Rutinszerően alkalmazható standardizált tumor marker vizsgálatok
Tumor gyanú esetén elsı választásként ajánlható TM Tumor
TM
Tumor
TM
Máj (primer)
AFP; CEA
Prostata
PSA; fPSA
Here
AFP; hCG
Hólyag
TPA; CEA; CA 19-9
Fej/Nyak
SCC; CEA
Emlı
CA 15-3;CEA; TPA
Tüdı
NSE; SCC; CEA; TPA
Cervix
SCC; CEA; CA 125; TPA
Epe, epevezeték
CA 19-9; CEA; TPA
Ovarium
CA 125; CA19-9; CA 72-4; TPA
Pankreasz
CA 19-9; CEA
Neuroblastoma
NSE; VMA; HVA
Gyomor
CA 72-4; CA 19-9; CEA; Limfomák, TPA leukémia
Kolorectal
CEA; CA 19-9; TPA
Pajzsmirigy
Tg (papill.); Calcitonin (Medul.)
Melanoma
TK1; ß-2-mikrogl.; BenceJones fehérje; monoklon. Immunglob. S-100
1
Kiegészítı vizsgálatok
Ferritin Akut fázis fehérje (CRP, stb.) Hormonok (ACTH, Prolaktin, Kortizol, stb.) Máj, vese funkció Tápláltsági állapot Gyulladási faktorok
Szöveti polipeptid antigén (TPA) A TPA 180 000 Dalton molsúlyú polipeptid, amely cytokeratinok keveréke: Cytokeratin 19 44% Cytokeratin 18 36% Cytokeratin 8 30% Fiziológiás elıfordulás: • Foetalis szövetekben, placentában és az üreges szerveket borító epitheliumban Normál érték: • szérumban: 0 – 90 U/l • Vizeletben: <500 U/l Felezési idı: 1 nap A TPA az emberi ráksejtek membránjában termelıdik és aktívan szekretálódik a biológiai folyadékokban. Univerzális tumorasszociált antigénnek tekinthetı, mivel a tumor lokalizációtól függetlenül emelkedet értéket mutat.
2
TPA klinikai alkalmazhatósága Önálló alkalmazás
Kombináció más TM vizsgálatokkal
Húgyhólyag carc.
Proliferációs markerként minden solid tumornál
Vizeletben mért tumor markerek hólyagráknál
3
Szérum TPA – A recidíva prediktív faktora felszíni hólyagrákban
Szérum TPA értékek hólyagrákban szenvedı betegek monitorozása során
4
A TPA alkalmazható a terápiás válasz megítélésében
A TPA klinikai értéke – Az egyetlen hólyagrák szérummarker • Alkalmazható a stádium meghatározásában • Diszkriminál a lokalizált és a disszeminált betegség között • Prognózis – Jelzi a túlélés és a recidíva valószínőségét • Terápiás válasz megítélése • Postoperatív követés – A recidíva korai indikátora
5
A TK1 önálló alkalmazhatósága Hematológiai neoplasztikus • • • • • • •
betegségek Hodgkin lymphoma (HL) Non- Hodgkin lymphoma (NHL) Kronikus lymphoid leukemia (CLL) Acut myleoid leukemia (AML) Acut lymphoid leukemia (ALL) Myeloma multiplex (MM) Myelodysplasticus syndroma (MDS)
Klinikai alkalmazás • • • •
Malignitás foka Prognózis Tünetmentes túlélés Terápiás stratégia kiválasztása • Követés
6
TK1 koncentráció
TK1 szintek ALL betegekben
K.L.O’Neil és mts; Leukemia (2007) 1-3
Terápia és állapot követés ALL betegekben TK1-el TK1 (U/L)
Nap TK1 (U/L)
Nap K.L.O’Neil és mts; Leukemia (2007) 1-3
7
A TK1 kombinált alkalmazása más tumor markerekkel a malignitás és a prognózis megítélésére • Kissejtes tüdı carcinoma (SCCL) • Prostata carcinoma • Emlı carcinoma • Colorectalis carcinoma • Laphámsejtes fej-nyak rákok
Multiparametrikus TM vizsgálatok
8
A tumorsejt hetetrogenitás hatása a poliés monoklonális antitestek által meghatározot tumor markerek expressziójára Heterogén tumorsejtek
Minden tumorsejt különbözı tumor markereket termelhet
Tumorsejt
Tumorsejt
Minden tumor marker több epitópot tartalmazhat különbözı mintázatokkal
Tumor marker 1
Tumor marker 2
Tumor marker 3
Multiparametrikus TM vizsgálat
A tumor különbözı tulajdonságú sejtek keveréke Több TM egyidejő alkalmazása növeli a szenzitivitást A tumor markerek nem szerv, hanem szövetspecifikusak. Epithel sejtek termelik a CA 125 (ovarium) CA 15-3 (emlı) CA 19-9 (pancreas) CEA (vastagbél) antigéneket, ezek specifikus mintázata jellemez egy-egy lokalizációt.
9
Urológiai daganatokban alkalmazható tumor markerek (EGTM) • PROSTATA
• PSA,fPSA,PSMA, IGF-1, IGFBP-3
• HÓLYAG
• TPA,CEA,CA 19-9, MNP22 (vizeletben!)
• VESE
• CEA, NSE, TPA, Alanin aminopeptidáz • AFP, hCG
• HERE
Ajánlott TM kombinációk vastagbél daganatokban • CEA • CA 72-4 • CA19-9 • TPA • AFP
10
A szenzitivitás (%) a TPA és a CEA kombinációja esetén Dukes stádiumok Marker A
B
C
D
TPA
21
33
40
86
CEA
38
23
41
69
TPA+CEA
46
46
60
90
Von Kleist, S. et al. Comparative Evaluation of Four Tumor Markers, CA 242, CA 19-9, TPA, and CEA in Carcinomas of the Colon Anticancer Research 16, 2325-2332, 1996
TPA; CEA és CA 15-3 alkalmazása a recidiva illetve a metasztázis korai detektálására emlırákban Marker TPA CA 15-3 CEA CA 15-3+TPA CEA +TPA
Érzékenység (%) 63 46 7 83 70
Specificitás (%) 98 98 99 96 98
11
TM alkalmazhatósága tüdırákban TPA
CYFRA 21-1
CEA
NSE
SCC
-
-
-
-
-
Diagnózis megerısítése
-
-
-
(+)
-
Stádium megállapítása
-
-
-
-
-
Differenciál diagnózis
-
-
-
+
-
Prognózis
+
Szőrés Preoperatív alkalmazás
Rekurrencia rizikó
-
-
-
?
-
túlélés
-
-
-
?
-
+
+
+
+
+
Releváns TM kiválasztása egyéni követéshez
A TUMOR MARKEREK KOMBINÁLT ALKALMAZÁSÁVAL ÁTLAGOSAN 20 SZÁZALÉKKAL EMELHETİ A KLINIKAI ÉRZÉKENYSÉG
ELSİ VÁLASZTÁS
KOMBINÁCIÓK
NSE
CEA, TPA, CYFRA 21-1
TPA; SCC
CEA, CYFRA 21-1
SCLC NSCLC
IFCC ajánlás (2002)
12
A multiparametrikus tumor marker vizsgálat Cisztás fibrózis 6
Hasnyálmirigy karcinoma 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1
0 0
m m
CA 19-9/37
CEA/3
AFP/15
CA 125/35
Tumor marker
CA 15-3/21
CA 72-4/5.6
CA 19-9/37
CEA/3
AFP/15
CA 125/35
CA 15-3/21
CA 72-4/5.6
PSA/4
PSA/4
Tumor marker
A multiparametrikus tumor marker vizsgálatok mintázata hasnyálmirigy karcinoma esetében eltér a cisztás fibrózisétól, bár mindkettınél emelkedett CA 19-9 szint található. A normál szint felsı határa CA 19-9-nél 37, CEA-nál 3, AFP-nél 15, CA 125-nél 35, CA 15-3-nál 21, CA 72-4-nél 5,6 és PSA-nál 4.
Specifikus TM mintázatok V
13
Laboratóriumi eredmények klinikai interpretálása • Normál érték • Individuális érték • A változás kinetikája • Multiparametrikus adatkép értékelése • Az eredményt befolyásoló tényezık
Cut-off Negatív Nem beteg
Pozitív Beteg
Ideális szituáció
Reális szituáció
Magas szenzitivitás, alacsony specificitás
Magas specificitás, alacsony szenzitivitás
14
A tumor markerek klinikai használhatósága A. Szenzitivitás
90% - kiváló
Specificitás
70% - jó
Kitőnı monitorozási célokra Alkalmazható rizikó csoportokban szőrésre B. Szenzitivitás Specificitás
90% - kiváló 30% - gyenge
Alkalmas monitorozásra Alkalmatlan szőrésre C. Szenzitivitás Specificitás
40% - gyenge 80% - jó
Kérdéses a monitorozásra való alkalmazhatóság
Kóros TM érték klinikai korreláció nélkül Lehetıség
Teendık
● Analitikai hiba
A vizsgálat ismétlése
● Nem-malignus betegség
További klinikai és labor vizsgálatok (máj, gyulladás stb.) ism. TM vizsgálat
● Malignus betegség
Multiparametrikus TM vizsgálat Szoros követés Onkológiai vizsgálat
(szubklinikaqi stádium)
● Egyéb faktorok (heterofil antitest)
Anamnézis állatharapás immunoszcintigráfia állati eredető immunstimuláció tranjszfúzió stb.
15
A TM vizsgálatok ajánlott gyakorisága betegkövetésnél • Postoperatív szakban il. kemo- vagy sugárterápia alkalmazásánál – A terápia elıtt és 2-10 nappal a terápia után (felezési idıtıl függıen) – A mőtét után 1-2. évben legalább negyedévente – A mőtét ttán 3-5. évben legalább félévente
• • • •
Terápia váltás elıtt Recidíva, ill. metasztázis gyanújánál Új stádium besorolásnál A kóros TM érték meghatározást követıen 14-30 nap múlva
A klinikai alkalmazás általános kérdései
16
Aktív betegfelkutatás tünetmentes rizikócsoportokban • Prosztatarák – 50 év feletti férfiaknál – 40 év feletti fokozott kockázatú férfiaknál – PSA és DRV vizsgálat évente; ha PSA konc. 4-10 ng/ml között van és DRV negatív, akkor szabad PSA meghatározás
• Petefészekrák – Javasolt évente transzvaginális UH és CA 125 meghatározást elvégezni azon nıknél, akiknek családjában az emlı- és petefészekrák elıfordult. – Postmenopausás nık, akiknél a képalkotó módszerek kismedencei térfoglaló folyamatot jeleznek, javasolt a CA 125 meghatározás elvégzése. Ha CA 125 konc. >95 U/mL, részletes onkológiai vizsgálat javasolt.
17
