DEEL IB1 1.
SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Clexane® Clexane Patroon® Clexane 300 mg/3 ml Clexane 150 mg/ml
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Clexane, Clexane Patroon en Clexane 300 mg/3 ml, oplossing voor injectie 100 mg/ml, bevatten 100 mg enoxaparinenatrium per ml. Clexane 150 mg/ml bevat 150 mg enoxaparinenatrium per ml. De anti-Xa activiteit van 1 mg enoxaparinenatrium komt overeen met 100 IE.
3.
FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie, voor subcutane toediening.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties Profylaxe: - van trombo-embolische aandoeningen van veneuze oorsprong in het bijzonder bij orthopedische en algemene chirurgie. - van diepe veneuze trombose bij bedlegerige patiënten die opgenomen zijn voor een acute medische aandoening waaronder: hartinsufficiëntie, acute respiratoire insufficiëntie, ernstige infectie of acute reumatische aandoeningen. Behandeling: - van diepe veneuze trombose. - van instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct in combinatie met acetylsalicylzuur.
4.2.
Dosering en wijze van toediening Dosering Profylaxe bij orthopedische en algemene chirurgie: Bij patiënten zonder een hoog risico op trombo-embolische aandoeningen wordt een effectieve preventie van trombo-embolieën verkregen met een dosering van 20 mg als éénmaaldaagse injectie. Bij profylaxe tegen postoperatieve trombose dient de eerste injectie circa 2 uur voor de operatie te worden toegediend.
1
Bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolische aandoeningen, zoals tijdens orthopedische chirurgie of patiënten met een maligne aandoening, dient een dosering van 40 mg als éénmaaldaagse injectie te worden aangehouden. Bij profylaxe tegen postoperatieve trombose moet de eerste injectie circa 12 uur voor de ingreep worden toegediend. De behandeling moet worden voortgezet zolang er een risico van het ontstaan van tromboembolieën bestaat. (In het algemeen totdat de patiënt ambulant is, gemiddeld 7 tot 10 dagen na chirurgie). bij acute medische aandoening De aanbevolen dosering is 40 mg eenmaaldaags toe te dienen per subcutane injectie. De behandeling wordt minimaal voor 6 dagen voorgeschreven of totdat de patiënt volledig ambulant is, met een maximale duur van 14 dagen. Behandeling van diepe veneuze trombose Bij patiënten met diepe veneuze trombose kan enoxaparinenatrium subcutaan worden toegediend als een eenmaal daagse injectie van 1,5 mg/kg lichaamsgewicht of als een tweemaal daagse injectie van 1 mg/kg lichaamsgewicht. Bij patiënten met gecompliceerde trombo-embolische aandoeningen, zoals patiënten met adipositas, kanker, trombofilie, recidiverende diepe veneuze trombose, alsook patiënten met vena iliaca trombose, wordt een dosering van 1 mg/kg tweemaal daags aanbevolen. De duur van de behandeling wordt bepaald door de ernst van de trombose, waarbij als richtlijn een behandelingsduur van 10 dagen kan worden gehanteerd. van instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocard infarct De aanbevolen dosering van enoxaparinenatrium is 1 mg/kg tweemaal daags toegediend per subcutane injectie, tijdens gelijktijdige behandeling met oraal acetylsalicylzuur (100 tot 325 mg eenmaal daags). De behandeling met enoxaparinenatrium dient tenminste twee dagen te duren en te worden voortgezet totdat klinische stabilisatie is bereikt. De gebruikelijke duur van de behandeling is 2 tot 8 dagen. Bij gebruik volgens het doseringsvoorschrift heeft enoxaparinenatrium een gering effect op de globale bloedstollingstests. Het is in de regel niet nodig om stollingsonderzoek te verrichten. Wijze van toediening De subcutane injectie van enoxaparinenatrium dient bij voorkeur te worden uitgevoerd met de patiënt in zijligging, in het subcutane weefsel van de anterolaterale en posterolaterale abdominale plooi, wisselend links en rechts. De wegwerpspuiten zijn klaar voor gebruik en aanwezige lucht dient niet te worden verwijderd voor injectie. De injectie zelf moet verticaal en over de volle lengte van de naald in een huidplooi (welke tussen de duim en de wijsvinger wordt gehouden) plaatsvinden. Deze plooi moet gedurende de hele injectie worden vastgehouden. De patronen zijn gereed voor toediening door de patiënt zelf en dienen te worden gebruikt met de injector die voor hergebruik geschikt is. 2
Indien de injectieflacons of de ampullen worden gebruikt dient de hoeveelheid toe te dienen vloeistof nauwkeurig te worden afgemeten met een injectiespuit waarop een maatverdeling is aangebracht en die voorzien is van een injectienaald die geschikt is voor het toedienen van subcutane injecties. 4.3.
Contra-indicaties - allergie voor enoxaparinenatrium - acute bacteriële endocarditis - ernstige bloedstollingsstoornissen - trombocytopenie bij patiënten met een positieve in vitro aggregatietest bij aanwezigheid van enoxaparinenatrium - bloedverlies van de tractus digestivus door ulcus pepticum, tumoren, hiatus hernia of diverticulose - cerebrovasculair accident (CVA), behalve wanneer er systemische embolieën aanwezig zijn - ernstige hypertensie - retinopathie door hypertensie en diabetes - lumbale punctie - regionale of spinale anesthesie (bij therapeutische toepassing) - de injectieflacons voor herhaald gebruik (300 mg/3 ml) niet gebruiken bij prematuren omdat deze oplossing benzylalcohol bevat.
4.4. Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Enoxaparinenatrium kan de protrombinetijd verlengen. Hiermee moet rekening worden gehouden indien enoxaparinenatrium wordt gecombineerd met andere anticoagulantia zoals bijvoorbeeld coumarinederivaten. Zoals van andere anticoagulantia zijn incidentele gevallen van intraspinale hematomen gemeld bij gelijktijdig gebruik van enoxaparinenatrium en spinale/epidurale anesthesie leidend tot langdurige of blijvende paralyse. De kans op deze zeldzame complicatie kan groter zijn bij het gebruik van postoperatieve epidurale verblijfscatheters. - Niet intramusculair of intraveneus toedienen. - Voorzichtig gebruiken bij patiënten met leverinsufficiëntie, een ongecontroleerde arteriële hypertensie of met andere aandoeningen waarbij bloedingen kunnen optreden. - Evenals bij niet-gefractioneerd heparine, kunnen laagmoleculaire heparines trombocytopenie induceren. Het verdient aanbeveling het trombocytenaantal te controleren. De activiteiten van de laagmoleculaire heparines zijn onderling niet vergelijkbaar. Bij overschakeling op een ander produkt kan aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Enoxaparinenatrium dient voorzichtig te worden toegepast in combinatie met de volgende geneesmiddelen in verband met een mogelijke interactie op het niveau van de bloedstolling: - orale anticoagulantia - remmers van de plaatjesaggregatie - prostaglandinesynthetaseremmers 3
- acetylsalicylzuur - dextranen - ulcerogene geneesmiddelen zoals corticosteroïden. Indien combinatie met deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient het gebruik van enoxaparinenatrium gepaard te gaan met zorgvuldige klinische observatie en zonodig laboratoriumonderzoek. Schildklieronderzoek kan worden beïnvloed. 4.6. Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Over het gebruik van deze stof in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Clexane 300 mg/3 ml injectieflacons bevatten het conserveermiddel benzylalcohol. Benzylalcohol kan de placenta passeren. Er moet rekening gehouden worden met de mogelijke toxiciteit van benzylalcohol voor prematuren na toediening vlak voor of tijdens een bevalling of sectio caesarea. Gebruik van Clexane dat geen conserveermiddel bevat verdient dan de voorkeur. Over de uitscheiding van benzylalcohol met de moedermelk en de eventuele hieropvolgende absorptie in de neonaat is slechts beperkt informatie beschikbaar. Daarom wordt het gebruik van Clexane 300 mg/3 ml injectieflacons gedurende de periode van borstvoeding niet geadviseerd. 4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Niet van toepassing. 4.8. Bijwerkingen De belangrijkste bijwerking van enoxaparinenatrium is een bloeding. Een bloeding kan optreden in het operatiegebied of op de plaats waar de subcutane injectie werd gegeven. Er zijn enkele zeldzame gevallen gemeld van intraspinale hematomen bij het gelijktijdig gebruik van enoxaparinenatrium en spinale/epidurale anesthesie en postoperatieve epidurale verblijfscatheters. Deze hebben geleid tot verschillende graden van neurologische defecten waaronder langdurige of permanente paralyse (zie ook rubriek 4.4). Zelden treden allergische reacties, zoals erythemen, asthma bronchiale, koorts, collaps en vaatkrampen op. Het risico van trombocytopenie kan niet worden uitgesloten. Asymptomatische en reversibele verhoging van leverenzymspiegels is waargenomen. 4.9. Overdosering Hoewel er geen gevallen bekend zijn, zal de orale toediening van grote hoeveelheden enoxaparinenatrium vermoedelijk geen consequenties hebben, in verband met de zeer geringe gastrointestinale absorptie van het produkt. De plasma anti-Xa en anti-IIa-activiteit kan gecontroleerd worden. Overdosering via subcutane toediening van grote doses enoxaparinenatrium kan leiden tot hemorragische complicaties. Als antidotum kan een langzame intraveneuze toediening van protamine (sulfaat of hydrochloride) plaatsvinden. De dosering van protamine dient ongeveer tweemaal zo hoog te zijn als de toegediende dosis 4
enoxaparinenatrium: 2 mg of 200 antiheparine-eenheden protamine ter neutralisering van de anti-IIa- activiteit, veroorzaakt door 1 mg (100 IE) enoxaparinenatrium. Onder deze omstandigheden en zelfs bij hoge doses protamine wordt de anti-Xa-activiteit nooit volledig geneutraliseerd (maximaal 60%). Antitrombotische activiteit zal blijven bestaan. 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen Algemeen Enoxaparinenatrium is een laag moleculair gewicht heparine, dat vergeleken met normaal heparine, een sterkere anti-Xa activiteit en een zwakkere activiteit ten opzichte van factor IIa bezit. De anti-Xa/anti-IIa ratio is groter dan 4. Bij de mens is de antitrombotische effectiviteit aangetoond. Bij de aanbevolen dosering worden de globale bloedstollingstests (protrombinetijd en/of APTT) in geringe mate beïnvloed. Klinische gegevens met betrekking tot de behandeling van instabiele angina pectoris en non-Q-wave myocardinfarct In een groot multicenter-onderzoek werden 3171 patiënten in de acute fase van instabiele angina pectoris of non-Q-wave myocardinfarct willekeurig ingedeeld in twee groepen die naast acetylsalicylzuur (100 tot 325 mg eenmaal daags), subcutaan enoxaparinenatrium 1 mg/kg elke twaalf uur kregen toegediend, of intraveneus niet-gefractioneerde heparine, gedoseerd op geleide van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT). De patiënten moesten minimaal 2 dagen en maximaal 8 dagen in het ziekenhuis worden behandeld, totdat een stabiele toestand was bereikt, revascularisatieprocedures waren uitgevoerd, of tot ontslag uit het ziekenhuis. De toestand van de patiënten werd 30 dagen gevolgd. Enoxaparinenatrium verminderde, in vergelijking tot heparine, significant de gecombineerde incidentie van angina pectoris, myocardinfarct en overlijden, met een afname van 19,8 naar 16,6% (relatieve risicodaling van 16,2%) op dag 14. Deze vermindering van de gecombineerde incidentie was na 30 dagen in stand gebleven (van 23.3 tot 19.8 %; relatieve risicodaling 15 %). Er traden geen significante verschillen in grote bloedingen op, wel was vaker een bloeding aanwezig op de plaats van subcutane injectie. Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van diepe veneuze thrombose bij bedlegerige patiënten die opgenomen zijn voor een acute medische aandoening waaronder: hartinsufficiëntie, acute respiratoire insufficiëntie, ernstige infectie of reumatische aandoeningen. In een studie bij 1102 patiënten werd aangetoond dat profylactische behandeling met enoxaparine 40 mg eenmaal daags, gedurende 6 tot 14 dagen, het voorkomen van thromboembolische complicaties reduceerde tot 14.6 procent naar 4 procent, wanneer vergeleken met placebo. Deze patiënten waren geselecteerd op de aanwezigheid van tenminste 1 bijkomende risicofactor voor het optreden van een veneuze thrombo-embolische complicatie, zoals ouder dan 75 jaar, oncologische voorgeschiedenis, obesitas, varicoses etc. In een andere studie waarin 665 patiënten werden ingesloten met ernstige pulmonale ziekten en acuut hartfalen (NYHA klasse III/IV werd aangetoond dat profylactische behandeling met enoxaparine 40 mg eenmaal daags toegediend tenminste even effectief is als standaard heparine behandeling (UFH). De incidentie voor thrombo-embolische complicaties was 8.4 procent voor de groep behandeld met enoxaparine en 10.4 procent voor de groep behandeld met UFH. Behoudens een verwachte verhoogde frequentie van klinisch niet relevante injectieplaats gebonden 5
bloedingen werden geen relevante verschillen gevonden t.a.v. het optreden van ongewenste bijwerkingen waaronder thrombocytopenie en klinisch relevante bloedingcomplicaties 5.2. Farmacokinetische eigenschappen Algemene kenmerken van het actieve bestanddeel De farmacokinetische eigenschappen van enoxaparinenatrium zijn bestudeerd aan de hand van de veranderingen in plasma-anti-Xa-activiteit. De biobeschikbaarheid van subcutaan toegediend enoxaparinenatrium is ca. 90%. De plasma-activiteit is maximaal na 3 uur met een gemiddelde van 1,6 microgram/ml na injectie van 20 mg en van 3,8 microgram/ml na injectie van 40 mg. De anti-Xa-activiteit, veroorzaakt door enoxaparinenatrium, is in de vaten gelokaliseerd. De eliminatie van enoxaparinenatrium wordt gekarakteriseerd door een halfwaardetijd van circa 4 uur. Na herhaalde subcutane toediening vindt geen accumulatie plaats. Kenmerken bij patiënten De eliminatie van enoxaparinenatrium wordt niet beïnvloed door nierinsufficiëntie en vindt langzamer plaats bij bejaarden (t 1/2 ca. 7 uur). Deze wijziging in eliminatie heeft geen effect op de aanbevolen dosering of de frequentie van toediening. 5.3. Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek De resultaten van het preklinische veiligheidsonderzoek voegen geen relevante informatie toe aan de gegevens die in andere rubrieken van het Deel IB1 zijn genoemd. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen Ampullen, wegwerpspuiten en patronen: water voor injectie. Injectieflacons: benzylalcohol en water voor injectie. 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Gevallen van onverenigbaarheid zijn tot op heden niet gerapporteerd. 6.3. Houdbaarheid De houdbaarheidstermijn van Clexane, Clexane Patroon en Clexane 300 mg/3ml bedraagt 24 maanden. Clexane 150 mg/ml is 18 maanden houdbaar. De uiterste gebruiksdatum is aangegeven op de verpakking na de aanduiding "Niet te gebruiken na" of na "Exp.".
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Clexane, Clexane Patroon en Clexane 300 mg/3ml en Clexane 150 mg/ml niet bewaren boven 25°C, niet in de koelkast bewaren of invriezen. 6
Uit microbiologisch oogpunt dienen de Clexane 300 mg/ 3ml injectieflacons voor herhaald gebruik, na het eerste openen niet langer te worden bewaard dan 7 dagen bij 15-25 °C. Andere gebruikstermijnen en -condities zijn ter verantwoording van de gebruiker. 6.5. Aard en inhoud van de verpakking Clexane: wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,2 ml (20 mg), doos met 10 injectiespuiten wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,4 ml (40 mg), doos met 10 injectiespuiten wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,6 ml (60 mg), doos met 10 injectiespuiten wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,8 ml (80 mg), doos met 10 injectiespuiten wegwerpspuit (kleurloos glas) van 1,0 ml (100 mg), doos met 10 injectiespuiten ampul (kleurloos glas) van 0,2 ml (20 mg), doos met 10 ampullen ampul (kleurloos glas) van 0,4 ml (40 mg), doos met 10 ampullen ampul (kleurloos glas) van 0,6 ml (60 mg), doos met 10 ampullen ampul (kleurloos glas) van 0,8 ml (80 mg), doos met 10 ampullen ampul (kleurloos glas) van 1,0 ml (100 mg), doos met 10 ampullen Clexane Patroon: patroon (kleurloos glas) van 0,2 ml (20 mg) of 0,4 ml (40 mg), doos met 2, 7 of 10 patronen. Clexane 300 mg/ 3 ml: 1 injectieflacon van 300mg/ 3 ml voor herhaald gebruik (kleurloos glas met chloorbutylrubber afsluiting): doos met 10 flacons. Clexane 150 mg/ml: Doos met 10 injectiespuiten voor: wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,6 ml (90 mg) wegwerpspuit (kleurloos glas) van 0,8 ml (120 mg) wegwerpspuit (kleurloos glas) van 1,0 ml (150 mg) 6.6. Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies Zie 4.2.: wijze van toediening. Zelfinjector: De patiënt dient erop gewezen te worden dat de “Instructies voor het gebruik” van de injector zorgvuldig moet worden doorgelezen, vooral wat betreft de veiligheidsvoorschriften. 6.7. Naam en vestigingsplaats van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen Aventis Pharma BV Hoevelaken 7.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Clexane : RVG 13068 Clexane Patroon : RVG 23622 Clexane 300 mg/3 ml : RVG 22077 Clexane 150 mg/ml : RVG 24584 7
8.
DATUM VAN GOEDKEURING/HERZIENING VAN DE SAMENVATTING augustus 2000
8
