Samenvatting voor de niet-ingewijde
A c h t e rg rond en doel van het onderz o e k
Al heel vroeg in de ontwikkeling zijn bij een embryo de eerste bewegingen zichtbaar, bij het menselijk embryo al vanaf ongeveer zes weken na de conceptie. Het embryo is dan pas ongeveer twee centimeter lang en de armen en benen in aanleg zijn nog niet veel meer dan speldenknoppen. De bewegingen zijn in dat stadium nog zeer beperkt, maar wel met veel inspanning met geavanceerde echo-apparatuur waarneembaar. Pas veel later, ongeveer 18 tot 20 weken na de conceptie, voelt de moeder een foetus bewegen (vanaf ongeveer 12 weken na de conceptie spreken we van een foetus). Zouden de bewegingen van een embryo vroeg in zijn ontwikkeling ‘om niet’ zijn of zouden ze een doel dienen? Om een aantal redenen is het onwaarschijnlijk dat deze bewegingen slechts toevallig zijn. Ten eerste is aangetoond dat bewegingen nodig zijn voor een normale ontwikkeling van spieren, botten en gewrichten. Ten tweede is het niet waarschijnlijk dat, als bewegen niets zou opleveren, het lichaam er energie in zou stoppen. Ten derde is gebleken dat embryonale bewegingen bij álle dieren zijn waar te nemen; die embryonale bewegingen zouden tijdens de evolutie niet tot stand zijn gekomen als bewegen doelloos zou zijn. Ten vierde zijn de bewegingen van belang voor de verdere ontwikkeling van dat deel van het centrale zenuwstelsel dat de motoriek, het geheel der bewegingen, aanstuurt. Zoals het ná de geboorte oefening vergt om allerlei motorische taken, zoals grijpen of lopen, te leren, zo vindt er ook al vóór de geboorte training in het zenuwstelsel plaats. In dit proefschrift wordt in het bijzonder op dit vierde aspect ingegaan. Het gaat daarbij dus om het opdoen van kennis over de effecten van activiteit in het zenuwstelsel op de ontwikkeling ervan. Naast dit fundamenteel wetenschappelijk doel dient dit onderzoek ook een klinisch doel. Het onderzoek is gebaseerd op de aan de Groningse Universiteit ontwikkelde en inmiddels veelvuldig bevestigde hypothese dat de kwaliteit van de motoriek van een kind een goede indicatie geeft van de toestand van zijn zenuwstelsel. Vloeiende en variabele bewegingen zijn een goed teken, terwijl houterige en stereotype bewegingen een minder goed teken zijn. Dit is overigens van toepassing zowel op al geboren als op nog niet geboren kinderen. Hiervan uitgaande is het mogelijk gebleken om op grond van de observatie van de kwaliteit van de motoriek van een kind met redelijke zekerheid vast te stellen óf er sprake is van stoornissen in het zenuwstelsel en, zo ja, hoe ernstig deze zijn. Het is bijzonder moeilijk om de ernst vast te stellen van een stoornis van het zenuwstelsel die het gevolg is van, bijvoorbeeld, een te vroege geboorte of zuurstofgebrek tijdens de geboorte. Er blijkt dikwijls geen duidelijk verband te bestaan tussen de ernst van de stoornis en de problemen die opgetreden zijn voor, tijdens of na de geboorte. Niet elke problematische geboorte leidt tot (ernstige) stoornissen, terwijl het daarentegen wel mogelijk is dat een kind een ernstige handicap
130
Samenvatting
overhoudt aan een weinig problematische geboorte. Als nu, kennelijk, motoriek een goede indicatie geeft van de ernst van de afwijking, dan is daarmee het begrijpen van motoriek en speciaal het begrijpen van de ontwikkeling van motoriek van klinisch belang. Het is immers belangrijk om, met het oog op een zo adequaat mogelijke therapie, zo snel mogelijk na de geboorte een zo goed mogelijk inzicht in de ernst van een stoornis te krijgen. Dat betekent dat er een betere prognose van de verdere ontwikkeling van het kind gegeven kan worden.
Een computermodel als methode van onderz o e k
Het bestuderen van de motorische ontwikkeling van het menselijk of dierlijk embryo in relatie tot de ontwikkeling van het zenuwstelsel brengt nogal wat complicaties met zich mee. De belangrijkste is dat een embryo moeilijk toegankelijk is vanwege zijn verblijf in een baarmoeder of een ei. In een ei is het mogelijk een gat in de schaal te maken, waarna het embryo geobserveerd kan worden; de bewegingen van embryo’s van zoogdieren kunnen met behulp van echo-apparatuur worden bestudeerd. Zo kan, al observerend, wél de ontwikkeling van de motoriek worden gevolgd, maar wordt geen inzicht verkregen in de processen die zich in het zenuwstelsel afspelen. Inmiddels is men in enkele laboratoria in staat om stukjes van het zenuwstelsel uit het embryo te isoleren en die stukjes onder kunstmatige omstandigheden langdurig in leven te houden. Zo is er echter geen sprake van bewegingen; ook zijn de omstandigheden dermate kunstmatig dat de resultaten kritisch moeten worden bekeken. Een derde methode is om een aantal dierlijke embryo’s op verschillende momenten in hun ontwikkeling te doden om op die manier inzicht te krijgen in de verschillende stadia van ontwikkeling en de overgangen daartussen. Met deze methode worden echter momentopnames gemaakt en niet de ontwikkeling gevolgd. Door de huidige mogelijkheden met computers kan onderzoek naar de relatie tussen zenuwstelsel en motoriek op een geheel andere manier worden aangepakt: in een computermodel worden de processen nagebootst die zich in het zenuwstelsel en in het bewegingsapparaat afspelen. In dit onderzoek is zo een deel van het zenuwstelsel gemodelleerd, namelijk dat stukje van het ruggenmerg dat een functie heeft bij het besturen van de onderarm. Zo’n computermodel wordt een neuraal netwerk genoemd. In een neuraal netwerk worden met behulp van de computer de zenuwcellen nagebootst waaruit het zenuwstelsel in werkelijkheid is opgebouwd. Die nagebootste zenuwcellen worden modelneuronen genoemd. In het model zijn verschillende types modelneuronen ondergebracht, die elk hun specifieke taak vervullen. Sommige modelneuronen sturen de modelspieren aan, andere functioneren bij de verwerking van informatie die uit de modelspieren terugkomt, weer andere hebben een
131
Smenvatting
brugfunctie tussen de eerstgenoemde soorten modelneuronen. Deze types corresponderen met bekende soorten zenuwcellen in het ruggenmerg. Zoals de term neuraal netwerk al aangeeft, zijn deze modelneuronen onderling verbonden, net zoals zenuwcellen in werkelijkheid onderling gekoppeld zijn. Door de onderlinge verbindingen beïnvloeden de modelneuronen elkaar: de activiteit van een modelneuron wordt naar díe modelneuronen doorgegeven waarmee het actieve modelneuron verbonden is. Nu bepaalt de sterkte van de verbinding tussen twee modelneuronen hoe groot de invloed van het ene modelneuron op het andere modelneuron is. Deze invloed kan dus veranderd worden door de sterkte van een verbinding aan te passen. Door het aanpassen van de verbindingen in het neuraal netwerk verandert de functie van het neuraal netwerk. Dit proces van het aanpassen van de verbindingen tussen de modelneuronen is te vergelijken het aanpassen van de invloed die zenuwcellen op elkaar uitoefenen. In beide gevallen wordt dit proces van aanpassen ‘leren’ genoemd. In dit proefschrift wordt met behulp van een neuraal netwerk nagegaan hoe en op basis waarvan deze aanpassingen in het zich ontwikkelende zenuwstelsel plaatsvinden. Aan het hier gepresenteerde neuraal netwerk is, zoals gezegd, een computermodel van een onderarm gekoppeld. De onderarm wordt in het model bewogen door twee antagonistisch (tegenovergesteld) werkende spieren, zoals de biceps en de triceps. Door het leerproces in het neuraal netwerk zal de functie van het netwerk veranderen en aan de modelarm is die veranderende functie waarneembaar in de vorm van motorisch gedrag. Als de ontwikkeling van de motoriek van de modelarm goede gelijkenis vertoont met die in een echt embryo, dan is dit een aanwijzing dat het model een goed model is. Dat betekent dat het model goede aanwijzingen biedt voor de processen die zich in de werkelijkheid afspelen bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel. In de werkelijkheid ontstaat op basis van genetische informatie een basaal functionerend zenuwstelsel, waaruit door ‘leren’, dus door de aanpassingen van de koppelingen tussen de zenuwcellen, zich een goed functionerend zenuwstelsel ontwikkelt. Men denkt dat als twee gekoppelde zenuwcellen meestal tegelijkertijd actief zijn, de koppeling wordt versterkt, terwijl als ze meestal niet tegelijkertijd actief zijn, de koppeling wordt verzwakt. Voor deze aanpassingen is in het neuraal netwerk dus niets anders nodig dan de activiteit van twee verbonden modelneuronen. Deze wijze van aanpassen is lokaal van karakter: de aanpassing wordt door niets anders veroorzaakt dan door de activiteit van de betrokken zenuwcellen zelf; van beïnvloeding door andere zenuwcellen of door het zenuwstelsel als geheel is geen sprake. Bij dit type leren, zowel in de werkelijkheid als in het neuraal netwerk, ligt dus op een of andere manier al vooraf in het systeem vast wat de uitkomst van het leer-
132
Samenvatting
proces zal zijn. Een systeem dat zich ontwikkelt tot een daarin besloten liggende uitkomst, wordt een zelforganiserend systeem genoemd. Voor dit onderzoek betekent dit dat, op basis van een genetisch gespecificeerde begintoestand, het systeem zich door zelforganisatie ontwikkelt tot een functionerend regelsysteem. Om het fenomeen zelforganisatie te verduidelijken is een voorbeeld op zijn plaats. Wanneer een doos met blokken gevuld is en de doos wordt goed geschud, dan zullen de blokken na het schudden wanordelijk in de doos zitten. Als echter een doos gevuld is met knikkers en ook die doos wordt goed geschud, dan zullen door de zelforganisatie de knikkers juist keurig gestapeld in de doos liggen. Niets heeft de knikkers geïnstrueerd zich zo te ordenen; kennelijk ligt in het systeem zelf besloten dat de knikkers zich keurig moeten stapelen. Voor het aanpassen van de verbindingen, zowel tussen de modelneuronen als tussen de zenuwcellen, is activiteit noodzakelijk. Het zich ontwikkelende zenuwstelsel nu blijkt spontaan actief te zijn. Er blijkt zich een ritmisch patroon van activiteit te ontwikkelen, zoals is aangetoond in het embryonale ruggenmerg en in het embryonale netvlies. Hierop gebaseerd is er in het model ook spontane, ritmische activiteit aanwezig, die als dirigent voor de leerprocessen fungeert.
Resultaten van het onderz o e k
Na deze uitgebreide introductie is het mogelijk om het doel van het onderzoek zó te herformuleren, dat het verband met de te presenteren resultaten duidelijk wordt: hoe leiden leerprocessen in het ruggenmerg, op basis van zelforganisatie die wordt aangezwengeld door spontaan aanwezige ritmische activiteit, tot een goed functionerend besturingssysteem van een arm of been? In het inleidende hoofdstuk van het proefschrift wordt het onderzoek in een historisch perspectief geplaatst en worden de belangrijkste aannames waarop het neuraal netwerk is gebaseerd geïntroduceerd. In hoofdstuk twee wordt behandeld dat het neuraal netwerk geleerd heeft om de twee antagonistische modelspieren die de modelarm bewegen alternerend te activeren. Vóór het leren kan het neuraal netwerk de modelarm op geen enkele wijze zinvol aansturen, maar na het leren is het neuraal netwerk in staat om afwisselend de ene of de andere spier aan te sturen. Het belang van deze eigenschap is duidelijk: om een beweging te maken is het nodig om antagonistisch werkende spieren of spiergroepen onafhankelijk te kunnen aansturen. In hoofdstuk drie wordt uitgelegd dat er zich ook situaties kunnen voordoen waarbij het nodig is om antagonistisch werkende spieren tegelijk aan te spannen. Uit de dagelijkse ervaring is bekend dat een motorische handeling die met grote precisie moet worden uitgevoerd, gepaard gaat met het gelijktijdig aanspannen van antagonistische spieren. Dit heet co-contractie. Hierdoor krijgt de ledemaat waar-
133
Samenvatting
mee de beweging wordt uitgevoerd een grote mate van stijfheid, waardoor grote precisie bereikt kan worden. In hoofdstuk drie wordt aangetoond dat het neuraal netwerk, alweer slechts door zelforganisatie, geleerd heeft om gezamenlijk de twee modelspieren aan te kunnen spannen, onafhankelijk van de beweging zelf. Voor het model betekent dit dat elke beweging gemaakt kan worden bij elke mate van co-contractie. In hoofdstuk vier wordt bestudeerd hoe het neuraal netwerk als gevolg van het leerproces reageert op een verstoring van de houding van de modelarm. Als de stand van een arm door externe invloeden verstoord wordt zal het zenuwstelsel daar door een reflex op reageren. Het doel van de reflex is om de oorspronkelijke stand te herstellen. Het is duidelijk dat een reflex adequaat moet zijn, anders doet hij meer kwaad dan goed. Er is veel gepubliceerd over de reflexen die in het zenuwstelsel gegenereerd worden als de houding van een arm wordt verstoord. Het neuraal netwerk blijkt reflex eigenschappen te hebben ontwikkeld die goed overeenkomen met in het zenuwstelsel gemeten eigenschappen. Zowel de reactie van het neuraal netwerk als de gevolgen voor de toestand van de modelarm verhouden zich goed met gemeten situaties. In dit onderzoek is met behulp van een neuraal netwerk aannemelijk gemaakt dat zelforganisatie als gevolg van ritmische, spontaan in het ruggenmerg aanwezige activiteit een belangrijke rol speelt in het zich ontwikkelende zenuwstelsel. Er is aangetoond dat er zich in het neuraal netwerk eigenschappen ontwikkelen die belangrijk zijn voor de sturing van motoriek, zonder dat het netwerk daartoe specifiek wordt aangezet. Dit betekent dat deze eigenschappen niet hoeven te zijn gespecificeerd in de genetische informatie: als er maar activiteit in het zenuwstelsel is, zullen deze eigenschappen zich door zelforganisatie ontwikkelen. De genetische specificatie van de verschillende soorten zenuwcellen en het bestaan van de onderlinge verbindingen, tezamen met een manier waarop de verbindingen worden aangepast, is kennelijk voldoende om uiteindelijk een goed functionerend regelsysteem te krijgen. In hoofdstuk vijf wordt besproken wat de klinische betekenis van dit onderzoek zou kunnen zijn. De eigenschappen van het zenuwstelsel die in dit proefschrift worden behandeld zijn in beginsel ook aanwezig bij kinderen met ernstige afwijkingen aan het zenuwstelsel. Deze kinderen blijken echter niet in staat om de eigenschappen op de juiste manier aan te sturen en te combineren, omdat de hoger in het zenuwstelsel (in de hersenstam en de grote hersenen) gelegen organisatie van de besturing van deze eigenschappen gestoord is. Dit impliceert dat er gezocht dient te worden naar methoden om deze besturing te verbeteren, of naar andere mogelijkheden om de basale eigenschappen voor bewegingssturing te benutten die in het ruggenmerg aanwezig zijn.
134
Samenvatting
