Nederlandse samenvatting voor de geïnteresseerde niet-medicus
NEDERLANDSE SAMENVATTING Dit proefschrift gaat over Autosomaal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD), in het Nederlands cystenieren. Het is de meest voorkomende erfelijke nierziekte en komt bij ongeveer 1 op 1000 personen voor. Als gevolg van een aangeboren afwijking in een bepaald gen worden er cystes gevormd in de nieren. De overdracht van het gen is niet gebonden aan geslacht en komt bij mannen en vrouwen evenveel voor. De kinderen van ouders met cystenieren hebben 50% kans (1 op 2) dat zij de ziekte ook hebben. Cystes zijn nieuwe gevormde holtes met daarin vocht, een soort vochtblazen. De grootte van deze cystes kan variëren van een speldenknop tot een tennisbal. Het aantal en de grootte van de cystes verschilt per persoon. Door de vorming van cysten worden de nieren groter en de cystes verdrukken het gezonde nierweefsel. Door functionele reservecapaciteit blijft de nierfunctie nog voor een langere periode min of meer normaal, terwijl de niergrootte al wel toeneemt. Met het voortschrijden van de ziekte , gaat vervolgens de nierfunctie wel achteruit. In ongeveer 2/3 van de patiënten met cystenieren leidt dit uiteindelijk tot nierfalen en is nierfunctie vervangende behandeling noodzakelijk: een niertransplantatie of dialyse. Nierfalen ontstaat doorgaans tussen het 40ste en 70ste levensjaar, echter dit verschilt per persoon en familie. Vrouwen hebben vaker een milder ziektebeloop dan mannen. Patiënten met cystenieren hebben verschillende ziekteverschijnselen (symptomen). Hoge bloeddruk (hypertensie) is meestal het eerste symptoom. Dit komt vaak al op jonge leeftijd voor. Andere ziekteverschijnselen zijn regelmatig blaasontstekingen (urineweginfecties), nierpijn (in de flanken) of bloed in de urine. De cystes kunnen ook buiten de nieren voorkomen, zoals in ongeveer de helft van de gevallen in de lever en soms in de alvleesklier. Als er veel cystes in de lever ontstaan, kan de lever zeer groot worden. De lever kan hierdoor tegen de maag drukken en dit kan leiden tot verminderde eetlust en snel een verzadigd gevoel. De leverfunctie blijft altijd behouden. Tevens is er een verhoogde kans op navel- en liesbreuken, hartklepafwijkingen en verwijding van de hersenbloedvaten (aneurysmata) en dientengevolge hersenbloedingen. De afgelopen jaren is er veel duidelijk geworden over het onderliggende mechanisme van de cystevorming. Door dit inzicht zijn er, op zijn minst in in theorie, verschillende manieren om dit mechanisme te blokkeren binnen bereik gekomen, zodat de cystegroei geremd kan worden. Op dit moment zijn er echter in de kliniek
206
nog geen behandelingen beschikbaar die cystegroei en nierfunctieachteruitgang kunnen remmen. Het proefschrift is bestaat uit drie delen. Het eerst deel richt zich op het vóórkomen van cystenieren onder de bevolking (epidemiologie). We onderzochten hoe vaak nierfalen als gevolg van cystenieren voorkomt en hoe de overleving van de patiënt is tijdens de behandeling van nierfalen. Het tweede deel richt zich op methodieken die we gebruiken bij wetenschappelijk onderzoek bij mensen met cystenieren. We onderzochten nieuwe methodes om het onderzoek te vergemakkelijken. In het derde deel combineren we deze nieuw opgedane kennis ten aanzien van methodiek en ziekte mechanisme voor het ontwerpen van een onderzoek met een experimenteel medicijn dat mogelijk beschermend werkt bij mensen met cystenieren.
DEEL 1 EPIDEMIOLOGIE VAN CYSTENIEREN In dit deel van het proefschrift hebben we epidemiologie van cystenieren onderzocht. De afgelopen 20 jaar zijn er verschillende behandelingen (bloeddruk controle, zout- en eiwitbeperking) ontwikkeld om nierfunctieachteruitgang tegen te gaan bij patiënten met een chronische nierziekte. Deze resultaten waren over het algemeen teleurstellend voor patiënten met cystenieren, maar de kwaliteit van het onderzoek was mogelijk niet optimaal. De onderzochte patiëntengroepen waren vaak klein en de patiënten waren nog relatief vroeg in hun ziekteproces. Bij deze patiënten blijft de nierfunctie vaak nog lang behouden en het is daarom lastig om verschil aan te tonen tussen twee behandelingen. We kunnen daarom nog geen definitief antwoord geven of deze conventionele behandelingen voor nierziekten ook beschermend werken bij patiënten met cystenieren. In Hoofdstuk 2 hebben we onderzocht of we met epidemiologische gegevens een antwoord kunnen geven op de vraag of conventionele behandelingen ook beschermend zijn voor patiënten met cystenieren. We hebben daarvoor een database gebruikt waarin patiënten met nierfalen uit 12 Europese landen (42% van de totale bevolking uit Europese Unie is hierin vertegenwoordigd) zijn opgenomen. Al deze patiënten ondergaan nierfunctie vervangende behandeling, dialyse of niertransplantatie. We hebben gekeken of het aantal patiënten per leeftijdscategorie dat startte met nierfunctie vervangende therapie de afgelopen 20 jaar is veranderd. We zagen dat het aantal patiënten dat nierfunctie vervangende therapie startte voor hun 50ste levensjaar niet
veranderde. Deze resultaten suggereren dat conventionele behandelingen, zoals bloeddrukverlagende medicijnen en zout- en eiwitbeperking de ziekteprogressie bij patiënten met cystenieren niet lijken te stoppen. Er was wel een toename van
207
het aantal patiënten dat behandeling startte na hun 70ste jaar. Daardoor nam ook de gemiddelde leeftijd van de gehele groep patiënten met cystenieren waarop gestart werd met nierfunctie vervangende behandeling iets toe. Waarschijnlijk komt dit doordat we tegenwoordig makkelijker oudere patiënten met bijkomende ziekten accepteren voor nierfunctie vervangende behandeling dan vroeger. Het zou ook kunnen dat cystenierpatiënten tegenwoordig een betere totale overleving hebben, en daarom op oudere leeftijd in aanmerking komen voor nierfunctie vervangende behandeling. We hebben ook de verhoudingen tussen dialyse en transplantatie onderzocht tussen patiënten met cystenieren en andere nierziekten. Hieruit bleek dat het percentage van de patiënten met cystenieren dat een niertransplantatie heeft gekregen als eerste vorm van nierfunctie vervangende behandeling hoger is dan van de patiënten met een andere nierziekte. In Hoofdstuk 3 hebben we de overleving van deze patiënten met cystenieren en nierfalen onderzocht. De afgelopen 20 jaar is de overleving fors verbeterd (de sterfte is afgenomen) voor zowel dialyse- als niertransplantatiepatiënten. Deze daling kwam voornamelijk door een afname in sterfte door hart- en vaatziekten. De verbetering in overleving en de afname in sterfte ten gevolge van hart- en vaatziekten was beduidend groter bij de patiënten met cystenieren dan bij patiënten met andere vormen van nierlijden. Ondanks dat de conventionele behandelingen de ziekteprogressie dus niet lijken te stoppen, betekent dit klaarblijkelijk niet dat deze behandelingen niet goed zijn voor patiënten met cystenieren. Hoewel strikte bloeddruk controle, en een zout- en eiwitarm dieet nierfalen niet kunnen uitstellen, verbeteren zij mogelijk wel de overleving van deze patiënten. Doordat de overleving fors is verbeterd en er nog steeds geen behandeling is om nierfalen bij patiënten met cystenieren uit te stellen, komen er steeds meer patiënten met nierfalen door cystenieren bij. In 2013 hadden ongeveer 52.800 mensen nierfalen door cystenieren in de Europese Unie. Deze patiënten worden behandelend met dialyse of krijgen een niertransplantatie. Door toename van het aantal patiënten zijn de totale kosten voor nierfalen door cystenieren fors gestegen. We schatten de direct aan nierfunctie vervangende behandeling gerelateerd kosten voor alle patiënten met nierfalen door cystenieren in de Europese Unie op ongeveer €1.5 miljard in 2010. Wij verwachten dat dit bedrag de komende jaren alleen maar toeneemt. Om de aan nierfunctie vervangende behandeling gerelateerde ziektelast voor patiënten en de kosten voor de maatschappij te verminderen, is het dus belangrijk om een behandeling te ontwikkelen die achteruitgang in nierfunctie in deze patiëntengroep kan verminderen en vertragen.
208
DEEL 2 VERBETERDE METHODES VOOR WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK Om een nieuwe behandeling in de dagelijkse praktijk te kunnen voorschrijven, moet er eerst worden aangetoond dat het medicijn werkt. Dit gebeurt door wetenschappelijk onderzoek. Om onderzoek naar de effecten van een nieuw geneesmiddel te doen, is het belangrijk dat je de ernst van de ziekte goed kunt meten. Bij nierziekten gebeurt dat over het algemeen door een meting van de nierfunctie. De nierfunctie kan op verschillende manieren worden bepaald; via de gouden standaard met een infuus met licht radioactief materiaal of door een schatting van de nierfunctie aan de hand van een enkel bloedmonster. Het meten van de nierfunctie met de gouden standaard is kostbaar en duurt 5 en half uur, terwijl schatting van de nierfunctie goedkoop is en makkelijk uitvoerbaar door middel van een enkele bloedafname. In Hoofdstuk 4 laten we zien dat de schattingsformules van de nierfunctie goed te gebruiken zijn voor patiënten met cystenieren. Deze schattingsformules functioneren goed op één bepaald tijdsmoment, maar ook om verandering in nierfunctie in de tijd te meten. De relatie tussen de gouden standaard en de schatting van nierfunctie is en blijft goed. Voor het schatten van de nierfunctie kunnen twee verschillende bloedmarkers gebruikt worden, creatinine en cystatine C. Om de nierfunctie juist te schatten is het belangrijk dat de concentraties van deze markers in het bloed nauwkeurig worden gemeten. Belangrijk is in dat opzicht dat deze bloedmarkers in hetzelfde laboratorium worden bepaald, omdat er verschillen kunnen zijn in meetmethoden, omstandigheden en meetwaarden tussen de verschillende laboratoria. Verder wordt er doorgaans geadviseerd het bloedplasma te scheiden van de rode en witte bloedcellen direct na de bloedafname. Bij grote wetenschappelijke studies, waarbij patiënten bloed laten prikken op verschillende locaties, is het gemakkelijker om het bloed direct op te sturen naar het centrale laboratorium in plaats van eerst het bloedplasma van de cellen te scheiden en het monster dan op te sturen naar het centrale laboratorium. Dit vergemakkelijkt de uitvoering van het onderzoek. Op dit moment is er weinig bekend over het effect van vertraagde scheiding van plasma en cellen op kamertemperatuur. Om het schatten van de nierfunctie makkelijk uitvoerbaar te maken, hebben we onderzocht of vertraagde scheiding van bloedplasma en bloedcellen effect heeft op de concentratie van creatinine en cystatine C. In Hoofdstuk 5 hebben we aangetoond dat bij vertraagde scheiding tot 48 uur op kamertemperatuur de gemeten concentraties van creatinine en cystatine C niet zodanig veranderen dat dit van invloed is op de geschatte nierfunctie. 209
Praktisch gezien houdt dit in dat patiënten bloed kunnen laten afnemen in hun eigen omgeving en het bloedmonster per post naar het centrale laboratorium kan worden gestuurd. Het centrale laboratorium ontvangt dan binnen 48 uur na afname het bloed en kan dan de juiste nierfunctie bepalen. Door de resultaten van Hoofdstukken 4 en 5 te combineren, kan het regelmatig bepalen van de nierfunctie patiëntvriendelijker en goedkoper worden uitgevoerd, en wordt het doen van wetenschappelijk onderzoek beter uitvoerbaar. Om de ernst van de ziekte bij patiënten met cystenieren te onderzoeken is het meten van de nierfunctie niet altijd de beste methode. Zoals hierboven besproken blijft de nierfunctie bij cystenieren door reservecapaciteit voor een langere periode behouden terwijl de niergrootte al wel toeneemt. Als de reservecapaciteit tekort schiet, begint de nierfunctie achteruit te gaan. Dit komt doordat de cystes continu doorgroeien en zorgen voor een vergroting van de cystenieren. Figuur 1 laat de niergrootte in relatie tot nierfunctie over de tijd zien. Het meten van de niergrootte zou daarom mogelijk een betere maat voor ziekte ernst kunnen zijn, vooral in een vroeg stadium van de ziekte. Verschillende studies hebben aangetoond dat het meten van de niergrootte nauwkeurig gedaan kan worden via CT of MRI-scan. Het meten van de niergrootte is helaas een tijdrovende en lastige klus. Het snel kunnen schatten van de niergrootte zou daarom een goed alternatief zijn. Kortgeleden zijn twee schattingsmethodes ontwikkeld om de niergrootte nauwkeurig te schatten. De betrouwbaarheid van deze schattingsmethodes zijn echter nog niet onderzocht door onafhankelijke onderzoekers.
6000
80 80 Functionerend nierweefsel
nierfunctie
60 60 40 40
2000
20 20 0 0
4000
Niergroote
Nierfuncite (%)
100 100
Niergrootte 0
20
Leeftijd
40
60
80
0
Figure 1. Schematische weergave van de niergrootte in relatie tot nierfunctie. De nierfunctie blijft voor een langere periode normaal, met daarna een snelle daling naar nierfalen (blauwe lijn). De nierfunctie is hoger dan de hoeveelheid functionerend nierweefsel (rode lijn), dit komt door reservecapaciteit van de nier, terwijl de niergrootte (groene lijn) geleidelijk toeneemt.
210
In Hoofdstuk 6 hebben we daarom deze schattingsmethodes in een cohort van patiënten met cystenieren onderzocht. De schattingsmethodes bleken bijna net zo goed voor het bepalen van de niergrootte als de gouden standaard methode. Er was slechts een klein verschil tussen de gemeten en geschatte niergrootte en een redelijke goede nauwkeurigheid. Er wordt bovendien maar een klein percentage van de patiënten in de verkeerde risicogroep ingedeeld als je de schattingsmethodes gebruikt in plaats van de goudstandaard methode. In een subgroep van deze patiënten hebben we ook naar de nauwkeurigheid van de schattingsmethodes gekeken om veranderingen in niervolume te meten als je de patiënten een aantal jaren vervolgt. Ook dan blijken de schattingsmethoden goed te functioneren. Een derde marker om ernst van de ziekte te meten is nierdoorbloeding. Een afname van nierdoorbloeding gaat samen met een toename in niergrootte en voorspelt nierfunctieachteruitgang. Dit is echter maar in één studie onderzocht en specifiek bij patiënten met een relatieve goede nierfunctie. In dat onderzoek gebruikte men voor het meten van de nierdoorbloeding intraveneus contrast. Het gebruik van contrast wordt sterk afgeraden bij patiënten met een verminderde nierfunctie vanwege het risico op extra schade van de nieren. Het doel van deze studie was om te onderzoeken of de nierdoorbloeding nauwkeurig gemeten kan worden zonder intraveneus contrast bij patiënten met cystenieren die een goede en een verminderde nierfunctie hebben. In Hoofdstuk 7 hebben we aangetoond dat de nierdoorbloeding zonder contrast inderdaad nauwkeurig en betrouwbaar gemeten kan worden met behulp van een MRI-scan. Het meten van de nierdoorbloeding zonder contrast bleek echter wel minder goed uitvoerbaar bij een verminderde nierfunctie. Bij dergelijke patiënten waren er vaak technische problemen (b.v. trillingen, overbelichting, slagader niet duidelijk zichtbaar), waardoor het niet mogelijk was de nierdoorbloeding te bepalen. Deze problemen kwamen veel minder vaak voor bij patiënten met een goede nierfunctie. Ondanks dat het meten van de nierdoorbloeding niet altijd goed uitvoerbaar is, is het meten van de nierdoorbloeding mogelijk toch van belang om de ziekte ernst en het risico op nierfunctieachteruitgang te bepalen. De behoefte van een goede risico-indeling is namelijk bij patiënten met nog een goede nierfunctie uiterst belangrijk. Vooral in een vroeg stadium van de ziekte, wanneer de nierfunctie door reservecapaciteit gedurende een langere periode goed blijft, is het van belang om prognose goed te kunnen voorspellen. De patiënten met een slechtere prognose zijn kandidaat om behandeld te worden met medicijnen, terwijl in de patiënten met een betere prognose deze behandeling achterwege gelaten kan worden zodat zij niet aan bijwerkingen van medicatie worden blootgesteld. In een later stadium van de ziekte, 211
wanneer de nierfunctie achteruit begint te gaan, kan de nierfunctie samen met de leeftijd gebruikt worden om de ziekte ernst en prognose in te schatten. In 2012, werd een nieuwe behandeling van patiënten met cystenieren gepresenteerd. Een wereldwijde studie toonde aan dat het medicijn tolvaptan vergeleken met een placebo (=nepmedicijn) groei van cystenieren en nierfunctieachteruitgang remde over een periode van 3 jaar. Tolvaptan zorgt ervoor dat de cysten minder snel groeien en de cystencellen minder cystevocht produceren. Figuur 2 laat dit schematisch zien. Deze behandeling is erg hoopgevend, maar niet alle patiënten hebben baat bij dit medicijn. Het medicijn werkt niet bij cystes van bepaalde delen van de nier en in de lever. Een onderzoek met muizen suggereerde bovendien dat tolvaptan mogelijk minder goed werkt bij een slechtere nierfunctie. Verder geeft tolvaptan bijwerkingen (zie verder). Tenslotte heeft een klein aantal patiënten die behandeld werden met tolvaptan leverfunctieafwijkingen gekregen. Vanwege deze redenen heeft de Amerikaanse geneesmiddelen autoriteit (FDA) besloten tolvaptan nog niet beschikbaar te stellen voor patiënten met cystenieren als standaard zorg, maar eerst nog aanvullend onderzoek te willen afwachten. Ondanks deze hoopgevende Cystevulling met vocht
Urinestroom
Celgroei / Cystegroei
mTORremmer
Bloedstroom
Lanreotide
tolvaptan
Figure 2. Door een afwijkend cystenieren gen werkt een eiwit in de trilhaar van niercellen (PC1 of PC2) niet meer. Dit zorgt voor activatie van celdeling en cystegroei. Tolvaptan blokkeert de vasopressine receptor (V2R) en lanreotide stimuleert de somatostatine receptor (SSTR). Beide receptoren liggen aan de bloedstroomkant van de cel. Blokkering van de V2R en stimulatie van de SSTR zorgt ervoor dat de activatie voor celdeling en cystegroei geremd worden. Ook de cystevulling met vocht wordt geremd.
212
ontwikkeling is er dus nog behoefte aan andere medicijnen die nierbeschermend werken bij cystenierpatienten.
DEEL 3 SOMATOSTATINE BEHANDELING OM ZIEKTEPROGRESSIE TE REMMEN IN ADPKD Gelukkig is een andere medicijn, somatostatine, ook volop in ontwikkeling bij patiënten met cystenieren. Net als tolvaptan, heeft somatostatine een aangrijpingspunt op de cysteniercel. Beide medicijnen werken weliswaar via een andere receptor, maar uiteindelijk via hetzelfde mechanisme in cystenieren cellen. Beiden hebben daarom het effect dat de celdeling wordt geremd en hierdoor de cystes minder snel gaan groeien (Figuur 2). In 2013 werden veelbelovende resultaten gepubliceerd over een behandeling met het medicijn somatostatine bij patiënten met cystenieren. Een 3-jarige behandeling met het somatostatine zorgde voor een afname van niergrootte na 1 jaar. Na drie jaar behandelen was echter het verschil in nierfunctieachteruitgang tussen het medicijn en placebo (nep-medicijn) niet statistisch significant, alhoewel er wel een getalsmatig verschil was in het voordeel van somatostatine. Dit kan veroorzaakt zijn doordat het maar een relatief klein onderzoek was, waardoor het moeilijk wordt verschillen statistisch “hard” te maken. Bovendien, als er tijdens de periode van 1 jaar tot 3 jaar werd gekeken, dan was de nierfunctie wel significant minder snel achteruit gegaan in de behandelende groep met het medicijn somatostatine. Deze uitkomst komt hoogstwaarschijnlijk door de directe, reversibele afname van de nierfunctie in het begin van het somatostatine gebruik. Dit houdt in dat direct na het starten van somatostatine de nierfunctie een klein beetje achteruit gaat, maar als er gestopt wordt de nierfunctie weer beter wordt. De studie-opzet heeft geen rekening gehouden met dit directe effect van het medicijn. De resultaten van dit onderzoek zijn erg hoopvol en ondersteunend voor grotere wetenschappelijke onderzoeken om het effect van somatostatine op de nierfunctieachteruitgang en niergrootte te kunnen bepalen. In Hoofdstuk 8 beschrijven we de achteruitgrondinformatie en opzet van zo’n groot wetenschappelijk onderzoek, de DIPAK studie. We hebben de nieuwe inzichten voor het opzetten van een wetenschappelijke studie uit Deel 2 gebruikt voor het ontwikkelen van het eerste grote onderzoek naar het effect van somatostatine (merknaam Lanreotide) bij patiënten met cystenieren. Het is een multi-center (4 universitaire ziekenhuizen), open-label (geen placebo), gerandomiseerd (geen invloed wie welke behandeling krijgt: Lanreotide of controle groep) wetenschappelijk onderzoek bij patiënten met cystenieren met een nierfunctie tussen de 30% en 60% 213
en een leeftijd tussen de 18 en 60 jaar. Om een statistisch “hard” antwoord te kunnen geven zijn er in totaal 150 patiënten per groep nodig. Het onderzoek wordt verricht in 4 ziekenhuizen, per ziekenhuis zullen er 75 patiënten deelnemen. Het eerste eindpunt (studiedoel) van het onderzoek is het verschil in nierfunctieachteruitgang tussen de Lanreotide behandelende en onbehandelde patiënten over een periode van bijna 3 jaar. In tegenstelling tot het eerder genoemde onderzoek nemen wij het acute effect van Lanreotide wel mee en daarom begint de analyse van nierfunctie pas na 12 weken behandeling. Het tweede eindpunt is verandering in groei van niergrootte, levergrootte en kwaliteit van leven. Het onderzoek is in juni 2012 begonnen. In augustus 2014 is vrijwel het volledige aantal te includeren patiënten bereikt.
TOEKOMST PERSPECTIEF De bovenstaande paragraven maken duidelijk dat we op dit moment aan het begin van een nieuw tijdperk voor patiënten met cystenieren staan. Er zijn behandelingen in opkomst voor deze ooit onbehandelbare ziekte. Als we echter kritisch naar de resultaten van de wetenschappelijke onderzoeken kijken, zijn er niet alleen maar positieve geluiden. In onze polikliniek behandelen we veel patiënten met tolvaptan. Tolvaptan is een medicijn dat zorgt voor een toename in urinevolume. Veel patiënten die dit medicijn krijgen hebben daarom last van dorst, veel drinken en veel plassen (ook ’s nachts uit moeten zij eruit om te plassen). Veel van deze patiënten drinken 4 tot 5 liter water per dag. Deze bijwerkingen beïnvloeden hun dagelijks activiteiten en hebben mogelijk negatieve invloed op hun kwaliteit van leven. Bijvoorbeeld, tijdens een normale autorit van 2 uur moeten zij stoppen om te plassen. Opmerkelijk is echter dat veruit de meeste patiënten dit prima in hun leven kunnen incorporeren. Patiënten die somatostatine gebruiken hebben soms ook last van bijwerkingen. Buikkrampen in de eerste 12 uur na de injectie, diarree en een opgeblazen gevoel, zijn de belangrijkste. Na een paar maanden nemen deze bijwerkingen af. Afname van de dosering behoort ook tot de mogelijkheden om minder bijwerkingen te krijgen. Dit zou echter ook het beschermende effect van het medicijn kunnen doen afnemen. Het zou daarom interessant zijn om medicijnen te combineren in een lagere dosering, zodat bijwerkingen van elk medicijn verminderd worden, terwijl het beschermende effect door de combinatie van twee middelen aanwezig blijft.
214
Een combinatie van tolvaptan en somatostatine zou in dat opzicht interessant kunnen zijn. Voor tolvaptan is het al aangetoond dat het een beschermend effect heeft op cystenieren. Bij de patiënten die tolvaptan gebruiken neemt de nierfunctieachteruitgang gemiddeld 25% af vergeleken met patiënten zonder tolvaptan. Dit houdt in dat als patiënten 4 jaar tolvaptan gebruiken, zij gemiddeld dialyse met 1 jaar kunnen uitstellen. Daarnaast is de berichtgeving over somatostatine erg hoopvol. Een combinatiebehandeling is mogelijk nuttig vanwege verschillende redenen. Beide medicijnen zouden elkaars effect kunnen versterken en hierdoor is de bescherming mogelijk extra effectief. Een combinatiebehandeling kan er ook voor zorgen dat de dosering van beide medicijnen naar beneden kan, terwijl de effectiviteit van de behandeling nog steeds goed is. Onlangs is in een muismodel aangetoond dat de combinatiebehandeling met tolvaptan en somatostatine inderdaad een extra beschermend effect geeft in de behandeling van cystegroei in muizen. Deze dierexperimentele resultaten zijn hoopgevend en het ontwikkelen van een nieuw patiënten onderzoek naar de combinatiebehandeling met beide medicijnen kan dan ook interessant zijn. In dit nieuwe tijdperk voor patiënten met cystenieren worden twee nieuwe vragen belangrijk. Welke patiënten moeten we behandelen en wanneer moeten we starten met de behandeling. Eerder is uitgelegd dat de ernst van de ziekte verschilt van persoon tot persoon en tussen families. Sommige patiënten krijgen nooit nierfalen en sommigen al voor hun 60ste levensjaar. Het is daarom erg belangrijk om alleen de patiënten te behandelen die ook daadwerkelijk baat hebben bij deze behandeling. Patiënten met een relatief gunstige prognose zullen immers weinig baat hebben van de behandeling, maar mogelijk wel bijwerkingen ondervinden. Onlangs zijn er twee modellen ontwikkeld om patiënten te selecteren voor behandeling. Eén model gebruikt alleen leeftijd, lengte en niergrootte, terwijl het andere model het DNA van patiënten met cystenieren, de leeftijd waarop hoge bloeddruk wordt vastgesteld en leeftijd ten tijde van de eerste urineweginfectie of de eerste keer optreden van zichtbaar bloed in de urine, nodig heeft. De patiënten werden door de modellen ingedeeld in laag, mild of hoog risico op het krijgen van nierfalen. Alleen de patiënten met een hoog risico zouden behandelend moeten worden. De tweede vraag is: wanneer moeten we starten met de behandeling van deze hoog risico patiënten? Vroeg of laat in de ziekte? Cystenieren is een erfelijke en een progressieve ziekte. Daarom zou het logisch zijn om vroeg tijdens de ziekte te starten met een behandeling. Tolvaptan en somatostatine remmen cystegroei en deze medicijnen kunnen het kapotte nierweefsel helaas niet meer herstellen. Tevens is het effect van tolvaptan vroeg in de ziekte mogelijk sterker dan later in de ziekte. Daarom is het aannemelijk dat het beste vroeg gestart kan worden met de behandeling. 215
Zoals hierboven beschreven, is selectie van de patiënten voor behandeling erg belangrijk. Deze selectie is momenteel gebaseerd op innovatief, duur en high-tech onderzoek: het analyseren van het DNA of het meten van de niergrootte met een MRI-scan. We leven nu in het digitale tijdperk met snelle veranderingen, ook in de medische wereld. Als klinische dokter blijft het echter belangrijk om goed te luisteren en te praten met de patiënt. Omdat cystenieren een erfelijke ziekte is, zou het risico op nierfalen wellicht ook kunnen worden voorspeld aan de hand van de familievoorgeschiedenis. Vaak komt cystenieren uitgebreid voor in families; vader of moeder, opa of oma en meerdere ooms en tantes hebben soms nierfalen gekregen. De leeftijd waarop nierfunctie vervangende behandeling bij het familielid wordt gestart is dan van belang. Aangezien de patiënt die nieuw op de polikliniek komt hetzelfde ziektegen heeft als deze familieleden kan de kennis van de familiegeschiedenis mogelijk helpen de prognose van de patiënt te voorspellen. Op dit moment onderzoeken we of gemakkelijke en goedkoop te verkrijgen informatie over de leeftijd waarop familieleden nierfalen ontwikkelden een zelfde waarde heeft als de dure, high-tech onderzoeken om de prognose van een patiënt te voorspellen. Samenvattend, op dit moment staan we op de drempel van een historische verandering in de behandeling van cystenierpatiënten. Voor het eerst lijken er behandelingen te zijn die het ziektebeloop gunstig kunnen beïnvloeden. Als deze nieuwe behandelingen daadwerkelijk op de markt komen, dan zouden we het risico van de patiënt op nierfunctieachteruitgang kunnen bepalen door high-tech onderzoek te gebruiken, maar in de toekomst zouden wij dit mogelijk ook kunnen doen door terug te gaan naar de basis van het dokter zijn: goed luisteren naar een patiënt en de juiste vragen stellen.
216
CURRICULUM VITAE Edwin Michèl Spithoven was born on February 22nd 1986 in Enschede, the Netherlands. He went to secondary school (Gymnasium) at the Bonhoeffer College in Enschede, from which he graduated in 2004. In the same year, he started Medical School at the University Medical Center Groningen. Besides medical school, he co-organised an international congress (International Student Congress of Medical Sciences [ISCOMS] 2007) and a charity for AMREF Flying Doctors (Revenue 44.000 Euro) (Benefiet Diner Isala klinieken 2010). As a medical student, he went for an elective of tropical medicine to Usangi, Tanzania. During his medical training, he became interested in internal medicine. After he graduated from Medical School in May 2011, Edwin started to work as a research-physician under supervision of Prof. dr. R.T. Gansevoort, Prof. dr. C.A.J.M. Gaillard and Prof. dr. P.E. de Jong. During these years, he worked on clinical studies with patients suffering from Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD), which resulted in this thesis. In January 2015, he started his internal medicine residency at Meander Medical Centre in the city of Amersfoort. From January 2018, he will continue his training as internist at the University Medical Center Utrecht.
217
218
