SAMENIVATTING. In de inleiding wordt een kort overzicht gegeven van de theorie van Cl.srlp in verband met het ontstaan van de megaloblastaire anaemieën en de plaats, die de meest belangrijke van deze anaemieën in dit schema innemen. De voedingsanaemieën blijken te berusten op een gebrek aan haemopoëtische stoffen in het voedsel. Er wordt op gewezen, dat door de reactie van deze anaemieën op de bekende anti-anaemische stoffen duidelijk is geworden, dat er onderscheid gemaakt moet worden tussen vitamine B12-en foliumzuur deficiënte anaemieën, Hoewel de door deze beide stoffen veroorzaakte ziektebeelden klinisch moeilijk te scheiden zijn, is er in feite sprake van twee geheel verschillende ziekten.
van een echte zwangersch lijk normaal diëet werd 1 dat bij de meeste van de: werden uitgesloten. Bij so anaemieën lijkt een niet P sic factor niet onwaarschijr megaloblastaire zwangers therapie.
Dit hoofdstuk geeft t voedings - erl zw angerscha en laboratoriumgegevens
HOOFDSTUK I.
De megaloblastaire voedingsanaemieën, die onstaan na eiwitarme voeding, blijken vitamine B12-deficiënt te zijn, die na een groentearm diëet foliumzuurdeficiënt. De ziekte, die over de gehelewereld beschreven is, heeft geen voorkeur voor ras, leeftijd of geslacht en komt het meest voor bij de minder bedeelden, vegetariërs en diegenen, die om andere redenen een deficient diëet gebruiken. In sommige delen van de wereld bestaat er een zekere periodiciteit bij het ontstaan van de ziekte. Na genezing treedt onder goede levensomstandigheden geen recidief op. Het maagsap en de darmfunctie worden besproken en het blijkt, dat het zoutzuurgehalte van het maagsap kan variëren van hyper- tot achloorhydrie. Een gestoorde darmfunctie is meestal afwezig, hoewel dit niet steeds het geval is. In verband hiermede wordt aangegeven,hoe men kan differentiëren tussen de voedingsanaemie, pernicieuse anaemie en spruw.
HOOFDSTUK IT.
De megaloblastaire zwangerschapsanaemie blijkt een verzameling te zljn van diverse megaloblastaire anaemieën, die tijdens.de zwangerschap optreden. Er worden gevallen gevonden van pernicieuse anaemie of spruw en verder is er een grote groep zuivere megaloblastaire zwangerschapsanaemieën, die op andere oorzaken berusten. De aetiologie van de laatste groep is in de overgrote meerderheid van de gevallen een deficiënte voeding of zwangerschapsbraken. Ook zullen de eisen van het kind en eventuele infecties een overbelastende factor kunnen vormen. Deze laatste oorzaken vorÍnen een mogelijke verklaring voor het ontstaan 126
Experimenteel is men tengevolge van foliumzut E,en vitamine 812-deficië varkens, indien er teve
De reactie van de me mieën op de bekende ha In de tropen reageren ( extracten en vitamine B In de gematigde zonen reageren goed oP levet factor. Op de gevaren ! ciënte anaemie met foli de voedingsanaemieën t njnvande veranderde di anaemie genezen, maar haemopoëtische stoffen foliumzuur, al wordt dt
bekende haemoPoëtiscl toediening van maagsap van Henivnr, waarbij he foliumzuur, terwijl de voor een suboPtimale
'G.
:ht gegeven van de theorie an de megaloblastaire anae'van deze anaemieën in dit blijken te berusten op een voedsel. ,tie van deze anaemieën op r is geworden, dat er onderine B12en foliumzuur defibeide stoffen veroorzaakte zijn, is er in feite sprake
in gevallen waarbij een ogenschijnvaneen echte zyyangerschapsanaemie opgemerkto gebruikt. Er moet echter worden lijk normaal diëet ï.ro d a tb i j d e me e s te v a ndezegeval l enperni ci euseanaemi B12-deficiënte eenspruw ni et g.uuil.o van de vitamine werdenuitgesloten. Blj sommige verminderde afscheiding van intrinanaemieënlilkt een rri.t progressieve soorten ijtttit. Differentiatie van de verschillende sicfactor niet onárrrt is noodzakelijk vanwege de megaloblastaire z\Mangerschapsanaemieën theraPie. HOOFDSTUK III.
D i t h o o f d s t u k g e e f t e e n o v e r z i c h t v a n d e b i j d e m e g a l oafwij b l a skingen taire gevonden lichamelijke voedings-en zwangerschapsanaemieën en laboratoriumgegevens' HOOFDSTUK IV.
die onstaan na eiwitarme ijn, die na een groentearm de gehelewereld beschreven geslachten komt het meest n diegenen, die om andere nmige delen van de wereld ntstaan van de ziekte. Na ligheden geen recidief op. rroken en het blijkt, dat het en van hyper- tot achlooril afwezig, hoewel dit niet t aangegeven,hoe men kan ricieuse anaemie en spruw.
e blijkt een verzameling n, die tijdens. de zwanger1 van pernicieuse anaemie : megaloblastaire zwangerberusten. De aetiologie :rheid van de gevallen een ok zullen de eisen van het e factor kunnen vormen. rklaring voor het ontstaan
een megaloblastaire voedingsanaemie Experimenteel is men in staat wekken. bij n",,,hill.nde dieren op te tengevolgevan foliumzuurgebrek bij worden verkregen kan slechts Een vitamine B12-deficiënte utu.roi" varkens,indienertevenseentekortaanfoliumzuurbestaat. HOOFDSTUK V.
Dereactievandemegaloblastairevoedings.enzwangerschapsanae. zijn' stoffen blijkt verschillend te mreënop de bekende haemopoëtische I n d e t r o p e n r e a g e r e n d e m e e s t e v a n b e i d e a n a e m i ë e n g o e d o p l e vis' er' slechts een deel ,,leverrefractair" extracten en vitami ne 812, terwijl Deze o. Leeste gevallen ,,leverrefractait"' In de gematigde zolren rijn Íeagerengoedopleverperos'marmite,foliumzuurencitrovorum fa c to r.o p d e g e v a renvaneenbehandel i ngvaneenvi tami neB l 2-defi c i ë n te a n a e mi e m etfol i uÍIzuurw ordtgew ezen.D eresul taten,di ebtjte gevolg zijn met antibiotica lijken een de voedingsanaemieën bereikt zijnvandeveranderdedarmflo,u.Go.devoedingalleenkaneenvoedings. a n a e mi e g e fi e z e ï,maardi tvergtzoveel ti j d,da]het.econ-o-l scheri s dienen. De wtLrs factor is waarschijnlijk haemopoëti.che ,toff.n toe te fo l i u m z u u r,a l w ordtdoorsommi genaangenomen,datheteennogonbekendehaemopoëtischestofis.Debeterewerkingvanmarmitena toedieningvanmaagsapzouverklaardkunnenwordenuitdeexperimenten dosis zovzoÍgen voor een suboptimale van Ha,eNnl, waarbij het marmite zotge1x zou maagsap gesteund door het foliumzuur, terwi3l ie voeding vitamine B1p' dosis (?) voor een subopiimale 127
HOOFDSTUK VI.
Uit de reactie op de therapie is gebleken dat de megaloblastairevoedings- en zwangerschapsanaemieën onderverdeeld kunnen worden in vitamine B12-en foliumzuurdeficiënte anaemieën. Bii onze poglng deze anaemieën af te gÍenzen van de pernicieuse anaemie en de spru\ry, is komen vast te staan, dat er verschillende typen zijn, die langzaam in elkaar overgaan. De vitamine 812-deficiënte anaemieën kunnen ontstaan door: A1: een deficiënte voeding, gepaard gaande met een progressieve,niet reversibele vermindering van intrinsic factor in het maagsap. Dit is in feite een pernicieuse anaemie, die aan het licht is gekomen door een deficiënte voeding. Az:.een deficiënte voeding, gepaard gaande met een niet progressieve, al dan niet reversibele verminderde afscheiding van intrinscic factor. A t : een deficiënte voeding zonder complicaties. A+i een deficiëntevoeding, gepaard gaande met een reversibeleresorptiestoornis van de darm, al dan niet secundair aan het vitamine 812tekort. A5: een deficiënte voeding met een niet of moeilijk reversibele resorptiestoornis van de darm. Dit is dus een spruw. De foliumzuurdeficiënte voedingsanaemieën kunnen ontstaan door: B1: een deficiënte voeding zonder complicaties. B2! een deficiënte voeding gepaard gaande met een reversibele stoornis van de darmresorptie, al of niet een gevolg van een foliumzuurtekort. 83 ! een deficiënte voeding, gepaard gaande met een moeilijk of niet reversibele stoornis van de darmresorptie. In dit geval is er dus sprake van spruw. Bii een anaemie, die een tekort heeft aan beide haemopoëtische stoffen is een combinatie van enkele der bovengenoemde groepen mogeliik.
HOOFDSTUK YII.
Na een korte inleiding over het eiland Curagao volgen de ervaringen met onze patiënten, waarbij de aandacht vooral gevestigd wordt op de aard der deficiëntie. Acht patiënten werden - al of niet na een korte ijzerkuur - behandeld met vitamine B12 gedurende tien dagen, gevolgd door foliumzuur gedurende tien dagen. Hierdoor kwam vast te staan dat allen een gebrek hadden aan vitamine 812 en sommigen ook aan ijzer. De resultaten van
r28
de foliumzuurtheraPie dan meestal te veel vt Zes patlënten werde na tien dagen gevolgd d één niet op marmite, I
deficiëntie onwaarschi geen reactie oP vitami worden, terwijl bij tu op dit vitamine Plaats toegediend, maar één afwijkingen, die oP r vitamine B12-tekort, r factors" verklaard ku Daar 40 g marmite stof nodig is om in de : het bloedbeeld oP no een suboptimale. Ind: gezien de ervaring m( die een suboPtimale r bestond bij vier van waarschijnlijk een fc bewezen, daat zii nt vitamine B12, niet in terwijl ze vlot beter voorzichtigheid betra onderstelling, daar et zijn, die oPtimaal re Drie patiënten wer vitamine 812. Hierbj suboptimaal was vel vitamine B12-deficië Hieruit kan men cot een gebrek aan foliu: van deze patiënten v bloedverbetering ten
leek tijdens Poliklir zijn aan vitamine E Een gecombineer< dus aangetoond bij tiënten. Ze was uitl andere. 9
.UKvI. geblekendat de megaloblastaire_ 5n onderverdeeldkunnen *o.Aro inte anaemieën. Bii onze poging pernicieuseanaemieen de ,piur, llende typen zr1n,die tungruàm in :ën kunnen ontstaandoor: met een progressieve,niet iaalde insic factor in het maagsap. :mie,die aan het licht is g.ilo_rn aandemet een niet progressieve, , afscheidingvan intrinscic factor. nplicaties. ndemet eenreversibele resorptie_ -Bn_ secundairaan het vitamine of moeilijk reversibeleresorptieeen spruw. emieënkunnen ontstaan door: plicaties. rdemet eenreversibelestoornis :n gevolg van een foliumzuurmde met een moeilijk of niet ;orptie. In dit geval is er dus n beidehaemopoëtische stoffen ngenoemdegroepen mogelijk. II.
Curagao volgen de ervaringen vooral gevestigd wordt op de r korte ijzerkuur _ behandeld gevolgd door foliumzuur gete staan dat allen een gebrek r aan ijzer. De resultaten van
de foliumzuurtherapie waren niet te beoordelen, daar het bloedbeeld dan meestal te veel verbeterd was. Zes patlënten werden behandeld met 40 g marmite per dag al of niet natien dagengevolgd door vitamine B12.Van dezezespatiënten reageerde één niet op marmite, maar wel op vitamine Bp, wl,àÍdoor een foliumdeficiëntie onwaarschijnlijk werd. Eén, niet-inheemse patiënt, toonde geenreactie op vitamine 812 rtraardoor deze deficiëntie uitgesloten kon worden, terwijl bij twee inheemse patiënten wel een bloedverbetering op dit vitamine plaats vond. Aan de beide overigen is geen vitamine B12 toegediend,maar één van deze ontwikkelde poliklinisch neurologische afwijkingen, die op ruwe leverextract reageerden. Deze zouden door vitamine B12-tekort, maar beter door gebrek aan ,,pellagra preventing factors" verklaard kunnen worden. Daar 40 g marmite 2,4 mg foliumzuur bevat en 5-10 mg van deze stof nodig is om in de meestegevallenvan zuivere vitamine Brz deficiëntie het bloedbeeld op normale hoogte te handhaven was de gegeven dosis een suboptimale. Indien dit voor onze patiënten ook zo was, hetgeen geziende ervaring met onze patiënte, die niet reageerdeen een andere, die een suboptimale reactie had op deze dosis, niet onwaarschijnii.jk is, bestond bij vier van deze patiënten, die een optimale reactie hadden, waarschijnlijk een foliumzuurdeficiëntie. Bij één van deze werd het bewezen, daar zij na poliklinische voortzetting van de therapie met vitamine Be, niet in staat bleek te zrln het bloedbeeld te handhaven, terwijl ze vlot beter werd na foliumzuurtoediening. Toch dient enige voorzichtigheid betracht te worden blj het accepteren van deze veronderstelling, daar enkele gevallen van pernicieuse anaemie beschreven zijn, die optimaal reageerden op een kleine dosis foliumzuur (1 mg). Drie patiënten werden behandeld met 3 mg leucovorin, gevolgd door vitamine 812. Hierbij bleek dat citrovorumfactor b{ deze dosis (die suboptimaal was vergeleken blj de gebruikelijke dosis foliumzuur btj vitamine 812-deficiënteanaemieën)een optimale reactie tengevolge had. Hieruit kan men concluderen, dat ook bij deze gevallen waarschijnlijk een gebrek aan foliumzuur bestond. De reactie op vitamine 812 bij twee van deze patiënten was goed en bij de derde niet te beoordelen door de bloedverbetering tengevolge van de citrovorum factor. Blj een van hen leek tijdens poliklinische behandeling ruwe-leverextract superieur te zijn aan vitamine 812 injecties. Een gecombineerde deficiëntie van vitamine 812 en foliumzuur werd dus aangetoond bij één en was waarschijnlijk aanwezíg bij drie patiënten. Ze was uitgesloten bfi één patiënt en onwaarschijnlijk bij een andere.
r29
HOOFDSTUK VIII.
De patiënten op Curagao bestonden uit twee uitheemse mannen en 15 inheemse negroïde vrouwen. De laatsten behoorden tot de armste bevolkingsgroep en drie van hen waren reeds eerder opgenomen geweest met een megaloblastaire anaemie. Vier ontwikkelden de ziekte tijdens of in aansluiting aan een zwangerschap. Het dieet van allen was zeker deficiënt, voornamelijk aan dierlijk eiwit, en alle patiënten waren dan ook ondervoed. Hun leeftijd varieerde van 13 tot 7l jaar met een gemiddelde van 36t13jaar. Bij onderzoek werden bij hen geentongveranderingen of vergrote milten gevonden. De lever was palpabel in negen gevallen en bij vier daarvan duidelijk vergroot. Souffies aan het hart werden bij vijf patiënten gehoord, bij drie bleken dezeniet organisch te zijn. Oedeem was bij zes van de 20 opnamen aanwezig. Bij drie van deze werd hiervoor geen andere verklaring dan de anaemie gevonden. Neurologische afwijkingen bestonden bij twee patienten - in de vorm van perifere neuritis - en ontwikkelde zich bij twee patiënten na de opname. Twee patiënten vertoonden psychische afwijkingen. Behalve een anaemie bij alle patiënten, werd bif twee een icterus en bij acht een subicterus aangetroffen. Het bloedbeeld was in het merendeel der gevallen van het dimorphe type. Het maagsap bevatte bij zes patiënten vrii zuur. Bij zes anderen was geen vrij zuur, maar wel pepsine aanwezig. Bij een patiënte kon geen gefractioneerd maagonderzoek worden gedaan, de overige vier hadden histamine refractaire achylia gastrica. Van deze had één een foliumzuurdeficiëntie. Bij de overige drie werd pernicieuse anaemie uitgesloten door het uitblijven van een recidief binnen twee jaren. Hoewel klinisch en anamnestisch geen aanknopingspunten voor spruw aanwezig waren werd bij alle patiënten de faeces microscopisch nagegaan op de vetvertering. Bij vier vonden lve na ScHrvuors diëet normale hoeveelheden vet in de faeces. Bij vier anderen troffen we normale ijzerbelastingscurven aan. Hierdoor werd de mogelijkheid dat onze patiënten aan spruw zouden lijden onwaarschijnlijk.
anaemie kan daarom Pas tekort schiet. De foliumz 6600 y (voor het merendee behoefte aan deze stof wo voor enkele maanden aanr in de gematigde zonen de z[jn. Immers enkele maaÍ persoon geen deficiëntie kunnen veroorzaken.
Behalve bovenbeschre anaemieën werden oP Cr gecombineerde strengaan beeld - al was de MCV trad verbetering oP na injecties. Het beenrnoÍg t verdachte cellen met re gecombineerde strengaan sin anaemie, maar ook z sine pelle agÍa. Hoewel t geen van beide mogelijk
HOOFDSTUK IX.
De aard van de deficiëntie wordt niet alleen door de samenstelling van het voedsel, maar ook door de in het lichaam aanwezige hoeveelheden vitamine 812 en foliumzuur bepaald. Het is gebleken, dat bii een gezond mens een depot in de lever aanwezig is van 1000-1500 7 vitamine 812, terwijl bij de lijder aan pernicieuse anaemie deze stof geheel ontbreekt in dit orgaan. Bij een dagelijkse behoefte van 1-2y is er dus voor enkele jaren voorraad aanwezig. Een vitamine B12-deficiënte 13 0
9*
JK VM. len uit twee uitheemse mannen en laatsten behoorden tot de armste ,n reeds eerder opgenomen geweest r ontwikkelden de ziekte tijáens of r. Het dieet van allen was zeke. iwit, en alle patiënten waren dan 13 tot 7I jaar met een gemid.van len bij hen geentongveranderingen r was palpabel in negen gevallen Souffes aan het hart weidro Ui.; ezeniet organisch te zijn. Oedeem lzig. Bij drie van deze werd hier_ rnaemiegevonden. Neurologische :nten - in de vorm van perifere rc patiënten na de opname. Twee kingen. Behalve een anaemie bii rrus en bij acht een subicterus het merendeel der gevallen van ;e bij zes patiënten vrij zuur. Bij r wel pepsine aanwezig. Bij een gonderzoek worden gedaan, de ilre achylia gastrica.- yan deze de overige drie werd pernicieuse n van een recidief binnen twee :-geenaanknopingspunten voor liënten de faeces microscopisch vonden we na Scnurors diëet Bij vier anderen troffen we nor_ ' werd de mogelijkheid dat onze aarschijnlijk.
anaemie kan daarom pas ontstaan als het diëet al jaren aan deze stof tekort schiet. De foliumzuuractiviteit van de lever bedraagt ongeveer 66007 (voor het merendeel als citrovorumfactor aanwezig). De dagelijkse behoefte aan deze stof wordt geschat op 100-200 y zodat er dus slechts voor enkele maanden aanwezig is. Dit is waarschijnlijk de reden \ryaarom in de gematigde zonen de zwangerschapsanaemieënfoliumzuurdeficiënt zijn. Immers enkele maanden zwangerschapsbraken zal bij een normaal persoon geen deficiëntie aan vitamine 812, maar wel aan foliumzuur kunnen veroorzaken. HOOFDSTUK X.
Behalve bovenbeschreven gevallen van megaloblastaire voedingsanaemieën werden op Curagao een vrouw en drie mannen gezien met gecombineerde strengaandoening. Alle vier hadden een normaal bloedbeeld - al was de MCV verhoogd - benevens een achylia gastrica. Er trad verbetering op na behandeling met vitamine B12 en ruwe-leverinjecties. Het beenmerg van een van hen vertoonde op megaloblasten verdachte cellen met reuzenstaven. Aanvankelijk werd gedacht aaÍr gecombineerde strengaandoening tengevolge van pernicieuse anaemie sin anaemie, maar ook zouden ze een gevolg kunnen zijn van pellagra sine pelle agÍa. Hoewel de laatste oorzaak de beste verklaring leek, was geen van beide mogelijkheden uit te sluiten.
X. alleen door de samenstelling :t lichaam aanwezige hoeveell ald. Het is gebleken, dat bij aanwezigis van 1000_-1500 t ricieuseanaemie deze stof ge;elijkse behoefte van l_2 y is g. Een vitamine 812_deficiënte
9*
131
