleerde basale concentraties van verscheidene Hsp lijken toe te nemen met de leeftijd, wat erop wijst dat een continue, laaggradige beschadiging plaatsvindt. Deze basale toename van de hsp-respons staat in verband met de graad van inflammatie. Anderzijds is aangetoond dat stress geïnduceerde Hsp70 expressie significant afneemt bij het ouder worden (zie boven) . Men kan besluiten dat, hoewel de Hsp beschermingsmechanismen gestimuleerd worden door veroudering, de bescherming die geboden wordt in verhouding veel lager is op hogere leeftijd (17). Zoals we reeds besproken hebben bij de mogelijke interventies reageert spiermassa op oefenprogramma's. Hierbij reageren cellen onder stress 13
beter na een oefentherapie, wat erop wijst dat de leeftijdsgebonden onderdrukking geneutraliseerd werd (17,55).
14
3. Probleemstelling Een recent uitgevoerde prospectieve studie (Bautmans et al 2010) onderzocht de relatie tussen een systemische inflammatoire respons geïnduceerd door heelkunde, de leeftijd, de spieruithouding en het posteropatieve vermoeidheidsgevoel. De leeftijd van de bestudeerde patiënten varieerde tussen 24 en 91 jaar. Een bepaling van de knijpkracht, het spieruithoudingsvermogen, subjectieve parameters van vermoeidheid en pijn, en tot slot circulerende parameters van inflammatie (CRP, IL-6, TNFα), werden uitgevoerd voor de heelkundige ingreep en tevens op de 2 en 4 dag nadien. De subjectieve parameters werden bepaald aan de hand van een gestandaardiseerde vragenlijst, namelijk de Dutch Shortened Profile Of Mood States (POMS) (20). Alle parameters betreffende fysieke capaciteit en zelf-ervaren vermoeidheid bleken in verband te staan met de heelkunde gerelateerde inflammatie. De inflammatoire respons is dus gerelateerd aan verminderde spieruithouding en een toename van de subjectieve vermoeidheid die de patiënt ervaart. Dit effect bleek hoger wanneer de patiënt ouder is (20,33). De hypothese men hieruit opstelde is dat post-operatief herstel van oudere patiënten mogelijk positief kan beïnvloed worden door in te werken op bepaalde inflammatoire paden op cellulair niveau. Aangezien omtrent dit onderwerp weinig literatuur bestaat, behandelt de Fria-Fatsurg studie, aan dewelke ik deelnam, een prospectief onderzoek opgezet rond deze hypothese. Omdat blindering binnen de Fria-Fatsurg studie niet opgeheven kon worden eind mei 2014 gezien er op dat moment nog niet genoeg ( uiteindelijk 18/100 (25/subpopulatie sample size calculation)) patiënten geïncludeerd zouden zijn, bleven we achter met een populatie van 18 studiepatiënten boven de 60 jaar waarvan we als gegevens weerhielden: Bij opname : de serum albumine-concentratie , het CRP dat obligaat onder 10 mg/l ligt, een knijpkracht en BIA-assessment, een ingevulde Dutch Shortened Profile of Mood States (POMS), een ingevulde Surgical Recovery Scale (SRS) en een Mini Nutritional Assessment (MNA), een schaal die kan weerhouden worden als de screeningstool met de hoogste sensitiviteit (>83%) en specificiteit (>90%) voor de detectie van malnutritie in ouderen (56).
15
Postoperatief dag 2,4,8 en 30: een ingevulde POMS en SRS, een knijpkrachtmeting en een BIA-assessment bij patiënten waarvan we niet weten of zij wel degelijk een medicamenteuze therapie toegediend kregen. Laboresultaten zullen eind mei 2014 niet voorhanden zijn, gezien deze bepaald worden per 80 stalen. Verder zal uit het de resultaten van de screening (zie resultaten) blijken dat deze studie verschillende oncologische patiënten includeert gezien deze vaak de vooropgestelde ligtijd bereiken. (n=14 oncologische heelkunde / n=18 totale inclusieaantal)
16
3. Onderzoeksvraag Bij het opstellen van een onderzoeksvraag in het kader van mijn eindwerk diende ik mij, gezien definitieve resultaten niet voorhanden zullen zijn, een alternatieve vraag te stellen aangaande de geselecteerde populatie van patiënten. Deze zal niet in het minst afwijken van de oorspronkelijke onderzoeksvraag. Onderzoeksvraag Fria-Fatsurg (Bautmans I, Beyer I et all) “ Kan post-operatief herstel beïnvloed worden door farmacologisch in te grijpen op inflammatoire processen? “ Alternatieve onderzoeksvraag: “ Kan men een associatie vinden tussen de algemene mentale toestand van de patiënt en/of zijn nutritionele status met baselinespierkracht bij patiënten in de pre-operatieve status ?” We weten
uit de theoretische achtergrond dat een depressieve gemoedstoestand vaak
voorkomt bij oudere patiënten, zeker wanneer deze geïnstitutionaliseerd zijn in een RVT en/of opgenomen zijn in een ziekenhuisomgeving. Verscheidene observationele studies geven aan dat deze gemoedstoestand het risico op malnutritie fors doet toenemen.
Een recente cross-sectionele studie bij 337 ambulante
patiënten uit 2013 trachtte deze resultaten te koppelen aan anthropometrische indicatoren die vaak gebruikt worden in de Geriatrie/Gerontologie. Men vond een belangrijke prevalentie van depressie in deze oudere populatie (mean 63,1 +/- 8,1 J) wanneers men de Geriatric Depression scale (GDS) gebruikte (43,62%) en er werd een belangrijke associatie aangetoond tussen depressie en malnutritie wanneer men deze laatste evalueerde met de MiniNutrtiotional Assesment (MNA) (57). Ook in gehospitaliseerde ouderen, werd reeds de associatie tussen depressie en risico op malnutritie aangetoond (58). In de literatuur wordt het tegenovergestelde ook waargenomen. Wanneer patiënten zich aanmelden met een vorm van malnutritie hebben zij een verhoogd risico op ernstige depressie symptomen. De klinische relevantie van malnutritie in ouderen die electieve heelkunde ondergingen werd eveneens aangetoond in een cross-sectionele studie van 156 patiënten waarbij men een belangrijke
17
correlatie vond tussen malnutritie pre-operatief en de evolutie naar autonomieverlies, mild cognitive impairment (MCI) en de incidentie van heringrepen in deze populatie (55,60). Uit al het voorgaande weerhouden we dus dat sarcopenie (en in het verlengde de knijpkracht als indicator hiervan), depressie en malnutritie en verhoogd risico hebben op post-operatoir autonomieverlies en dat de associatie tussen depressie en malnutritie reeds verscheidene malen werd aangetoond. Het blijft desondanks onduidelijk of een lage performantie op spierkracht pre-operatoir geassocieërd kan worden aan depressie en/of malnutritie, zoals deze reeds werd aangetoond in een thuiswonende populatie (61).
18
4. Resultaten 4.1. Bepaling van de doelgroep Personen voor bespreking binnen dit eindwerk werd gerekruteerd tussen oktober 2013 (de start van de studie) en mei 2014. Het betreft hier patiënten boven de leeftijd van 60 jaar. Deze patiënten moesten electieve abdominale heelkunde te ondergaan. Hun ligtijd moet lang genoeg te zijn (minimum 4 dagen) om een postoperatief assessment op de 2de en 4de dag na de heelkundige ingreep mogelijk te maken. Patiënten dienen eveneens een dag op voorhand opgenomen te worden voor een baseline assessment en baseline bepaling van CRP dat bij een waarde boven de 10mg/L geen inclusie (in een studie die de effecten van farmacologische interventies op inflammatie) kan toelaten. De patiënten dienen verder geen belangrijke contra-indicaties te hebben voor 1 van de drie geneesmiddelen uit de interventie. Informed consent wordt bekomen met de patiënt en steeds in overleg met zijn of haar behandelend chirurg, hierbij dient vermeld dat patiënten met een acute gestoorde cognitieve functie of gekende dementie niet worden geïncludeerd. 4.2. Onderzoeksmethodiek (Fria-Fatsurg: Bautmans I, Beyer I et al) 4.2.1. Randomisatie en blindering Patiënten zullen gerandomiseerd worden naar een van de vier interventies: 1) een TNF-α inhibitor (N=25) 2) een Calpaïne inhibitor (N=25) 3) een NF-kB downregulator (N=25) 4) placebo controle (N=25). Randomisatie door een onafhankelijk onderzoek gebeurd volgens: 1. Geslacht (mannelijk versus vrouwelijk): gezien spierprestaties over het algemeen hoger liggen bij mannen dan bij vrouwen.
19
2. Type van heelkunde (open versus laparoscopisch): gezien
een sterkere heelkunde-
geïnduceerde inflammatoire respons bestaat na open heelkunde, vergeleken met laparoscopische heelkunde (62). 3. leeftijd (60-75 jaar versus 75+): gezien postoperatieve inflammatie en spierzwakte verder toenemen, en spieruithoudingsvermogen verder afneemt bij stijgende leeftijd (20). Diegenen die de eindpunten evalueren, medicatie toedienen en patiënten zelf zullen assessen zullen geblindeerd blijven tijdens de interventie. 4.2.2. Interventies 4.2.2.1. TNF-α inhibitie : Etanercept TNF-alfa is een van de belangrijkste pro-inflammatoire mediatoren tijdens de acute fase respons (63) en zijn lokale concentratie t.h.v. de weefselschade stijgt zeer snel. 50 mg Etanercept zal via subcutane (SC) injectie toegediend worden op de eerste preoperatieve dag om zo maximale bescherming te verkrijgen tegen TNF-alfa geïnduceerde proteolyse gedurende de acute fase na heelkunde. Voorgaande studies hebben aangetoond dat maximale serumconcentraties van Etanercept gemiddeld 47 tot 51 uur na toediening bereikt worden, met een halfwaardetijd van +/- 80 uur bij volwassenen (64). Maximale anti-TNFalfa activiteit zal bereikt worden in de eerste 12-24 uur na de heelkundige interventie, wat overeenkomt met de periode van maximale heelkundig-geïnduceerde inflammatie. Een retrospectieve studie uit 2007 toont aan dat anti-TNF-alfa behandeling het risico op heelkundige infecties niet verhoogde (65). 4.2.2.2. Calpaïne inhibitie Calpaïnes, een familie van Ca2+ dependente cytosolische cysteïne proteases, kunnen de structuur en functie van hun substraten veranderen door lichte proteolytische activiteit. De meest bestudeerde Calpaïnes worden Ubiquitines genoemd (66). Uit muismodellen werd reeds hun rol in cardiovasculaire ziekte en musculaire dystrofie naar voor geschoven.
Voor de behandeling van deze aandoeningen worden reeds calpaïne
inhibitoren gebruikt als behandeling. Recente studies hebben echter een ander element van de calpaïne activiteit naar voor gebracht: het calpaïne systeem is noodzakelijk voor de bescherming van hart en skeletspier tegen stress (66). 20
Genetische manipulaties om het calpaïne systeem te ontregelen, leiden in muismodellen tot embryonale sterfte en/of cardiale hypertrofie. Het calpaïne systeem zou dus wel eens primordiaal kunnen zijn in zowel harfunctie als overleving zelf (28). Om de rol van calpaïnes nog beter te begrijpen, is er een belangrijke nood aan het meten van de in vivo activiteit van deze molecules (28). Hun activatie leed steeds tot pathofysiologische excacerbaties, maar recente pogingen om deze activiteit in diermodellen aan banden te leggen, tonen hun belangrijke rol in de homeostase aan (66) Recente experimenten hebben aangetoond dat de activatie van inflammatie-geïnduceerd calpaïne (en hun geassocieerde caspases) leidt tot belangrijke spierzwakte (67). Stikstofoxide (NO) is gekenmerkt als een nieuw regulerend molecule in de calpaïne inhiberende cytoskeletale proteolyse in skeletspiercellen (67). 16 mg Molsidomine zal dagelijks per os (PO) toegediend worden, beginnend vanaf 1 dag voor tot 7 dagen na heelkunde. Molsidomine is een inactieve prodrug die in de lever omgezet wordt naar SIN-1 via niet-specifieke esterase reacties. SIN-1 wordt hierop spontaan omgevormd tot het actieve bestanddeel SIN-1A. In tegenstelling tot organische nitraten, waarbij nitraatoxide enzymatisch wordt vrijgesteld in de cel, zal de vrijstelling van nitraatoxide vanuit SIN-1A niet afhankelijk zijn van enzymatische processen. De halfwaardetijd van Molsidomine is 1 tot 2 uur, maar Coruno is een slow-release preparaat men verwacht hierbij na enkele dagen een voldoende hoge concentratie ter hoogte van de skeletspier.
4.2.2.3. NF-kB downregulatie Activatie van NF-kB in skeletspieren, zoals gezien wordt tijdens acute inflammatie, leidt tot degradatie van specifieke spierproteïnes, induceert inflammatie en fibrose en blokkeert de regeneratie van spiervezels na schade of atrofie.
Het speelt ook zijn rol bij TNF-alfa
geïnduceerde spierdegradatie (32). 267mg Fenofibrate (Lipanthyl), een peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) alpha agonist die hier gebruikt wordt als een NF-kB downregulator (32) zal dagelijks peroraal toegediend worden vanaf dag 1 pre-operatief tot 1 week post-operatief. Fenofibraat, een fibrinezuur derivaat, activeert de nucleaire transcriptiefactor PPAR-α (68). Er werd reeds aangetoond dat PPAR-α agonisten de transcriptieactiviteit van NF-kB inhiberen (68). 21
Fenofibraat is een prodrug, die na orale toediening snel naar zijn actieve vorm en naar fenofibrinezuur omgezet wordt (69). Plasmaspiegels van fenofibrinezuur pieken 6 tot 8 uur na orale toediening en steady-state plasmaconcentraties worden binnen 5 dagen na toediening waargenomen. Er wordt geen accumulatie gezien bij gezonde vrijwilligers na toediening van meerdere dosissen (69). We verwachten dat voldoende fenofibrinezuur beschikbaar zal zijn t.h.v. de skeletspiercel als de eerste dosis een dag voor de heelkunde wordt toegediend. 4.2.2.4. Placebo controle Patiënten in de placebo groep zullen op de eerste pre-operatieve dag een subcutane injectie krijgen met een fysiologische zoutoplossing en vanaf dag 1 dag voor de heelkunde tot 7 dagen erna tot 1 een placebo pil per oraal. Patiënten in de Etanercept groep zullen een placebo per os krijgen vanaf dag 1 voor de heelkunde tot 7 dagen hiernaoperatief. Diegenen in de Coruno of Lipanthyl groep krijgen een subcutane injectie met een zoutoplossing op de dag voor de heelkundige ingreep.
4.2.3. Postoperatieve behandeling De geïncludeerde patiënten zullen dezelfde postoperatieve zorgen krijgen, als alle andere electieve chirurgiepatiënten. De studie zal op geen enkel moment interfereren met de standaard zorgen, inclusief medicamenteuze implementaties en pijncontrole die worden aangeboden. De werknemers, inclusief kinesitherapeuten, van de respectievelijke abdominale diensten werken onafhankelijk van het studieprotocol en worden niet op de hoogte gesteld van de resultaten. 4.3. Screening en inclusies: bespreking Tijdens de periode van september 2013 en mei 2014 werden de OK-lijsten Abdominale Heelkunde gescreend naar mogelijk deelnemers boven de leeftijd van 60 jaar voor deze studie. In totaal betrof dit op weekdagen (in het weekend vond geen electieve heelkunde plaats) 419 patiënten. 32,93% van deze personen ondergingen non-intraabdominale heelkunde zoals: proctologische ingrepen, liesbreukheelkunde en andere endoscopische procedures. 22
10,97% onderging een laparoscopische cholecystectomie, de vooropgestelde ligtijd van deze patiënten bedraagt slechts 1-3 dagen in het ziekenhuis wat ons dan ook niet toeliet hen te includeren. Deze korte vooropgestelde ligtijd werd waargenomen bij 24,34% van de ingrepen. 25,83% van de patiënten kon niet worden geïncludeerd omwille van hun pre-operatief bepaald CRP. 11,96% betrof urgente of semi-urgente ingrepen. In 5,26% van de gevallen werd informed consent al dan niet met reeds bepaalde CRP waarde niet bereikt. De meest voorkomende redenen voor weigering waren angst voor bijwerking van medicamenteuze therapie en het weigerachtig staan tegen de vele bloedafnames. Verder werden in het totaal 11,21% van de patiënten niet geïncludeerd wegens: contraindicaties voor gebruik van studiemedicatie, het onvermogen tot inname van perorale medicatie in de eerste dagen na de ingreep en/of het reeds aanwezig zijn van studiemedicatie in de thuismedicatie. Uitendelijk werd 2,44% van de patiënten uit de OK-lijsten abdominale heelkunde geïncludeerd in deze studie. 4.4. Statistische analyse De statistische analyse werd uitgevoerd met de Wizard applicatie versie 1.4.1. Wanneer we mannen en vrouwen vergelijken op baseline knijpkracht vinden we, hoewel niet significant, zoals in de literatuur beschreven een hogere knijpkracht bij mannen dan bij vrouwen (bijlage 1). Mannen en vrouwen Wanneer we knijpkracht bij alle inclusies vergelijken met baseline Mini-Nutritional Assessment (MNA), serum albumine en BMI worden geen correlaties weerhouden in deze kleine groep en de distributie is in elk van deze gevallen niet adequaat verdeeld. Bij nonparametrische differentiatie van deze bevindingen, observeren we de hoogste knijpkrachten op een optimaal serum albumine van 41-43 g/ dL en bij een BMI tussen de 26-28,8 Kg/m². Een beperkte correlatie (correlatiecoëfficient R = -0,5735 ,p= 0,00000093425) kan worden waargenomen tussen knijpkracht (kPa) en een lage POMS , de distributie is niet adequaat 23
verdeeld, toch lijkt subjectieve zelfperceptie van een goede gemoedstoestand op de POMS te correleren met betere resultaten op baseline knijpkracht performantie (bijlage 2). Mannen Wanneer we knijpkracht bij alle geïncludeerde mannen vergelijken met baseline MNA, serum albumine en BMI, worden geen correlaties weerhouden in deze subpopulatie. De distributie is in elk van deze gevallen niet adequaat verdeeld. Bij non-parametrische differentiatie van deze bevindingen, observeren we de hoogste knijpkrachten op een optimaal serum albumine van 41-43 g/ dL, bij een BMI tussen de 24,226 Kg/m² en bij een MNA boven de score van 12. Een negatieve (R= -0,6432,p= 0,0000008) correlatie kan ook hier worden waargenomen tussen knijpkracht (kPa) en een lage POMS. De distributie is niet adequaat verdeeld toch lijkt subjectieve zelfperceptie van een goede mentale status op de POMS te correleren met betere resultaten op baseline knijpkracht performantie (bijlage 3). Vrouwen Wanneer we knijpkracht bij alle inclusies vergelijken met baseline MNA, serum albumine en POMS en BMI worden geen correlaties weerhouden in deze kleine groep. De distributie is in elk van deze gevallen niet adequaat verdeeld. Bij non-parametrische differentiatie (non-significant) van deze bevindingen observeren we de hoogste knijpkrachten op een optimaal serum albumine van 43-46 g/ dL, bij een BMI tussen de 20,2-26 Kg/m² en paradoxaal bij een relatief lage MNA met score tussen de 10-12.
24
4.5. Discussie In deze patiëntenpopulatie kon geen correlatie aangetoond worden tussen de nutritionele status (uitgedrukt in BMI, serum albumin en MNA) van patiënten pre-operatief en hun concomittante knijpkracht. Dit ligt waarschijnlijk voornamelijk aan de kleine steekproef, maar vermoedelijk ook aan het feit dat niemand binnen onze patiëntengroep echte malnutritie vertoont op de dag voor zij, of haar ingreep, waardoor de distributie onderling zeer laag ligt. De niet-parametrische negatieve correlatie tussen de gemoedstoestand van de totale patiëntenpopulatie (POMS) en hun knijpkracht waarbij een lagere knijpracht overeenstemt met een lagere gemoedstoestand, laat ons in principe niet toe conclusies te trekken. Deze correlatie wordt echter wel beschreven in de literatuur bij ambulante patiënten en men zou dus hypothetisch kunnen vermoeden dat patiënten die kort voor hun ingreep een nefaste diagnose te horen kregen en vaak ook gestresseerd zijn voor hun ingreep van de dag erop, minder gemotiveerd zijn om het knijpkrachtonderzoek aan maximale kracht uit te voeren.
25
5. Besluit Aan de grondslag van sarcopenie als syndroom liggen verschillende katabole en anabole mechanismen. Wanneer we naar de Fria-Fatsurg studie kijken, dient opgemerkt dat de interventie vooral inwerkt op de katabole effecten die tot sarcopenie kunnen leiden. Wanneer men correlaties wil maken tussen nutritionele toestand en spierverlies, dient men te begrijpen dat men als mechanisme eerder de anabole zijde van de aandoening moet trachten te doorgronden. Een evolutie bespreken die beide etiologiën omvat, kan onmogelijk gebeuren wanneer we niet weten tot welke interventionele groep de patiënten behoren. Hierdoor werd men genoodzaakt, tevens gezien randomisatiesleutels niet werden doorbroken, data te analyseren op baseline. Er werd getracht een correlatie te vinden tussen nutritionele eigenschappen van personen en hun daaraan gerelateerde knijpkracht. Op dit vlak kon in onze zeer kleine patiëntenpopulatie met lage interindividuële variabiliteit op het vlak van nutritionele toestand geen correlatie worden weerhouden. Verder trachtte ik een overeenkomst te vinden tussen de gemoedstoestand van patiënten preoperatief en hun concomittante knijpkracht, zoals deze reeds beschreven wordt in ambulante patiëntengroepen: een matige negatieve correlatie kon worden weerhouden tussen hoge POMS (lage gemoedstoestand) en een lage knijpkracht. Dit correleert dus met de gegevens uit de literatuur. De steekproef van de studie blijft actueel te klein om belangrijke uitspraken te doen. Een sample size calculation 2 jaar geleden voorspelde het einde van de studie in 2014 maar deze deadline lijkt niet gehaald te worden. Een korte ligtijd van electieve heelkunde in het UZ Brussel ligt hierbij aan de basis. Dit in combinatie met de moeillijkheden om personen te overtuigen deel te nemen aan een interventionele studie die nog maar recent een belangrijke psychologische weerslag te verwerken kregen na diagnose van neoplasiën of de mededeling dat ze belangrijke heelkunde dienden te ondergaan. Verder dient ook de strikte pre-operatieve CRP-waarde vermeld te worden als bijkomende oorzaak.
Hierdoor worden een groot
hoeveelheid aan patiënten geëxcludeerd.
26
Zoals beschreven in de theoretische achtergrond liggen basale inflammatoire parameters vaak hoger bij ouderen en op die manier worden de alleroudsten vaak niet opgenomen in onze studie. Een aggresievere inclusiestrategie bij de subgroep die laparoscopische cholecystectomiën ondergaat, lijkt een mogelijke optie. Deze personen hebben een zoals reeds vermeld een korte ligtijd (1-3 dagen). Dit houdt in dat postoperatief assessments op dagen 4 ,8 en mogelijk dag 2 thuis dienen te gebeuren wat logistiek een heuse uitdaging lijkt.
27
6. Referenties 1. Roubenoff R. Origins and clinical relevance of sarcopenia. Can J Appl Physiol 2001; 26:78. 2. Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing 2010; 39:412. 3. Janssen I. The epidemiology of sarcopenia. Clin Geriatr Med 2011; 27:355. 4. Rosenberg IH. Sarcopenia: origins and clinical relevance. J Nutr. 1997 May;127(5 Suppl):990S-991S. 5. Muscaritoli M, Anker SD, Argilés J, et al. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) "cachexiaanorexia in chronic wasting diseases" and "nutrition in geriatrics". Clin Nutr 2010; 29:154. 6. Hortobágyi T.J. The positives of negatives: clinical implications of eccentric resistance exercise in old adults. M417-8. Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003 May;58(5). 7. Waters DL1, Qualls CR, Dorin RI, Veldhuis JD, Baumgartner RN. Altered growth hormone, cortisol, and leptin secretion in healthy elderly persons with sarcopenia and mixed body composition phenotypes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008 May;63(5):536-41. 8. Cooper R1, Kuh D, Cooper C, Gale CR, Lawlor DA, Matthews F, Hardy R; FALCon and HALCyon Study Teams. Objective measures of physical capability and subsequent health: a systematic review. Age Ageing. 2011 Jan;40(1):14-23. 9. Janssen et al. Sarcopenia. Clin Geriatr Med 2011; 27:355. 10. Boirie Y, Physiopathological mechanism of sarcopenia, The Journal of Nutrition, Health & Aging 2009, Vol. 13, No. 8, 717-723. 11. Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirsch C, Gottdiener J, Seeman T, Tracy R, Kop WJ, Burke G, McBurnie. Frailty in older adults: evidence for a phenotype.; Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001 Mar;56(3):M146-56. 12.Evans et al. Frailty and muscle metabolism dysregulation in the elderly. Biogerontology. 2010 Oct;11(5):527-36. 13. Kim et al. Sarcopenia: Definition, Epidemiology, and Pathophysiology. J Bone Metab 2013: may;20:1-10. 14. Grimby G, Saltin B. The ageing muscle . Clin Physiology 1983, 3:209-218. 15. Faulkner JA, Larkin LM, Claflin DR, Brooks SV. Age-related changes in the structure and function of skeletal muscles. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34:1091. 16. Frontera WR1, Suh D, Krivickas LS, Hughes VA, Goldstein R, Roubenoff R. Skeletal muscle fiber quality in older men and women. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Sep;279(3):C611-618.
28
17. Bautmans I1, Van Puyvelde K, Mets T. Sarcopenia and functional decline: pathophysiology, prevention and therapy. Acta Clin Belg. 2009 Jul-Aug;64(4):303-316. 18. Seynnes OR1, Erskine RM, Maganaris CN, Longo S, Simoneau EM, Grosset JF, Narici MV. Training-induced changes in structural and mechanical properties of the patellar tendon are related to muscle hypertrophy but not to strength gains. J Appl Physiol (1985). 2009 Aug;107(2):523-30. 19. Reeves et al. Differential adaptations to eccentric versus conventional resistance training in older humans. Exp Physiol. 2009 Jul;94(7):825-833. 20. Bautmans I, Njemini R, De Backer J, De Waele E, Mets T. Surgery-induced inflammation in relation to age, muscle endurance, and self-perceived fatigue. Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010 Mar;65(3):266-273. 21. Delbono O. Neural control of aging skeletal muscle. Aging Cell 2003; 2:21. 22. Ryall JG, Schertzer JD, Lynch GS. Cellular and molecular mechanisms underlying agerelated skeletal muscle wasting and weakness. Biogerontology 2008; 9:213. 23. Rolland Y, Vellas B. Sarcopenia, La Revue de médecine interne 30 (2009) 150-160. 24. Pahor M, Manini T, Cesari M. Sarcopenia: clinical evaluation, biological markers and other evaluation tools. J Nutr Health Aging, 2009 Oct; 13(8):724-728. 25. Fielding et al. Sarcopenia: an undiagnosed condition in older adults. Current consensus definition: prevalence, etiology, and consequences. International working group on sarcopenia. J Am Med Dir Assoc. 2011 May;12(4):249-56. 26. Wallace JI, Schwartz RS, LaCroix AZ, et al. Involuntary weight loss in older outpatients: incidence and clinical significance. J Am Geriatr Soc 1995; 43:329. 27. Lindle RS, Metter EJ, Lynch NA, et al. Age and gender comparisons of muscle strength in 654 women and men aged 20-93 yr. J Appl Physiol (1985) 1997; 83:1581. 28. Stenholm S, Harris TB, Rantanen T et al; Sarcopenic obesity. Curr Op clin Nutr Metab Care 2008; 11: 693-700 29. Donini LM, Poggiogalle E, Piredda M, et al. Anorexia and eating patterns in the elderly. Nutrients Oct 2013; 5 (10): 4126-4133. 30. Engel JH, Siewerdt F, Jackson R, et al. Hardiness, depression, and emotional well-being and their association with appetite in older adults. J Am Geriatr Soc 2011; 59:482. 31. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr 2008; 27:793. 32. Saini A, Faulkner S, Al-Shanti N, et al. Powerful signals for weak muscles. Ageing Res Rev 2009, 8: 251-267. 33. Hubbard RE, O’Mahony MS, Savva GM, et al. Inflammation and frailty measures in older people. J Cell Mol Med 2009, 13(9b): 3103-3109. 34. Leng SX, Xue Q, Tian J, et al. Inflammation and Frailty in Older Women. JAGS 2007, 55: 864-871. 35. Thompson MP, Morris LK. Unexplained weight loss in the ambulatory elderly. J Am Geriatr Soc 1991; 39:497.
29
36. Watters J, Redmond M, Desai D, et al. Effects of Age and Body Composition on the Metabolic Responses to Elective Colon Resection. Ann. Surg. 1990, Vol. 212, No. 2, 213220. 37. Kirkendall DT, Garrett WE. The Effects of Aging and Training on Skeletal Muscle. The American Journal of Sports Medicine 1998, Vol. 26, No. 4, 598-602. 38. Zadik Z, Chalew SA et al. The influence of age on the 24-our integrated concentration of growth hormone in normal individuals. J CClin Endocrinol Metab 1985;60;513-516. 39. Brotto M, Abreu E. Sarcopenia: pharmacology of today and tomorrow. J Pharmacolo Exp Ther 2012: 343: 540-546. 40. Medzhitov R. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell 2010, 140: 771776. 41. Witasp A, Nordfors L, Schalling M, et al. Increased expression of inflammatory pathway genes in skeletal muscle during surgery. Clinical Nutrition 28 (2009) 291-298. 42. Mets T, Bautmans I, Njemini R, et al. The influence of celecoxib on muscle fatigue resistance and mobility in elderly patients with inflammation. Am J Geriatr Pharmacother 2004, 2: 230-238. 43. Bautmans I, Van De Winkel N, Vignali A, et al. Recovery of muscular performance after surgical stress in elderly patients. Curr Pharm Des. 2014;20(19):3215-3221. 44. Rubin , Pahor , et al. Higher inflammatory marker levels in older persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 Nov;64(11):1183-1189. 45. Schaap LA1, Pluijm SM, Deeg DJ, Visser M. Inflammatory markers and loss of muscle mass (sarcopenia) and strength. Am J Med. 2006 Jun;119(6):526.e9-17. 46. Taaffe DR1, Harris TB, Ferrucci L, Rowe J, Seeman TE. Cross-sectional and prospective relationships of interleukin-6 and C-reactive protein with physical performance in elderly persons: MacArthur studies of successful aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2000 Dec;55(12):M709-15. 47. Barbieri M1, Ferrucci L, Ragno E, Corsi A, Bandinelli S, Bonafè M, Olivieri F, Giovagnetti S, Franceschi C, Guralnik JM, Paolisso G . Chronic inflammation and the effect of IGF-I on muscle strength and power in older persons. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Mar;284(3):E481-7. 48. Krabbe KS1, Pedersen M, Bruunsgaard H. Inflammatory mediators in the elderly. Exp Gerontol. 2004 May;39(5):687-699. 49. Powers et al. Oxidative stress and disuse muscle atrophy. J Appl Physiol (1985). 2007 Jun;102(6):2389-2397. 50. Jackman RW1, Kandarian SC. The molecular basis of skeletal muscle atrophy. Am J Physiol Cell Physiol. 2004 Oct;287(4):C834-43. 51. Goldberg et al. Rapid disuse and denervation atrophy involve transcriptional changes similar to those of muscle wasting during systemic diseases. FASEB J. 2007 Jan;21(1):14055.
30
52. Lee JS1, Auyeung TW, Kwok T, Lau EM, Leung PC, Woo J. Associated factors and health impact of sarcopenia in older chinese men and women: a cross-sectional study. Gerontology. 2007;53(6):404-410. 53. Ogawa K1, Kim HK, Shimizu T, Abe S, Shiga Y, Calderwood SK. Plasma heat shock protein 72 as a biomarker of sarcopenia in elderly people. 2012 May;17(3):349-359. 54. Njemini R1, Abeele MV, Demanet C, Lambert M, Vandebosch S, Mets T. J. Age-related decrease in the inducibility of heat-shock protein 70 in human peripheral blood mononuclear cells. Clin immunol 2002 Jul;22(4):195-205. 55. Beyer I, Njemini R, Bautmans I, et al. Inflammation-related muscle weakness and fatigue in geriatric patients. Experimental Gerontology 2012, 47: 52-59. 56. Skipper A, Ferguson M, Thompson K, et al. Nutrition screening tools: an analysis of the evidence. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2012; 36:292. 57. Ahmadi SM1, Mohammadi MR, Mostafavi SA, Keshavarzi S, Kooshesh SM, Joulaei H, Sarikhani Y, Peimani P, Heydari ST, Lankarani KB. Dependence of the geriatric depression on nutritional status and anthropometric indices in elderly population. Iran J Psychiatry. 2013 Jun;8(2):92-96. 58. German L1, Feldblum I, Bilenko N, Castel H, Harman-Boehm I, Shahar DR. Depressive symptoms and risk for malnutrition among hospitalized elderly people. J Nutr Health Aging. 2008 May;12(5):313-318. 59. Sánchez López AM1, Moreno-Torres Herrera R, Pérez de la Cruz AJ, Orduña Espinosa R, Medina T, López Martínez C. Malnutrition prevalence in patients admitted to a rehabilitation and orthopedic surgery hospital. Nutr Hosp. 2005 Mar-Apr;20(2):121-130. 60. Damuleviciene G1, Lesauskaite V, Macijauskiene J.Nutritional status of elderly surgical patients. Medicina (Kaunas). 2008;44(8):609-618. 61. Kaburagi T1, Hirasawa R, Yoshino H, Odaka Y, Satomi M, Nakano M, Fujimoto E, Kabasawa K, Sato K. Nutritional status is strongly correlated with grip strength and depression in community-living elderly Japanese. Public Health Nutr. 2011 Nov;14(11):18931899. 62. Cruickshank AM, Fraser WD, Burns HJ, et al. Response of serum interleukin-6 in patients undergoing elective surgery of varying severity. Clin. Sci. 1990, 79: 161-165. 63. Medzhitov R. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell 2010, 140: 771776. 64. Kawai S, Sekino H, Yamashita N, et al. The comparability of etanercept pharmacokinetics in healthy Japanese and American subjects. J Clin Pharmacol 2006, 46: 418-423. 65. Den Broeder AA, Creemers MC, Fransen J, et al. Risk factors for surgical site infections and other complications in elective surgery in patients with rheumatoid arthritis with special attention for anti-tumor necrosis factor: a large retrospective study. J Rheumatol 2007, 34: 689-695. 66. Sorimachi H1, Ono Y. Regulation and physiological roles of the calpain system in muscular disorders. Cardiovasc Res. 2012 Oct 1;96(1):11-22.
31
67. Supinski GS, Wang W, Callahan LA. Caspase and calpain activation both contribute to sepsis-induced diaphragmatic weakness. J Appl Physiol 2009, 107:1389-1396. 68. Yessoufou A, Wahli W. Multifaceted roles of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) at the cellular and whole organism levels. Swiss Med Wkly 2010, 140. 69. Najib J .Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia: a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation. Clin Ther 2002, 24: 2022-2050.
32
7. Bijlagen Bijlage 1: Knijpkracht vergeleken volgens geslacht
Bijlage 2a : geen mooie distributie tussen mannen en vrouwen op het vlak van knijpkracht
Bijlage 1b: knijpkracht lijkt hoger te liggen bij mannen dan bij vrouwen op baseline wat correleert met literatuur.
33
Bijlage 2: vergelijking tussen knijpkracht (kPa) en de zelfperceptie van mentale toestand (POMS)
Bijlage 2a : een correlatie wordt waargenomen tussen POMS score voor subjectieve zelfperceptie en de knijpkracht (R=-0,5735, p= 0,0000009).
Bijlage 2b: non-parametrisch : patiënten met de laagste score (beste score) op POMS , lijken te correleren met betere knijpkracht.
34
Bijlage 3: Knijpkracht vs POMS op baseline bij mannen
Bijlage 3a: een correlatie wordt gezien tussen tussen een toegenomen score op de POMS en een afgenomen knijpkracht bij mannen (R= -0,6432, p=0,0000006).
Bijlage 3b : Een hoge POMS-score lijkt overeen te komen met een lagere performantie op spierkracht bij mannen. (statistisch niet-significant)
35
